Waaruit bestaat de minimale screening die periodiek nodig is bij patiënten met vastgestelde SSc?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

1. Welke screening op orgaanbetrokkenheid (huid, long, hart, maagdarmstelsel, nier) wordt aanbevolen bij vaststellen diagnose SSc?
2. Indien behandeling voor orgaanbetrokkenheid geïndiceerd is, wanneer en met welk onderzoek wordt evaluatie aanbevolen?
3. Indien geen behandeling voor orgaanbetrokkenheid geïndiceerd is, wanneer en met welk onderzoek wordt evaluatie aanbevolen?

Huidbetrokkenheid bij SSc

Huidbetrokkenheid bij SSc bestaat uit verstrakking van de huid en is een typisch kenmerk van SSc, hoewel er ook patiënten zijn die geen huidverstrakking hebben. Aangezien toename van de huidverstrakking gecorreleerd is aan interne orgaan betrokkenheid, is evaluatie van de huidbetrokkenheid van groot belang (Vonk, 2023). De huidbetrokkenheid wordt vastgesteld met behulp van de modified Rodnan Skin Score (mRSS) (Khanna, 2017). SSc patiënten met huidbetrokkenheid kunnen worden ingedeeld in de 2 belangrijkste subtypes op basis van de uitgebreidheid van de huidbetrokkenheid, namelijk diffuus cutane SSc, met huidbetrokkenheid proximaal van ellebogen en knieën waarbij de borst en buik ook aangedaan kunnen zijn, en gelimiteerd cutane systemische sclerose, waarbij de huidbetrokkenheid distaal van ellebogen en knieën aanwezig kan zijn. Bij beide vormen kan het gelaat betrokken zijn (Denton, 2017). In het algemeen hebben patiënten met dcSSc meer kans op een ernstig beloop van de ziekte en orgaan complicaties. Een relevante toename van de mRSS is 3 punten voor patiënten met lcSSc en 5 punten voor patiënten met dcSSc (Khanna, 2019). Om toename van de huidbetrokkenheid vast te stellen, wordt regelmatige meting van de mRSS geadviseerd. Bij hoog risico patiënten (zie Tabel 1) dient deze score 3-maandelijks te worden gemeten, bij patiënten met een nieuwe diagnose SSc het eerste jaar na diagnose elke 3-6 maanden, daarna tenminste eenmaal per jaar. Bij twijfel over de mate en progressie van huidbetrokkenheid, wordt geadviseerd om te verwijzen naar een centrum met expertise in SSc voor verdere beoordeling.

Tabel 1. Factoren voor definitie hoog risico patiënten (Khanna, 2010; Dore, 2013)

Cardiale betrokkenheid bij SSc

Primaire cardiale betrokkenheid in SSc is verantwoordelijk voor 12% van de SSc gerelateerde sterfte (Elhai, 2017). De definitie van primaire cardiale betrokkenheid bij SSc bestaat uit cardiale afwijkingen die veroorzaakt zijn door SSc (zoals myocarditis, fibrose, microangiopathie) en niet als complicatie van een andere aandoening zoals ischemische hartziekte, systemische arteriële hypertensie, medicatie toxiciteit, andere vormen van cardiomyopathie of kleplijden, en ook niet door andere complicaties van SSc zoals pulmonale hypertensie, nierziekte of interstitiële longziekte (met daardoor secundaire cardiale betrokkenheid). Er is een wereldwijde consensus-based richtlijn ontwikkeld ten aanzien van screening, diagnose en follow-up van primaire cardiale betrokkenheid bij SSc (Bruni, 2023).

Cardiale betrokkenheid in SSc kan leiden tot afgenomen contractiliteit en/of relaxatie van de hartspier, arythmieën, myocarditis en pericardiale ziekte (Bruni, 2022).

Bij de diagnose SSc wordt geadviseerd om bij iedere patiënt screening naar cardiale betrokkenheid uit te voeren, bestaande uit (Bruni, 2023):

• Anamnese (dyspnoe, pijn op de borst, palpitaties, syncope, duizeligheid)
• Lichamelijk onderzoek (gericht op cardiale problemen)
• Serum biomarkers (NT-proBNP), eventueel troponine)
• ECG
• Echocardiografie
• Op indicatie cardiale MRI, Holter (dit nadat een patiënt verwezen is naar de cardioloog)

Primaire cardiale betrokkenheid kan op elk moment van het ziektebeloop voorkomen. De frequentie van herhaalde screening is afhankelijk van de risicofactoren van de patiënt.

Risicofactoren voor primaire cardiale betrokkenheid bestaan onder andere uit: mannelijk geslacht, Afrikaanse etniciteit, hogere leeftijd bij diagnose, diffuse cutane subtype, hogere mRSS, aanwezigheid van digitale ulcera, tendon friction rubs, myositis en autoantistoffen (zoals ATA/anti Scl-70, anti-Ku, anti RNAP3 (Bruni, 2023)). De literatuur is niet duidelijk over hoe zwaar deze risicofactoren wegen en bij welk aantal aanwezige risicofactoren er sprake is van een hoog risico.

• Bij asymptomatische patiënten met een laag risico wordt geadviseerd bovenstaande onderzoeken 1 maal per jaar te herhalen. Echocardiografie is hierbij optioneel, gezien het ontbreken van bewijs voor de noodzaak van het jaarlijks uitvoeren bij alle patiënten.
• De werkgroep adviseert om bij asymptomatische patiënten, waarbij tenminste 4 risicofactoren aanwezig zijn, deze onderzoeken inclusief een echocardiografie en een Holter onderzoek 1 maal per jaar te herhalen.
• Bij symptomatische patiënten is het advies om deze patiënten in een multidisciplinair overleg te bespreken en de onderzoeken in een gepersonaliseerd schema te laten plaatsvinden.
• Voor patiënten waarbij primaire cardiale betrokkenheid is vastgesteld, is het advies om deze patiënten te verwijzen naar een centrum met expertise in SSc (eventueel in gedeelde zorg).

Pulmonale betrokkenheid bij SSc – SSc-ILD

Interstitiële longafwijkingen (ILD) op HRCT komen tot 80% bij patiënten met SSc voor en worden bij autopsie tot bij 90% van de patiënten met SSc aangetroffen. ILD is klinisch relevant bij 40% van de patiënten en gaat gepaard met een 10-jaars mortaliteit tot 40% (Perelas, 2020). Factoren geassocieerd met ILD zijn onder andere aanwezigheid van anti-topoisomerase I autoantistoffen, mannelijk geslacht en een diffuus cutaan SSc subtype.

Uit onderzoek blijkt dat screening op de aanwezigheid van ILD door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek en spirometrie (met diffusiecapaciteit van de longen (DLCO)) een lage sensitiviteit heeft (tot twee derde van aanwezigheid van ILD werd gemist) (Young, 2019).  Een hoge resolutie CT scan van de thorax (HRCT) heeft een hoge sensitiviteit voor het vaststellen van ILD en dit onderzoek geeft een stralingsblootstelling van 1.5-2.5 mSv. De stralingsblootstelling van 1,5–2,5 mSv wordt doorgaans als laag beschouwd in de context van medische beeldvorming, maar het is belangrijk om de potentiële risico's van blootstelling in acht te nemen. De aanbevolen screening bij diagnose bestaat uit anamnese (hoesten, dyspnoe) lichamelijk onderzoek (gericht op ILD, i.e. crepitaties), pulmonale functie testen (PFT; spirometrie met DLCO) en bij elke patiënt een HRCT (Rahagi, 2023).

Bij afwezigheid van ILD wordt jaarlijkse screening met een PFT aanbevolen en op indicatie een HRCT. De absolute indicatie voor een HRCT scan bestaat uit een afname binnen 1 jaar in FVC% predicted > 10%, een afname in FVC % predicted van 5-10% gecombineerd met een afname in DLCO % predicted >15% of progressieve klachten die op ILD kunnen duiden. Bij een afname van FVC % predicted > 10% in meerdere jaren tijd of bij twijfel over een kleinere afname in FVC danwel DLCO, wordt geadviseerd met een ILD-longarts te overleggen.

Bij aanwezigheid van ILD wordt evaluatie aanbevolen door middel van longfunctieonderzoek (spirometrie, DLCO) elke 4-6 maanden, gedurende de eerste 3-5 jaar. Na deze periode én bij stabiele longfunctie wordt elke 6-12 maanden een longfunctieonderzoek geadviseerd.

Op indicatie dient een HRCT te worden verricht indien:

1. Toename respiratoire klachten zoals dyspneu d'effort en/of
2. Daling van longfunctie. Een daling van longfunctie kan bijvoorbeeld worden gedefinieerd zoals de longfunctie-criteria voor de definitie van PPF (Raghu, 2022): absolute daling in FVC ≥5% voorspeld binnen 1 jaar follow-up en/of absolute daling in DLCO (met correctie voor Hb) ≥10% voorspeld binnen 1 jaar follow-up.

Een eerste stap kan ook zijn om de longfunctie te herhalen na 6 weken tot 4 maanden.

Bij een afname van FVC % predicted >10% in meerdere jaren tijd of bij twijfel over een kleinere afname in FVC danwel DLCO dient overleg plaats te vinden met een ILD-longarts (Denton, 2017; Perelas, 2020; Volkmann, 2023).

Pulmonale betrokkenheid bij SSc-PH

Pulmonale hypertensie (PH) treedt op bij 10-12% van de SSc patiënten en zelfs tot 19% bij patiënten met een DLCO <60% predicted (Young, 2021). Niet alleen pulmonale arteriële hypertensie (PAH, WHO groep 1) komt voor, maar ook andere vormen van PH zoals bijvoorbeeld SSc-ILD-PH (WHO groep 3) en PH passend bij cardiale ziekten (WHO groep 2) (Haque, 2021).

Screening door middel van het in 2013 ontwikkelde DETECT algoritme (bestaande uit 6 klinische variabelen in stap 1, en 2 echocardiografische variabelen in stap 2) leidt tot een tijdige diagnose van SSc-PAH (Coghlan, 2014; Khanna, 2013). De klinische variabelen zijn: longfunctie (FVC% voorspeld/DLCO% voorspeld), teleangiëctasieën nu of ooit, positieve ACA antistoffen, serum NT-pro-BNP, serum urinezuur en rechter as deviatie op ECG. De echocardiografische variabelen zijn: rechteratriumoppervlak en TI gradiënt. Ook in de recente ESC/ERS richtlijn pulmonale hypertensie wordt screening voor PAH bij SSc aanbevolen door middel van het DETECT algoritme (Humbert, 2023). Dit algoritme is primair onderzocht bij SSc patiënten met een ziekteduur van 3 jaar of langer en een DLCO <60%, maar blijkt ook in andere SSc groepen, zoals patiënten met een kortere ziekteduur en hogere DLCO, goed te functioneren (Young, 2021). Bij een positieve DETECT score dan wel een (klinische) verdenking op het bestaan van een SSc-PH dient een rechter hartkatheterisatie verricht te worden. Bij voorkeur vindt deze in een centrum met expertise in SSc plaats.

Bij afwezigheid van pulmonale hypertensie wordt jaarlijkse evaluatie van de DETECT score geadviseerd.

Nierbetrokkenheid bij SSc

Een vorm van nierbetrokkenheid treedt op bij ongeveer 50% van de patiënten met SSc en is gerelateerd aan hogere mortaliteit (Scheen, 2023). Nierbetrokkenheid bestaat uit scleroderma renale crise, afgenomen glomerulaire filtratie snelheid (GFR), proteïnurie en hypertensie. Scleroderma renale crise (SRC) is een medische urgentie en was de belangrijkste doodsoorzaak van SSc tot de introductie van ACE inhibitie. Bij SRC is er een acute stijging van het serum creatinine met of zonder nieuw ontstane hypertensie, bij 50% van de patiënten zijn er tekenen van microangiopathie in het perifere bloed, zoals schistocyten of fragmentocyten, verlaagd haptoglobuline en verhoogd LDH (Steen, 2000). Meestal presenteren patiënten zich met tekenen van maligne hypertensie zoals ernstige hoofdpijn, wazig zien, epileptische insulten, acuut pulmonaal oedeem, oligurie en tekenen van acuut linkerkamer functieverlies (Steen, 2000). Ongeveer 10% van de patiënten met een SRC heeft een normale bloeddruk. Risicofactoren voor SRC zijn onder andere het diffuse cutane subtype, gebruik van corticosteroïden (>15 mg per dag), anti-RNAP3 antistoffen, korte ziekteduur en snel progressieve huidverstrakking (Bose, 2015). Recent onderzoek laat zien dat de prevalentie van SRC ongeveer 2,4% is (Maurer, 2015). De behandeling van SRC hoort plaats te vinden in overleg met een centrum met expertise in SSc en bestaat uit ACE inhibitie (met angiotensine receptor blokkers), calcium kanaal blokkers met of zonder diuretica. Een verlaagde GFR zonder voorgeschiedenis van SRC is aanwezig in ongeveer 10% van de patiënten en komt meer voor bij patiënten met gelimiteerd cutane SSc (Scheja, 2009). Bovendien is er een sterke associatie tussen een afgenomen GFR en PAH (Campo, 2010). Geïsoleerde proteïnurie kan voorkomen als teken van renale vasculaire schade en is meestal mild. Indien er sprake is van proteïnurie > 1 gram per 24 uur moet nader onderzoek plaatsvinden, zoals een nier biopsie om een glomerulaire ziekte (zoals een ANCA geassocieerde vasculitis) aan te tonen dan wel uit te sluiten (Penn, 2008).

Screening van nier betrokkenheid bestaat uit het bepalen van:

• Serum kreatinine;
• Urine sediment en proteïnurie;
• Bloeddrukcontrole.

Dit wordt tenminste jaarlijks aanbevolen maar in patiënten met een verhoogd risico op SRC (bij bovengenoemde risicofactoren) is het zinvol dit elke 3 maanden te doen gedurende de eerste 4 jaar na de diagnose (Woodworth, 2016).

Gastrointestinale betrokkenheid bij SSc

Gastrointestinale (GI) betrokkenheid bij SSc komt veel voor, tot ongeveer 90% van de patiënten, en heeft een significante invloed op kwaliteit van leven (Quinlivan, 2023a; Quinlivan, 2023b). Er is geen bewijs voor de effectiviteit van immunosuppressieve medicatie en de behandeling is veelal symptomatisch (bijvoorbeeld met prokinetica, protonpompremmers, H2 receptorantagonisten en laxantia). GI-betrokkenheid kan gezien de uitingen en behandelconsequenties het beste opgedeeld worden in bovenste en onderste GI betrokkenheid.

Veelvoorkomende bovenste GI uitingen zijn orale klachten (bijvoorbeeld xerostomie), oropharyngeale en oesophageale dysfagie (pijn bij het slikken, globus gevoel, regurgitatie, niet-zure reflux, snel vol gevoel) en gastro-oesophageale reflux (GERD, zuurbranden retrosternaal, regurgitatie, hoesten na maaltijd en recidiverende luchtweginfecties). Screening naar deze klachten kan het beste plaatsvinden door middel van de anamnese aangevuld met eventueel SSc specifieke vragenlijsten (bijvoorbeeld MHISS; GERD-Q; UCLA SCTC GIT 2.0, PROMIS-GI) (Quinlivan, 2023b), het meten van het gewicht en onderzoek naar het bestaan van of follow-up van een (ferriprieve) anemie (Quinlivan, 2023b). Op indicatie kan aanvullend onderzoek (als manometrie, gastorduodenoscopie) aangewezen zijn. Op de verrichte HRCT (in het kader van de ILD screening) kan gekeken worden naar een openstaande slokdarm.

Veelvoorkomende onderste GI klachten zijn diarree, obstipatie (bij beiden vaak met gewichtsverlies tot gevolg) en fecale incontinentie. Screening naar deze klachten kan het beste plaatsvinden door middel van een anamnese (inclusief familieanamnese op aanwezigheid van GI maligniteiten), gebruik van vragenlijsten (UCLA SCTC GIT; PROMIS-GI), meten van het gewicht en op indicatie bloedonderzoek (volledig bloedbeeld), op indicatie meten van fecaal calprotectine (bij verdenking IBD), ademtesten (verdenking SIBO, small intestinal bacterial overgrowth) (Quinlivan, 2023a) en coloscopie.

Musculoskeletale betrokkenheid

Musculoskeletale betrokkenheid komt veel voor bij patiënten met SSc en kan bestaan uit arthralgie, (erosieve) arthritis, tendon friction rubs en myopathie en myositis. Met name bij patiënten met een korte ziekteduur en diffuse huidbetrokkenheid kan myositis worden gezien. Myositis wordt vaker gezien bij patienten met een overlapbeeld en is geassocieerd met anti Pm-Scl, anti U3-RNP en anti-Ku antistoffen. Myositis van skeletspieren kan klachten geven van pijn, vermoeidheid en krachtsverlies. Diagnostiek van myositis bestaat uit een combinatie van evaluatie van de klinische symptomen, laboratoriumonderzoek (CK, transaminasestijging met ASAT >> ALAT, en mogelijk aldolase), beeldvormend onderzoek (MRI en spierechografie) en elektromyografie. Bij aanhoudende twijfel over het bestaan van skeletspiermyositis kan een spierbiopt toegevoegde waarde hebben. Eventueel kan de locatie van het biopt bepaald worden op basis van de bevindingen bij MRI.

Evaluatie van gewrichtsklachten bestaat uit evaluatie van de klinische symptomen, röntgen onderzoek en echografie.

Zowel myositis als artritis zijn niet specifiek voor systemische sclerose.