Behandeling - ILD

Beoordeeld: 16-07-2025

Uitgangsvraag

Wat is de initiële behandeling bij patiënten met systemische sclerose met een interstitiële longziekte?

Aanbeveling

Aanbeveling 1

Overweeg behandeling voor SSc-ILD zodra de diagnose is gesteld, zeker bij patiënten met een slechte prognose (zie module Screening op orgaanbetrokkenheid) en jongere patiënten.
Behandel een patiënt met SSc-ILD in samenspraak met een ILD-longarts (in een multidisciplinaire setting).
Overleg bij een patiënt met ILD en diffuse cutane systemische sclerose in een vroege fase met een centrum met expertise in SSc.
Evalueer patiënten, afhankelijk de geschatte prognose, elke 4-6 maanden (zie module Screening op orgaanbetrokkenheid).
Pas behandeling voor SSc-ILD aan in MDO verband indien wordt voldaan aan de PPF-criteria (minstens twee van de volgende kenmerken):

1. Verslechtering van respiratoire klachten

2. Fysiologisch bewijs voor ziekteprogressie (een van de volgende):

- Absolute daling in FVC ≥5% voorspeld binnen 1 jaar follow-up

- Absolute daling in DLCO (met correctie voor Hb) ≥10% voorspeld binnen 1 jaar

follow-up

3. Radiologisch bewijs voor ziekteprogressie (een of meer van de volgende):

- Toegenomen ernst van tractiebronchiëctasieën en bronchiolectasieën

- Nieuwe matglasopaciteit met tractiebronchiëctasieën

- Nieuwe fijne reticulatie

- Nieuwe of toegenomen honingraatstructuur

- Toegenomen verlies van lobulair volume

Aanbeveling 2

Start de behandeling bij een patiënt met SSc-ILD initieel met mycofenolaat mofetil (MMF), cyclofosfamide of rituximab. Overweeg IL-6 remmers bij patiënten met inflammatie en ATA/anti Scl-70 positiviteit.

Pas bij onvoldoende respons, na evaluatie van eventueel persisterende inflammatie, de immuunsuppressieve behandeling aan, bij voorkeur na overleg met een centrum met expertise in SSc.

Overleg bij een patiënt met ILD bij een vroege diffuus cutane SSc en een slechte prognose (zie module Screening op orgaanbetrokkenheid) altijd met een centrum met expertise in SSc omdat deze patiënten mogelijk in aanmerking kunnen komen voor ASCT.

Behandel patiënten met fibroserende SSc-ILD met fibroseremmers, bij voorkeur als add-on behandeling, en altijd na overleg met een ILD-longarts of een reumatoloog/internist-klinisch immunoloog (met ILD-expertise) in een MDO-ILD, waarbij vervolgens de controles in principe vericht dienen te worden door een ILD-longarts.

Houd bij keuze voor behandeling rekening met andere orgaanbetrokkenheid.

Neem naast de medicamenteuze behandeling ook niet-medicamenteuze behandelopties in overweging.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Vanuit de literatuursearch zijn vier studies gevonden die voldoen aan de opgestelde PICO en die het effect van medicamenteuze behandeling hebben onderzocht in patiënten met systemische sclerose en ILD. De vergelijkingen tussen medicamenten met betrekking tot het effect op voornamelijk FVC en DLCO betrof: cyclofosfamide+prednison vs. cyclofosfamide (Domiciano, 2011), azathioprine vs. cyclofosfamide (Poormoghim, 2014), tofacitinib versus geen additionele therapie (Junfei, 2023) en prednison vs. cyclofosfamide vs. geen additionele behandeling (Steen, 1994). De geïncludeerde studies zijn allen van (zeer) lage kwaliteit. Voor de verschillende uitkomstmaten is geen of een zeer lage bewijskracht gevonden en kunnen daarom niet gebruikt worden voor de aanbevelingen in deze richtlijn.

De overwegingen en aanbevelingen zijn voornamelijk gebaseerd op de recente update SSc-ILD van de EULAR-richtlijn (Del Galdo, 2024).

Interstitiële longafwijkingen komen bij de meerderheid van de patiënten met SSc voor en zijn klinisch relevant bij 40% van de patiënten met SSc. Klachten, met als eerste presentatie kortademigheid bij inspanning, al dan niet in combinatie met hoesten, treden vaak pas relatief laat op. Daarentegen is behandeling in een vroeg stadium effectiever dan in een laat stadium (Hoa, 2020; Khanna, 2016; Khanna, 2020; Yomono, 2021). Het is daarom essentieel te screenen op longbetrokkenheid. Zie hiervoor de module Screening op orgaanbetrokkenheid.

Vanuit klinische praktijkervaring wordt geadviseerd om sterk te overwegen een behandeling te starten zodra de diagnose SSc-ILD (bij voorkeur middels een MDO ILD) gesteld is, zeker bij patiënten met een slechte prognose (zie module Screening op orgaanbetrokkenheid) en jongere patiënten.

Bij een patiënt met ILD en diffuus cutane systemische sclerose is het van belang om in een vroege fase te overleggen met een centrum met expertise in SSc gezien eventuele indicatie voor intensieve therapie.

Gezien de ernst van het ziektebeeld en de beperkte ervaring hiermee in de algemene reumatologische praktijk heeft het een sterkte voorkeur om het starten en zo nodig aanpassen van een behandeling voor SSc-ILD in samenspraak met een ILD-longarts te laten plaatsvinden (in een multidisciplinaire setting).

Voor de initiële behandeling van SSc-ILD bestaan er verschillende therapeutische opties. De werkgroep gebruikt voor de overwegingen en aanbevelingen de EULAR richtlijn welke in 2023 is gereviseerd (Del Galdo, 2024). Deze update omvat de DMARD’s mycofenolaat mofetil (MMF) en cyclofosfamide, de biologicals rituximab en tocilizumab, de fibroseremmer nintedanib en autologe stamcel transplantatie (ASCT).

De EULAR richtlijn 2023 (Del Galdo, 2024) voor SSc-ILD adviseert het volgende:

MMF, cyclofosfamide of rituximab moet overwogen worden voor de behandeling van SSc-ILD
Nintedanib, een fibroseremmer, kan gebruikt worden voor de behandeling van SSc-ILD, alleen óf in combinatie met MMF, met name bij progressief fibroserende ILD (PF-ILD)
Tocilizumab, een IL-6 receptor remmer, kan overwogen worden voor de behandeling van SSc-ILD
Hoge dosis immuunsuppressie in combinatie met ASCT moet overwogen worden voor de behandeling van SSc-ILD in geselecteerde patiëntengroepen met vroege diffuus cutane SSc en slechte prognose (zie module Screening op orgaanbetrokkenheid).

De belangrijkste studies op basis waarvan deze aanbevelingen zijn gedaan zijn hieronder per behandeling samengevat en voorzien van enkele overwegingen.

Cyclofosfamide

De SLS I studie heeft reeds in 2006 aangetoond dat cyclofosfamide effectief is voor patiënten met SSc-ILD. Deze studie toonde na 12 maanden een significant verschil in voorspelde %FVC in de patiënten behandeld met cyclofosfamide iv ten opzichte van placebo (Tashkin, 2006).

Mycofenolaat mofetil (MMF)

De SLS II toonde aan dat MMF (3 gram per dag), 24 maanden, ten opzichte van 12 maanden oraal cyclofosfamide (1.8-2.3 mg/kg per dag, waarna 12 maanden placebo) een gelijk verloop van de voorspelde FVC liet zien, met een significante verbetering in beide groepen. MMF werd beter verdragen dan cyclofosfamide, gebaseerd op patiënten uitval, falen van behandeling en incidentie van leuco- en trombopenie. In een post-hoc analyse is de behandeling met MMF vergeleken met de placebogroep van de SLS I studie (zie hierboven). Na correctie voor de ziekteactiviteit op baseline, was de behandeling met MMF, in vergelijking met placebo, geassocieerd met een verbeterde voorspelde %FVC (MMF: 64% verbetering, placebo: 29%) (Tashkin, 2016).

Rituximab

Meerdere studies hebben de effectiviteit van rituximab aangetoond voor de behandeling van SSc-ILD. Een meta-analyse van 20 studies bevestigde de effectiviteit van rituximab op longfunctie uitkomstmaten. Bij een totaal van 575 SSc-ILD patiënten verbeterde de FVC onder behandeling met rituximab vergeleken met baseline, zowel na 6 maanden als na 12 maanden. Bovendien hadden patiënten behandeld met rituximab een lager risico op infecties (Goswami, 2021). In de fase 2 DESIRES-trial, waarbij ILD een secundaire uitkomstmaat betrof, werd de effectiviteit van rituximab bevestigd. Bij 86% van de geïncludeerde patiënten met SSc werd ILD geconstateerd op HRCT, met een baseline FVC van 88-89%. Er werd een significante verbetering van de FVC waargenomen bij patiënten behandeld met rituximab vergeleken met placebo (Ebata, 2022). In een kleine RCT met patiënten met ernstige ILD (baseline FVC 59-61%) bleek rituximab superieur aan cyclofosfamide. In de rituximab groep werd na 6 maanden een significante verbetering van de FVC vastgesteld, terwijl in de cyclofosfamide groep een significante afname werd waargenomen (Sircar, 2018). Tenslotte werd een vergelijkbare effectiviteit van rituximab en cyclosfosfamide gevonden in de RECITAL-trial (fase 2b), een basket trial voor CTD-ILD. Rituximab had hierbij een beter veiligheidsprofiel. De studie includeerde echter merendeels patiënten zonder SSc (Maher, 2023).

Op basis van bovenstaande bevindingen kunnen zowel MMF, cyclofosfamide als rituximab voorgeschreven worden als initiële behandeling van SSc-ILD. Afhankelijk van de karakteristieken en voorkeuren van de patiënt kan een keuze gemaakt worden. Het gunstige bijwerkingen profiel van MMF en rituximab ten opzichte van cyclofosfamide kan hierin een rol spelen. Cyclofosfamide wordt in Nederland gewoonlijk intraveneus gegeven, hetgeen door patiënten in het algemeen als minder prettig ervaren wordt. Ook brengt dit extra ziekenhuiskosten met zich mee. Rituximab wordt ook intraveneus gegeven, maar hoeft veel minder vaak toegediend te worden, waardoor het nadeel van intraveneuze behandeling minder groot is.

Fibroseremmers

Een grote fase 3 studie en meerdere additionele studies hebben de effectiviteit van nintedanib, een fibroseremmer, in vergelijking met een placebo aangetoond. De SENSCIS studie onderzocht 576 SSc-ILD patiënten, waarbij het eerste niet-Raynaud symptoom zich binnen 7 jaar manifesteerde en een HRCT longfibrose toonde van ten minste 10%. Patiënten werden behandeld met nintedanib 2 dd 150 mg of een placebo. De afname in FVC was significant kleiner in de nintedanib groep vergeleken met de placebogroep. Diarree, met als gevolg staking van behandeling, kwam echter vaker voor bij nintedanib (Distler, 2019). Meerdere aanvullende studies laten zelfde resultaten zien (Allanore, 2022; Khanna, 2023). In de SENSCIS trial gebruikte een groot deel van de patiënten MMF (Highland, 2021). Er was een additioneel effect van nintedanib voor patienten met en zonder MMF, met numeriek grotere effecten in de groep die geen MMF gebruikte. Overige fibroseremmers (tyrosine kinase inhibitors) zijn slechts in proof-of-concept studies onderzocht en niet bij SSc of SSc-ILD in een fase 3 studie.

Zowel de EULAR richtlijn voor de behandeling van systemische sclerose als de samenvatting van de ACR richtlijn voor ILD bij systemische auto-immuun ziekten (SARDs) adviseert om nintedanib te overwegen als initiële behandeling voor SSc-ILD, waarbij EULAR toevoegt dat dit als monotherapie dan wel samen met MMF gestart kan worden (Del Galdo, 2024).

Op basis van bovenstaande gegevens moet overwogen worden om fibroseremmers zoals nintedanib voor te schrijven voor SSc-ILD, bij voorkeur als add-on behandeling naast immuunsuppressieve medicatie. Fibroseremmers zijn een relatief dure geneesmiddelen en het is mede daarom van belang het bij de juiste patiënten in te zetten.

De NVALT en NVR hebben in 2021 een gezamenlijke werkwijze afgesproken in SSc-ILD. Bij een SSc-ILD met kenmerken van inflammatie dient primair een behandeling met immunosuppressieve medicatie te worden overwogen en bij aanwijzingen voor progressief fibrotische SSc-ILD wordt een behandeling met fibroseremmers geadviseerd, minimaal in MDO verband met een ILD-longarts. Conform internationale consensus wordt progressief pulmonaire fibrose (PPF) als volgt geformuleerd, waarbij tenminste twee van de volgende kenmerken aanwezig waren in het afgelopen jaren (zonder alternatieve uitleg) (Raghu, 2022):

1. Verslechtering van respiratoire klachten

2. Fysiologisch bewijs voor ziekteprogressie (een van de volgende):

- Absolute daling in FVC ≥5% voorspeld binnen 1 jaar follow-up

- Absolute daling in DLCO (met correctie voor Hb) ≥10% voorspeld binnen 1 jaar

follow-up

3. Radiologisch bewijs voor ziekteprogressie (een of meer van de volgende):

- Toegenomen ernst van tractiebronchiëctasieën en bronchiolectasieën

- Nieuwe matglasopaciteit met tractiebronchiëctasieën

- Nieuwe fijne reticulatie

- Nieuwe of toegenomen honingraatstructuur

- Toegenomen verlies van lobulair volume

De bovenstaande PPF-criteria kunnen volgens de werkgroep ook worden gehanteerd om behandeling met immuunsuppressieve medicatie te evalueren. Hierbij dient opgemerkt te worden dat deze in de SSc populatie nog niet uitgebreid zijn getoetst.

Het is op dit moment nog niet mogelijk om bij de diagnose van een individuele SSc-ILD patiënt te voorspellen of er sprake zal zijn van een progressieve fibrotische SSc-ILD.

Verder adviseert de werkgroep bij een indicatie voor fibroseremmers, dat de pulmonale controle in principe verricht wordt door de ILD-longarts. In de centra met expertise in SSc kan dit eventueel ook door de reumatoloog en/of internist-klinisch immunoloog met kennis van ILD verricht worden, waarbij de patiënt regelmatig in een MDO met een ILD-longarts wordt besproken.

IL-6 remmers

In twee studies met tocilizumab, een IL-6 receptor remmer, met mRSS als primair eindpunt werden veranderingen in FVC als secundair eindpunt beoordeeld. Beide studies includeerden primair patiënten met SSc en huidbetrokkenheid, waarbij er ook sprake diende te zijn van tekenen van inflammatie op basis van een crp > 6 mg/l (Khanna 2020) danwel > 10 mg/l (Khanna, 2016), BSE ≥28 mm of trombocyten ≥330 × 10⁹ /L. In een fase 2 studie met 87 patiënten, zonder gebruik van andere immunosuppressieve medicatie, werd na 24 weken een significant kleinere afname in FVC gezien bij de tocilizumab behandeling vergeleken met een placebo behandeling. Dit effect verdween na 48 weken (Khanna, 2016). In een fase 3 studie, met iets andere populatie dan de voorgaande studie, kregen 212 patiënten wekelijks tocilizumab subcutaan of placebo. Na 48 weken was de verandering van baseline in voorspelde %FVC beter in de tocilizumab behandelde patiënten dan in de placebogroep (Khanna, 2020).

Ondanks het feit dat er geen specifieke ILD trials zijn, is op basis van deze studies te overwegen om IL-6 remmers als behandeling voor SSc-ILD voor te schrijven. De werkgroep adviseert dit vooralsnog pas in te zetten bij onvoldoende respons op, of intolerantie dan wel contra-indicatie voor MMF, cyclofosfamide of rituximab, en waarbij er aanwijzingen zijn dat er sprake is van (persisterende) inflammatie en met name bij ATA/anti Scl-70 positiviteit (Ghuman, 2024).

ASCT

Uit de ASTIS trial is bekend dat hoge dosis immuunsuppressie i.c.m. ASCT een goede behandeling kan zijn voor patiënten met een slechte prognose (van Laar, 2014). De SCOT-studie (Scleroderma Cyclophosphamide or Transplantation) rapporteerde daarna over de gunstige effecten van ASCT bij een follow-up duur van 54 maanden (Sullivan, 2018). De studie toonde aan dat, na 72 maanden, 74% van de patiënten in de studie arm met ASCT een progressie vrije overleving hadden versus 47% in de cyclofosfamide-arm. Behandeling gerelateerde mortaliteit was 3% versus 0% in de cyclofosfamide-arm. De resultaten bevestigden de lange termijn analyse van de ASTIS-studie, wat leidde tot een sterke aanbeveling voor HSCT in de EULAR richtlijn (Del Galdo, 2024).

Bij patiënten met ILD en dcSSc en een slechte prognose (zie module Screening op orgaanbetrokkenheid) is het altijd geïndiceerd om met een centrum met expertise in SSc te overleggen of een patiënt in aanmerking komt voor een ASCT.

Gezien de intensiteit van de behandeling is het, alvorens te besluiten tot ASCT, zeer belangrijk stil te staan bij de waarden en voorkeuren van de patiënt.

Overig

Uit onze literatuur search komt geen aanvullend bewijs om naast de door de EULAR geadviseerde behandelingen andere medicamenteuze therapieën voor te schrijven.

Voor gebruik van steroïden is in de literatuur search onvoldoende bewijs gevonden. Dit wordt ondersteund door de EULAR richtlijn 2023, die eveneens onvoldoende bewijs vond om op basis daarvan een specifiek statement over gebruik van steroïden bij SSC-ILD te maken (Del Galdo, 2024). De ACR adviseert zelfs tegen het gebruik van steroïden bij SSc-ILD. Ook voor gebruik van azathioprine of JAK remmers is te weinig bewijs gevonden.

Naast medicamenteuze behandeling zijn niet-medicamenteuze interventies ook bijdragend aan het welzijn van de patiënten met ILD (Lindel, 2018) (zie ook Appendix Algemene aandachtspunten). Er dient aandacht te zijn voor zijn symptoombestrijding, waarbij patiënt educatie en zelfmanagement een belangrijke rol spelen. Kortademigheid kan onder andere verbeterd worden door zuurstoftoediening, indien er sprake is van een hypoxemie. Longrevalidatie heeft fysiologische, symptoom verlagende, psychosociale en gezondheidseconomische voordelen. In geval van vergevorderde ILD is goede palliatieve zorg van groot belang (Lindel, 2018). Daarnaast kan in selectieve gevallen waarbij de extrapulmonale ziekte onder controle is maar er een PPF (progressive pulmonary fibrosis) bestaat, een longtransplantatie overwogen worden. Hiervoor dient overleg plaats te vinden met te worden met een longtransplantatie-centrum.

Kosten

De kosten voor behandeling van ILD met MMF, cyclofosfamide en rituximab zijn beperkt, waarbij er geen problemen voorzien worden in het gebruik hiervan. Tocilizumab is een duur geneesmiddel, die bij het verschijnen van deze richtlijn voor ILD ook nog niet vergoed wordt in Nederland. Behandeling met fibroseremmers en stamceltransplantatie brengt aanzienlijk meer kosten met zich mee, waarbij het van groot belang is deze bij de juiste patiënten in te zetten. Overleg met een longarts met ILD-expertise en/of een centrum met expertise in SSc is hierbij essentieel. Bovengenoemde behandelingen zijn reeds standaardpraktijk; er zijn dan ook geen verdere financiële gevolgen.

Waarden en voorkeuren patiënten

Bij de keuze van behandeling dient rekening gehouden te worden met de waarden en voorkeuren van patiënten. Hierbij kan gedacht worden aan voorkeur voor orale danwel intraveneuze medicatie waarbij ook de effectiviteit en de kans op bijwerkingen dienen te worden afgewogen. Begeleiding van patiënten is in het gehele ziekte- en behandelproces van groot belang, vooral het traject voor en na een stamceltransplantatie dient, gezien de zeer intensieve behandeling met veel potentiele bijwerkingen, goed begeleid te worden.

Haalbaarheid, aanvaardbaarheid, implementatie

Er worden geen grote problemen in de aanvaardbaarheid en haalbaarheid verwacht. De geformuleerde adviezen en aanbevelingen omvatten geen nieuwe diagnostische of therapeutische interventies behoudens het voorschrijven van IL-6 remmers, hetgeen voor ILD bij het vaststellen van deze richtlijn nog een off-label behandeling is.

Rationale van aanbeveling 1

Op basis van klinische praktijkervaring wordt geadviseerd om te overwegen een behandeling te starten zodra de diagnose SSc-ILD is gesteld en de behandeling aan te passen bij progressie.

Rationale van aanbeveling 2

De initiële behandeling van patiënten met SSc-ILD dient plaats te vinden met MMF, cyclofosfamide of rituximab. Een positief effect van de eerste twee middelen werd onder andere in de SLS I (cyclofosfamide) en SLS II (MMF) gevonden. Ook voor rituximab laten meerdere studies (inclusief een meta-analyse) positieve effecten zien op de FVC. Het meer gunstige bijwerkingen profiel van MMF en rituximab t.o.v. cyclofosfamide dienen meegewogen en besproken te worden met de patiënt. Onder andere de SENSCIS en INBUILD studies bevestigen de effectiviteit van nintedanib, ook in combinatie met MMF, voor de behandeling van SSc-ILD. Om fibroseremmers als nintedanib doelmatig in te zetten adviseert de werkgroep bij CTD’s om bij progressief fibroserende SSc-ILD nintedanib aan de behandeling toe te voegen. Met betrekking tot IL-6 remmers, zoals tocilizumab, zijn in enkele studies (specifiek gericht op huid-betrokkenheid) positieve resultaten gevonden voor een kleine daling in FVC. Vanwege het beperkte bewijs en de kosten adviseert de werkgroep deze middelen in te zetten als patiënten ondanks bovengenoemde behandelingen progressief zijn, bijwerkingen geven of gecontra-indiceerd zijn, of als er duidelijk sprake is van inflammatie in combinatie met ATA/anti Scl-70 positiviteit. Uit de ASTIS en SCOT trial is bekend dat hoge dosis immuunsuppressie in combinatie met HSCT een goede behandeling kan zijn voor bepaalde patiënten groepen met een slechte prognose. Overleg met een centrum met expertise in SSc is hiervoor nodig. Voor overige medicamenteuze behandelingen worden geen aanbevelingen gedaan, vanwege het ontbreken van bewijs.

Onderbouwing

Achtergrond

Currently patients with systemic sclerosis and interstitial lung disease (ILD) are commonly treated with immunosuppressive therapies. In more severe cases, high-intensity immunosuppression may be employed, occasionally followed by autologous stem cell transplantation (ASCT). Antifibrotic drugs have become available and can be used with or without immunosuppressants. However, the most effective approach to treatment remains uncertain, i.e., precise criteria for initiating medical therapy are lacking and different treatment options carry significant risks of toxicity. The key question still to be answered is identifying the most effective treatment strategy for patients with SSc-ILD and determining the optimal sequence of these treatments.

Conclusies / Summary of Findings

Mortality

Very low GRADE

The evidence is very uncertain regarding the effect of cyclophosphamide plus prednisone on mortality compared to cyclophosphamide in patients with SSc and ILD.

Source: Domiciano, 2011

The evidence is very uncertain regarding the effect of azathioprine on mortality compared to cyclophosphamide in patients with SSc and ILD.

Source: Poormoghim, 2014

No GRADE

Inconsistent evidence was found for the effect of prednisone on mortality compared to cyclophosphamide or no treatment in patients with SSc and ILD. Therefore, no GRADE could be assessed.

Source: Steen, 1994

No evidence was found regarding the effect of tofacitinib (add-on) on mortality compared to no additional treatment in patients with SSc and ILD.

Lung function

Very low GRADE

The evidence is very uncertain regarding the effect of cyclophosphamide plus prednisone on lung function compared to cyclophosphamide in patients with SSc and ILD.

Source: Domiciano, 2011

The evidence is very uncertain regarding the effect of azathioprine on lung function compared to cyclophosphamide in patients with SSc and ILD.

Source: Poormoghim, 2014

No GRADE

Inconsistent evidence was found for the effect of prednisone on lung function compared to cyclophosphamide or no treatment in patients with SSc and ILD. Therefore, no GRADE could be assessed.

Source: Steen, 1994

Inconsistent evidence was found for the effect of tofacitinib (add-on) on lung function compared to no additional treatment in patients with SSc and ILD. Therefore, no GRADE could be assessed.

Source: Junfei, 2023

HRCT

No GRADE

No evidence was found regarding the effect of cyclophosphamide plus prednisone on HRCT compared to cyclophosphamide in patients with SSc and ILD.

No evidence was found regarding the effect of azathioprine on HRCT compared to cyclophosphamide in patients with SSc and ILD.

Inconsistent evidence was found for the effect of tofacitinib (add-on) on HRCT compared to no additional treatment in patients with SSc and ILD. Therefore, no GRADE could be assessed.

Source: Junfei, 2023

No evidence was found regarding the effect of prednisone on HRCT compared to cyclophosphamide or no treatment in patients with SSc and ILD.

Lung transplantation, respiratory failure, quality of life, dyspnea-12 score

No GRADE

No evidence was found regarding the effect of azathioprine, JAK inhibitors, corticosteroids on lung transplantation, respiratory failure, quality of life and dyspnea-12 score compared to mycophenolate mofetil (MMF), cyclophosphamide, placebo or no treatment in patients with SSc and ILD.

Samenvatting literatuur

Description of studies

Domiciano (2011) performed a randomized controlled trial in Brazil to prove the efficacy of cyclophosphamide solely or in combination with prednisone as treatment for patients with SSc-ILD and nonspecific interstitial pneumonia. A total of 18 patients with diagnosed SSc-ILD (according to the American Rheumatology Association criteria) were randomized (1:1) into an intervention group receiving 1 g/m²/dose intravenous cyclophosphamide for 12 months, plus 60 mg/day oral prednisone for 1 month. The dose of prednisone was tapered to 10 mg at the end of the second month and maintained to end of treatment (12 months). The control group received only cyclophosphamide in the same procedure as the intervention group. The study groups did not differ regarding mean age (I: 41.2 ± 10.6, C: 46.7 ± 7.9 years), proportion of males (none in both study groups) or baseline FVC (I: 64.8% ± 7.8, C: 67.3% ± 16.4). Study outcomes of interest included forced vital capacity (FVC) and diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide (DLCO). Also, mortality (although not as specific outcome measure) was reported. Study limitations include the small study group, open label design and absence of information on randomization and the allocation process. Next, the intervention group only included non-smokers, while 5/9 patients in the control group were either ex- or current smokers.

Junfei (2023) performed a retrospective cohort study in China to evaluate the added value of tofacitinib to conventional drug treatment in patients with SSc-ILD. Data from a total of nine patients with diagnosed SSc-ILD (according to the ACR-criteria) who had received tofacitinib was compared to matched control group of 35 patients who received no tofacitinib. Both study groups received concomitant cDMARD use. Dose and duration of medication was not reported. The study groups did not differ regarding mean age (I: 53.2 ± 14.0, C: 51.6 ± 16.0 years), proportion of males (11% in both study groups) or baseline FVC (I: 94.3% ± 9.0, C: 89.5% ± 6.4). Study outcomes of interest included FVC, DLCO and HRCT scores. It was not stated which HRCT score was used. Study limitations include the small study sample, the retrospective design, large differences in concomitant cDMARD use and lack of detail on dose and durations of treatment.

Poormoghim (2014) performed a retrospective cohort study in Iran to evaluate the efficacy of azathioprine and cyclophosphamide as treatment for patients with SSc-ILD. Data from 36 patients with diagnosed SSc-ILD (according to the American College of Rheumatology (ACR) criteria) were included in the study. A total of 15 patients had received 1.5 to 2.0 mg/kg/day azathioprine plus 5 mg/day prednisone for twelve months (intervention group). The remaining 21 patients had received up to 2 mg/kg/day cyclophosphamide for twelve months plus prednisone 10-15 mg/day for two months tapered to 5 mg/day for the remaining ten months. Mean age of the study groups was not reported. However, the median age (IQR) at the time of diagnosed ILD patients in the azathioprine group was 42 (IQR 35-54) compared to 34 (IQR 29.6-48.5) in cyclophosphamide group. The study groups did not differ regarding proportion of males (I: 14%, C: 20%) or baseline FVC (I: 59.6% ± 10.7, C: 62.7% ± 9.8). Study outcomes of interest included FVC and DLCO. Also, mortality was indirectly reported as adverse events. Study limitations include the retrospective design, the small study group, differences in dose of co-intervention (prednisone) and lack of adjustment for possible confounders in statistical analyses.

Steen (1994) performed a retrospective cohort study in the USA to determine the benefit of several drug therapies in the treatment of SSC-ILD. Data from a total of 122 SSc-patients with moderate ILD (FVC <70%) were included in the study, of which 21 patients received high-dose prednisone, 14 patients received cyclophosphamide, and 34 patients received no drug treatment. Other study groups included D-penicillamine and immunosuppressive drugs (total). The last two study groups were not further considered for the current literature research. Patients in the prednisone group received a ≥30 mg/day of prednisone for at least 4 months or ≥60 mg/day for 2 months. Patients in the cyclophosphamide group had received oral cyclophosphamide ≥50 mg/day for at least six months, or monthly intravenous 500-750 mg/m² for at least six months. Patients in the ‘no treatment’ group, received no treatment. However, all patients could have received prednisone in low doses (≤10 mg/day). Mean age was 41, 50 and 48 years in respectively the prednisone, cyclophosphamide, and no treatment group. The corresponding percentage of males were 30%, 56% and 17% respectively. Mean baseline FVC was 47%, 51% and 59% respectively. Study outcomes of interest included FVC and DLCO, although FVC was only reported in graphs (no retractable data available). Study limitations include potential differences in dose of co-intervention (prednisone) and number of patients who received this co-intervention (unclear from study article). Next, no confidence intervals for the outcome DLCO were reported.

Results

Results are reported per treatment comparison.

• Cyclophosphamide + prednisone (CYC+P) versus cyclophosphamide (CYC)

One study reported on the effectivity of cyclophosphamide plus prednisone (CYC+P) versus cyclophosphamide (CYC) solely (Domiciano, 2011).

Mortality

In the study by Domiciano (2011), in the cyclophosphamide group one patient died due to ischemic cardiac failure. In the cyclophosphamide plus prednisone one patient died due to aspiration pneumonia. Both deaths occurred in the second year of treatment and were not related to the treatment.

Lung function

– FVC

Domiciano (2011) reported FVC in percentage predicted after one and three years. The mean FVC (%, SD) after one year was 64.0% (9.7%) in the CYC+P group compared to 65.2% (17.5%) in the CYC group. The corresponding mean difference (95%CI) is -1.20 (-14.27 to 11.87) in favor of the CYC group, which is not clinically relevant. The mean FVC after three years was 65.4% (8.7%) in the CYC+P group compared to 62.9% (19.0%) in the CYC group. The corresponding mean difference (95%CI) is 2.50 (-11.15 to 16.15) in favor of the CYC+P group, which is not clinically relevant.

– DLCO

Due to the incomplete outcome data for 39% in combination with the small study population, the results for DLCO were not considered.

Lung transplantation, respiratory failure, change in HRCT, quality of life, dyspnea-12 score

No results were found regarding the outcomes listed above.

• Azathioprine (AZA) versus cyclophosphamide (CYC)

One study reported on the effectivity of azathioprine (AZA) compared to cyclophosphamide (CYC) (Poormoghim, 2014).

Mortality

In both study groups, no deaths were reported.

Lung function

– FVC

Poormoghim (2014) reported on FVC in percentage after one year. The mean FVC (%, SD) after one year was 71.1% (20.9%) in the AZA group compared to 63.1% (16.2%) in the CYC group. The corresponding mean difference (95%CI) is 8.00 (-4.64 to 20.64) in favor of the AZA group, which is considered clinically relevant.

– DLCO

Poormoghim (2014) reported on DLCO in percentage after one year. The mean DLCO (%, SD) after one year was 76.7% (24.0%) in the AZA group compared to 60.0% (22.9%) in the CYC group. The corresponding mean difference (95%CI) is 16.7 (1.10 to 32.30) in favor of the AZA group, which is considered clinically relevant.

Lung transplantation, respiratory failure, change in HRCT, quality of life, dyspnea-12 score

No results were found regarding the outcomes listed above.

• Tofacitinib (add-on) versus no additional treatment

One study reported on the effectivity of tofacitinib (add-on) compared to no additional treatment (Junfei, 2023).

Lung function

– FVC

Junfei (2023) reported on FVC as mean change in percentage from baseline after six months. The mean change (95%CI) was -0.2% (-3.7 to 3.7) in the intervention group, compared to -2.6% (-6.3 to 0.7) in the control group. As no full data follow-up score were available, the clinical relevance of the results could not be estimated.

– DLCO

Junfei (2023) reported on DLCO as mean change in percentage from baseline after six months. The mean change (95%CI) was 4.6% (0.6 to 7.9) in the intervention group, compared to 0.5% (-2.4 to 3.4) in the control group. As no full data follow-up score were available, the clinical relevance of the results could not be estimated.

HRCT

Junfei (2023) reported on HRCT as mean change in HRCT score from baseline after six months. The mean change (95%CI) was -2.63 (-4.01 to -1.28) in the intervention group, compared to -0.72 (-1.16 to -0.23) in the control group. As no full data follow-up score were available, the clinical relevance of the results could not be estimated.

Lung transplantation, respiratory failure, mortality, quality of life, dyspnea-12 score

No results were found regarding the outcomes listed above.

• Prednisone (P) versus cyclophosphamide (CYC) versus no treatment

One study reported on the effectivity of high-dose prednisone (P) compared to cyclophosphamide (CYC) or no treatment (Steen, 1994).

Mortality

Data on mortality was only reported in graphs in the study by Steen (1994). No full data was retractable. Therefore, data on mortality is not further considered.

Lung function

– FVC

Data on FVC was only reported in graphs in the study by Steen (1994). No full data was retractable. Therefore, data on FVC is not further considered.

– DLCO

Steen (1994) reported on DLCO in percentage predicted after 4-5 years (end of follow-up). However, no confidence intervals for the results were reported. Baseline DLCO % predicted were 65%, 51% and 73% for respectively the P group, CYC group and no treatment group. Follow-up DLCO % predicted were respectively 49% (-16% from baseline), 44% (-7%) and 67% (-6%).

Lung transplantation, respiratory failure, change in HRCT, quality of life, dyspnea-12 score

No results were found regarding the outcomes listed above.

Level of evidence of the literature

Regarding the outcome measure lung function, the level of evidence was based on change in FVC (crucial outcome measure), unless no data was available. In that case, the change in DLCO (important outcome measure) was considered.

• Cyclophosphamide + prednisone (CYC+P) versus cyclophosphamide (CYC)

The level of evidence came from a RCT and therefore started as high.

The level of evidence regarding the outcome measures mortality and lung function was downgraded by 3 levels to very low because of study limitations (open-label design, no information on method for randomization and allocation concealment, -2 levels for risk of bias) and number of included patients (effect estimate crosses both the upper and limit for clinical relevance, -1 level for imprecision).

No evidence was found regarding the outcome measures lung transplantation, respiratory failure, HRCT, quality of life and dyspnea-12 score.

• Azathioprine (AZA) versus cyclophosphamide (CYC)

The level of evidence came from an observational study and therefore started as low.

The level of evidence regarding the outcome measures mortality and lung function was downgraded by 1 level to very low because of study limitations (-1 level for risk of bias). Next there was imprecision (effect estimate crosses both the upper and limit for clinical relevance).

No evidence was found regarding the outcome measures lung transplantation, respiratory failure, HRCT, quality of life and dyspnea-12 score.

• Tofacitinib (add-on) versus no additional treatment

The level of evidence came from an observational study and therefore started as low.

The level of evidence regarding the outcome measures lung function and HRCT could not be assessed due to lack of data on follow-up scores (including SDs).

No evidence was found regarding the outcome measures lung transplantation, respiratory failure, mortality, quality of life and dyspnea-12 score.

• Prednisone (P) versus cyclophosphamide (CYC) versus no treatment

The level of evidence came from an observational study and therefore started as low.

The level of evidence regarding the outcome measures lung function and mortality could not be assessed due to lack of data on follow-up scores (including SDs or confidence intervals).

No evidence was found regarding the outcome measures lung transplantation, respiratory failure, HRCT, quality of life and dyspnea-12 score.

Zoeken en selecteren

An important part in the 2023 update of the EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis is addressed to SSc-ILD (Del Galdo, 2024). The working group of the current guideline decided to use this information as an anchor for our systematic review of the literature and decided to limit the literature search to medical therapy not addressed by the EULAR recommendations.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

P: patients with SSc and ILD

I: Azathioprine, JAK inhibitors, corticosteroids

C: Mycophenolate mofetil (MMF), cyclophosphamide, placebo, no treatment

O: Mortality (event free survival), lung transplantation, respiratory failure, change in lung function (FVC, DLCO), HRCT, quality of life, dyspnea-12 score

Relevant outcome measures

The guideline development group considered change in FVC and quality of life as a critical outcome measure for decision making; and mortality (event free survival), lung transplantation, respiratory failure, change in DLCO, HRCT and dyspnea-12 score as important outcome measures for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The working group defined the GRADE standard limit of 25% difference for the dichotomous outcomes lung transplantation and 10% difference for mortality as a minimal clinically important difference. For the continuous outcomes respiratory failure, HRCT score and dyspnea-12 score, the GRADE standard limit of 0.5 SD was used as minimal clinically important difference. For the following outcomes, other limits for minimal clinically important differences were used:

FVC: Change of 3% (Kafaja, 2018) or 70ml per year (Distler, 2019)

DLCO: 11%, derived from Horita (2015) although no study data in SSc-patients.

Quality of life: SF-36 score: 2.5-5 points for summary score (Khanna, 2006)

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 21 August 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 661 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, randomized controlled trials and observational studies according to the PICO. Studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, nine studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and four studies were included.

Results

A total of four studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Allanore Y, Vonk MC, Distler O, Azuma A, Mayes MD, Gahlemann M, James A, Kohlbrenner V, Alves M, Khanna D, Highland KB; SENSCIS-ON trial investigators. Continued treatment with nintedanib in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: data from SENSCIS-ON. Ann Rheum Dis. 2022 Dec;81(12):1722-1729. doi: 10.1136/ard-2022-222564. Epub 2022 Aug 16. PMID: 35973804; PMCID: PMC9664126.
Distler O, Highland KB, Gahlemann M, Azuma A, Fischer A, Mayes MD, Raghu G, Sauter W, Girard M, Alves M, Clerisme-Beaty E, Stowasser S, Tetzlaff K, Kuwana M, Maher TM; SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. doi: 10.1056/NEJMoa1903076. Epub 2019 May 20. PMID: 31112379.
Domiciano DS, Bonfá E, Borges CT, Kairalla RA, Capelozzi VL, Parra E, Christmann RB. A long-term prospective randomized controlled study of non-specific interstitial pneumonia (NSIP) treatment in scleroderma. Clin Rheumatol. 2011 Feb;30(2):223-9. doi: 10.1007/s10067-010-1493-4. Epub 2010 Jun 11. PMID: 20544245.
Ebata S, Oba K, Kashiwabara K, Ueda K, Uemura Y, Watadani T, Fukasawa T, Miura S, Yoshizaki-Ogawa A, Yoshihide A, Yoshizaki A, Sato S. Predictors of rituximab effect on modified Rodnan skin score in systemic sclerosis: a machine-learning analysis of the DesiReS trial. Rheumatology (Oxford). 2022 Nov 2;61(11):4364-4373. doi: 10.1093/rheumatology/keac023. PMID: 35136981.
Ghuman A, Khanna D, Lin CJF, Furst DE, Raghu G, Martinez FJ, Zucchetto M, Huang S, Jennings A, Nihtyanova SI, Denton CP. Prognostic and predictive markers of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease in a clinical trial and long-term observational cohort. Rheumatology (Oxford). 2024 Feb 1;63(2):472-481. doi: 10.1093/rheumatology/kead234. PMID: 37228011; PMCID: PMC10836965.
Goswami RP, Ray A, Chatterjee M, Mukherjee A, Sircar G, Ghosh P. Rituximab in the treatment of systemic sclerosis-related interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2021 Feb 1;60(2):557-567. doi: 10.1093/rheumatology/keaa550. PMID: 33164098.
Highland KB, Distler O, Kuwana M, Allanore Y, Assassi S, Azuma A, Bourdin A, Denton CP, Distler JHW, Hoffmann-Vold AM, Khanna D, Mayes MD, Raghu G, Vonk MC, Gahlemann M, Clerisme-Beaty E, Girard M, Stowasser S, Zoz D, Maher TM; SENSCIS trial investigators. Efficacy and safety of nintedanib in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease treated with mycophenolate: a subgroup analysis of the SENSCIS trial. Lancet Respir Med. 2021 Jan;9(1):96-106. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30330-1. PMID: 33412120.
Hoa S, Bernatsky S, Steele RJ, Baron M, Hudson M; Canadian Scleroderma Research Group. Association between immunosuppressive therapy and course of mild interstitial lung disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2020 May 1;59(5):1108-1117. doi: 10.1093/rheumatology/kez407. PMID: 31535689; PMCID: PMC7850061.
Horita N, Miyazawa N, Kojima R, Inoue M, Ishigatsubo Y, Kaneko T. Minimum clinically important difference in diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide among patients with severe and very severe chronic obstructive pulmonary disease. COPD. 2015 Feb;12(1):31-7. doi: 10.3109/15412555.2014.898051. Epub 2014 Jun 10. PMID: 24915470.
Junfei Z, Meihua G, Shuai Z, Xiangting L, Zhidan L, Tianming C, Yajing L, Chu T, Lipu S. Retrospective comparative study of the efficacy of JAK inhibitor (tofacitinib) in the treatment of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Clin Rheumatol. 2023 Oct;42(10):2823-2832. doi: 10.1007/s10067-023-06660-2. Epub 2023 Jun 19. PMID: 37335409.
Kafaja S, Clements PJ, Wilhalme H, Tseng CH, Furst DE, Kim GH, Goldin J, Volkmann ER, Roth MD, Tashkin DP, Khanna D. Reliability and minimal clinically important differences of forced vital capacity: Results from the Scleroderma Lung Studies (SLS-I and SLS-II). Am J Respir Crit Care Med. 2018 Mar 1;197(5):644-652. doi: 10.1164/rccm.201709-1845OC. Epub 2017 Nov 3. PMID: 29099620; PMCID: PMC6008871.
Khanna D, Denton CP, Jahreis A, van Laar JM, Frech TM, Anderson ME, Baron M, Chung L, Fierlbeck G, Lakshminarayanan S, Allanore Y, Pope JE, Riemekasten G, Steen V, Müller-Ladner U, Lafyatis R, Stifano G, Spotswood H, Chen-Harris H, Dziadek S, Morimoto A, Sornasse T, Siegel J, Furst DE. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial. Lancet. 2016 Jun 25;387(10038):2630-2640. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00232-4. Epub 2016 May 5. Erratum in: Lancet. 2018 Apr 7;391(10128):1356. PMID: 27156934.
Khanna D, Furst DE, Hays RD, Park GS, Wong WK, Seibold JR, Mayes MD, White B, Wigley FF, Weisman M, Barr W, Moreland L, Medsger TA Jr, Steen VD, Martin RW, Collier D, Weinstein A, Lally EV, Varga J, Weiner SR, Andrews B, Abeles M, Clements PJ. Minimally important difference in diffuse systemic sclerosis: results from the D-penicillamine study. Ann Rheum Dis. 2006 Oct;65(10):1325-9. doi: 10.1136/ard.2005.050187. Epub 2006 Mar 15. PMID: 16540546; PMCID: PMC1798331.
Khanna D, Lin CJF, Furst DE, Goldin J, Kim G, Kuwana M, Allanore Y, Matucci-Cerinic M, Distler O, Shima Y, van Laar JM, Spotswood H, Wagner B, Siegel J, Jahreis A, Denton CP; focuSSced investigators. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2020 Oct;8(10):963-974. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30318-0. Epub 2020 Aug 28. Erratum in: Lancet Respir Med. 2020 Oct;8(10):e75. Erratum in: Lancet Respir Med. 2021 Mar;9(3):e29. PMID: 32866440.
Khanna D, Maher TM, Volkmann ER, Allanore Y, Smith V, Assassi S, Kreuter M, Hoffmann-Vold AM, Kuwana M, Stock C, Alves M, Sambevski S, Denton CP. Effect of nintedanib in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease and risk factors for rapid progression. RMD Open. 2023 Feb;9(1):e002859. doi: 10.1136/rmdopen-2022-002859. PMID: 36796874; PMCID: PMC9936273.
Lindell KO. Nonpharmacological therapies for interstitial lung disease. Curr Pulmonol Rep. 2018 Dec;7(4):126-132. doi: 10.1007/s13665-018-0211-6. Epub 2018 Oct 18. PMID: 31106117; PMCID: PMC6516779.
Maher TM, Tudor VA, Saunders P, Gibbons MA, Fletcher SV, Denton CP, Hoyles RK, Parfrey H, Renzoni EA, Kokosi M, Wells AU, Ashby D, Szigeti M, Molyneaux PL; RECITAL Investigators. Rituximab versus intravenous cyclophosphamide in patients with connective tissue disease-associated interstitial lung disease in the UK (RECITAL): a double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2023 Jan;11(1):45-54. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00359-9. Epub 2022 Nov 11. PMID: 36375479.
Poormoghim H, Rezaei N, Sheidaie Z, Almasi AR, Moradi-Lakeh M, Almasi S, Andalib E. Systemic sclerosis: comparison of efficacy of oral cyclophosphamide and azathioprine on skin score and pulmonary involvement-a retrospective study. Rheumatol Int. 2014 Dec;34(12):1691-9. doi: 10.1007/s00296-014-3026-y. Epub 2014 May 7. PMID: 24801572.
Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, Thomson CC, Inoue Y, Johkoh T, Kreuter M, Lynch DA, Maher TM, Martinez FJ, Molina-Molina M, Myers JL, Nicholson AG, Ryerson CJ, Strek ME, Troy LK, Wijsenbeek M, Mammen MJ, Hossain T, Bissell BD, Herman DD, Hon SM, Kheir F, Khor YH, Macrea M, Antoniou KM, Bouros D, Buendia-Roldan I, Caro F, Crestani B, Ho L, Morisset J, Olson AL, Podolanczuk A, Poletti V, Selman M, Ewing T, Jones S, Knight SL, Ghazipura M, Wilson KC. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022 May 1;205(9):e18-e47. doi: 10.1164/rccm.202202-0399ST. PMID: 35486072; PMCID: PMC9851481.
Sircar G, Goswami RP, Sircar D, Ghosh A, Ghosh P. Intravenous cyclophosphamide vs rituximab for the treatment of early diffuse scleroderma lung disease: open label, randomized, controlled trial. Rheumatology (Oxford). 2018 Dec 1;57(12):2106-2113. doi: 10.1093/rheumatology/key213. PMID: 30053212.
Steen VD, Lanz JK Jr, Conte C, Owens GR, Medsger TA Jr. Therapy for severe interstitial lung disease in systemic sclerosis. A retrospective study. Arthritis Rheum. 1994 Sep;37(9):1290-6. doi: 10.1002/art.1780370904. PMID: 7945491.
Sullivan KM, Goldmuntz EA, Keyes-Elstein L, McSweeney PA, Pinckney A, Welch B, Mayes MD, Nash RA, Crofford LJ, Eggleston B, Castina S, Griffith LM, Goldstein JS, Wallace D, Craciunescu O, Khanna D, Folz RJ, Goldin J, St Clair EW, Seibold JR, Phillips K, Mineishi S, Simms RW, Ballen K, Wener MH, Georges GE, Heimfeld S, Hosing C, Forman S, Kafaja S, Silver RM, Griffing L, Storek J, LeClercq S, Brasington R, Csuka ME, Bredeson C, Keever-Taylor C, Domsic RT, Kahaleh MB, Medsger T, Furst DE; SCOT Study Investigators. Myeloablative Autologous Stem-Cell Transplantation for Severe Scleroderma. N Engl J Med. 2018 Jan 4;378(1):35-47. doi: 10.1056/nejmoa1703327. PMID: 29298160; PMCID: PMC5846574.
Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, Arriola E, Silver R, Strange C, Bolster M, Seibold JR, Riley DJ, Hsu VM, Varga J, Schraufnagel DE, Theodore A, Simms R, Wise R, Wigley F, White B, Steen V, Read C, Mayes M, Parsley E, Mubarak K, Connolly MK, Golden J, Olman M, Fessler B, Rothfield N, Metersky M; Scleroderma Lung Study Research Group. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med. 2006 Jun 22;354(25):2655-66. doi: 10.1056/NEJMoa055120. PMID: 16790698.
Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, Furst DE, Khanna D, Kleerup EC, Goldin J, Arriola E, Volkmann ER, Kafaja S, Silver R, Steen V, Strange C, Wise R, Wigley F, Mayes M, Riley DJ, Hussain S, Assassi S, Hsu VM, Patel B, Phillips K, Martinez F, Golden J, Connolly MK, Varga J, Dematte J, Hinchcliff ME, Fischer A, Swigris J, Meehan R, Theodore A, Simms R, Volkov S, Schraufnagel DE, Scholand MB, Frech T, Molitor JA, Highland K, Read CA, Fritzler MJ, Kim GHJ, Tseng CH, Elashoff RM; Sclerodema Lung Study II Investigators. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016 Sep;4(9):708-719. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7. Epub 2016 Jul 25. PMID: 27469583; PMCID: PMC5014629.
van Laar JM, Farge D, Sont JK, Naraghi K, Marjanovic Z, Larghero J, Schuerwegh AJ, Marijt EW, Vonk MC, Schattenberg AV, Matucci-Cerinic M, Voskuyl AE, van de Loosdrecht AA, Daikeler T, Kötter I, Schmalzing M, Martin T, Lioure B, Weiner SM, Kreuter A, Deligny C, Durand JM, Emery P, Machold KP, Sarrot-Reynauld F, Warnatz K, Adoue DF, Constans J, Tony HP, Del Papa N, Fassas A, Himsel A, Launay D, Lo Monaco A, Philippe P, Quéré I, Rich É, Westhovens R, Griffiths B, Saccardi R, van den Hoogen FH, Fibbe WE, Socié G, Gratwohl A, Tyndall A; EBMT/EULAR Scleroderma Study Group. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA. 2014 Jun 25;311(24):2490-8. doi: 10.1001/jama.2014.6368. PMID: 25058083.
Yomono K, Kuwana M. Outcomes in patients with systemic sclerosis undergoing early vs delayed intervention with potential disease-modifying therapies. Rheumatology (Oxford). 2022 Aug 30;61(9):3677-3685. doi: 10.1093/rheumatology/keab931. PMID: 34919668.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])¹

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Domiciano, 2011

Type of study:

Randomized controlled trial, open label.

Setting and country: Brazil

Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding and no conflict of interest.

Inclusion criteria:

Diagnosed SSC-ILD patients with nonspecific interstitial pneumonia.

Exclusion criteria:

Patients with centrilobular fibrosis (CLF).

N total at baseline:

Intervention: 9

Control: 9

Important prognostic factors²:

Mean age ± SD:

I: 41.2 (10.6)

C: 46.7 (7.9)

Sex:

100% female

Groups comparable at baseline.

- Cyclophosphamide (intravenous) 1g/m²/dose for 12 months.

- Prednisone (oral) 60 mg/day during for 1 months, reduced gradually to 10 mg at the end of the second month and maintained to end of treatment (12 months).

- Cyclophosphamide (intravenous) 1g/m²/dose for 12 months.

Length of follow-up:

3 years

Loss-to-follow-up:

None

Incomplete outcome data:

One patient in each group, due to death in the second year of analysis.

No outcome data on DLCO for 7/18 (39%) of patients.

Forced vital capacity (FVC)

% (SD) after 1 year

Intervention: 64.00 (9.74)

Control: 65.22 (17.54)

% (SD) after 3 years

Intervention: 65.43 (8.73)

Control: 62.88 (18.95)

Diffuse capacity for carbon monoxide (DLCO)

Not considered, due to high proportion of incomplete outcome data.

Mortality

Intervention: 1 (second year)

Control: 1 (second year)

Small study with specific study population (only females, pneumonia). High proportion of patients for who follow-up data on DLCO was not available. Therefore, these results were not taken into account.

All patients in intervention group were non-smokers, while in control group one patient was active smoker and four patients were ex-smokers.

Junfei, 2023

Type of study:

Retrospective cohort study

Setting and country: China

Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding and no conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Diagnosed SSC-ILD patients (according to ACR/EULAR criteria).

Exclusion criteria:

Patients with overlapping well-defined connective tissues including Sjogren’s syndrome, RA, SLE, mixed connective tissue disease, polymyositis, dermatomyositis. Patients with medical illnesses that could cause pulmonary manifestations, such as lung infections, CHD or renal/liver dysfunction.

N total at baseline:

Intervention: 9

Control: 35

Important prognostic factors²:

Mean age (at diagnosis) ± SD:

Intervention: 53.22 ± 13.98

Control: 51.65 ± 16.02

Sex:

Intervention: 1/9 11%) males

Control: 4/35 (11%)

Groups comparable at baseline.

Tofacitinib (dose not reported)

No additional treatment

Length of follow-up:

6 months

Loss-to-follow-up:

N.A. (retrospective design)

Incomplete outcome data:

Intervention: 1/9

Control: 13/35

Force vital capacity (FVC)

Mean change in % (95%CI)

Intervention: -0.23 (-3.72 to 3.69)

Control: -2.6 (-6.34 to 0.72)

Diffuse capacity for carbon monoxide (DLCO)

Mean change in % (95CI)

Intervention: 4.56 (0.58 to 7.94)

Control: 0.48 (-2.40 to 3.40)

HRCT

Mean change in score (95%CI)

Intervention: -2.63 (-4.01 to -1.28)

Control: -0.72 (-1.16 to -0.23)

Very small study, with incomplete data for many patients. Dose of tofacitinib used unclear. Only full data available on mean changes of outcomes. Further follow-up data only reported in graphs (exact numbers not retractable). Difference of 3.5 points in baseline HRCT scores between intervention and control (11.5 vs. 15). Large differences in concomitant conventional drug use, for example use of MMF (I: 11%, C: 22%) or AZA (I: 0%, C: 9%)

Poormoghim, 2014

Type of study:

Retrospective cohort study

Setting and country: Iran

Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding and no conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Diagnosed SSC-ILD patients (according to ACR).

Exclusion criteria:

Patients with pulmonary arterial hypertension or severe left ventricular failure (EF <50%). Patients with normal HRCT and FEV <70% if a result of skin thickness.

N total at baseline:

Intervention: 15

Control: 21

Important prognostic factors²:

Mean age ± SD:

Not reported

Sex:

Intervention: 3/15 20%) males

Control: 3/21 (14%)

Groups comparable at baseline.

- Azathioprine 1.5 to 2.0 mg/kg/day (50-150 mg) + prednisone 5 mg/day for 12 months

- Cyclophosphamide 2 mg/kg/day for twelve months + prednisone 10-15 mg/day for two months tapered to 5 mg/day for the remaining ten months

Length of follow-up:

12 months

Loss-to-follow-up:

N.A. (retrospective design)

Incomplete outcome data:

N.A. (retrospective design)

Force vital capacity (FVC)

% (SD) after 1 year

Intervention: 71.1 (20.9)

Control: 63.1 (16.2)

Diffuse capacity for carbon monoxide (DLCO)

Intervention: 76.7 (24.0)

Control: 60.0 (22.9)

Mortality

None in both study groups

Small study, difference of 5% in baseline DLCO between study groups. Difference in use of concomitant prednisone.

Steen, 1994

Type of study:

Retrospective cohort study

Setting and country: United States

Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding and no conflicts of interest.

Inclusion criteria:

SSC-patients with moderate ILD (FVC of <70%)

Exclusion criteria:

Not reported, only patients with two treatment drugs (e.g. high dose prednisone and D-penicillamine)

N total at baseline:

Intervention: 21

Control A: 14

Control B: 34

Important prognostic factors²:

Mean age:

SD not reported

Intervention: 41

Control A: 50

Control B: 48

Sex:

Intervention: 30% male

Control A: 56% male

Control B: 17% male

Large differences in mean age and proportion of males.

High-dose prednisone (≥30 mg/day of prednisone

for at least 4 months or ≥60 mg/day for 2 months)

Two control groups

A. Cyclophosphamide (oral ≥50 mg/day for at least 6 months, or monthly intravenous 500-750 mg/m2 for at least 6 months), plus prednisone if needed (no dose restrictions)

B. No drug treatment, although patients may have received prednisone ≤ 10 mg/day).

Length of follow-up:

4-5 years

Loss-to-follow-up:

N.A. (retrospective design)

Incomplete outcome data:

N.A. (retrospective design)

Diffuse capacity for carbon monoxide (DLCO)

Baseline: 65%

Follow-up: 49%

CA:

Baseline: 51%

Follow-up: 44%

CB:

Baseline: 73%

Follow-up: 67%

Study of low quality. Unclear what number of patients received prednisone (+ dosage) in control groups. Only full data (although no CI) for DLCO, although confidence intervals were not reported. Data on FVC and mortality only in graphs, full data not retractable. Also study groups who received immunosuppressive drugs (total group) or D-penicillamine. Both groups are not further considered.

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University

Study reference

(first author, publication year)

Was the allocation sequence adequately generated?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the allocation adequately concealed?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?

Were patients blinded?

Were healthcare providers blinded?

Were data collectors blinded?

Were outcome assessors blinded?

Were data analysts blinded?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Are reports of the study free of selective outcome reporting?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Overall risk of bias

If applicable/necessary, per outcome measure

LOW

Some concerns

HIGH

Domiciano, 2011

No information

Definitely no

Reason: Open-label trial with both patients and health care providers not blinded. Unclear for outcome assessors.

Probably no

Reason: Small study of 18 patients, with incomplete data on FVC for one patient in each group. Incomplete data on DLCO-Hb for almost half of all patients and therefore not further considered

Definitely yes

Reason: All relevant outcomes were reported;

Definitely no

Reason: All patients in intervention group were non-smokers, while in control group one patient was active smoker and four patients were ex-smokers.

HIGH (all outcomes)

Reason: No information on randomization/allocation concealment, unblinded trial design, loss to follow-up frequent due to small study population, difference in percentage of (ex-) smokers between study groups.

Risk of bias table for interventions studies (cohort studies based on risk of bias tool by the CLARITY Group at McMaster University)

Author, year

Selection of participants

Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?

Exposure

Can we be confident in the assessment of exposure?

Outcome of interest

Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?

Confounding-assessment

Can we be confident in the assessment of confounding factors?

Confounding-analysis

Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?

Assessment of outcome

Can we be confident in the assessment of outcome?

Follow up

Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?

Co-interventions

Were co-interventions similar between groups?

Overall Risk of bias

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Low, Some concerns, High

Junfei, 2023

Definitely yes

Reason: Patients were selected from a academic hospital database.

Definitely yes

Reason: Record data used.

Definitely yes

Reason: Continous outcome measure

Probably yes

Reason: Laboratory assessment and clinical evaluations were used for database were used.

Probably yes

Reason: Analyses were adjusted for possible confouders, including age, difference in baseline mRSS score. No adjustment for concomitant cDMARD use.

Definitely yes

Reason: FVC and DLCO assessed via usual methods.

Probably no

Reason: Follow-up of six months, relatively short.

Definitely no

Reason: Large difference in concomitant cDMARD use. For specific FVC and DLCO, no data was available for 13/35 patients in the control group and 1/9 in the intervention group.

HIGH (all outcomes)

Reason: Large difference in baseline characteristics (DLCO, concomitant cDMARD use).

Poormoghim, 2014

Definitely yes

Reason: Patients were selected from a academic hospital database.

Definitely yes

Reason: Record data used.

Definitely yes

Reason: Continous outcome measure

Probably yes

Reason: Laboratory assessment and clinical evaluations were used for database were used.

Definitely no

Reason: No adjustment for possible confounders performed, only DLCO corrected for hemoglobin.

Definitely yes

Reason: FVC and DLCO assessed via usual methods.

Probably yes

Reason: Follow-up of one year

Definitely no

Reason: Dose of prednisone at start was 10-15 mg in CYC group (first two months), compared to 5 mg in AZA group. Baseline difference of 5% for DLCO between study groups.

HIGH (all outcomes)

Reason: No adjustment for possible confounders (except hemoglobin for DLCO), difference in dose of con-intervention at start (prednisone). Difference at baseline of 5% for DLCO.

Steen, 1994

Definitely yes

Reason: Patients were selected from a hospital database.

Definitely yes

Reason: Record data used.

Definitely yes

Reason: Continous outcome measure

Probably yes

Reason: Laboratory assessment and clinical evaluations were used for database were used.

Probably yes

Reason: Analyses were adjusted for possible confouders. No adjustment for concomitant prednisone use

Definitely yes

Reason: FVC and DLCO assessed via usual methods.

Definitely yes

Reason: Follow-up of 4-5 years.

Definitely yes

Reason: No full outcome data for FVC, only graph available. Unclear to what extent patients received concomitant prednisone (+ dosage).

HIGH (all outcomes)

Reason: No full data for FVC. Extent of prednisone use in the two control groups is unclear.

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Moriana C, Moulinet T, Jaussaud R, Decker P. JAK inhibitors and systemic sclerosis: A systematic review of the literature. Autoimmun Rev. 2022 Oct;21(10):103168. doi: 10.1016/j.autrev.2022.103168. Epub 2022 Aug 6. PMID: 35944611.	No studies included according to PICO, very small studies.
Hoffmann-Vold AM, Maher TM, Philpot EE, Ashrafzadeh A, Distler O. Assessment of recent evidence for the management of patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: a systematic review. ERJ Open Res. 2021 Feb 22;7(1):00235-2020. doi: 10.1183/23120541.00235-2020. PMID: 33644224; PMCID: PMC7897846.	No studies included according to PICO.
Zheng JN, Yang QR, Zhu GQ, Pan L, Xia JX, Wang Q. Comparative efficacy and safety of immunosuppressive therapies for systemic sclerosis related interstitial lung disease: A Bayesian network analysis. Mod Rheumatol. 2020 Jul;30(4):687-695. doi: 10.1080/14397595.2019.1640343. Epub 2019 Jul 22. PMID: 31269839.	One study included of comparison azathioprine versus cyclophosphamide (Poormoghim 2014, included separately)
Fallet B, Walker UA. Current immunosuppressive and antifibrotic therapies of systemic sclerosis and emerging therapeutic strategies. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020 Nov;13(11):1203-1218. doi: 10.1080/17512433.2020.1832466. Epub 2020 Oct 19. PMID: 33008265.	No studies included according to PICO.
Iudici M, van der Goes MC, Valentini G, Bijlsma JW. Glucocorticoids in systemic sclerosis: weighing the benefits and risks - a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2013 Mar-Apr;31(2 Suppl 76):157-65. Epub 2013 Jul 23. PMID: 23910618.	No studies according to PICO, only Domiciano 2011 (included separately)
Kiboshi T, Kotani T, Konma J, Makino H, Matsuda S, Suzuka T, Wada Y, Shiba H, Hata K, Shoda T, Takeuchi T. Comparison of therapeutic effects of combination therapy with prednisolone and tacrolimus or azathioprine on progressive interstitial pneumonia with systemic sclerosis. Mod Rheumatol. 2022 Feb 28;32(2):358-364. doi: 10.1080/14397595.2021.1918864. PMID: 33896348.	Incorrect control group (tacrolimus), with concomitant use of prednisone.
Pakas I, Ioannidis JP, Malagari K, Skopouli FN, Moutsopoulos HM, Vlachoyiannopoulos PG. Cyclophosphamide with low or high dose prednisolone for systemic sclerosis lung disease. J Rheumatol. 2002 Feb;29(2):298-304. PMID: 11842824.	Comparison high versus low dose PRED. No complete outcome data (standard deviations) for follow-up scores.
Cheng H, Yu Z, Yan CL, Yang HD, Gao C, Wen HY. Long-Term Efficacy and Low Adverse Events of Methylprednisolone Pulses Combined to Low-Dose Glucocorticoids for Systemic Sclerosis: A Retrospective Clinical Study of 10 Years' Follow-Up. J Inflamm Res. 2022 Aug 4;15:4421-4433. doi: 10.2147/JIR.S373387. PMID: 35958185; PMCID: PMC9359792.	Comparison long versus short term methylprednisolone. Very unclear what dose and medication used for control group.
Adler S, Huscher D, Siegert E, Allanore Y, Czirják L, DelGaldo F, Denton CP, Distler O, Frerix M, Matucci-Cerinic M, Mueller-Ladner U, Tarner IH, Valentini G, Walker UA, Villiger PM, Riemekasten G; EUSTAR co-workers on behalf of the DeSScipher project research group within the EUSTAR network. Systemic sclerosis associated interstitial lung disease - individualized immunosuppressive therapy and course of lung function: results of the EUSTAR group. Arthritis Res Ther. 2018 Jan 30;20(1):17. doi: 10.1186/s13075-018-1517-z. PMID: 29382380; PMCID: PMC5791165.	Focus on baseline characteristics, no full outcome data (only graphs). Results mostly divided by severity of ILD.

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-07-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nationale vereniging voor mensen met lupus, APS, sclerodermie en MCTD

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met systemische sclerose.

Werkgroep

Dr. A. Schouffoer, reumatoloog, werkzaam in Hagaziekenhuis en LUMC, NVR (voorzitter)
Drs. F. Bonte-Mineur, reumatoloog, klinisch immunoloog, werkzaam in Maasstad Ziekenhuis, NVR
S. Dittmar, patiëntvertegenwoordiger, NVLE
Drs. M. de Kanter, reumatoloog, werkzaam in ETZ, NVR
Dr. M.K. Ninaber, longarts, werkzaam in LUMC, NVALT
Drs. J. Potjewijd, internist-klinisch immunoloog, werkzaam in Maastricht UMC, NIV
S.J. van Schaik-Mast, verpleegkundig specialist, werkzaam in UMC Utrecht, V&VN
Dr. J. Spierings, reumatoloog, werkzaam in UMC Utrecht, NVR
Dr. M. Vonk, reumatoloog, werkzaam in Radboudumc, NVR
Dr. J. de Vries-Bouwstra, reumatoloog, werkzaam in LUMC, NVR

Klankbordgroep

E. Collenteur, patiëntvertegenwoordiger, NVLE
T. Dhondai, patiëntvertegenwoordiger, NVLE
Dr. C.M. Gant, AIOS interne, werkzaam in Meander Medisch Centrum, NIV
Dr. S.C.A. Meijvis, internist, werkzaam in UMC Utrecht, NIV
Dr. M.M. Meurs-Szojda, MDL-arts, werkzaam bij Noordwest Ziekenhuisgroep, NVMDL
Dr. D.J. Mulder, internist-vasculair geneeskundige, werkzaam in UMC Groningen, NIV/NVIVG
Prof. dr. M.C. Post, cardioloog, werkzaam in Antonius Ziekenhuis en UMC Utrecht, NVVC
Dr. C.C.J. Saris, neuroloog, werkzaam in Radboudumc, NVN
Dr. R.L. Smeets, klinisch chemicus-medisch immunoloog, werkzaam in Radboudumc, NVKC, CMI
Drs. E. Ton, reumatoloog, werkzaam in UMC Utrecht, NVR
Prof. dr. A.E. Voskuyl, reumatoloog, werkzaam in Amsterdam UMC, NVR
Prof. dr. B.J.M. Witteman, MDL-arts, werkzaam in Ziekenhuis Gelderse Vallei, NVMDL
J. Welling, patiëntvertegenwoordiger, NVLE

Met ondersteuning van

Dr. A.N. Nguyen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. J.M.H. van der Hart, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. A. Schouffoer, NVR (voorzitter)	Reumatoloog	Assistant professor Reumatologie LUMC	Extern gefinancierd onderzoek: Hands On studie (sponsor: Skafit). Lezing gegeven aan verpleegkundigen in maart 2021 via MedClass https://medclass.nl/ (online scholingsplatform van Boehringer Ingelheim) over complicaties bij anti-fibrotica bij progressieve pulmonale fibrose (ILD). Deelname dec 2019 aan Brompton Course in Londen: Interstitiële Longziekte (via Boehringer Ingelheim)	Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD
Dr. F. Bonte-Mineur, NVR	Reumatoloog, klinisch immunoloog	Bestuur ARCH	2021: tweemaal nascholing ILD bij systeemziekten voor verpleegkundigen, gesponsord door Boehringer, inhoud onafhankelijk. Eenmalig Nascholingsmagazine Longziekten Special PF-ILD, tijdschrift iDoctor, inhoud onafhankelijk 2019 – heden: ACR Naderhand, jaarlijks congres, programmacommissie, gesponsord door Novartis, inhoud onafhankelijk 2018: ACR Naderhand, jaarlijks congres, programmacommissie, gesponsord door Roche, inhoud onafhankelijk. Extern gefinancierd onderzoek: Hands On studie (sponsor: Skafit)	Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD
S. Dittmar, NVLE	Patiëntvertegenwoordiger	Hoofdredacteur NVLE Magazine	-	Geen
Drs. M. de Kanter, NVR	Reumatoloog	-	-	Geen
Dr. M.K. Ninaber, NVALT	Longarts		Meerdere sprekersvergoedingen/research grants van Boehringer Ingelheim (uitbetaald aan afdeling Longziekten LUMC). PI van meerdere investigator initiated studies, zonder funding of financiering uit afdelingsbudget. Eerste geldstroom.	Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD
Drs. J. Potjewijd, NIV	Internist-klinisch immunoloog	Sprekersgelden Janssen&Janssen, GSK	Extern gefinancierd onderzoek: investigator-initiated en farmaceutische studies. Investigator-initiated onderzoek betreft een prospectief cohort onderzoek bij patiënten met SSc met of zonder PAH. Subsidie door MUMC. Farmaceutische studies (geen PI) betreffen met name complement blokkers bij Covid19 en ANCA vasculitis (vilobelimab). Lupus nefritis studie met een Jakstat inhibitor (geen inclusies) ZonMw-subsidie voor de VACOPID studie (2021), m.b.t. vaccinatieresponsen na coronavaccinatie in patienten met een primaire immuundeficiëntie.	Geen
S.J. van Schaik-Mast, V&VN	Verpleegkundig specialist	-	-	Geen
Dr. J. Spierings, NVR	Reumatoloog	-	Extern gefinancierd onderzoek: UPSIDE studie, PASTUL (gefinancierd door ZonMw, ReumaNederland, Miltenyi BV, Boehringer Ingelheim, SRUK)	Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD
Dr. M. Vonk, NVR	Reumatoloog	-	Incidenteel adviseur/spreker met vergoedingen door Boehringer Ingelheim, Janssen, MSD (spreker) en Astra, Boehringer Ingelheim, Corbus, Janssen (consultant).	Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD
Dr. J. de Vries-Bouwstra, NVR	Reumatoloog	Bestuurslid stichting ARCH, onbezoldigd Medewerker voedselbank Leidschendam-Voorburg	Sporadisch financieel advies aan verschillende partijen in het bedrijfsleven (afgelopen 3 jaar Janssen, Boehringer Ingelheim en Abbvie); uitbetaald aan afdelingsfonds van het LUMC. Extern gefinancierd onderzoek: UPSIDE studie (gefinancierd door ZonMw, ReumaNederland	Restricties t.a.v. besluitvorming module Behandeling - ILD

Het Kennisinstituut in zijn rol als methodologisch ondersteuner, de NVR als initiërende vereniging en de richtlijnwerkgroep zijn zich bewust van de belangen die spelen binnen de richtlijnwerkgroep. Het werd echter toch noodzakelijk geacht om de betreffende inhoudelijk experts op dit gebied bij de richtlijn te betrekken. Tijdens de commentaarfase werd de NVALT verzocht om bij het aanleveren van commentaar kritisch te zijn op de gemelde belangen en geformuleerde aanbevelingen en onderbouwing.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging (NVLE) in de werkgroep. Daarnaast zijn aan het einde van het traject focusgroepen gehouden, geïnitieerd vanuit de NVLE. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan deelnemers van de focusgroepen en de NVLE en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Behandeling - ILD	Geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zullen hebben voor de collectieve uitgaven.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010) richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. Daarnaast is bij het ontwikkelen van de modules literatuur (beschrijving en beoordeling) overgenomen van de EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update (Del Galdo, 2024). De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op klinische praktijkervaring. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Del Galdo F, Lescoat A, Conaghan PG, et al

EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update

Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 11 October 2024. doi: 10.1136/ard-2024-226430

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Diagnostiek en behandeling van systemische sclerose

Diagnostiek en behandeling van systemische sclerose

Behandeling - ILD

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies / Summary of Findings

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen