Secundaire preventie
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van medicamenteuze behandeling bij patiënten met jicht die een cardiovasculair event hebben doorgemaakt?
Aanbeveling
Overweeg colchicine als eerste keuze bij patiënten met jicht die een cardiovasculair event hebben doorgemaakt.
Vermijd bij voorkeur het gebruik van NSAID’s bij patiënten die een cardiovasculair event hebben doorgemaakt, vanwege bekend verhoogd risico bij deze medicatie.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
In totaal zijn er twee artikelen gevonden die gekeken hebben naar de verschillen tussen twee medicamenten wat betreft het effect op cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met jicht die een cardiovasculair event hebben doorgemaakt. Dit zijn beide non-inferiority trials, welke een vergelijking maakten tussen febuxostat en allopurinol. Hoewel beide studies de uitkomstmaten op gelijke wijze rapporteren, zijn de resultaten niet gepoold. De studie van White (2018) wordt met name gelimiteerd door een loss-to-follow-up van meer dan 50% in beide studiegroepen. Hierdoor is moeilijk te zeggen in hoeverre het resultaat geldt voor de gehele studiepopulatie. De studie van Mackenzie (2020) heeft als tekortkoming een verschil tussen de studiegroepen in het gebruik van medicatie bij jichtaanvallen. Hierdoor is moeilijk te zeggen in hoeverre de uitkomsten toe te wijden zijn aan het gebruik van febuxostat of allopurinol. Daarnaast was er sprake van heterogeniteit in uitkomstmaten (inconsistentie) en een grote spreiding van het betrouwbaarheidsinterval rondom de puntschatter van de uitkomstmaat (imprecisie).
De conclusie van de literatuursamenvatting met betrekking tot de cruciale uitkomstmaat ‘cardiovasculaire mortaliteit’ wijst uit dat, door de bovengenoemde redenen, het bewijs onzeker/zeer laag is over de verschillen tussen febuxostat en allopurinol bij patiënten met jicht en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Ook voor de belangrijke uitkomstmaten (1) niet-fataal hartinfarct, (2) niet-fatale beroerte, (3) onstabiele angina, (4) longembolie en (5) trombose, is het bewijs zeer laag. De algehele bewijskracht van de literatuur is zeer laag. Om deze reden wordt de standaardformulering van ‘very uncertain’ gebruikt in de conclusies van de samenvatting van de literatuur.
Hoewel niet meegenomen in de literatuursamenvatting, werd in beide geïncludeerde studies ook een composiet van meerdere cardiovasculaire uitkomstmaten weergegeven. Deze resultaten bevatten door de combinatie van verschillende uitkomstmaten meer events en zijn daardoor preciezer zijn. Toch waren ook deze resultaten inconsistent. De studie van White (2018) liet een licht voordeel voor allopurinol zien, terwijl de studie van Mackenzie (2020) een licht voordeel voor febuxostat zien. Een combinatiescore van uitkomstmaten laat eveneens zien dat de bewijskracht van de literatuur onzeker is.
In de huidige EULAR-richtlijn voor CVRM bij patiënten met reumatische aandoeningen worden geen specifieke aanbevelingen geformuleerd voor patiënten met jicht die een cardiovasculair event hebben doorgemaakt (Drosos, 2022)). Mede door gebrek aan literatuur. Deze literatuur is beschikbaar op basis van data afkomstig uit de algemene bevolking, zie hieronder.
Overige literatuur:
Een vermindering van cardiovasculaire events kan theoretisch bereikt worden direct/indirect door urinezuurverlagende therapie (ULT) (allopurinol/ febuxostat), uricosuricum (benzbromaron), alsook direct door NLRP3-inflammasoom remmende middelen (colchicine) of interleukin-1-remmers (canakinumab/anakinra (off-label)).
In de literatuur search zijn geen studies gevonden naar een effect van colchicine bij patiënten met jicht die een cardiovasculair event in het verleden hebben meegemaakt. Er zijn echter wel verschillende RCTs en systematische reviews die laten zien dat het gebruik van een lage dosis colchicine (0,5 mg/dag) bij een brede populatie patiënten met hart- en vaatziekten veilig is en een risicoreductie van 25-30% op cardiovasculaire events geeft (Fiolet, 2021; Nidorf, 2020; Tardif, 2019). Hierbij kan vermeld worden dat de RCT van Nidorf (2020), bekend als de LoDoCo-trial, eveneens patiënten met jicht (8%) had geïncludeerd. De absolute risicoreductie bij patiënten met jicht en bekend vaatlijden is wellicht hoger ten opzichte van patiënten zonder bekend vaatlijden. In de lage dosering van 0.5 mg per dag wordt colchicine geacht veilig te zijn (Nelson, 2023). Desondanks is een RCT met alleen patiënten met jicht nodig om definitieve uitspraken te kunnen doen over colchicine op het cardiovasculaire risico bij patiënten met jicht die een cardiovasculair event hebben doorgemaakt.
De FDA adviseert n.a.v. de LoDoCo-trial een lage dosering colchicine, namelijk 0,5mg daags, ter verdere reductie van het cardiovasculair risico bij patiënten met coronairlijden. De FDA stelt echter ook bij deze lage doseringen wel contra-indicaties zoals bij nier-/leverfalen (Nidorf, 2020).
Ridker (2017) toont in een RCT aan dat het gebruik van de IL-1B-remmer canakinumab gepaard gaat met een significant lager risico op cardiovasculaire events in vergelijking met placebo, bij patiënten met een hartinfarct in de voorgeschiedenis en een verhoogd hsCRP. Tegelijkertijd werd een behandeling met canakunimab geassocieerd met meer fatale infecties in vergelijking met placebo.
Mackenzie (2022) beschrijft op basis van een uitgevoerde gerandomiseerde open-label trial bij patiënten met chronisch coronair syndroom (zonder jicht) dat er geen verschillen zijn op cardiovasculaire eindpunten tussen patiënten die worden behandeld met allopurinol in vergelijking met patiënten die worden behandeld volgens standaard zorg. Er bestaat geen gelijksoortige studie waarin febuxostat wordt bestudeerd.
Er zijn geen studies die de cardiovasculaire risico’s bij patiënten met jicht hebben bestudeerd in het bijzonder t.a.v. de inzet NSAID’s en/of glucocorticoïden. Er zijn wel vele studies uitgevoerd bij patiënten zonder jicht.
In de review van Schjerning (2020) wordt beschreven dat het gebruik van NSAID’s wordt ontmoedigd bij patiënten die bekend zijn met hart- en vaatziekten. Dit advies komt overeen met de adviezen die worden gegeven in de internationale richtlijn, waarin wordt aangegeven dat het voorschrijven van deze middelen uitgesteld dient te worden (Drosos, 2022).
Op basis van praktijkervaring en “FDA-warning paper” inz Diclofenac/Rofecoxib adviseert de werkgroep om hoge doses NSAID’s te vermijden bij patiënten met hart- en vaatziekten om het cardiovasculaire risico te minimaliseren. Bij patiënten die bekend zijn met een eerder myocardinfarct of CVA zijn NSAID’s/coxibs gecontra-indiceerd, met uitzondering van naproxen. Dit is in lijn met het NVR standpunt.
In de review van Strohmayaer (2011) wordt beschreven dat een langdurige behandeling met glucocorticoïden de kans op (toekomstig) hart- en vaatziekten verhoogt. Er wordt geen informatie gegeven over de (on)gunstige effecten van het gebruik bij patiënten met hart- en vaatziekten. Dit advies komt overeen met de adviezen die worden gegeven in de internationale richtlijn, waarin wordt aangegeven dat een behandeling met glucocorticoïden beperkt dient te worden tot de laagste effectieve dosis om de actieve ziekte onder controle te houden en mogelijk ook te stoppen met glucocorticoïden. Wanneer men overweegt een behandeling te starten, dienen de voordelen afgewogen te worden tegen de risico’s (Drosos, 2022). Wegens het gebrek aan literatuur is er altijd nog discussie omtrent dit onderwerp. Wel wordt er geadviseerd om bloeddruk en glucosegehalte controles uit te voeren, zie richtlijn Toxiciteitsmonitoring.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Zie module Primaire preventie.
Kosten (middelenbeslag)
Zie module Primaire preventie.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Zie module Primaire preventie.
Aanbeveling
Rationale van de aanbeveling:
Hoewel geen RCTs beschikbaar zijn voor het effect van colchicine op het cardiovasculair risico bij patiënten met jicht die in het verleden een cardiovasculair event hebben doorgemaakt, adviseert de werkgroep om colchicine te overwegen bij deze patiëntgroep. Dit is onder andere op basis van de resultaten van de LoDoCo-trial, waarbij positieve resultaten zijn gevonden. Een RCT bij patiënten met jicht is desondanks nodig voor een definitieve conclusie. Het gebruik van NSAID’s wordt ontraden, vanwege een verhoogd cardiovasculair risico bij patiënten in het algemeen, in het bijzonder bij patiënten die een cardiovasculair voorval hebben doorgemaakt.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij patiënten met jicht is er een hoger voorkomen van cardiovasculaire incidenten, waaronder hartinfarcten, cerebrovasculaire incidenten en perifere vaatincidenten. De oorzaak ligt hier in het op elkaar inspelen van het uraat metabolisme, glucosemetabolisme en de cholesterolstofwisseling. Het is bekend dat een hoger serum urinezuur (SU) leidt tot een geactiveerd inflammasoom met al direct een stijvere vaatboom tot gevolg. Hoewel de incidentie van perifere vaatincidenten niet direct aan het SU gerelateerd is, lijkt dit wel waarschijnlijk (Thornley, 2013). Daarmee rijst de vraag in hoeverre medicamenteuze behandeling het risico op hart- en vaatziekten kan verminderen, zowel bij mensen met als zonder cardiovasculaire risicofactoren. Naast deze primaire preventie is het vervolgens ook een vraag hoe omgegaan moet worden met patiënten die al een cardiovasculair event hebben doorgemaakt (secundaire preventie).
Conclusies
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of febuxostat on cardiovascular mortality when compared with allopurinol in patients with gout and an increased risk of cardiovascular disease.
Mackenzie, 2020; White, 2018 |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of febuxostat on non-fatal myocardial infarction when compared with allopurinol in patients with gout and an increased risk for cardiovascular disease.
Mackenzie, 2020; White, 2018 |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of febuxostat on non-fatal stroke when compared with allopurinol in patients with gout and an increased risk of cardiovascular disease.
Mackenzie, 2020; White, 2018 |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of febuxostat on unstable angina with urgent revascularization when compared with allopurinol in patients with gout and an increased risk of cardiovascular disease.
Mackenzie, 2020; White, 2018 |
|
No GRADE |
No evidence was fond regarding the effect of febuxostat on venous thromboembolism when compared with allopurinol in patients with gout and an increased risk of cardiovascular disease.
|
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of febuxostat on pulmonary embolism when compared with allopurinol in patients with gout and an increased risk of cardiovascular disease.
Mackenzie, 2020 |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of febuxostat on thrombosis when compared with allopurinol in patients with gout and an increased risk of cardiovascular disease.
Mackenzie, 2020 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Mackenzie (2020) performed an open label, randomized non-inferiority trial to determine whether febuxostat is noninferior to allopurinol regarding cardiovascular events in patients with gout and cardiovascular disease (CVD). Gout patients aged 60 years or older with at least one cardiovascular risk factor received either febuxostat (F, n = 3063) or allopurinol (A, n = 3065) of which the dose was specified before randomization according to serum urate level (target of 0.357 mmol/L). Patients were followed for a median follow-up of 4 years. All patients were already on allopurinol therapy. Study groups did not differ regarding mean age (F: 71.0 y vs. A: 70.9 y) or proportion of males (F: 86% vs A: 85%). Use of colchicine was somewhat higher in the febuxostat group compared to the allopurinol group (3.6% vs. 3.1%), while NSAID and statin use were higher in the allopurinol group (NSAID: F: 26.6% vs. A: 29.8%, statins: F: 59.5% vs. A: 57.7%). Study outcomes included a composite of cardiovascular mortality, hospitalization for non-fatal myocardial infarction or biomarker-positive acute coronary syndrome or non-fatal stroke. These individual outcomes were also reported separately. Cardiovascular outcomes were partially reported with respect to the need for hospitalization. Events for the outcome measures myocardial infarction, angina pectoris and pulmonary embolism, were not reported for patients of who there was clear evidence that no study drugs were taken. The study was limited due to possible co-intervention bias (imbalance in use of colchicine and NSAIDs) and absent information on allocation concealment.
White (2018) performed a double-blind, randomized non-inferiority trial to assess the cardiovascular safety of febuxostat compared to allopurinol. Gout patients with a history of major cardiovascular disease and a serum urate level of least 0.41 mmol/L (0.36 mmol/L with inadequately controlled gout) received either febuxostat (F, n = 3098) or allopurinol (A, n = 3092). In the allopurinol group, dose of allopurinol was modified according to kidney function, with a lower dose for patients with a lower estimated creatine clearance. Patients were followed for a median of 32 months. Study groups did not differ regarding mean age (F: 64.0 y vs. A: 65.0 y) or proportion of males (F: 84.1% vs. A: 83.8%). Use of lipid-lowering agents was similar among study groups (F: 74.0% vs. A: 73.8%). Study outcomes included a composite of the first occurrence of cardiovascular mortality, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or urgent revascularization due to unstable angina. These individual outcomes were also reported separately. The study was limited by imbalance in treatment arms regarding diclofenac and colchicine use, and the fact that loss-to-follow-up was more than 50% in both study groups, although no specific reason is given by the authors.
Results
Cardiovascular mortality (crucial)
Both Mackenzie (2020) and White (2018) reported on the outcome cardiovascular mortality. Mackenzie (2020) reported cardiovascular mortality for 117/3063 (3.8%) patients in the febuxostat group, compared to 122/3065 (4.0%) patients in the allopurinol group. The corresponding risk ratio (RR) is 0.96 (95CI 0.75 to 1.23), which is not considered clinically relevant. White (2018) reported cardiovascular mortality for 134/3098 (4.3%) patients in the febuxostat group, compared to 100/3092 (3.2%) patients in the allopurinol group. The corresponding RR is 1.34 (95%CI 1.04 to 1.72), which is considered clinically relevant.
Non-fatal myocardial infarction (important)
One study reported on the outcome non-fatal myocardial infarction (White, 2018). Non-myocardial infarction was reported in 111/3098 (3.6%) patients from the febuxostat group, compared to 118/3092 (3.8%) patients from the allopurinol group. The corresponding RR is 0.94 (95%CI 0.73 to 1.21), in favor of the febuxostat group, which is not considered clinically relevant.
Mackenzie (2020) only reported on the outcome myocardial infarction. As no deaths due to myocardial infarction were reported, these events can also be considered as non-fatal myocardial infarction. Non-fatal myocardial infarction was reported in 40/3001 (1.3%) patients from the febuxostat group, compared to 45/3050 (1.5%) patients from the allopurinol group. The corresponding RR is 0.90 (95%CI 0.59 to 1.38), in favor of the febuxostat group, which is considered clinically relevant.
Non-fatal stroke (important)
Both Mackenzie (2020) and White (2018) reported on the outcome non-fatal stroke. Mackenzie (2020) reported non-fatal stroke in 80/3063 (2.6%) patients from the febuxostat group, compared to 87/3065 (2.8%) patients from the allopurinol group. The corresponding RR is 0.92 (95%CI 0.68 to 1.24), in favor of the febuxostat group, which is not considered clinically relevant. White (2018) reported non-fatal stroke in 71/3098 (2.3%) patients from the febuxostat group, compared to 70/3092 (2.3%) patients from the allopurinol group. The corresponding RR is 1.01 (95%CI 0.73 to 1.40), in favor of the allopurinol group, which is not considered clinically relevant.
Unstable angina with urgent revascularization (important)
One study reported on the outcome unstable angina with urgent revascularization (White, 2018). This outcome was reported in 49/3098 (1.6%) patients from the febuxostat group, compared to 56/3092 (1.8%) patients from the allopurinol group. The corresponding RR is 0.87 (95%CI 0.60 to 1.28), in favor of the febuxostat group, which is considered clinically relevant.
Mackenzie (2020) only reported on the outcome angina pectoris. Angina pectoris was reported in 35/3001 (1.2%) patients from the febuxostat group, compared to 28/3050 (0.9%) patients from the allopurinol group. The corresponding RR is 1.27 (95%CI 0.77 to 2.08), in favor of the allopurinol group, which is considered clinically relevant.
Venous thromboembolism (important)
None of the included studies reported on the outcome venous thromboembolism.
Pulmonary embolism (important)
One study reported on the outcome pulmonary embolism (Mackenzie, 2020). Pulmonary embolism was reported in 25/3001 (0.8%) patients of the febuxostat group, compared to 31/3050 (1.0%) patients from the allopurinol group. The corresponding RR is 0.82 (95%CI 0.49 to 1.38), in favor of the febuxostat group, which is considered clinically relevant.
Thrombosis (important)
One study reported on the outcome thrombosis (Mackenzie, 2020), although defined as deep vein thrombosis. This outcome was reported in 11/3001 (0.4%) patients of the febuxostat group, compared to 20/3050 (0.7%) patients from the allopurinol group. The corresponding RR is 0.56 (95%CI 0.27 to 1.16), in favor of the febuxostat group, which is considered clinically relevant.
Level of evidence of the literature
The level of evidence (GRADE method) is determined per comparison and outcome measure. When the results are based on results from RCTs, the level of evidence starts at level “high”. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.
The level of evidence regarding the outcome cardiovascular mortality was downgraded by three levels to very low because of study limitations (1 level for risk of bias, >50% loss-to-follow up in one study, unsimilar medication use in one study), inconsistency (1 level for conflicting results) and imprecision (1 level, 95%CI crosses upper boundary of clinically relevance).
The level of evidence regarding the outcome measures non-myocardial infarction, non-fatal stroke and unstable angina with urgent revascularization was downgraded by three levels to very low because of study limitations (1 level for risk of bias, >50% loss-to-follow up in one study, unsimilar medication use in one study) and imprecision (2 levels, 95%CI crosses boundaries of clinically relevance).
No evidence was found regarding the outcome venous thromboembolism. Therefore, no GRADE level could be assessed.
The level of evidence regarding the outcome measures pulmonary embolism and thrombosis came from a randomized non-inferiority trial and therefore started as high. This was downgraded by three levels to very low because of study limitations (1 level for risk of bias, unsimilar medication use in study groups) and imprecision (2 levels, 95%CI crosses boundaries of clinically relevance).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the (dis)advantages of a treatment with urate lowering therapy or colchicine or anti-IL1 or benzbromarone versus another therapy in patients with gout AND who have had already a cardiovascular (recurrent) event?
P: patients with gout and who have had already a cardiovascular (recurrent) event
I: disease related medication (colchicine, canakinumab, anakinra, allopurinol, febuxostat, benzbromarone)
C: other therapy, (colchicine, canakinumab, anakinra, allopurinol, febuxostat, benzbromarone)
O: cardiovascular mortality, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, unstable angina with urgent revascularization, venous thromboembolism (VTE), pulmonary embolism, thrombosis
Relevant outcome measures
The working group considered mortality as a critical outcome measure for decision making; and all other outcome measures (i.e., cardiovascular events) as an important outcome measure for decision making.
The working group defined a risk difference of 10% (relative risk (RR) 0.9 or 1.1) as a minimal clinically (patient) important difference for the outcome ‘cardiovascular events’.
Search and select (Methods)
The databases [Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com)] were searched with relevant search terms until 30-11-2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 348 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews and RCT’s that compared urate-lowering drug treatment in patients with gout and cardiovascular risk factors. 15 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 13 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two studies were included.
Results
Two studies (randomized non-inferiority trials) were included in the analysis of the literature (Mackenzie, 2020; White, 2018). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Drosos GC, Vedder D, Houben E, Boekel L, Atzeni F, Badreh S, Boumpas DT, Brodin N, Bruce IN, González-Gay MÁ, Jacobsen S, Kerekes G, Marchiori F, Mukhtyar C, Ramos-Casals M, Sattar N, Schreiber K, Sciascia S, Svenungsson E, Szekanecz Z, Tausche AK, Tyndall A, van Halm V, Voskuyl A, Macfarlane GJ, Ward MM, Nurmohamed MT, Tektonidou MG. EULAR recommendations for cardiovascular risk management in rheumatic and musculoskeletal diseases, including systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2022 Jun;81(6):768-779. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221733. Epub 2022 Feb 2. PMID: 35110331.
- Fiolet ATL, Opstal TSJ, Mosterd A, Eikelboom JW, Jolly SS, Keech AC, Kelly P, Tong DC, Layland J, Nidorf SM, Thompson PL, Budgeon C, Tijssen JGP, Cornel JH. Efficacy and safety of low-dose colchicine in patients with coronary disease: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2021 Jul 21;42(28):2765-2775. doi: 10.1093/eurheartj/ehab115. Erratum in: Eur Heart J. 2021 May 23;: PMID: 33769515.
- Mackenzie IS, Ford I, Nuki G, Hallas J, Hawkey CJ, Webster J, Ralston SH, Walters M, Robertson M, De Caterina R, Findlay E, Perez-Ruiz F, McMurray JJV, MacDonald TM; FAST Study Group. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2020 Nov 28;396(10264):1745-1757. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32234-0. Epub 2020 Nov 9. PMID: 33181081.
- Mackenzie IS, Hawkey CJ, Ford I, Greenlaw N, Pigazzani F, Rogers A, Struthers AD, Begg AG, Wei L, Avery AJ, Taggar JS, Walker A, Duce SL, Barr RJ, Dumbleton JS, Rooke ED, Townend JN, Ritchie LD, MacDonald TM; ALL-HEART Study Group. Allopurinol versus usual care in UK patients with ischaemic heart disease (ALL-HEART): a multicentre, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet. 2022 Oct 8;400(10359):1195-1205. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01657-9. PMID: 36216006.
- Nelson K, Fuster V, Ridker PM. Low-Dose Colchicine for Secondary Prevention of Coronary Artery Disease: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2023 Aug 15;82(7):648-660. doi: 10.1016/j.jacc.2023.05.055. PMID: 37558377.
- Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TSJ, The SHK, Xu XF, Ireland MA, Lenderink T, Latchem D, Hoogslag P, Jerzewski A, Nierop P, Whelan A, Hendriks R, Swart H, Schaap J, Kuijper AFM, van Hessen MWJ, Saklani P, Tan I, Thompson AG, Morton A, Judkins C, Bax WA, Dirksen M, Alings M, Hankey GJ, Budgeon CA, Tijssen JGP, Cornel JH, Thompson PL; LoDoCo2 Trial Investigators. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1838-1847. doi: 10.1056/NEJMoa2021372. Epub 2020 Aug 31. PMID: 32865380.
- Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD, Kastelein JJP, Cornel JH, Pais P, Pella D, Genest J, Cifkova R, Lorenzatti A, Forster T, Kobalava Z, Vida-Simiti L, Flather M, Shimokawa H, Ogawa H, Dellborg M, Rossi PRF, Troquay RPT, Libby P, Glynn RJ; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017 Sep 21;377(12):1119-1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914. Epub 2017 Aug 27. PMID: 28845751.
- Schjerning AM, McGettigan P, Gislason G. Cardiovascular effects and safety of (non-aspirin) NSAIDs. Nat Rev Cardiol. 2020 Sep;17(9):574-584. doi: 10.1038/s41569-020-0366-z. Epub 2020 Apr 22. PMID: 32322101.
- Strohmayer EA, Krakoff LR. Glucocorticoids and cardiovascular risk factors. Endocrinol Metab Clin North Am. 2011 Jun;40(2):409-17, ix. doi: 10.1016/j.ecl.2011.01.011. PMID: 21565675.
- Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrahim R, Gamra H, Kiwan GS, Berry C, López-Sendón J, Ostadal P, Koenig W, Angoulvant D, Grégoire JC, Lavoie MA, Dubé MP, Rhainds D, Provencher M, Blondeau L, Orfanos A, L'Allier PL, Guertin MC, Roubille F. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2019 Dec 26;381(26):2497-2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388. Epub 2019 Nov 16. PMID: 31733140.
- Thornley S, Marshall RJ, Jackson R, Gentles D, Dalbeth N, Crengle S, Kerr A, Wells S. Is serum urate causally associated with incident cardiovascular disease? Rheumatology (Oxford). 2013 Jan;52(1):135-42. doi: 10.1093/rheumatology/kes269. Epub 2012 Oct 11. PMID: 23065317.
- White WB, Saag KG, Becker MA, Borer JS, Gorelick PB, Whelton A, Hunt B, Castillo M, Gunawardhana L; CARES Investigators. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1200-1210. doi: 10.1056/NEJMoa1710895. Epub 2018 Mar 12. PMID: 29527974.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Mackenzie, 2020 |
Type of study: Randomized non-inferiority trial
Setting and country: United Kingdom, Denmark and Sweden, multicentre trial
Funding and conflicts of interest: Commercial (pharmaceutical company and non-commercial funding. Several authors received grants from pharmaceutical companies.
|
Inclusion criteria: Gout patients aged 60 years or older who required urate-lowering therapy, according to physician. Minimally one additional cardiovascular risk factor and already receiving allopurinol therapy.
Exclusion criteria: Asymptomatic hyperuricemia, history of myocardial infarction or stroke within previous 6 months, congestive heart failure, severe renal impairment.
N total at baseline: Febuxostat (F): 3063 Allopurinol (A): 3065
Age (SD): F: 71.0 (6.4) A: 70.9 (6.5)
Sex: F: 85.5% male A: 85.0 % male
Medication Colchicine use: F: 110 (3.6%) A: 94 (3.1%)
NSAID use: F: 815 (26.6%) A: 914 (29.8%)
Statin use: F: 1824 (59.5%) A: 1769 (57.7%)
Study groups largely comparable at baseline. |
Febuxostat 80 mg/d for the first two weeks. When EULAR target for serum urate of 0.357 mmol/L was not reached, dose was increased to 120 mg/d.
In minority of patients (number unknown), the daily assigned dose of febuxostat was reduced or increased by a physician within the licensed daily dose limits on the basis of clinical discretion (tolerability issues, ina-dequate control of serum urate concentrations). |
Allopurinol (oral tablets 100 mg and 300 mg). Optimized dose was specified per patient before randomisation (lead-in phase), which was according to: - Serum urate target (EULAR) of 0.357 mmol/L was reached at specific dose OR - Maximum licensed dose was reached (900 mg/d). OR - Maximum tolerated dose was reached.
In minority of patients (number unknown), the daily assigned dose of allopurinol was reduced or increased by a physician within the licensed daily dose limits on the basis of clinical discretion (tolerability issues, ina-dequate control of serum urate concentrations).
|
Length of follow-up: Median follow-up time 1467 days (IQR 1029-2052, 4 years).
Loss-to-follow-up: Febuxostat: 411 (13%) Reasons: withdrawment of consent for all follow-up (n = 189), death (n = 222)
Allopurinol: 432 (14%) Reasons: withdrawment of consent for all follow-up (n = 169), death (n = 263)
Incomplete outcome data: Intervention: See ‘Loss-to-follow-up’
|
Cardiovascular death Events F: 117/3063 (3.8%) A: 122/3065 (4.0%) HR (95%CI): 0.96 (0.74-1.23)
Myocardial infarction Events F: 40/3001 (1.3%) A: 45/3050 (1.5%)
Non-fatal stroke Events F: 80/3063 (2.6%) A: 87/3065 (2.8%) HR (95%CI): 0.92 (0.68-1.25)
Angina pectoris Events F: 35/3001 (1.2%) A: 28/3050 (0.9%)
Pulmonary embolism Events F: 25/3001 (0.8%) A: 31/3050 (1.0%)
Deep vein thrombosis Events F: 11/3001 (0.4%) A: 20/3050 (0.7%)
Composite for CVD Events for cardiovascular death, hospitalization for non-fatal myocardial infarction or biomarker-positive acute coronary syndrome or non-fatal stroke. F: 256/3063 (8.4%) A: 285/3065 (9.3%)
|
All patients were offered 6 months of prophylaxis against gout flares at the start of the study (after randomization), including colchicine (first line) or NSAIDs (second line alternatives). Use of colchicine use is somewhat higher in intervention group; NSAID and statin use is somewhat higher in control group.
Events for the outcome measures myocardial infarction, angina pectoris, pulmonary embolism and deep vein thrombosis were not reported for patients of who there was clear evidence that no study drugs were taken (data taken from trial register protocol). |
|
White, 2018 |
Type of study: Randomized controlled trial
Setting and country: United Kingdom, multicenter
Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding linked to pharmaceutical company). Several authors received grants and personal fees during conduct of study from Takeda Pharmaceuticals. |
Inclusion criteria: Patients with diagnosis of gout, fulfilling the American Rheumatism Association criteria. History of major cardiovascular disease before randomization (myocardial infarction, hospitalization for unstable angina, stroke, hospitalization for trans-ient ischemic attack, peripheral vascular disease,or diabetes mellitus with evidence of microvascular or macrovascular disease). Serum urate level of at least 0.41 mmol/L or at least 0.36 mmol/L with inadequately controlled gout, after a 1-to-3-week washout period from previous gout therapies.
Exclusion criteria: Secondary hyper-uricemia, estimated creatine clearance of < 30 ml/minute, myo-cardial infarction or stroke within 60 days prior to screening. Further details in study article.
N total at baseline: Febuxostat: 3098 Allopurinol: 3092
Age (IQR): F: 64.0 (58-71) A: 65.0 (58-71)
Sex: F: 84.1% male A: 83.8% male
Medication Lipid-lowering agents: F: 2293 (74.0%) A: 2281 (73.8%)
Study groups largely comparable at baseline. |
Febuxostat 40 mg once daily. If serum urate level was more than 0.36 mmol/L after two weeks, the dose was increased to 80 mg once daily for the remainder of the trial. |
Allopurinol dose modified according to kidney function.
Patients with estimated creatine clearance of ≥ 60 ml/minute: Allopurinol dose of initially 300 mg once daily. Increase of 100 mg per month until serum urate target of less than 0.36 mmol/L was reached or maximum dose of 600 mg/d was reached.
Patients with estimated creatine clearance of 30-60 ml/minute: Allopurinol dose of initially 200 mg once daily. Increase of 100 mg per month until serum urate target of less than 0.36 mmol/L was reached or maximum dose of 400 mg/d was reached. |
Length of follow-up: Median follow-up time 968 days (intervention group) or 942 days (control group).
Loss-to-follow-up: F: 57.3% Reasons: Premature discontinuation of treatment A: 55.9% Reasons: Premature discontinuation of treatment
Incomplete outcome data See ‘Loss-to-follow-up’. Next to discontinuation, 45% of all included patients from febuxostat group did not complete all trial visits, compared to 44.9% of patients from the allopurinol group.
|
Cardiovascular death Events F: 134/3098 (4.3%) A: 100/3092 (3.2%) HR (95%CI): 1.34 (1.03-1.73)
Non-fatal myocardial infarction Events F: 111/3098 (3.6%) A: 118/3092 (3.8%) HR (95%CI): 0.93 (0.72-1.21)
Non-fatal stroke Events F: 71/3098 (2.3%) A: 70/3092 (2.3%) HR (95%CI): 1.01 (0.73-1.21)
Unstable angina with urgent revascularization Events F: 49/3098 (1.6%) A: 56/3092 (1.8%) HR (95%CI): 0.86 (0.59-1.26)
Composite for CVD First occurrence of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or urgent revascularization due to unstable angina F: 335/3098 (10.8%) A: 321/3092 (10.4%)
|
Very high loss-to-follow-up, although study mentions that baseline characteristics were similar of patients lost to follow up as patients who completed the study.
Co-interventions (medication) similar among study groups. |
Risk of bias table for intervention studies
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated inter-ventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Mackenzie, 2020 |
Probably yes
Reason: Web-based randomization with block size of four, stratified according to previous cardio-vascular events. Only endpoint adjudication committee was masked. |
Probably no
Reason: Intervention and control product were supplied by post. No further information given in the study. |
Definitely no
Reason: Open-label trial with blinded endpoint. Cardio-vascular outcomes of interest were adjudicated by an independent clinical committee. No further information reported. |
Probably no
Reason: Loss-to-follow-up was infrequent and similar in both study groups. Use of ITT-analysis. |
Definitely yes
Reason: All outcomes reported as stated in the study protocol. |
Probably no
Reason: Colchicine use and NSAID use against gout flares is not similar among study groups |
Some concerns (all outcomes)
Reason: Use of colchicine and NSAIDs is not similar among study groups (risk of co-intervention bias). Blinding is of minor influence on relevant outcome measures. No clear information on allocation concealment. |
|
White, 2018 |
Probably no
Reason: Randomization stratified according to the estimated crea-tinine clearance at baseline. No further information on method of randomization. |
Probably no
Reason: No information on concealment reported. |
Definitely yes
Reason: Double-blind trial. Unblinded data was only visible for an independent data and safety monitoring committee. |
Definitely yes
Reason: Although similar, loss-to-follow-up in both study groups of > 50%. Use of ITT-analysis |
Definitely yes
Reason: All outcomes reported as stated in the study protocol. |
Probably no
Reason: Funding source participated in design, conduct monitoring, data collection and analyses of the trial. |
HIGH (all outcomes)
Reason: High risk of attrition bias, due to loss-to-follow-up of more than half of randomized patients. Risk of bias due to influence of funding source. No clear information on allocation concealment and randomization method. |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Wan H, Zeng L, Xiao R, Tang X, Shu Y, Shen S. Colchicine linked with risk reduction for myocardial infarction in gout patients: systematic review and meta-analysis. Z Rheumatol. 2022 Aug;81(6):501-506. English. doi: 10.1007/s00393-022-01232-2. Epub 2022 Jul 6. PMID: 35794279. |
Incorrect control group (placebo) in all included studies |
|
Robinson PC, Terkeltaub R, Pillinger MH, Shah B, Karalis V, Karatza E, Liew D, Imazio M, Cornel JH, Thompson PL, Nidorf M. Consensus Statement Regarding the Efficacy and Safety of Long-Term Low-Dose Colchicine in Gout and Cardiovascular Disease. Am J Med. 2022 Jan;135(1):32-38. doi: 10.1016/j.amjmed.2021.07.025. Epub 2021 Aug 18. PMID: 34416165; PMCID: PMC8688259. |
Narrative review |
|
Guan X, Zhang S, Liu J, Wu F, Zhou L, Liu Y, Su N. Cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout: A meta-analysis. Front Pharmacol. 2022 Sep 30;13:998441. doi: 10.3389/fphar.2022.998441. PMID: 36249825; PMCID: PMC9563376. |
Includes only FAST and CARES trial, which will be analyzed separately |
|
Kaul S, Gupta M, Bandyopadhyay D, Hajra A, Deedwania P, Roddy E, Mamas M, Klein A, Lavie CJ, Fonarow GC, Ghosh RK. Gout Pharmacotherapy in Cardiovascular Diseases: A Review of Utility and Outcomes. Am J Cardiovasc Drugs. 2021 Sep;21(5):499-512. doi: 10.1007/s40256-020-00459-1. Epub 2020 Dec 28. PMID: 33369719; PMCID: PMC7768268. |
Narrative review |
|
Deng H, Zhang BL, Tong JD, Yang XH, Jin HM. Febuxostat Use and Risks of Cardiovascular Disease Events, Cardiac Death, and All-cause Mortality: Metaanalysis of Randomized Controlled Trials. J Rheumatol. 2021 Jul;48(7):1082-1089. doi: 10.3899/jrheum.200307. Epub 2020 Aug 15. PMID: 32801136. |
Al studies within review have either incorrect control group (placebo), incorrect outcomes (no CVD related), patients with no CVD risk or were eliminated in title/abstract selection |
|
Cuenca JA, Balda J, Palacio A, Young L, Pillinger MH, Tamariz L. Febuxostat and Cardiovascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Rheumatol. 2019 Feb 3;2019:1076189. doi: 10.1155/2019/1076189. PMID: 30863448; PMCID: PMC6378016. |
Many studies with no gout patients in the review, other studies already eliminated in title/abstract selection |
|
Zhang T, Pope JE. Cardiovascular effects of urate-lowering therapies in patients with chronic gout: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2017 Jul 1;56(7):1144-1153. doi: 10.1093/rheumatology/kex065. PMID: 28379501. |
Al studies within review have either incorrect control group (placebo), incorrect outcomes (no CVD related), patients with no CVD risk or were eliminated in title/abstract selection |
|
Saag KG, Becker MA, White WB, Whelton A, Borer JS, Gorelick PB, Hunt B, Castillo M, Gunawardhana L; CARES Investigators. Evaluation of the Relationship Between Serum Urate Levels, Clinical Manifestations of Gout, and Death From Cardiovascular Causes in Patients Receiving Febuxostat or Allopurinol in an Outcomes Trial. Arthritis Rheumatol. 2022 Sep;74(9):1593-1601. doi: 10.1002/art.42160. Epub 2022 Aug 5. PMID: 35536764; PMCID: PMC9541704. |
Evaluation of CARES trial/incorrect outcome measures. |
|
Gao L, Wang B, Pan Y, Lu Y, Cheng R. Cardiovascular safety of febuxostat compared to allopurinol for the treatment of gout: A systematic and meta-analysis. Clin Cardiol. 2021 Jul;44(7):907-916. doi: 10.1002/clc.23643. Epub 2021 May 20. PMID: 34013998; PMCID: PMC8259158. |
Al studies within review have either incorrect control group (placebo), incorrect outcomes (no CVD related), patients with no CVD risk or were eliminated in title/abstract selection |
|
Al-Abdouh A, Khan SU, Barbarawi M, Upadhrasta S, Munira S, Bizanti A, Elias H, Jat A, Zhao D, Michos ED. Effects of Febuxostat on Mortality and Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2020 Aug 5;4(4):434-442. doi: 10.1016/j.mayocpiqo.2020.04.012. PMID: 32793871; PMCID: PMC7411164. |
Al studies within review have either incorrect control group (placebo), incorrect outcomes (no CVD related), patients with no CVD risk or were eliminated in title/abstract selection |
|
Kang EH, Kim SC. Cardiovascular Safety of Urate Lowering Therapies. Curr Rheumatol Rep. 2019 Jul 24;21(9):48. doi: 10.1007/s11926-019-0843-8. PMID: 31342190. |
Narrative review |
|
Kydd AS, Seth R, Buchbinder R, Edwards CJ, Bombardier C. Uricosuric medications for chronic gout. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 14;(11):CD010457. doi: 10.1002/14651858.CD010457.pub2. PMID: 25392987. |
Al studies within review have either incorrect control group (placebo), incorrect outcomes (no CVD related), patients with no CVD risk or were eliminated in t/a selection. More recent reviews available. |
|
Dalbeth N, Saag KG, Palmer WE, Choi HK, Hunt B, MacDonald PA, Thienel U, Gunawardhana L. Effects of Febuxostat in Early Gout: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Arthritis Rheumatol. 2017 Dec;69(12):2386-2395. doi: 10.1002/art.40233. PMID: 28975718; PMCID: PMC5725733. |
Incorrect study population (no CVD risk) |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 16-09-2024
Laatst geautoriseerd : 16-09-2024
Geplande herbeoordeling : 16-09-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met jicht in de tweede lijn.
Werkgroep
- Dr. C.M.P.G. van Durme (voorzitter), reumatoloog, werkzaam in Maastricht Universitair Medische Centrum, NVR.
- Dr. M. Gerritsen (vicevoorzitter), reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
- Prof Dr. B.J.F. van den Bemt, apotheker/klinisch farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek/Radboud Universitair Medisch Centrum, NVZA.
- A.C.M.J. van Berkel -de Kort, verpleegkundig specialist AGZ, expertisegebied reumatologie (MANP), V&VN.
- Prof. Dr. J.H. Cornel, cardioloog, werkzaam in Radboud Universitair Medisch Centrum, NVVC.
- Dr. M. Flendrie, reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
- Dr. T.L. Jansen, reumatoloog, werkzaam in VieCuri, NVR.
- Drs. A. de Jong, reumatoloog, werkzaam in Sykehuset Levanger (Noorwegen; sinds juli 2023), NVR.
- Drs. S.C. Mooij, reumatoloog, werkzaam in Medisch Spectrum Twente, NVR.
- Dr. L.G. Schipper, reumatoloog, werkzaam in Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVR.
- Drs. G. Willemsen-de Mey, patiëntvertegenwoordiger, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
Klankbordgroep
- M. van Teeffelen-Lourens, verpleegkundig specialist, Ziekenhuis Rivierenland, V&VN.
Met ondersteuning van
- J.M.H. van der Hart MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten.
- Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. C.M.P.G. van Durme (voorzitter), NVR |
Reumatoloog |
Reumatoloog bij de Centre Hospitalier Chretien, België (betaald)
|
"GO test trial, subinvestigator (gesubsidieerd door overheid) GO-test trial is een strategietrial (geen medicatie) ATTACG trial, subinvestigator (tweede geldstroom) Start deelname aan studie Rasburicase for severe gout in de komende maanden (nu nog niet gestart), lokale onderzoeker (donatie middel gesponsord door Sanofi)" |
Geen |
|
Dr. M. Gerritsen (vice-voorzitter), NVR |
Reumatoloog |
|
werkt mee aan studie waarbij medicatie wordt vergoed door farmaceut. Het betreft sponsering door Horizon Therapeutics. Dat is de fabrikant van pegloticase maar dat kan niet in Europa worden voorgeschreven. Bij dit onderzoek naar effect van urinezuurverlaging op Netosis ben ik de hoofdonderzoeker. Als Reade gaan we nog deelnemen aan dapansutile (een nieuwe orale IL-1 blokker) fase 2 studie van Olatec waarvoor we patienten aanleveren. ik ben lokaal de onderzoeker: ZonMW (Overture jichtstudie naar T2T vs T2S); |
Geen |
|
Prof Dr. B.J.F. van den Bemt, NVZA |
Apotheker en klinisch farmacoloog |
- |
- |
Geen |
|
Verpleegkundig specialist AGZ, expertisegebied reumatologie |
Bestuur NHPR Bestuur Verpleegkundig specialisten Scholingscommissie VS RMT Nederland Lid werkgroep voetzorg NHPR |
werkt mee aan de GO TEST overture trial |
Geen |
|
|
Prof. Dr. J.H. Cornel, NVVC |
Cardioloog |
- |
Lodoco 2; gefinancieerd door overheid; bezig multicentrum trial op te zetten |
Geen |
|
Dr. M. Flendrie, NVR |
Reumatoloog |
NVR werkgroepen eHealth, jicht, taakherschikking; allen onbetaald |
"1. GO TEST FINALE - GOut TrEatment STrategy (GO TEST) FINALE study, a multicentre pragmatic randomized superiority trial of continuation versus cessation of urate lowering therapies in gout in remission. (gesubsidieerd door overheid) 2. Beliefs of general practitioners and rheumatologists on urate lowering therapy, and their effect on the quality of gout care. De tweede studie is een aparte studie die gesponsord is door Grünenthal B.V d.m.v. een unrestricted grant aan de Sint Maartenskliniek. De studie onderzocht de beliefs/attitude van artsen (huisartsen en reumatologen) ten opzichte van jicht medicatie via een gevalideerde vragenlijst en bekeek op dit effect had op medicatie dosering, ziekte uitkomsten en beliefs van patiënten. De studie is reeds afgesloten en wordt op dit moment opgeschreven. Contextueel: Het bedrijf Grünenthal B.V zou enkele jaren terug een jicht medicijn op de markt gaan brengen in Europa (Lesinurad), maar dit is niet doorgegaan." |
Geen |
|
Dr. T.L. Jansen, NVR |
Reumatoloog |
onbezoldigd adviseur Olatec co-editor Clinical Rheumatology |
ZonMW (Overture jichtstudie naar T2T vs T2S); Reuma Nederland |
Geen |
|
Drs. A.H. de Jong, NVR |
Reumatoloog vanaf juli 2023 AIOS reumatologie t/m juni 2023 |
- |
- |
Geen |
|
Drs. S.C. Mooij, NVR |
Reumatoloog |
- |
- |
Geen |
|
Dr. L.G. Schipper, NVR |
Reumatoloog |
- |
GO TEST trial |
Geen |
|
Drs. G. Willemsen-de Mey, ReumaZorg Nederland |
Patiëntvertegenwoordiger |
- |
- |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisatie opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen (o.a. ReumaNederland en ReumaZorg Nederland) en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module CVRM bij jicht – secundaire preventie |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). Bij deze richtlijn is er sprake van een versnelde adaptatie van een internationale richtlijn naar de Nederlandse praktijk. Daarvoor zijn de stappen gevolgd conform het advies “Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk” (RK-17.07.07, bijlage bij adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Opgesteld door de adviescommissie richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een invitational conference. Bij deze bijeenkomst waren vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties aanwezig. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage 1).
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.