Optimale medicamenteuze behandeling
Uitgangsvraag
Wat is de optimale medicamenteuze behandeling voor patiënten met chronische jicht?
Aanbeveling
Stel, in samenspraak met de patiënt, eerst een klinisch en/of biochemisch behandeldoel vast voor de individuele patiënt op basis van zijn/haar risicoprofiel.
Attendeer patiënten op dieetmaatregelen, zie module Leefstijl en comedicatie bij jicht.
Kies indien nodig voor een behandeling met urinezuurverlagende therapie, wanneer preventieve interventies onvoldoende toereikend zijn (zie module Leefstijl en comedicatie bij jicht) bij één of meerdere van de volgende factoren;
- herhaalde jichtaanvallen (2 of meer per jaar),
- tophi,
- chronisch jichtartritis (d.w.z. persisterend gewrichtsinflammatie door jicht),
- gewrichtsschade,
- een verminderde nierfunctie (< 60 ml/l).
Behandel met urinezuurverlagende therapie middels de volgende principes:
- De voorkeur gaat uit naar allopurinol als eerstelijnsbehandeling. Indien er sprake is van ernstige nierfunctiestoornissen (<30 ml/min), is een aangepaste startdosering mogelijk noodzakelijk.
- Wanneer het streefdoel met allopurinol niet wordt behaald, kan febuxostat of toevoeging van een uricosuricum overwogen worden bij een nierfunctie >20ml/min.
- Wanneer de patiënt intolerant is voor allopurinol dan is febuxostat of een uricosuricum het voorkeursmiddel.
- Overweeg het gebruik van colchicine ter profylaxe tijdens de opbouwfase van allopurinol, febuxostat of uricosuricum.
Streef er bij voorkeur naar om bij een treat-to-target behandeling de medicamenteuze behandeling te verhogen (of medicatie aan te passen) totdat het streefdoel (0,36 mmol/l) is bereikt. Indien snellere oplossing van jichtkristallen wenselijk is, waaronder bij complexe/topheuze jicht, dient een streefdoel van 0,30 mmol/l gehanteerd te worden.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Voor het uitwerken van de vraag naar de effectiviteit van urinezuurverlagende therapie (ULT) heeft de werkgroep besloten om de uitgewerkte PICO uit de ‘2020 American College of Rheumatology (ACR) Guideline for the Management of Gout’ over te nemen (FitzGerald, 2020). Deze search is uitgevoerd in september 2018. De werkgroep heeft besloten om deze search geen update te geven, omdat er geen recente studies zijn gepubliceerd die mogelijk de conclusies van de samenvatting van de literatuur doen veranderen. Noot: Middelen die niet in detail wordt besproken in de samenvatting van de literatuur zijn benzbromaron en rasburicase. Deze middelen worden in de Nederlandse praktijk wel gebruikt bij de behandeling van patiënten met jicht. Om deze reden wordt literatuur en praktijkervaring van deze middelen wel beschreven in de overwegingen.
Uitkomsten samenvatting van de literatuur:
De conclusies van de samenvatting van de literatuur zijn beschreven voor zowel RCTs als observationele studies. De conclusies op basis van de RCTs worden gegradeerd met een ‘overall’ matige bewijskracht, mede door ‘risk of bias’. Tegelijkertijd wordt er in verschillende vergelijkingen de bewijskracht gegradeerd met ‘laag of zeer laag’. In deze gevallen is er extra afgewaardeerd wegens imprecisie (kleine studiepopulatie) of inconsistentie. Gedetailleerde informatie is weergegeven in Appendix 6.
De bewijskracht voor conclusies op basis van de observationele studies worden gegradeerd als ‘zeer laag’, mede door ‘risk of bias’. Om deze reden is de standaardformulering ‘evidence is uncertain’ gebruikt. Ondanks de matige (RCTs) en zeer lage (observationele studies) bewijskracht is de werkgroep van mening dat er voldoende bewijs is dat een ULT het serum urinezuur (SU-waarde) verlaagt. Op basis van RCTs wordt beschreven dat er mogelijk geen verschillen zijn tussen de verschillende urinezuurverlagende middelen (allopurinol, febuxostat, lesinurad,) in vergelijking met placebo, voor de uitkomstmaten ‘voorkomen jichtaanvallen tussen 6-13 maanden’, ‘tophi’ en ‘ernstige bijwerkingen’.
Bijwerkingen:
De meest voorkomende bijwerking van allopurinol is huiduitslag (Farmacotherapeutisch kompas, 2023). Deze, doorgaans milde, uitslag komt bij 1-10% van de patiënten voor. Ditzelfde geldt voor een verhoogde TSH-waarde (waarbij er geen verandering plaats vond van vrije T4 spiegels; om die reden is routinematig bepalen van TSH bij allopurinol niet nodig). Daarnaast klagen sommigen patiënten die allopurinol gebruiken over misselijkheid en braken. Zelden (bij zo’n 1-4 op de 1000 patiënten) treedt het zogenaamde “allopurinol hypersensitivity syndrome (AHS)” op. Dit is een levensgevaarlijke bijwerking van allopurinol waaraan 20-25% van de patiënten overlijdt. Feitelijk is hier sprake van het Stevens-Johnson syndroom (SJS); een toxische epidermale necrolyse die gepaard gaat met systemische symptomen zoals eosinofilie, vasculitis, rash en orgaanfalen (DRESS). Dragers van het HLA B58-01 allel hebben een verhoogd risico op SJS en het DRESS-syndroom. Patiënten van Koreaanse, Han-Chinese of Thaise afkomst komt dit allel frequent vaker voor (Somkrua, 2011).
Het gebruik van febuxostat kan gepaard gaan met hoofdpijn, duizeligheid, maag- darmklachten, huiduitslag en mogelijk levertestafwijkingen (Farmacotherapeutisch kompas, 2023). Ook kan het DRESS-syndroom optreden.
Ter voorkoming van bijwerkingen (d.w.z. nieuwe jichtaanvallen) wordt geadviseerd om colchicine als profylaxe in te zetten tijdens de opbouwfase van allopurinol, febuxostat of uricosuricum. Indien dit gecontra-indiceerd of niet verdragen wordt, kan overwogen worden prednison in te zetten hoewel bewijs voor de effectiviteit hiervan gering is.
Toxiciteitsmonitoring
Op basis van de SmPC-teksten en pragmatische overwegingen adviseert de werkgroep de volgende laboratoriumcontroles t.a.v. een behandeling met ULT:
- Bloedbeeld (Hb, leukocyten, thrombocyten)
- Kreatinine
- ALAT
Deze laboratoriumcontroles dienen bij start van de behandeling en vervolgens bij follow-up te worden uitgevoerd. Bij nierfunctiestoornissen of aanwezigheid van levertestafwijkingen kan dit eerder worden gedaan.
Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR <30 ml/min) dient de startdosering van 100 mg allopurinol mogelijk verlaagd te worden naar 50 mg. De dosering kan vervolgens met stappen van 50 of 100 mg (afhankelijk van de startdosering) worden verhoogd tot het behalen van de streefconcentratie. Indien door de patiënt goed verdragen is een aanpassing in de dosering niet nodig.
Praktijkervaring overige middelen:
In de samenvatting van de literatuur worden de middelen benzbromaron en rasburicase niet in detail besproken. Ditzelfde geldt voor internationale richtlijnen (FitzGerald, 2020; Neilson, 2022; Richette, 2017). Deze middelen worden in de Nederlandse praktijk gebruikt de behandeling van jicht. Benzbromaron is niet in alle landen verkrijgbaar, vanwege de kans op het ontwikkelen van hepatotoxiciteit. Het is een uricosurisch middel dat kan worden gebruikt voor de behandeling van jicht. In een review wordt beschreven dat uit verschillende klinische onderzoeken blijkt dat benzbromaron effectief en veilig is (Azevedo, 2019). Dit geldt ook voor patiënten met jicht en chronische nierziekten en voor de combinatietherapie met allopurinol. Wel beschrijft Azevedo (2019) dat het verstandig is om het middel met enige voorzichtigheid voor te schrijven, vooral bij patiënten met een reeds bekende leveraandoening. Meer informatie staat o.a. beschreven in het Farmacotherapeutisch kompas.
Rasburicase (uricase infuus) is een middel dat ‘off-label’ kan worden gebruikt voor de behandeling van jicht in de Nederlandse praktijk; momenteel wordt dit hoofdzakelijk in centra met expertise gebruikt. Het enzym katalyseert de omzetting van urinezuur in het meer in wateroplosbare allantoïne (Dean, 2020). Tot op heden is dit middel in beperkte mate onderzocht bij patiënten met jicht (Richette, 2007). In Nederland lopen momenteel studies die de effectiviteit en veiligheid van dit middel onderzoeken. Vanwege de beperkte ervaring met dit middel dienen de voor- en nadelen goed overwogen te worden.
Literatuur internationale richtlijnen:
De benoemde overwegingen in de ACR-richtlijn komen niet altijd overeen met de Nederlandse praktijk. Om deze reden gebruikt de werkgroep ook de Franse richtlijn en de Britse richtlijn om de uitgangsvraag te beantwoorden.
In de Franse richtlijn wordt de keuze voor het starten van een ULT gemaakt op basis van eGFR (Pascart, 2020). Is deze hoger dan 60ml/min/1.73m², dan is allopurinol de eerstelijnsbehandeling met een startdosis van 50-100mg per dag. Dit wordt elke 2-4 weken verhoogd in stappen van 50 tot 100 mg tot het behandeldoel is bereikt.
Wanneer de eGFR 30 tot 60ml/min/1.73m² is, dient volgens de Franse richtlijn, allopurinol voorzichtiger opgestart te worden. Febuxostat kan dan als alternatief worden overwogen. Allopurinol dient gestaakt of laag-gedoseerd te worden bij eGFR lager dan 30ml/min/1.73m². Febuxostat heeft dan de voorkeur. Bij gebruik van febuxostat moet men echter voorzichtig zijn met patiënten met cardiovasculaire aandoeningen aldus FDA en CBG, maar sterke bewijzen zijn er hiervoor niet.
De Britse richtlijn geeft aan dat de optie voor ULT al besproken en aangeboden moet worden aan elke patiënt, wanneer de diagnose ‘jicht’ is gesteld (Hui, 2017). In het bijzonder dient ULT besproken/aangeboden te worden bij de volgende eigenschappen;
- herhaalde jichtaanvallen (2 of meer opvlammingen per jaar),
- tophi,
- chronisch jichtartritis,
- gewrichtsschade,
- een verminderde nierfunctie (< 60 ml/l).
Bovenstaande patiëntengroepen zijn geselecteerd op basis van 1a bewijs (d.w.z. systematische review gebruikmakend van RCTs). Patiënten met urolithiasis in het verleden, gebruikers van diuretica en jongeren worden ook genoemd. Het bewijs waarom deze groepen mensen nadrukkelijker ULT onder de aandacht moeten krijgen, is echter laag.
Als eerstelijns ULT wordt allopurinol aanbevolen. Febuxostat kan worden ingezet als tweedelijns behandeling, evenals een andere xanthine-oxidaseremmer (XOi), voor patiënten die een intolerantie hebben voor allopurinol en/of een verminderde nierfunctie hebben. Losartan en fenofibraat zijn volgens de BSR-richtlijn niet geïndiceerd als primaire ULT, maar wanneer een behandeling voor hypertensie of dyslipidemie is vereist, kunnen deze middelen overwogen worden voor behandeling van deze indicaties, omdat deze middelen zwak uricosurisch zijn (zie ook module Leefstijl en comedicatie bij jicht).
De EULAR-richtlijn geeft aan dat ULT besproken en overwogen moet worden bij elke patiënt met bewezen jicht (Richette, 2018). Volgens de EULAR is ULT geïndiceerd bij alle patiënten met;
- herhaalde jichtaanvallen (meer dan 2 per jaar),
- tophi,
- uraat artropathie,
- nierstenen.
Daarnaast wordt ULT volgens de EULAR aanbevolen bij;
- jongere patiënten (< 40 jaar),
- patiënten met een hoog serum urinezuur (SU > 0,48 mmol/l),
- patiënten bekend met comorbiditeit (nierinsufficiëntie, hoge bloeddruk, ischemische hartziekten).
Hierbij is, bij mensen met een normale nierfunctie, allopurinol de eerste keuze. De startdosering is 100 mg, waarna de dosis elke 2-4 weken met 100 mg verhoogd kan worden tot de gewenste SU-waarde bereikt is.
Kennissynthese op basis van de huidige richtlijnen:
De werkgroep is van mening dat er binnen de huidige literatuur verschillende kennisvragen zijn. Op basis van de huidige literatuur is de werkgroep van mening dat als eerste stap een dieetadvies gegeven moet worden, zie module Leefstijl en comedicatie bij jicht. Er dient (in samenspraak met de patiënt) gestart te worden met ULT indien preventieve interventies ontoereikend zijn en/of tenminste een van de volgende factoren aanwezig is;
- herhaalde jichtaanvallen (2 of meer opvlammingen per jaar),
- tophi,
- chronisch jichtartritis (d.w.z. persisterend gewrichtsinflammatie door jicht),
- gewrichtsschade,
- een verminderde nierfunctie (< 60 ml/l).
In lijn met de internationale richtlijnen, gaat de voorkeur uit naar allopurinol wegens prijs en ervaring met patiënten en veiligheid.
Als tweedelijnsbehandeling kan gekozen worden om te switchen naar een uricosuricum of toevoegen of switchen naar febuxostat. Alvorens een uricosuricum te starten, kan men de uraat excretie meten (in ochtend- of 24-uursurine) en bij steenlijden de zuurgraad bepalen, aangezien uricosurica dit steenrisico (nefrolithiasis) kunnen verhogen (Khanna, 2012), met name in de monotherapie-setting als de pH<5,5 blijft (Robinson, 2015).
Bij twijfel over de behandeling wordt geadviseerd om een centrum met expertise raad te plegen voor overleg.
Behandeldoel
Momenteel lopen er twee studies in Nederland die onderzoek doen naar het optimale behandeldoel. Wanneer de resultaten van deze onderzoeken bekend zijn, wordt er een aanbeveling geformuleerd voor het optimale behandeldoel voor de Nederlandse patiënt. De studies onderzoeken de target zoals gehanteerd door de EULAR vs. treat-to-avoid symptoms. Het doel bij treat-to-avoid symptoms is geen streefwaarde SU maar het beperken van aanvallen.
De (inter)nationale richtlijnen bevelen de volgende streefwaarden aan:
|
Richtlijn |
Streefwaarden |
|
FSR (Pascart, 2020) |
0,30 mmol/l |
|
BSR (Hui, 2017) |
0,30 mmol/l |
|
EULAR (Richette, 2016) |
0,36 mmol/l of 0,30 mmol/l bij mensen met ernstige jicht |
|
ACR (Fitzgerald, 2020) |
0,36 mmol/l |
|
NICE (Neilson, 2020) |
0,36 mmol/l |
Voor de streefwaarden hanteert de werkgroep de adviezen van de EULAR, ACR en NICE richtlijnen, oftewel een SU-waarde van 0,36 mmol/l. Wanneer een snellere oplossing van uraatkristallen gewenst is, waaronder bij complexe/topheuze jicht (Richette, 2016; Pascart, 2020), dient een streefdoel van 0,30 mmol/l gehanteerd te worden. Als ondergrens kan, in lijn met de EULAR (Richette, 2016) een SU-waarde van 0,18 mmol/l worden gehanteerd.
Bij het starten van een behandeling is het van belang om het behandeldoel af te stemmen op individueel niveau, en in samenspraak met patiënt. Het hoofddoel van de behandeling is over het algemeen ‘het voorkomen van aanvallen’. Bij voorkeur wordt er gestreefd naar een SU-waarde onder de 0,36 mmol/l.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het is van belang dat de behandelaar de verschillende behandelopties met voor- en nadelen bespreekt met de patiënt. Vervolgens kan er gezamenlijk worden besloten welke behandeling wordt gestart, middels shared desicion making. Deze beslissing is mede afhankelijk van de intrinsieke motivatie om jichtaanvallen te voorkomen en het dagelijks slikken van medicatie. De waarden en voorkeuren van patiënten zijn altijd belangrijk om optimaal effect (meestal aanvalsvrijheid) te bereiken. Uit de literatuur blijkt dat patiënten met jicht soms enkele aanvallen per jaar accepteren (de Meulemeester, 2020). Bij veel patiënten met jicht die voor specialistische zorg komen, is het streven om de aanvalsfrequentie naar 0 terug te brengen (bij zowel behandelaar als patiënt). Het succes hangt echter af van meerdere factoren, zoals o.a. intrinsieke behandelwens van patiënt, bereidheid dieet te volgen, bereidheid medicatie te nemen op dagelijkse basis, nierfunctie en tolerantie van beperkt aantal middelen.
In geval van dialyse
Allopurinol, en de metabolieten hiervan (oxypurinol), worden door dialyse verwijderd. Een retrospectieve studie van Kang (2023) liet zien dat patiënten met hemodialyse een hogere overlevingskans (5-jaar) hebben bij allopurinol vergeleken met patiënten met hemodialyse die geen ULT kregen. Er was geen verschil tussen patiënten met behandeling met febuxostat vergeleken met behandeling met allopurinol of geen ULT.
Een studie van Wilson (2024) mat de hoeveelheid en snelheid van oxypurinol bij patiënten met peritoneale dialyse (n = 5). Op basis van de resultaten adviseren de auteurs 50-60% van de dosering bij patiënten met een normale nierfunctie te gebruiken. De werkgroep adviseert op basis van deze studies en expert opinie om op de niet-dialyse dagen een lage startdosering van 50 mg per dag te starten en op geleide van de urinezuurconcentratie op te hogen. Bij twee- of driemaal per week dialyseren kan, conform het Farmacotherapeutisch Kompas, een doseerschema overwogen worden van 300-400 mg allopurinol onmiddellijk na iedere dialyse, en zonder tussentijdse toedieningen.
Febuxostat kan overwogen worden bij patiënten met een dialyse met een startdosering van 20-40 mg. Hierbij dient rekening gehouden te worden met mogelijk transaminase stijgingen, optreden van rash en oedeem, en misselijkheid (Choi, 2021).
Kosten (middelenbeslag)
Er zijn verscheidene studies gedaan naar economische en humanistische last van jicht. De economische last hangt samen met SU-waarde, aantal aanvallen en tophi. Dit gaan gepaard met hogere financiële beslag en klinische opnames (Shields, 2015). De persoonlijke last wordt vooral bepaald door fysiek onvermogen en pijn.
Vanwege de mogelijk te maken direct en indirecte kosten bij jicht, dient men zoveel mogelijk patiënten uit de ziekenhuizen te houden en derhalve aanvalsvrij te houden. Alle middelen werken positief als men dit vergelijkt met een bezoek aan de spoedeisende hulp of een opnamedag. Voorts is allopurinol de eerste keus, met name vanwege de gunstige prijsstelling en leveringszekerheid. Febuxostat is tweede keus bij intolerantie voor allopurinol, evenals benzbromaron.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Op basis van verschillende onderzoeken blijkt dat patiënten met jicht hun behandeldoel kunnen bereiken met een medicamenteuze behandeling. De aanvalsfrequentie hangt echter ook af van dieetfactoren en therapietrouw.
Uit onderzoek blijkt dat het dagelijks slikken van medicatie om een eventuele aanval te voorkomen op langere termijn, een probleem kan zijn voor patiënten. In een proefschrift (Ritch te Kampe) uit 2022 wordt beschreven hoe e-health hulpmiddelen ontwikkeld worden om dit probleem te aan te pakken.
Een voorwaarde bij de medicamenteuze behandeling is dat men de voorgeschreven medicatie wel verdraagt en geen bijwerkingen ervaart. Aangezien het aantal medicamenten zeer beperkt is in aantal met twee productieremmers (allopurinol en febuxostat) en een uricosuricum (benzbromaron), zal men bij matige tolerantie gemakkelijk vervallen tot een continue of intermitterende aanvalsbehandeling met prednisolon en/of colchicine of NSAID.
Bij therapie refractaire jicht zijn zo ongeveer alle gangbare middelen geprobeerd om het uraat te verlagen. Een volgende behandeloptie is een (off-label) behandeling met anakinra of canakinumab (zie module Acute jicht), dan wel een off-label behandeling met uricase infusen zoals rasburicase of PEG-uricase (USA). In Nederland lopen momenteel studies die de effectiviteit en veiligheid van rasburicase onderzoeken.
Rationale van de aanbeveling:
Alvorens gestart wordt met een behandeling dient een behandeldoel te worden opgesteld, in samenspraak met de patiënt. Preventieve interventies om jichtaanvallen te voorkomen, vormen de eerste stap in de behandeling. Bij onvoldoende respons of ernstige/complexe jicht kan gekozen worden voor ULT, met allopurinol als eerste keuze. Febuxostat of (toevoeging van) een uricosuricum kan als alternatief dienen, indien het streefdoel niet wordt behaald of wanneer er sprake is van intolerantie. Colchicine kan hierbij als profylaxe worden overwogen, ter voorkoming van bijwerkingen (nieuw jichtaanvallen). Voor het streefdoel van SU-waarde hanteert de werkgroep de adviezen van de EULAR, ACR en NICE richtlijnen met SU-waarde van 0,36 mmol/l. Voor een gewenste snellere oplossing, waaronder bij complexe/topheuze jicht, wordt een streefdoel van 0,30 mmol/l gehanteerd.
Onderbouwing
Achtergrond
De symptomatische behandeling van een acute jichtaanval vermindert de klachten van jicht gerelateerd aan de ontsteking, maar hiermee wordt de oorzaak van de aandoening niet aangepakt. Gezien de etiologie van jicht, is voor het verminderen van jichtaanvallen, het verdwijnen/voorkomen van tophi en het voorkomen van gewrichtsschade, behandeling door middel van urinezuurverlagende therapie (ULT) noodzakelijk. Urinezuur verlaging zorgt voor het oplossen van uraatkristallen en/of het voorkomen van kristal nieuwvorming. In deze module wordt de vraag behandeld wanneer en met welk geneesmiddel jicht preventief behandeld wordt bij patiënten, rekening houdend met co-/multimorbiditeit. Daarnaast wordt om deze vraag te beantwoorden, gebruik gemaakt van de systematische review die is uitgevoerd als onderlegger voor de American College of Rheumatology (ACR) Guideline for the Management of Gout (Fitzgerald 2020) in combinatie met de aanbevelingen van de EULAR (Richette, 2016), NICE (Neilson, 2022), de Britse (Hui, 2017) en de Franse (Pascart, 2020) richtlijnen.
Conclusies
Gout flares – first 3 months
|
Moderate* GRADE |
… Allopurinol 300 mg, Allopurinol 300mg + Lesinurad 200mg, Febuxostat 40 mg. Febuxostat 80 mg, Febuxostat 80 mg + Lesinurad 200 mg likely reduces the risk of gout flares during the first 3 months of therapy when compared with control treatment (i.e., placebo or another ULT) in patients diagnosed with gout with an indication for ULT.
Allopurinol 300 mg, febuxostat 40 mg, and febuxostat 80 mg likely reduces the risk of gout flares up to 2 years of therapy when compared with control treatment (i.e., placebo or another ULT) in patients diagnosed with gout with an indication for ULT.
Urate lowering therapy (ULT) type 1 may result in little to no difference in gout flares (i.e., between 6-13 months) when compared with an alternative ULT regimen type 2 in patients diagnosed with gout with an indication for ULT. No superiority for one over the other.
Febuxostat 240 mg may increase the risk on gout flares during the first 3 months of therapy when compared with control treatment (i.e., placebo or another ULT) in patients diagnosed with gout with an indication for ULT if adequate prophylaxis is given.
Evidence is uncertain about the relative effects of Pegloticase 8 mg vs. other ULT on gout flares in patients diagnosed with gout with an indication for ULT.
Source: FitzGerald, 2021 |
Tophus
|
Moderate* GRADE |
… Evidence is uncertain about the relative effects of urate lowering therapy (ULT) vs. control treatment (i.e., placebo or another ULT) on tophus in patients diagnosed with gout with an indication for ULT.
Biweekly Pegloticase 8mg likely reduces tophus when compared with monthly Pegloticase 8mg in patients diagnosed with gout with an indication for ULT.
Source: FitzGerald, 2021 |
Serum Urate
|
Moderate* GRADE |
… Allopurinol 300mg and Febuxostat 80mg both reduce serum urate levels when compared with control treatment (i.e., placebo or another ULT) in patients diagnosed with gout with an indication for ULT.
Allopurinol 300mg + Lesinurad 200mg, Febuxostat 40mg, Febuxostat 30mg bid, Febuxostat 120mg, and Febuxostat 240mg reduce serum urate levels when compared with control treatment (i.e., placebo or another ULT (except Allopurinol 300mg and Febuxostat 80mg) in patients diagnosed with gout with an indication for ULT.
Source: FitzGerald, 2021 |
Serious adverse event
|
Moderate* GRADE |
… Urate lowering therapy (ULT) may result in little or no difference in the occurrence of serious adverse events when compared with another ULT in patients diagnosed with gout with an indication for ULT.
Febuxostat 120mg may increase the risk on the occurrence of serious adverse events when compared with placebo in patients diagnosed with gout with an indication for ULT.
Source: FitzGerald, 2021 |
Cardiovascular-related serious adverse event
|
Moderate* GRADE |
… Febuxostat 80mg may result in little to no difference in the occurrence of cardiovascular-related serious adverse events when compared with another ULT in patients diagnosed with gout with an indication for ULT.
Source: FitzGerald, 2021 |
* the overall quality of the evidence is moderate.
Samenvatting literatuur
Description of studies – RCTs
For the current PICO, 21 studies (reported in 31 publications) addressing this question, see Appendix 6 and literature – network meta-analysis (NMA).
Some agents could not be analyzed in the NMA (or not analyzed for all possible outcomes) because their outcomes were reported differently which precluded their ability to be pooled, or the comparisons between interventions were not connected to the rest of the network. As a result, pegloticase was not included in the NMA for the outcome gout flares (due to different measurement of gout flares) and tophus (not connected to the network). Results about how Pegloticase compares to placebo for the outcome tophus were summarized. The summary of the evidence below is informed by the synthesis of the data provided in Table 1 of Appendix 6.
Description of studies – observational studies
In total, 10 observational studies addressing this PICO question were found. The studies provided information regarding 3 different comparisons.
1. urate lowering therapy (ULT) vs no ULT
There were 5 studies comparing ULT vs no ULT (Chen, 2015; Kim, 2015; Kok, 2014; Shoji, 2004; Vargas-Santos, 2018). These studies included information for patients who received only allopurinol, (Chen, 2015; Kok, 2014) allopurinol or febuxostat, (Kim, 2015) and allopurinol, benzbromarone, or probenecid (Shoji, 2004) and compared their outcomes to
patients who did not receive ULTs.
2. Febuxostat vs. allopurinol
Four studies compared doses from 40 to 80 mg of febuxostat, and 150 or 300 mg of allopurinol (Foody, 2017; Hatoum, 2014; Singh, 2015; Zhou, 2017). The results described below apply to all doses, unless a specific dose is mentioned.
3. Probenecid vs. allopurinol
Two studies showed results for this comparison (Kim, 2018; Sarawate, 2006). One of the studies did not provide details regarding the doses (Kim, 2018), whereas the other described that the median dose of probenecid was 500 mg per day, and the median dose of allopurinol was 176 mg/day (Kim, 2018).
Results – RCTs (network meta-analysis)
An overview of the results is provided in Appendix 6.
Results – observational studies
An overview of the results is provided in Appendix 8, PICO 10.
Level of evidence of the literature - RCTs
The level of evidence of the literature from the ACR-guideline (FitzGerald, 2021) was not assessed in the current summary of literature. We refer to this publication for detailed information. The level of evidence (GRADE method) is determined per comparison and outcome measure. When the results are based on results from RCTs, the level of evidence starts at level “high”. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.
The level of evidence regarding the outcome measures, was downgraded by because of study limitations (risk of bias) and/or number of included patients (imprecision), and/or conflicting results (inconsistency), see Appendix 6 for details. The overall quality of evidence is moderate (i.e., downgraded with 1 level due to risk of bias)
Literatuur – network meta-analysis
Schumacher HR, Jr., Becker MA, Wortmann RL, Macdonald PA, Hunt B, Streit J, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis and rheumatism. 2008;59(11):1540-8.
Bardin T, Keenan RT, Khanna PP, Kopicko J, Fung M, Bhakta N, et al. Lesinurad in combination with allopurinol: a randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with gout with inadequate response to standard of care (the multinational CLEAR 2 study). Annals of the rheumatic diseases. 2017;76(5):811-20.
Becker MA, Schumacher HR, Jr., Wortmann RL, MacDonald PA, Palo WA, Eustace D, et al. Febuxostat, a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase: a twenty-eight-day, multicenter, phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response clinical trial examining safety and efficacy in patients with gout. Arthritis and rheumatism. 2005;52(3):916- 23.
Wells AF, MacDonald PA, Chefo S, Jackson RL. African American patients with gout: efficacy and safety of febuxostat vs allopurinol. BMC musculoskeletal disorders. 2012;13:15.
Becker MA, MacDonald PA, Hunt B, Gunawardhana L. Treating hyperuricemia of gout: safety and efficacy of febuxostat and allopurinol in older versus younger subjects. Nucleosides, nucleotides & nucleic acids. 2011;30(12):1011-7.
Becker MA, MacDonald PA, Hunt BJ, Jackson RL. Diabetes and gout: efficacy and safety of febuxostat and allopurinol. Diabetes, obesity & metabolism. 2013;15(11):1049-55.
Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR, Wells AF, MacDonald P, Lloyd E, et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial. Arthritis research & therapy. 2010;12(2):R63.
Jackson RL, Hunt B, MacDonald PA. The efficacy and safety of febuxostat for urate lowering in gout patients >/=65 years of age. BMC geriatrics. 2012;12:11.
Wortmann RL, Macdonald PA, Hunt B, Jackson RL. Effect of prophylaxis on gout flares after the initiation of urate-lowering therapy: analysis of data from three phase III trials. Clinical therapeutics. 2010;32(14):2386-97.
Chohan S, Becker MA, MacDonald PA, Chefo S, Jackson RL. Women with gout: efficacy and safety of urate-lowering with febuxostat and allopurinol. Arthritis care & research. 2012;64(2):256-61.
Dalbeth N, Jones G, Terkeltaub R, Khanna D, Kopicko J, Bhakta N, et al. Lesinurad, a Selective Uric Acid Reabsorption Inhibitor, in Combination With Febuxostat in Patients With Tophaceous Gout: Findings of a Phase III Clinical Trial. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2017;69(9):1903-13.
Dalbeth N, Saag KG, Palmer WE, Choi HK, Hunt B, MacDonald PA, et al. Effects of Febuxostat in Early Gout: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2017;69(12):2386-95.
Becker MA, Schumacher HR, Jr., Wortmann RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. The New England journal of medicine. 2005;353(23):2450-61.
Gibson T, Kilbourn K, Horner I, Simmonds HA. Mechanism and treatment of hypertriglyceridaemia in gout. Annals of the rheumatic diseases. 1979;38(1):31-5. 82
Goldfarb DS, MacDonald PA, Hunt B, Gunawardhana L. Febuxostat in gout: serum urate response in uric acid overproducers and underexcretors. The Journal of rheumatology. 2011;38(7):1385-9.
Gunawardhana L, Becker MA, Whelton A, Hunt B, Castillo M, Saag K. Efficacy and safety of febuxostat extended release and immediate release in patients with gout and moderate renal impairment: phase II placebo-controlled study. Arthritis research & therapy. 2018;20(1):99.
Huang X, Du H, Gu J, Zhao D, Jiang L, Li X, et al. An allopurinol-controlled, multicenter, randomized, double-blind, parallel between-group, comparative study of febuxostat in Chinese patients with gout and hyperuricemia. International journal of rheumatic diseases. 2014;17(6):679-86.
Kim HA, Seo YI, Song YW. Four-week effects of allopurinol and febuxostat treatments on blood pressure and serum creatinine level in gouty men. Journal of Korean medical science. 2014;29(8):1077-81.
Poiley J, Steinberg AS, Choi YJ, Davis CS, Martin RL, McWherter CA, et al. A Randomized, Double-Blind, Active- and Placebo-Controlled Efficacy and Safety Study of Arhalofenate for Reducing Flare in Patients With Gout. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2016;68(8):2027-34.
Saag KG, Becker MA, Whelton A, Hunt B, Castillo M, Kisfalvi K, et al. Efficacy and Safety of Febuxostat Extended and Immediate Release in Patients With Gout and Renal Impairment: A Phase III Placebo-Controlled Study. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2019;71(1):143-53.
Saag KG, Fitz-Patrick D, Kopicko J, Fung M, Bhakta N, Adler S, et al. Lesinurad Combined With Allopurinol: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study in Gout Patients With an Inadequate Response to Standard-of-Care Allopurinol (a US-Based Study). Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2017;69(1):203-12.
Saag KG, Whelton A, Becker MA, MacDonald P, Hunt B, Gunawardhana L. Impact of Febuxostat on Renal Function in Gout Patients With Moderate-to-Severe Renal Impairment. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ). 2016;68(8):2035-43.
Scott JT. Comparison of allopurinol and probenecid. Annals of the rheumatic diseases. 1966;25(6 Suppl):623-6.
Scott JT, Hall AP, Grahame R. Allopurinol in treatment of gout. British medical journal. 1966;2(5509):321-7.
Baraf HS, Becker MA, Gutierrez-Urena SR, Treadwell EL, Vazquez-Mellado J, Rehrig CD, et al. Tophus burden reduction with pegloticase: results from phase 3 randomized trials and open-label extension in patients with chronic gout refractory to conventional therapy. Arthritis research & therapy. 2013;15(5):R137.
Sundy JS, Baraf HS, Yood RA, Edwards NL, Gutierrez-Urena SR, Treadwell EL, et al. Efficacy and tolerability of pegloticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment: two randomized controlled trials. Jama. 2011;306(7):711-20.
Strand V, Khanna D, Singh JA, Forsythe A, Edwards NL. Improved health-related quality of life and physical function in patients with refractory chronic gout following treatment with pegloticase: evidence from phase III randomized controlled trials. The Journal of rheumatology. 2012;39(7):1450-7.
White WB, Chohan S, Dabholkar A, Hunt B, Jackson R. Cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular comorbidities. American heart journal. 2012;164(1):14-20. 83
White WB, Saag KG, Becker MA, Borer JS, Gorelick PB, Whelton A, et al. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. The New England journal of medicine. 2018;378(13):1200-10.
Xu S, Liu X, Ming J, Chen S, Wang Y, Liu X, et al. A phase 3, multicenter, randomized, allopurinol-controlled study assessing the safety and efficacy of oral febuxostat in Chinese gout patients with hyperuricemia. International journal of rheumatic diseases. 2015;18(6):669-78.
Yu KH, Lai JH, Hsu PN, Chen DY, Chen CJ, Lin HY. Safety and efficacy of oral febuxostat for treatment of HLA-B*5801-negative gout: a randomized, open-label, multicentre, allopurinol-controlled study. Scandinavian journal of rheumatology. 2016;45(4):304-11.
Zoeken en selecteren
To answer the clinical question the 2020 American College of Rheumatology (ACR) Guideline for the Management of Gout was used (FitzGerald, 2020). In this module we refer this guideline.
A systematic review of the literature was performed by the ACR working group to answer the following question:
For patients diagnosed with gout with an indication for urate lowering therapy (ULT), what is the relative impact of starting allopurinol, febuxostat, as well as probenecid, allopurinol/lesinurad 200mg combination, febuxostat/lesinurad 200mg combination, benzbromarone and rasburicase (off label) or pegloticase, or no treatment at all?
P: patients diagnosed with gout with an indication for ULT
I: treatment with allopurinol, febuxostat, probenecid, benzbromarone, allopurinol/lesinurad 200mg
combination, febuxostat/lesinurad 200mg combination, pegloticase
C: other treatment, control, no treatment
O: gout flare, pain, tophus, patient global, health related QoL, activity, serum urate, SAE
Relevant outcome measures
The Core Team of the 2020 American College of Rheumatology (ACR) Guideline for the Management of Gout prespecified outcomes as critical or important for each PICO question for the systematic literature review. Outcomes varied across PICO topic (for details, see Supplementary Appendix 3).
The guideline development group considered gout flare and serum urate as a critical outcome measure for decision making; and all other outcome measures as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group of the ACR guideline did not define minimal clinically (patient) important differences. They used the boundaries of ‘statistical significance’ to assess imprecision.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until September 2018. The detailed search strategy is
The systematic literature search resulted in 3187 hits for all 57 PICO’s. A flowchart of this selection process can be found in Appendix 5.
Study selection of individual PICOs is not described. Study selection criteria are not described. After reading the full text, 271 studies were excluded, and 195 studies were included (all 57 PICO’s from original article).
Results
Twenty-one number of RCTs were included in the analysis of the literature. Important study characteristics, results and risk of bias tables are shown in Appendix 6. Evidence from randomized clinical trials was combined using network meta-analysis.
Ten number of observational studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables, see Appendix 8.
Referenties
- Azevedo VF, Kos IA, Vargas-Santos AB, da Rocha Castelar Pinheiro G, Dos Santos Paiva E. Benzbromarone in the treatment of gout. Adv Rheumatol. 2019 Aug 7;59(1):37. doi: 10.1186/s42358-019-0080-x. PMID: 31391099.
- Chen JH, Lan JL, Cheng CF, Liang WM, Lin HY, Tsay GJ, et al. Effect of Urate-lowering Therapy on the Risk of Cardiovascular Disease and All-cause Mortality in Patients with Gout: A Case-matched Cohort Study. The Journal of rheumatology. 2015;42:1694-701.
- Choi SY, Choi SW, Lee S, So MW, Oh JS, Lim DH. Efficacy and tolerability of febuxostat in gout patients on dialysis. Intern Med J. 2021 Mar;51(3):348-354. doi: 10.1111/imj.14776. PMID: 32043690.
- Dean L, Kane M. Rasburicase Therapy and G6PD and CYB5R Genotype. 2020 Sep 29. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, Esquivel B, Kattman BL, Malheiro AJ, editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012–. PMID: 32997466.
- FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, Brignardello-Petersen R, Guyatt G, Abeles AM, Gelber AC, Harrold LR, Khanna D, King C, Levy G, Libbey C, Mount D, Pillinger MH, Rosenthal A, Singh JA, Sims JE, Smith BJ, Wenger NS, Bae SS, Danve A, Khanna PP, Kim SC, Lenert A, Poon S, Qasim A, Sehra ST, Sharma TSK, Toprover M, Turgunbaev M, Zeng L, Zhang MA, Turner AS, Neogi T. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020 Jun;72(6):744-760. doi: 10.1002/acr.24180. Epub 2020 May 11. Erratum in: Arthritis Care Res (Hoboken). 2020 Aug;72(8):1187. Erratum in: Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Mar;73(3):458. PMID: 32391934.
- Foody J, Turpin RS, Tidwell BA, Lawrence D, Schulman KL. Major Cardiovascular Events in Patients with Gout and Associated Cardiovascular Disease or Heart Failure and Chronic Kidney Disease Initiating a Xanthine Oxidase Inhibitor. American health & drug benefits. 2017;10:393-401.
- Hatoum H, Khanna D, Lin SJ, Akhras KS, Shiozawa A, Khanna P. Achieving serum urate goal: a comparative effectiveness study between allopurinol and febuxostat. Postgraduate medicine. 2014;126:65-75.
- Hui M, Carr A, Cameron S, Davenport G, Doherty M, Forrester H, Jenkins W, Jordan KM, Mallen CD, McDonald TM, Nuki G, Pywell A, Zhang W, Roddy E; British Society for Rheumatology Standards, Audit and Guidelines Working Group. The British Society for Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Rheumatology (Oxford). 2017 Jul 1;56(7):1056-1059. doi: 10.1093/rheumatology/kex150. Erratum in: Rheumatology (Oxford). 2017 Jul 1;56(7):1246. PMID: 28549195.
- Kang SH, Kim BY, Son EJ, Kim GO, Do JY. Comparison between the Effects of Allopurinol and Febuxostat on the Survival of Patients on Maintenance Hemodialysis. Am J Nephrol. 2023;54(3-4):117-125. doi: 10.1159/000530972. Epub 2023 May 18. PMID: 37231773; PMCID: PMC10308552.
- Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, Bae S, Singh MK, Neogi T, Pillinger MH, Merill J, Lee S, Prakash S, Kaldas M, Gogia M, Perez-Ruiz F, Taylor W, Lioté F, Choi H, Singh JA, Dalbeth N, Kaplan S, Niyyar V, Jones D, Yarows SA, Roessler B, Kerr G, King C, Levy G, Furst DE, Edwards NL, Mandell B, Schumacher HR, Robbins M, Wenger N, Terkeltaub R; American College of Rheumatology. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46. doi: 10.1002/acr.21772. PMID: 23024028; PMCID: PMC3683400.
- Kim SC, Neogi T, Kang EH, Liu J, Desai RJ, Zhang M, et al. Cardiovascular Risks of Probenecid Versus Allopurinol in Older Patients With Gout. Journal of the American College of Cardiology. 2018;71:994-1004.
- Kim SC, Schneeweiss S, Choudhry N, Liu J, Glynn RJ, Solomon DH. Effects of xanthine oxidase inhibitors on cardiovascular disease in patients with gout: a cohort study. The American journal of medicine. 2015;128:653.e7-.e16.
- Kok VC, Horng JT, Chang WS, Hong YF, Chang TH. Allopurinol therapy in gout patients does not associate with beneficial cardiovascular outcomes: a population-based matched-cohort study. PloS one. 2014;9:e99102.
- <span style="font-size: 1rem;">De Meulemeester M, Mateus E, Wieberneit-Tolman H, Betteridge N, Ireland L, Petersen G, Maske NJ, Jansen TL, Perez-Ruiz F. Understanding the patient voice in gout: a quantitative study conducted in Europe. BJGP Open. 2020 May 1;4(1):bjgpopen20X101003. doi: 10.3399/bjgpopen20X101003. PMID: 32071040; PMCID: PMC7330181.
- Neilson J, Bonnon A, Dickson A, Roddy E; Guideline Committee. Gout: diagnosis and management-summary of NICE guidance. BMJ. 2022 Aug 30;378:o1754. doi: 10.1136/bmj.o1754. PMID: 36041743.
- Pascart T, Latourte A, Flipo RM, Chalès G, Coblentz-Baumann L, Cohen-Solal A, Ea HK, Grichy J, Letavernier E, Lioté F, Ottaviani S, Sigwalt P, Vandecandelaere G, Richette P, Bardin T. 2020 recommendations from the French Society of Rheumatology for the management of gout: Urate-lowering therapy. Joint Bone Spine. 2020 Oct;87(5):395-404. doi: 10.1016/j.jbspin.2020.05.002. Epub 2020 May 15. PMID: 32422338.
- Richette P, Brière C, Hoenen-Clavert V, Loeuille D, Bardin T. Rasburicase for tophaceous gout not treatable with allopurinol: an exploratory study. J Rheumatol. 2007 Oct;34(10):2093-8. Epub 2007 Sep 15. PMID: 17896799.
- Richette P, Doherty M, Pascual E, Barskova V, Becce F, Castañeda-Sanabria J, Coyfish M, Guillo S, Jansen TL, Janssens H, Lioté F, Mallen C, Nuki G, Perez-Ruiz F, Pimentao J, Punzi L, Pywell T, So A, Tausche AK, Uhlig T, Zavada J, Zhang W, Tubach F, Bardin T. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):29-42. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209707. Epub 2016 Jul 25. PMID: 27457514.
- Robinson PC, Dalbeth N. Advances in pharmacotherapy for the treatment of gout. Expert Opin Pharmacother. 2015 Mar;16(4):533-46. doi: 10.1517/14656566.2015.997213. Epub 2014 Dec 30. PMID: 25547991.
- Sarawate CA, Patel PA, Schumacher HR, Yang W, Brewer KK, Bakst AW. Serum urate levels and gout flares: analysis from managed care data. Journal of clinical rheumatology : practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases. 2006;12:61-5.
- Shields GE, Beard SM. A Systematic Review of the Economic and Humanistic Burden of Gout. Pharmacoeconomics. 2015 Oct;33(10):1029-47. doi: 10.1007/s40273-015-0288-5. PMID: 25969152.
- Shoji A, Yamanaka H, Kamatani N. A retrospective study of the relationship between serum urate level and recurrent attacks of gouty arthritis: evidence for reduction of recurrent gouty arthritis with antihyperuricemic therapy. Arthritis and rheumatism. 2004;51:321-5.
- Singh JA, Akhras KS, Shiozawa A. Comparative effectiveness of urate lowering with febuxostat versus allopurinol in gout: analyses from large U.S. managed care cohort. Arthritis research & therapy. 2015;17:120.
- Somkrua R, Eickman EE, Saokaew S, Lohitnavy M, Chaiyakunapruk N. Association of HLA-B*5801 allele and allopurinol-induced Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. BMC Med Genet. 2011 Sep 9;12:118. doi: 10.1186/1471-2350-12-118. PMID: 21906289; PMCID: PMC3189112.
- Vargas-Santos AB, Peloquin CE, Zhang Y, Neogi T. Association of Chronic Kidney Disease With Allopurinol Use in Gout Treatment. JAMA internal medicine. 2018;178:1526-33.
- Vogt B. Urate oxidase (rasburicase) for treatment of severe tophaceous gout. Nephrol Dial Transplant. 2005 Feb;20(2):431-3. doi: 10.1093/ndt/gfh629. PMID: 15673692.
- Wilson LC, Ward J, Wright DFB, Green SC, Stocker SL, Putt TL, Schollum JBW, Walker RJ. The impact of peritoneal dialysis on oxypurinol and urate elimination in people with gout. Nephrology (Carlton). 2024 Apr 16. doi: 10.1111/nep.14306. Epub ahead of print. PMID: 38626950.
- Zhou Q, Su J, Zhou T, Tian J, Chen X, Zhu J. A study comparing the safety and efficacy of febuxostat, allopurinol, and benzbromarone in Chinese gout patients: a retrospective cohort study. International journal of clinical pharmacology and therapeutics. 2017;55:163-8.
Evidence tabellen
The evidence tables of the summary of literature, which is adapted from the ACR-guideline is provided online. Please see for het RCTs, https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/Gout-Guideline-Appendix6-NMA-Regarding-Use-of-ULT-2020.pdf. Please see for het observational studies, https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/Gout-Guideline-Appendix8-Evidence-Report-2020.pdf
Table of excluded studies
n.a.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 16-09-2024
Laatst geautoriseerd : 16-09-2024
Geplande herbeoordeling : 16-09-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met jicht in de tweede lijn.
Werkgroep
- Dr. C.M.P.G. van Durme (voorzitter), reumatoloog, werkzaam in Maastricht Universitair Medische Centrum, NVR.
- Dr. M. Gerritsen (vicevoorzitter), reumatoloog, werkzaam in Reade, NVR.
- Prof Dr. B.J.F. van den Bemt, apotheker/klinisch farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek/Radboud Universitair Medisch Centrum, NVZA.
- A.C.M.J. van Berkel -de Kort, verpleegkundig specialist AGZ, expertisegebied reumatologie (MANP), V&VN.
- Prof. Dr. J.H. Cornel, cardioloog, werkzaam in Radboud Universitair Medisch Centrum, NVVC.
- Dr. M. Flendrie, reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
- Dr. T.L. Jansen, reumatoloog, werkzaam in VieCuri, NVR.
- Drs. A. de Jong, reumatoloog, werkzaam in Sykehuset Levanger (Noorwegen; sinds juli 2023), NVR.
- Drs. S.C. Mooij, reumatoloog, werkzaam in Medisch Spectrum Twente, NVR.
- Dr. L.G. Schipper, reumatoloog, werkzaam in Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, NVR.
- Drs. G. Willemsen-de Mey, patiëntvertegenwoordiger, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
Klankbordgroep
- M. van Teeffelen-Lourens, verpleegkundig specialist, Ziekenhuis Rivierenland, V&VN.
Met ondersteuning van
- J.M.H. van der Hart MSc, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten.
- Dr. B.H. Stegeman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medische Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Dr. C.M.P.G. van Durme (voorzitter), NVR |
Reumatoloog |
Reumatoloog bij de Centre Hospitalier Chretien, België (betaald)
|
"GO test trial, subinvestigator (gesubsidieerd door overheid) GO-test trial is een strategietrial (geen medicatie) ATTACG trial, subinvestigator (tweede geldstroom) Start deelname aan studie Rasburicase for severe gout in de komende maanden (nu nog niet gestart), lokale onderzoeker (donatie middel gesponsord door Sanofi)" |
Geen |
|
Dr. M. Gerritsen (vice-voorzitter), NVR |
Reumatoloog |
|
werkt mee aan studie waarbij medicatie wordt vergoed door farmaceut. Het betreft sponsering door Horizon Therapeutics. Dat is de fabrikant van pegloticase maar dat kan niet in Europa worden voorgeschreven. Bij dit onderzoek naar effect van urinezuurverlaging op Netosis ben ik de hoofdonderzoeker. Als Reade gaan we nog deelnemen aan dapansutile (een nieuwe orale IL-1 blokker) fase 2 studie van Olatec waarvoor we patienten aanleveren. ik ben lokaal de onderzoeker: ZonMW (Overture jichtstudie naar T2T vs T2S); |
Geen |
|
Prof Dr. B.J.F. van den Bemt, NVZA |
Apotheker en klinisch farmacoloog |
- |
- |
Geen |
|
Verpleegkundig specialist AGZ, expertisegebied reumatologie |
Bestuur NHPR Bestuur Verpleegkundig specialisten Scholingscommissie VS RMT Nederland Lid werkgroep voetzorg NHPR |
werkt mee aan de GO TEST overture trial |
Geen |
|
|
Prof. Dr. J.H. Cornel, NVVC |
Cardioloog |
- |
Lodoco 2; gefinancieerd door overheid; bezig multicentrum trial op te zetten |
Geen |
|
Dr. M. Flendrie, NVR |
Reumatoloog |
NVR werkgroepen eHealth, jicht, taakherschikking; allen onbetaald |
"1. GO TEST FINALE - GOut TrEatment STrategy (GO TEST) FINALE study, a multicentre pragmatic randomized superiority trial of continuation versus cessation of urate lowering therapies in gout in remission. (gesubsidieerd door overheid) 2. Beliefs of general practitioners and rheumatologists on urate lowering therapy, and their effect on the quality of gout care. De tweede studie is een aparte studie die gesponsord is door Grünenthal B.V d.m.v. een unrestricted grant aan de Sint Maartenskliniek. De studie onderzocht de beliefs/attitude van artsen (huisartsen en reumatologen) ten opzichte van jicht medicatie via een gevalideerde vragenlijst en bekeek op dit effect had op medicatie dosering, ziekte uitkomsten en beliefs van patiënten. De studie is reeds afgesloten en wordt op dit moment opgeschreven. Contextueel: Het bedrijf Grünenthal B.V zou enkele jaren terug een jicht medicijn op de markt gaan brengen in Europa (Lesinurad), maar dit is niet doorgegaan." |
Geen |
|
Dr. T.L. Jansen, NVR |
Reumatoloog |
onbezoldigd adviseur Olatec co-editor Clinical Rheumatology |
ZonMW (Overture jichtstudie naar T2T vs T2S); Reuma Nederland |
Geen |
|
Drs. A.H. de Jong, NVR |
Reumatoloog vanaf juli 2023 AIOS reumatologie t/m juni 2023 |
- |
- |
Geen |
|
Drs. S.C. Mooij, NVR |
Reumatoloog |
- |
- |
Geen |
|
Dr. L.G. Schipper, NVR |
Reumatoloog |
- |
GO TEST trial |
Geen |
|
Drs. G. Willemsen-de Mey, ReumaZorg Nederland |
Patiëntvertegenwoordiger |
- |
- |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisatie opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen (o.a. ReumaNederland en ReumaZorg Nederland) en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module Chronische Jicht - Optimale medicamenteuze behandeling |
Geen financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). Bij deze richtlijn is er sprake van een versnelde adaptatie van een internationale richtlijn naar de Nederlandse praktijk. Daarvoor zijn de stappen gevolgd conform het advies “Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk” (RK-17.07.07, bijlage bij adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Opgesteld door de adviescommissie richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de huidige zorg middels een invitational conference. Bij deze bijeenkomst waren vertegenwoordigers vanuit verschillende organisaties aanwezig. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage 1).
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Search and select’. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.