Primaire preventie
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van medicamenteuze behandeling bij jicht met betrekking tot het risico op hart- en vaatziekten?
Aanbeveling
Behandel een patiënt volgens de module Chronische jicht.
Er is onvoldoende bewijs om urinezuurverlagende therapie of colchicine te adviseren voor primaire preventie van hart- en vaatziekten bij jicht.
Vermijd bij voorkeur het gebruik van NSAID’s bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico, vanwege verhoogd cardiovasculair risico.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Voor het uitwerken van deze vraag heeft de werkgroep besloten om de uitgewerkte PICO vraag uit de ‘EULAR recommendations for cardiovascular riskmanagement in rheumatic and musculoskeletal diseases, including systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome’ over te nemen (Drosos, 2022). Deze search is uitgevoerd in maart 2020. De werkgroep heeft besloten om deze search een update te geven, zodat er een compleet overzicht wordt gegeven. Op basis van de update zijn twee artikelen geïncludeerd in de samenvatting van de literatuur. Daarnaast zijn er ook andere relevante artikelen gevonden die verschillende middelen met elkaar vergelijken. De resultaten van deze studies staan niet beschreven in de samenvatting van de literatuur, maar worden benoemd in de overwegingen (zie Overige literatuur).
Doordat de studies verschillende middelen onderzoeken en de uitkomstmaten verschillend gedefinieerd worden (en gemeten op verschillende tijden), was het niet mogelijk om de uitkomsten te poolen. Er werden in de analyse zowel gerandomiseerde en gecontroleerde trials geïncludeerd, als cohortstudies waardoor de kwaliteit van bewijs initieel laag was. Voor de meeste uitkomstmaten werd afgewaardeerd omdat tekortkomingen in de studie mogelijk een vertekening geven van de resultaten (risk of bias). Daarnaast was er vaak een grote spreiding van het betrouwbaarheidsinterval rondom de puntschatter van de uitkomstmaat (imprecisie), waardoor de kwaliteit van dit bewijs ook naar beneden werd bijgesteld. Verder werd er afgewaardeerd door verschillen in patiëntpopulatie c.q. heterogene patiëntgroepen (indirectheid) en conflicterende studieresultaten (inconsistentie).
Op basis van de beschreven literatuur in de samenvatting van de literatuur wordt geconcludeerd dat het bewijs momenteel ontbreekt dan wel onzeker is over de voor- en nadelen van een behandeling met urinezuurverlagende therapie (ULT) in vergelijking met een controle behandeling voor de uitkomstmaten mortaliteit en het risico op ontstaan van cardiovasculaire bijwerkingen bij patiënten met jicht. Het bewijs ontbreekt ook over het effect van een behandeling met colchicine in vergelijking met een controle behandeling voor de uitkomstmaat “risico op het ontstaan van cardiovasculaire bijwerkingen”. Tegelijkertijd wordt het bewijs voor het effect van colchicine in vergelijking met een controle behandeling op mortaliteit gegradeerd met een GRADE ‘laag’. Dit houdt in dat een behandeling met colchicine mogelijk resulteert in een gereduceerd risico op mortaliteit.
EULAR-richtlijn:
De werkgroep van de EULAR-richtlijn beschrijft twee aanbevelingen op basis van de geselecteerde literatuur en praktijkervaring.
Als eerste bevelen zij aan om bij patiënten met jicht te streven naar een serum urinezuur (SU-waarde) onder de 0,36 mmol/l (6 mg/dl) om het mogelijke risico op cardiovasculaire voorvallen en/of mortaliteit te verminderen. De studie van Lin (2017) toonde een lineaire dosis-respons relatie met een afname van het cardiovasculair risico in de groep met de hoogste gedefinieerde dagelijkse dosis. Dit suggereert dat een adequaat urinezuur verlaging mogelijk het cardiovasculaire risico verlaagt. Dit wordt ondersteund door twee studies die een beschermend verband aantonen van 'hoge dosis' ULT resulterend in een SU-waarde <0,36 mmol/l, op cardiovasculaire voorvallen en cardiovasculaire mortaliteit (Joo, 2014; Kok, 2014). Hoewel het aantal voorvallen vaak laag was en associaties sterker waren voor de hoogste SU-kwartielen en hogere dosis ULT, is het mogelijk dat het bereiken van een lager SU-waarde het risico op cardiovasculaire voorvallen verlaagt. De streefwaarde van 0,36 mmol/l wordt door de EULAR-werkgroep gebruikt bij de behandeling van jicht en kan ook het risico op cardiovasculaire voorvallen ten goede komen. De EULAR-werkgroep beschrijft dat er onvoldoende bewijs is om een drempel lager dan 0,36 mmol/l voor CVRM te ondersteunen.
Ten tweede stelt de werkgroep dat bij patiënten met jicht er, vanuit cardiovasculair oogpunt, geen voorkeur is voor een bepaald ULT bij patiënten met of zonder verhoogd cardiovasculair risico. De huidige EULAR-richtlijn beveelt een behandeling met allopurinol aan als eerste keuze (vanwege financiën en patiëntjaren qua ervaring), gevolgd door een behandeling met febuxostat. Zie hiervoor ook de module Chronische jicht.
In de EULAR-richtlijn worden drie studies beschreven die het gebruik van allopurinol en febuxostat vergelijken. Deze studies laten geen verschillen zien tussen de therapieën voor de uitkomstmaten m.b.t. cardiovasculaire voorvallen (Kang, 2019; White, 2018; Zhang, 2018).
Bijwerkingen:
Bijwerkingen van het gebruik van allopurinol die vaak voorkomen zijn huiduitslag en een verhoogde TSH-waarde (waarbij er geen verandering plaats vond van vrije T4 spiegels; om die reden is routinematig bepalen van TSH bij allopurinol niet nodig). Ook buikklachten als misselijkheid en braken kunnen soms voorkomen (Farmacotherapeutisch Kompas, 2023). Febuxostat is een sterker werkend middel, vergeleken met allopurinol, en kan leiden tot meer bijwerkingen, zoals aanvallen als er initieel geen profylaxe wordt gegeven (Farmacotherapeutisch Kompas, 2023). Meer informatie is weergegeven in module Chronische jicht – Optimale medicamenteuze behandeling.
De FDA adviseert n.a.v. de LoDoCo-trial een lage dosering colchicine, namelijk 0,5mg daags, ter verdere reductie van het cardiovasculair risico bij patiënten met coronairlijden. De FDA stelt echter ook bij deze lage doseringen wel contra-indicaties zoals bij nier-/leverfalen (Nidorf, 2020). Bijwerkingen van colchicine zijn buikklachten, misselijkheid, braken en diarree, echter deze zijn alle dosisafhankelijk. (Farmacotherapeutisch Kompas, 2023). Bij hoge dosering en ernstig nierfalen kan colchicine toxisch zijn. Meer informatie is weergegeven in module Acute jicht.
Overige literatuur:
Er zijn meerdere systematische reviews (met meta-analyses) gepubliceerd die onderzoek hebben gedaan naar het ontstaan van cardiovasculaire bijwerkingen bij het gebruik van febuxostat in vergelijking met het gebruik van allopurinol bij patiënten met jicht (Wang, 2021; Zhang, 2021; Guan, 2022). Deze studies concluderen allemaal dat er geen verschillen zijn tussen de behandelingen op de uitkomstmaat ‘vasculaire bijwerkingen’. Een van de studies toont aan dat er ook geen verschillen zijn voor de uitkomstmaten ‘cardiovasculaire mortaliteit’ en ‘algehele mortaliteit’ (Guan, 2022).
Er zijn twee artikelen gepubliceerd die onderzoek hebben gedaan naar het ontstaan van cardiovasculaire voorvallen bij het gebruik van colchicine bij patiënten met jicht (Solomon, 2016; Crittenden, 2012). Deze studies concluderen dat een behandeling met colchicine mogelijk gepaard gaat met gunstige effecten op de uitkomstmaat cardiovasculaire voorvallen, in vergelijking met geen colchicine bij patiënten met jicht.
In een ‘electronic medical recorddatabase’ geassocieerd met Midcare claims van 2006-2011 werden 501 colchicine gebruikers met jicht vergeleken met 501 niet-gebruikers van colchicine met jicht, gedurende ruim 16 maanden (Solomon, 2016). De incidentie van cardiovasculaire voorvallen per 1000 persoonsjaren was 36 voor gebruikers en 82 voor niet-gebruikers van colchicine. Na een volledige correctie bleek dat het gebruik van colchicine in de onderzochte groep een lager risico had op cardiovasculaire voorvallen (HR 0.51, 95% CI 0.30-0.88), en zelfs een ‘all-cause’ mortaliteitsreductie (HR 0.27, 95% CI 0.17-0.43).
In een retrospectieve cross-sectionele studie van 1288 patiënten met jicht, 576 colchcine gebruikers versus 712 geen colchicine gebruikers, met vergelijkbare demografische uitgangsgegevens en SU-waarde, bleek de prevalentie voor een myocardinfarct bij colchicine gebruik 1,2% en bij geen–colchicine 2,6%. De effecten van colchicine bleven bestaan wanneer gebruikers van allopurinol werden uitgesloten van de analyse (Crittenden, 2012).
Voor het gebruik van uricosurica, zowel benzbromaron als probenecide, is slechts beperkt en geen eenduidig bewijs beschikbaar over het effect op cardiovasculair risico (Kang, 2019).
Er zijn geen artikelen gepubliceerd die onderzoek hebben gedaan naar het ontstaan van cardiovasculaire bijwerkingen bij het gebruik van NSAID’s bij patiënten met jicht. Tegelijkertijd is er een grote studie die onderzoek heeft gedaan naar cardiovasculaire veiligheid bij etoricoxib versus naproxen en ibuprofen/naproxen bij patiënten met osteoartritis en reumatoïde artritis. Deze studie toonde non-inferioriteit aan voor celecoxib, ten opzichte van ibuprofen/naproxen met betrekking tot cardiovasculaire veiligheid (Nissen, 2016). Het risico op gastro-intestinale veiligheid was wel gunstiger voor de coxib. Kortom, er zijn geen jicht specifieke gegevens voorhanden, maar bij osteoartritis en reumatoïde artritis gaat gebruik van coxibs/aselectieve NSAID gepaard met vergelijkbare cardiovasculaire risico’s. Dit is niet vergeleken met placebo (Nissen, 2016).
Een netwerk meta-analyse over 31 RCTs bij in totaal 166 429 patiënten met meer dan 115000 persoonsjaren follow-up, gaf aan dat de bewijslast beperkt is dat een van de volgende middelen cardiovasculaire veilig is: naproxen, ibuprofen, diclofenac, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib. Het hoogste risico op herseninfarct werd geassocieerd met ibuprofen en diclofenac. Het hoogste risico op cardiovasculair overlijden was geassocieerd met etoricoxib en diclofenac. Naproxen leekhet minst geassocieerd met deze cardiovasculaire risico’s (Trelle, 2011).
Er zijn geen artikelen gepubliceerd die onderzoek hebben gedaan naar het ontstaan van cardiovasculaire bijwerkingen bij het gebruik van glucocorticoïden en/of IL-1-remmers bij patiënten met jicht in vergelijking met geen behandeling.
De studies beschreven in de samenvatting van de literatuur focust zich op patiënten met jicht. Voor specifiek jicht patiënten die een cardiovasculair event hebben doorgemaakt, wordt verwezen naar de module CVRM bij jicht - Secundaire preventie.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Primaire doelen voor patiënten zijn over het algemeen het niet meer krijgen van aanvallen en/of laten verdwijnen van tophi. De voorkeur van de patiënt kan zijn om liever geen onderhoudsmedicatie te gebruiken, aangezien het steeds slikken van de medicatie als een last kan worden ervaren. Wanneer men al medicatie gebruikt dan is dit vaak geen barrière. Bij veel jichtaanvallen willen patiënten hier uiteraard graag van af. In dit geval is onderhoudsmedicatie eveneens vaak minder een barrière. De keuze ligt dus veelal in; is dagelijks ULT acceptabel of niet, en hoe goed verdraagt men de gekozen medicatie (Veenstra, 2023). Er zijn geen gegevens bekend die specifiek gaan over het risico op hart- en vaatziekten. In de keuze voor de medicatie dient altijd rekening te worden gehouden met de voorkeuren van de patiënt.
Kosten (middelenbeslag)
Meer informatie is weergegeven in module Chronische jicht.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Een behandeling met ULT en/of colchicine is aanvaardbaar en haalbaar in de dagelijkse praktijk in Nederland. Het dagelijks gebruik van medicatie is een bezwaar, maar van belang wanneer preventieve adviezen niet volstaan en een persisterende aanvalsfrequentie ontoelaatbaar blijft.
Ten aanzien van CVRM bij patiënten met jicht is een goede afstemming met de eerste lijn belangrijk. Zie ook de richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (CRVM).
Rationale van de aanbeveling:
In de huidige literatuur wordt geen duidelijk bewijs gevonden voor een positief dan wel negatief effect van ULT of colchicine met betrekking tot mortaliteit en cardiovasculaire aandoeningen. Ook overige literatuur laat geen duidelijk voordeel zien van een specifieke vorm van ULT. Er is wel bewijs dat NSAID’s vermeden dienen te worden. De EULAR beveelt allopurinol aan als eerste keuze, boven febuxostat. Aangezien er verder geen argumenten voor of tegen deze aanbeveling is als men specifiek kijkt naar primaire preventie van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met jicht, neemt de werkgroep de aanbeveling vanuit de EULAR dan ook over.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij patiënten met jicht is er een hoger voorkomen van cardiovasculaire incidenten, waaronder hartinfarcten, cerebrovasculaire incidenten en perifere vaatincidenten. De oorzaak ligt hier in het op elkaar inspelen van het uraat metabolisme, glucosemetabolisme en de cholesterolstofwisseling. Het is bekend dat een hoger serum urinezuur (SU) leidt tot een geactiveerd inflammasoom met al direct een stijvere vaatboom tot gevolg. Hoewel de incidentie van perifere vaatincidenten niet direct aan het SU gerelateerd is, lijkt dit wel waarschijnlijk (Thornley, 2013). Daarmee rijst de vraag in hoeverre medicamenteuze behandeling het risico op hart- en vaatziekten kan verminderen, zowel bij mensen met als zonder cardiovasculaire risicofactoren. Gedetailleerde informatie is beschreven is verschillende publicaties waaronder Busso (2010).
Conclusies
Colchicine
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of colchicine on outcome ‘cardiovascular events’ when compared with placebo in unselected patients with gout.
Source: Crittenden (2012), Solomon (2015) |
|
Low GRADE |
Colchicine may reduce the risk on mortality when compared with placebo in patients with gout.
Source: Solomon (2015) |
ULT (XOI)
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of XOI on outcome ‘cardiovascular events’ when compared with placebo in patients with gout.
Source: Kim (2015), Lin (2017), Kok (2014), Saag (2016), Dalbeth (2017) |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of XOI on outcome ‘cardiovascular mortality’ when compared with placebo in patients with gout.
Source: Chen (2015), Saag (2016), Dalbeth (2017) |
Samenvatting literatuur
Description of studies - EULAR
Crittenden (2012) performed a cross-sectional study in which patients were treated with colchicine (n=576) or no colchicine (n=712). The primary outcome was the occurrence of myocardial infarction. The quality of the study was assessed as ‘intermediate’.
Solomon (2015) performed a retrospective cohort study in which patients were treated with colchicine (n=501) or no colchicine (n=501). The outcomes were a composite outcome of cardiovascular events (i.e., myocardial infarction, cerebrovascular accident/TIA), and all-cause mortality. The quality of the study was assessed as ‘intermediate’.
Kim (2015) performed a retrospective cohort study in which patients were treated with allopurinol or febuxostat (32505 PY) or no allopurinol or febuxostat (29305 PY). The outcomes were cardiovascular events (i.e., myocardial infarction, cerebrovascular accident, heart failure). The quality of the study was assessed as ‘intermediate’.
Lin (2017) performed a retrospective cohort study in which patients were treated with allopurinol, benzbromarone or a combination (n=1422, 4141, 2484) or no urate lowering therapy (n=1422, 4141, 2484). The primary outcome was coronary artery disease. The quality of the study was assessed as ‘high’.
Kok (2014) performed a retrospective cohort study in which patients were treated with allopurinol (n=2483) or no allopurinol (n=2483). The primary outcome was cardiovascular events (i.e., coronary heart disease, HHD, heart failure, cerebrovascular accident, other cardiovascular events). The quality of the study was assessed as ‘high’.
Chen (2015) performed a prospective cohort study in which patients were treated with urate lowering therapy (n=764) or no urate lowering therapy (n=764). The primary outcome was cardiovascular mortality. The quality of the study was assessed as ‘intermediate’.
Description of studies - update
Saag (2016) performed a randomized double-blind, placebo-controlled trial in gout patients with moderate-to-severe renal impairment. Patients were treated with 30 mg febuxostat twice daily (n=32), receiving 40/80 mg febuxostat once daily (n=32), or placebo (n=32), up to 12 months. Importantly, dosage for patients randomly assigned to receive 40 mg febuxostat once daily was titrated up to 80 mg once daily at the month 1 visit if their serum uric acid level was ≥6.0 mg/dl at the day 14 visit; no further titrations were made. Febuxostat and placebo tablets were over encapsulated in a similar manner to ensure blinding of study medication. All patients received 0.6 mg colchicine. The primary outcomes were focused on renal function. Outcomes for cardiovascular events were reported as ‘adverse event’. The risk of bias of the study was assessed as ‘high’, due to the limited sample size, the relative short-follow-up, the number of patients lost to follow-up, and the fact that the study was funded by the industry.
Dalbeth (2017) performed a randomized double-blind, placebo-controlled trial in early gout patients. Patients were treated with 40 mg febuxostat once daily (n=157), or placebo (n=157), up to 24 months. Importantly, in subjects with a serum uric acid level of ≥6.0 mg/dl, the febuxostat dosage increased to 80 mg once daily at month 1, and this dosage was maintained for the remainder of the study. Subjects with a serum UA level of <6.0 mg/dl continued to receive febuxostat 40 mg. For the first 6 months, all subjects received prophylaxis against gout flares (either colchicine 0.6 mg once daily or naproxen 250 mg twice daily plus lansoprazole 15 mg once daily). The primary outcomes were focused on joint damage. Outcomes for cardiovascular events were reported as ‘adverse event’. The risk of bias of the study was assessed as ‘high’ since the study was funded by the industry and the high rate of subject discontinuation.
Results
An overview of the results is provided below. Results are descripted for treatment with colchicine and urate lowering therapy, separately.
1. Colchicine vs. no colchicine
Cardiovascular events (important)
Crittenden (2012) reported the number of myocardial infarction (MI) that occurred. A MI was reported for 7/576 (1.2%) patients in the intervention group, compared to 18/712 (2.5%) patients in the control group. This resulted in a relative risk (RR) of 0.48 (95%CI 0.20 to 1.14), and a risk difference (RD) of -0.01 (95%CI -0.03 to 0.00).
Solomon (2015) reported a composite outcome of the occurrence cardiovascular events (i.e., myocardial infarction, cerebrovascular accident/TIA), and the outcome ‘all-cause mortality'. A cardiovascular event was reported for 28/501 (5.6%) patients in the intervention group, compared to 82/501 (16.4%) patients in the control group. This resulted in a hazard ratio (HR) of 0.51 (95%CI 0.30 to 0.88).
Mortality (crucial)
Overall mortality was reported in 43/501 (8.6%) patients in the intervention group, compared to 103/501 (20.6%) of the patients in the control group. This resulted in a HR of 0.27 (95%CI 0.17 to 0.43).
2. Urate lowering therapy (ULT) vs no ULT
Cardiovascular events (important)
Kim (2015) reported a composite outcome of the occurrence of cardiovascular events (i.e., myocardial infarction, cerebrovascular accident, heart failure). A cardiovascular event was reported for 788 of the 3250 person-years in the intervention group, compared to 628 of the 29305 person-years in the control group. This resulted in a hazard ratio (HR) of 1.16 (95%CI 0.99 to 1.34).
Lin (2017) reported the outcome coronary artery disease in 4 groups (i.e., allopurinol, benzbromarone, combination of them, and no ULT (3 control groups)). Coronary artery disease occurred in 196/1442(13.8%) in the allopurinol group, compared with 151/1442 (10.5%) in the control group, this resulted in an adjusted HR of 1.07 (95%CI 0.86 to 1.33). Crude HR of 1.27 (95%CI 1.02 to 1.57).
Coronary artery disease occurred in 507/4141 (12.2%) in the benzbromarone group, compared with 387/4141 (9.3%) in the control group, this resulted in an adjusted HR of 1.05 (95%CI 0.92 to 1.21). Crude HR of 1.27 (95%CI 1.12 to 1.45).
Coronary artery disease occurred in 304/2484 (12.2%) in the combination group, compared with 204/2484 (8.2%) in the control group, this resulted in an adjusted HR of 0.94 (95%CI 0.71 to 1.03). Crude HR of 1.46 (95%CI 1.22 to 1.74).
Kok (2014) reported cardiovascular events (i.e., coronary heart disease, HHD, heart failure, cerebrovascular accident, other cardiovascular events). This outcome occurred in 556/2483 (22.4%) patients in the intervention group, compared with 470/2483 (18.9%) patients in the control group. This resulted in a HR of 1.25 (95%CI 1.10 to 1.41).
Saag (2016) reported the outcome ‘primary MACE’ and cardiovascular mortality. Primary MACE occurred in 0/32 (0%) patients in the intervention group (febuxostat 30mg twice a day), 1/32 (3%) of the patients in the other intervention group (40/80mg once a day), comparted with 3/32 (9%) in the control group. This resulted in a RR of 0.14 (95%CI 0.01 to 2.66), and RD of -0.09 (95%CI -0.21 to 0.02) for intervention I with control. This resulted in a RR of 0.33 (95%CI 0.04 to 3.04), and a RD of -0.06 (95%CI -0.18 to 0.06) for intervention II with control.
Dalbeth (2017) reported the outcome ‘primary MACE’ and ‘non-primary MACE’. Primary MACE occurred in 3/157 (1.9%) of the patients in the intervention group, compared to 2/157 (1.3%) in the control group. This resulted in a RR of 0.65 (95%CI 0.24 to 1.71) and a RD of 0.01 (95%CI -0.02 to 0.01). Non-primary MACE occurred in 2/157 (1%) of the patients in the intervention group, compared to 4/157 (2.5%) in the control group. This resulted in a RR of 0.50 (95%CI 0.09 to 2.69) and a RD of -0.01 (95%CI -0.04 to 0.02).
Mortality (crucial)
Chen (2015) reported cardiovascular mortality. This was reported in 5/764 (0.7%) patients in the intervention group, comparted with 21/764 (2.7%) in the control group. This resulted in a HR of 0.29 (95%CI 0.11 to 0.80).
Saag (2016) reported cardiovascular mortality. This was reported in 0/32 (0 %) patients in the intervention group (febuxostat 30mg twice a day), 1/32 (3%) of the patients in the other intervention group (40/80mg once a day), comparted with 1/32 (3%) in the control group.
Dalbeth (2017) reported cardiovascular mortality. This was reported in 1/157 (1%) patients in the intervention group, comparted with 1/157 (1%) in the control group. This resulted in a RR of 1.00 (95%CI 0.65 to 15.85), and a RD of 0.00 (95%CI -0.02 to 0.02).
Level of evidence of the literature
The level of evidence (GRADE method) is determined per comparison and outcome measure. When the results are based on results from RCTs, the level of evidence starts at level “high”. When the results are based on results from observational studies, the level of evidence starts at level “low”. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.
1. Colchicine
The level of evidence regarding the outcome mortality and cardiovascular events was based on observational data (one cross-sectional study and one cohort study).
The level of evidence was downgraded by two levels because of study limitations (1 level, risk of bias) and imprecision (1 level, 95%CI crosses boundaries of clinically relevance) for the outcome measure ‘cardiovascular events’ to ‘very low’. The level of evidence was not downgraded for the outcome ‘mortality’.
2. ULT
The level of evidence regarding the outcome mortality and cardiovascular events was based on observational data.
The level of evidence regarding the outcome mortality was based on observational data (three cohort studies and two RCTs). The level of evidence was downgrade by 4 levels, because of risk of bias (1 level, study limitations), imprecision (2 levels, 95%CI crosses boundaries of clinically relevance), inconsistency (1 level, conflicting results), to ‘very low’.
The level of evidence regarding the outcome mortality was based on observational data (one cohort study and two RCTs). The level of evidence was downgraded by 4 levels, because of imprecision (2 levels, not meeting optimal information size, 95%CI crosses boundaries of clinically relevance), indirectness (1 level, different populations), inconsistency (1 level, conflicting study results).
Literature - EULAR
Chen JH, Lan JL, Cheng CF, Liang WM, Lin HY, Tsay GJ, et al. Effect of urate-lowering therapy on the risk of cardiovascular disease and all-cause mortality in patients with gout: A Case-matched Cohort Study. Journal of Rheumatology. 2015;42(9):1694-701.
Crittenden DB, Lehmann RA, Schneck L, Keenan RT, Shah B, Greenberg JD, et al. Colchicine use is associated with decreased prevalence of myocardial infarction in patients with gout. Journal of Rheumatology. 2012;39(7):1458-64.
Joo K, Kwon SR, Lim MJ, Jung KH, Joo H, Park W. Prevention of comorbidity and acute attack of gout by uric acid lowering therapy. J Korean Med Sci. 2014;29(5):657-61.
Kang EH, Choi HK, Shin A, Lee YJ, Lee EB, Song YW, et al. Comparative cardiovascular risk of allopurinol versus febuxostat in patients with gout: a nation-wide cohort study. Rheumatology (Oxford, England). 2019.
Kang EH, Kim SC. Cardiovascular Safety of Urate Lowering Therapies. Curr Rheumatol Rep. 2019 Jul 24;21(9):48. doi: 10.1007/s11926-019-0843-8. PMID: 31342190.
Kim SC, Schneeweiss S, Choudhry N, Liu J, Glynn RJ, Solomon DH. Effects of xanthine oxidase inhibitors on cardiovascular disease in patients with gout: A cohort study. American Journal of Medicine. 2015;128(6):653.e7-.e16.
Kok VC, Horng JT, Chang WS, Hong YF, Chang TH. Allopurinol therapy in gout patients does not associate with beneficial cardiovascular outcomes: a population-based matched-cohort study. PLoS One. 2014;9(6):e99102.
Lin HC, Daimon M, Wang CH, Ho Y, Uang YS, Chiang SJ, et al. Allopurinol, benzbromarone and risk of coronary heart disease in gout patients: A population-based study. International Journal of Cardiology. 2017;233:85-90.
Solomon DH, Liu CC, Kuo IH, Zak A, Kim SC. Effects of colchicine on risk of cardiovascular events and mortality among patients with gout: A cohort study using electronic medical records linked with Medicare claims. Annals of the Rheumatic Diseases. 2016;75(9):1674-9.
White WB, Saag KG, Becker MA, Borer JS, Gorelick PB, Whelton A, et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. New England Journal of Medicine. 2018;378(13):1200-10.
Zhang M, Solomon DH, Desai RJ, Kang EH, Liu J, Neogi T, et al. Assessment of Cardiovascular Risk in Older Patients With Gout Initiating Febuxostat Versus Allopurinol. Circulation. 2018;138(11):1116-26.
Zoeken en selecteren
To answer the clinical question the EULAR recommendations for cardiovascular risk management in rheumatic and musculoskeletal diseases, including systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome was used and updated (Drosos, 2022). In this module we refer this guideline.
A systematic review of the literature was performed by the EULAR working group to answer the following question: In adult gout patients, what is the effect of the use of disease related medication on the risk of CVD?
The current working group performed an update of this search.
P: adult gout patients
I: disease related medication including ULT (e.g., xanthine oxidase inhibitors (XOI): allopurinol, febuxostat, benzbromaron) and colchicine.
C: standard care, control, no use of disease related medication.
O: CVD events (i.e., arterial resistance, vasodilator effect, flow mediated dilatation, cardiovascular incidents/death, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, heart failure, arrhythmias), mortality
Relevant outcome measures
The working group considered mortality as a critical outcome measure for decision making; and all other outcome measures (i.e., cardiovascular events) as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group of the EULAR guideline did not define minimal clinically (patient) important differences. They used the boundaries of ‘statistical significance’ to assess imprecision. The current working group defined a difference of 10% in relative risk (RR) as clinically relevant for the outcome ‘cardiovascular events’, and one event (death) for mortality.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until September 2018. The systematic literature search resulted in 3187 hits for all 57 PICO’s. A flowchart of this selection process can be found in Appendix 5.
Study selection of individual PICOs is not described. Study selection criteria are not described. After reading the full text, 271 studies were excluded, and 195 studies were included (all 57 PICO’s from original article).
Update
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until November 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 227 hits.
Literature was selected based on the following criteria:
- patients with gout,
- comparison of disease related medication with placebo/control,
- cardiovascular outcomes as outcome measure.
In total nine studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two references of one study were included.
Results- EULAR
Thirteen studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics, results and risk of bias tables are shown in the supplementary file of the EULAR recommendation. However, not all studies met the PICO question as no therapy was not always used as control. Therefore, six study were included in the current summary of literature (Crittenden, 2012; Solomon, 2015; Kim, 2015; Lin, 2017; Kok, 2014; Chen, 2015)
Results- update
Two studies were included in the update of the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables.
Referenties
- Beard SM, von Scheele BG, Nuki G, Pearson IV. Cost-effectiveness of febuxostat in chronic gout. Eur J Health Econ. 2014 Jun;15(5):453-63. doi: 10.1007/s10198-013-0486-z. Epub 2013 May 30. Erratum in: Eur J Health Econ. 2014 Nov;15(8):897. PMID: 23719971.
- Busso N, So A. Mechanisms of inflammation in gout. Arthritis Res Ther. 2010;12(2):206. doi: 10.1186/ar2952. Epub 2010 Apr 26. PMID: 20441605; PMCID: PMC2888190.
- Crittenden DB, Lehmann RA, Schneck L, Keenan RT, Shah B, Greenberg JD, Cronstein BN, Sedlis SP, Pillinger MH. Colchicine use is associated with decreased prevalence of myocardial infarction in patients with gout. J Rheumatol. 2012 Jul;39(7):1458-64. doi: 10.3899/jrheum.111533. Epub 2012 Jun 1. PMID: 22660810; PMCID: PMC3733459.
- Drosos GC, Vedder D, Houben E, Boekel L, Atzeni F, Badreh S, Boumpas DT, Brodin N, Bruce IN, González-Gay MÁ, Jacobsen S, Kerekes G, Marchiori F, Mukhtyar C, Ramos-Casals M, Sattar N, Schreiber K, Sciascia S, Svenungsson E, Szekanecz Z, Tausche AK, Tyndall A, van Halm V, Voskuyl A, Macfarlane GJ, Ward MM, Nurmohamed MT, Tektonidou MG. EULAR recommendations for cardiovascular risk management in rheumatic and musculoskeletal diseases, including systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2022 Jun;81(6):768-779. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221733. Epub 2022 Feb 2. PMID: 35110331.
- Guan X, Zhang S, Liu J, Wu F, Zhou L, Liu Y, Su N. Cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout: A meta-analysis. Front Pharmacol. 2022 Sep 30;13:998441. doi: 10.3389/fphar.2022.998441. PMID: 36249825; PMCID: PMC9563376.
- Jutkowitz E, Choi HK, Pizzi LT, Kuntz KM. Cost-effectiveness of allopurinol and febuxostat for the management of gout. Ann Intern Med. 2014 Nov 4;161(9):617-26. doi: 10.7326/M14-0227. PMID: 25364883.
- van de Laar CJ, Janssen CA, Janssen M, Oude Voshaar MAH, van de Laar MAFJ. Model-based cost-effectiveness analyses comparing combinations of urate lowering therapy and anti-inflammatory treatment in gout patients. PLoS One. 2022 Jan 28;17(1):e0261940. doi: 10.1371/journal.pone.0261940. PMID: 35089941; PMCID: PMC8797232.
- Mitri G, Wittbrodt ET, Turpin RS, Tidwell BA, Schulman KL. Cost Comparison of Urate-Lowering Therapies in Patients with Gout and Moderate-to-Severe Chronic Kidney Disease. J Manag Care Spec Pharm. 2016 Apr;22(4):326-36. doi: 10.18553/jmcp.2016.22.4.326. PMID: 27023686.
- Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TSJ, The SHK, Xu XF, Ireland MA, Lenderink T, Latchem D, Hoogslag P, Jerzewski A, Nierop P, Whelan A, Hendriks R, Swart H, Schaap J, Kuijper AFM, van Hessen MWJ, Saklani P, Tan I, Thompson AG, Morton A, Judkins C, Bax WA, Dirksen M, Alings M, Hankey GJ, Budgeon CA, Tijssen JGP, Cornel JH, Thompson PL; LoDoCo2 Trial Investigators. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1838-1847. doi: 10.1056/NEJMoa2021372. Epub 2020 Aug 31. PMID: 32865380.
- Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Lüscher TF, Libby P, Husni ME, Graham DY, Borer JS, Wisniewski LM, Wolski KE, Wang Q, Menon V, Ruschitzka F, Gaffney M, Beckerman B, Berger MF, Bao W, Lincoff AM; PRECISION Trial Investigators. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2519-29. doi: 10.1056/NEJMoa1611593. Epub 2016 Nov 13. PMID: 27959716.
- Solomon DH, Liu CC, Kuo IH, Zak A, Kim SC. Effects of colchicine on risk of cardiovascular events and mortality among patients with gout: a cohort study using electronic medical records linked with Medicare claims. Ann Rheum Dis. 2016 Sep;75(9):1674-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207984. Epub 2015 Nov 18. PMID: 26582823; PMCID: PMC5049504.
- Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Jüni P. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011 Jan 11;342:c7086. doi: 10.1136/bmj.c7086. PMID: 21224324; PMCID: PMC3019238.
- Veenstra F, Vriezekolk JE, van den Bemt BJF, Schers HJ, Sloot B, van den Ende CHM, van Herwaarden N, Flendrie M. Beliefs of rheumatologists and general practitioners on urate lowering therapy: a cross-sectional study. Rheumatol Adv Pract. 2023 Apr 10;7(2):rkad033. doi: 10.1093/rap/rkad033. PMID: 37113501; PMCID: PMC10125907.
- Wang M, Zhang Y, Zhang M, Li H, Wen C, Zhao T, Xie Z, Sun J. The major cardiovascular events of febuxostat versus allopurinol in treating gout or asymptomatic hyperuricemia: a systematic review and meta-analysis. Ann Palliat Med. 2021 Oct;10(10):10327-10337. doi: 10.21037/apm-21-1564. Epub 2021 Sep 6. PMID: 34498481.
- Zhang S, Xu T, Shi Q, Li S, Wang L, An Z, Su N. Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Hyperuricemic Patients With or Without Gout: A Network Meta-Analysis. Front Med (Lausanne). 2021 Jun 15;8:698437. doi: 10.3389/fmed.2021.698437. PMID: 34211992; PMCID: PMC8239361.
- Farmacotherapeutisch Kompas n.d., Farmacotherapeutisch Kompas, Zorginstituut Nederland, accessed April 19 2023, https://www.student.unsw.edu.au/how-do-i-cite-electronic-sources
Evidence tabellen
The evidence tables of the summary of literature, which is adapted from the EULAR-recommendations is provided online. Please see https://ard.bmj.com/content/annrheumdis/81/6/768.full.pdf?with-ds=yes, page 44 of the supplementary file.
Table of excluded studies
n.a.
Update
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Russell MD, Clarke BD, Roddy E, Galloway JB. Improving outcomes for patients hospitalized with gout: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2021 Dec 24;61(1):90-102. doi: 10.1093/rheumatology/keab539. PMID: 34247233; PMCID: PMC8742824. |
O not according to PICO |
|
Guan X, Zhang S, Liu J, Wu F, Zhou L, Liu Y, Su N. Cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout: A meta-analysis. Front Pharmacol. 2022 Sep 30;13:998441. doi: 10.3389/fphar.2022.998441. PMID: 36249825; PMCID: PMC9563376. |
vergelijking niet volgens PICO; Febuxostat vs. allopurinol; artikel meenemen overwegingen |
|
Zhang S, Xu T, Shi Q, Li S, Wang L, An Z, Su N. Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Hyperuricemic Patients With or Without Gout: A Network Meta-Analysis. Front Med (Lausanne). 2021 Jun 15;8:698437. doi: 10.3389/fmed.2021.698437. PMID: 34211992; PMCID: PMC8239361. |
2 studies van SR voldoen mogelijk aan PICO |
|
Ying H, Yuan H, Tang X, Guo W, Jiang R, Jiang C. Impact of Serum Uric Acid Lowering and Contemporary Uric Acid-Lowering Therapies on Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2021 Mar 23;8:641062. doi: 10.3389/fcvm.2021.641062. Erratum in: Front Cardiovasc Med. 2021 Jul 06;8:723626. PMID: 33869304; PMCID: PMC8044896. |
P not according to PICO |
|
Wang M, Zhang Y, Zhang M, Li H, Wen C, Zhao T, Xie Z, Sun J. The major cardiovascular events of febuxostat versus allopurinol in treating gout or asymptomatic hyperuricemia: a systematic review and meta-analysis. Ann Palliat Med. 2021 Oct;10(10):10327-10337. doi: 10.21037/apm-21-1564. Epub 2021 Sep 6. PMID: 34498481. |
vergelijking niet volgens PICO; Febuxostat vs. allopurinol; artikel meenemen overwegingen |
|
Fan M, Liu J, Zhao B, Wu X, Li X, Gu J, Schlesinger N. Comparison of efficacy and safety of urate-lowering therapies for hyperuricemic patients with gout: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin Rheumatol. 2021 Feb;40(2):683-692. doi: 10.1007/s10067-020-05272-4. Epub 2020 Jul 11. PMID: 32654080. |
O not according to PICO + meeste vergelijkingen niet met control/placebo |
|
Mackenzie IS, Ford I, Nuki G, Hallas J, Hawkey CJ, Webster J, Ralston SH, Walters M, Robertson M, De Caterina R, Findlay E, Perez-Ruiz F, McMurray JJV, MacDonald TM; FAST Study Group. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2020 Nov 28;396(10264):1745-1757. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32234-0. Epub 2020 Nov 9. PMID: 33181081. |
geen vergelijking met controle/placebo |
|
Al-Abdouh A, Khan SU, Barbarawi M, Upadhrasta S, Munira S, Bizanti A, Elias H, Jat A, Zhao D, Michos ED. Effects of Febuxostat on Mortality and Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2020 Aug 5;4(4):434-442. doi: 10.1016/j.mayocpiqo.2020.04.012. PMID: 32793871; PMCID: PMC7411164. |
verschillende vergelijkingen met febuxostat, vergelijkingen of interest reeds benoemd |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 16-09-2024
Laatst geautoriseerd : 16-09-2024
Geplande herbeoordeling : 16-09-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met jicht in de tweede lijn.
Werkgroep
- Dr. C.M.P.G. van Durme (voorzitter), reumatoloog, werkzaam in Maastricht Universitair Medische Centrum, NVR.
- Dr. M. Gerritsen (vicevoorzitter), reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
- Prof Dr. B.J.F. van den Bemt, apotheker/klinisch farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek/Radboud Universitair Medisch Centrum, NVZA.
- A.C.M.J. van Berkel -de Kort, verpleegkundig specialist AGZ, expertisegebied reumatologie (MANP), V&VN.
- Prof. Dr. J.H. Cornel, cardioloog, werkzaam in Radboud Universitair Medisch Centrum, NVVC.
- Dr. M. Flendrie, reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
- Dr. T.L. Jansen, reumatoloog, werkzaam in VieCuri, NVR.
- Drs. A. de Jong, reumatoloog, werkzaam in Sykehuset Levanger (Noorwegen; sinds juli 2023), NVR.
- Drs. S.C. Mooij, reumatoloog, werkzaam in Medisch Spectrum Twente, NVR.
- Dr. L.G. Schipper, reumatoloog, werkzaam in Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVR.
- Drs. G. Willemsen-de Mey, patiëntvertegenwoordiger, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
Klankbordgroep
- M. van Teeffelen-Lourens, verpleegkundig specialist, Ziekenhuis Rivierenland, V&VN.
Met ondersteuning van
- J.M.H. van der Hart MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten.
- Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. C.M.P.G. van Durme (voorzitter), NVR |
Reumatoloog |
Reumatoloog bij de Centre Hospitalier Chretien, België (betaald)
|
"GO test trial, subinvestigator (gesubsidieerd door overheid) GO-test trial is een strategietrial (geen medicatie) ATTACG trial, subinvestigator (tweede geldstroom) Start deelname aan studie Rasburicase for severe gout in de komende maanden (nu nog niet gestart), lokale onderzoeker (donatie middel gesponsord door Sanofi)" |
Geen |
|
Dr. M. Gerritsen (vice-voorzitter), NVR |
Reumatoloog |
|
werkt mee aan studie waarbij medicatie wordt vergoed door farmaceut. Het betreft sponsering door Horizon Therapeutics. Dat is de fabrikant van pegloticase maar dat kan niet in Europa worden voorgeschreven. Bij dit onderzoek naar effect van urinezuurverlaging op Netosis ben ik de hoofdonderzoeker. Als Reade gaan we nog deelnemen aan dapansutile (een nieuwe orale IL-1 blokker) fase 2 studie van Olatec waarvoor we patienten aanleveren. ik ben lokaal de onderzoeker: ZonMW (Overture jichtstudie naar T2T vs T2S); |
Geen |
|
Prof Dr. B.J.F. van den Bemt, NVZA |
Apotheker en klinisch farmacoloog |
- |
- |
Geen |
|
Verpleegkundig specialist AGZ, expertisegebied reumatologie |
Bestuur NHPR Bestuur Verpleegkundig specialisten Scholingscommissie VS RMT Nederland Lid werkgroep voetzorg NHPR |
werkt mee aan de GO TEST overture trial |
Geen |
|
|
Prof. Dr. J.H. Cornel, NVVC |
Cardioloog |
- |
Lodoco 2; gefinancieerd door overheid; bezig multicentrum trial op te zetten |
Geen |
|
Dr. M. Flendrie, NVR |
Reumatoloog |
NVR werkgroepen eHealth, jicht, taakherschikking; allen onbetaald |
"1. GO TEST FINALE - GOut TrEatment STrategy (GO TEST) FINALE study, a multicentre pragmatic randomized superiority trial of continuation versus cessation of urate lowering therapies in gout in remission. (gesubsidieerd door overheid) 2. Beliefs of general practitioners and rheumatologists on urate lowering therapy, and their effect on the quality of gout care. De tweede studie is een aparte studie die gesponsord is door Grünenthal B.V d.m.v. een unrestricted grant aan de Sint Maartenskliniek. De studie onderzocht de beliefs/attitude van artsen (huisartsen en reumatologen) ten opzichte van jicht medicatie via een gevalideerde vragenlijst en bekeek op dit effect had op medicatie dosering, ziekte uitkomsten en beliefs van patiënten. De studie is reeds afgesloten en wordt op dit moment opgeschreven. Contextueel: Het bedrijf Grünenthal B.V zou enkele jaren terug een jicht medicijn op de markt gaan brengen in Europa (Lesinurad), maar dit is niet doorgegaan." |
Geen |
|
Dr. T.L. Jansen, NVR |
Reumatoloog |
onbezoldigd adviseur Olatec co-editor Clinical Rheumatology |
ZonMW (Overture jichtstudie naar T2T vs T2S); Reuma Nederland |
Geen |
|
Drs. A.H. de Jong, NVR |
Reumatoloog vanaf juli 2023 AIOS reumatologie t/m juni 2023 |
- |
- |
Geen |
|
Drs. S.C. Mooij, NVR |
Reumatoloog |
- |
- |
Geen |
|
Dr. L.G. Schipper, NVR |
Reumatoloog |
- |
GO TEST trial |
Geen |
|
Drs. G. Willemsen-de Mey, ReumaZorg Nederland |
Patiëntvertegenwoordiger |
- |
- |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisatie opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen (o.a. ReumaNederland en ReumaZorg Nederland) en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module CVRM bij jicht – primaire preventie |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). Bij deze richtlijn is er sprake van een versnelde adaptatie van een internationale richtlijn naar de Nederlandse praktijk. Daarvoor zijn de stappen gevolgd conform het advies “Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk” (RK-17.07.07, bijlage bij adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Opgesteld door de adviescommissie richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een invitational conference. Bij deze bijeenkomst waren vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties aanwezig. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage 1).
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.