Glucocorticoïden

Uitgangsvraag

Wat is het optimale behandelschema met glucocorticoïden, inclusief startdosis en afbouwschema, voor de behandeling van reuscelarteriitis?

Aanbeveling

Stel het starten van glucocorticoïden niet uit bij een hoge verdenking op craniële reuscelarteriitis in afwachting van de diagnostiek.

Let op: bij acuut of intermitterend visusverlies, TIA of herseninfarct overweeg intraveneus methylprednisolon (zie module Methylprednisolon).

Start met prednisolon oraal 60 mg per dag.

Indien bekend met comorbiditeit waarbij een relatieve contra-indicatie voor prednisolon start met 40 mg per dag.

Doseer prednisolon eenmaal per dag in de ochtend; tweemaal daags of om de dag doseren wordt niet aanbevolen.

Bouw glucocorticoïden gedurende 12-18 maanden af tot nul, onder voorwaarde dat remissie behouden blijft, afhankelijk van het ziektebeloop en patiëntkenmerken.

Gebruik hiervoor als leidraad het afbouwschema.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Wat is de optimale timing van de start van glucocorticoïden?

Het snel starten van glucocorticoïden (GC) bij verdenking RCA is noodzakelijk om irreversibele ischemische complicaties van de vasculitis (visusverlies, herseninfarct) te voorkomen of indien al aanwezig, te beperken. Prednisolon heeft echter ook invloed op de sensitiviteit van de diagnostische testen die verricht worden in deze fase om de diagnose meer of minder waarschijnlijk te maken. Hierbij zijn twee zaken van belang: het onderscheid tussen craniële (c-)RCA (met of zonder symptomen van ischemie) en de mogelijkheid tot vlot verrichten van diagnostiek (een zogenaamd spoed diagnostisch traject).

De werkgroep is van mening dat bij een hoge verdenking op c-RCA, er sprake is van spoed en direct (dezelfde dag) gestart dient te worden met GC. Dit kan dus zijn vóórdat alle diagnostiek rond is/c.q. de diagnose RCA is gesteld. Bij large vessel (LV-)RCA is er meer tijd voor het rondkrijgen van de diagnostiek dan bij c-RCA, gezien het lagere risico op oogheelkundige en ischemische complicaties. Echter ook hier dient na afronding van diagnostiek zo spoedig mogelijk gestart te worden met GC.

Bij aanwezigheid van ischemische oogheelkundige symptomen (zoals acuut of intermitterend visusverlies, AION of C/BRAO) of een TIA/herseninfarct, is de aanbeveling intraveneus methylprednisolon (zie module Methylprednisolon) te overwegen. In de overige gevallen wordt oraal prednisolon geadviseerd. Omdat de sensitiviteit van diagnostiek hierna binnen een paar dagen afneemt, dient deze zonder vertraging en vlot plaats te vinden. Een specifiek spoed diagnostisch traject waarin de betrokken specialismen zoals chirurgie en radiologie deelnemen wordt dan ook aangemoedigd. Door vroege herkenning en behandeling in een dergelijk traject kan het aantal patiënten met blijvende ischemische schade verminderen (zie module Organisatie van zorg).

Wat is de optimale start dosis van prednisolon?

De klinische ervaring is dat het merendeel van de RCA-patiënten binnen 1-7 dagen goed reageert op 40-60 mg prednisolon. Als dit niet zo is, dient een heroverweging van de diagnose plaats te vinden. De werkgroep adviseert een startdosis van 1 dd 60 mg prednisolon, behalve bij ernstige comorbiditeit waarbij GC toxiciteit verwacht kan worden; bij die categorie patiënten wordt een startdosis van 1 dd 40mg prednisolon geadviseerd. In de BSR-richtlijn is beschreven dat er geen klinische onderzoeken zijn waarin verschillende startdoseringen van oraal prednisolon voor RCA worden vergeleken (Mackie, 2020). In enkele trials is een initiële dosis gebaseerd op lichaamsgewicht toegepast (Chevalet, 2000; Hoffman, 2002). De BSR-richtlijn beveelt dit niet direct aan, maar geeft wel aan dat gewicht een factor is waarmee rekening gehouden dient te worden bij het kiezen van de startdosis.

Twee RCTs (beschreven in de BSR-richtlijn) onderzochten initieel intraveneuze (i.v.) GC bij nieuw ontstane ongecompliceerde RCA (dus zonder oogheelkundige ischemische manifestaties, TIA of herseninfarct) (Chevalet, 2000; Mazlumzadeh, 2006). In de ene studie (n=27, dubbelblind gerandomiseerd RCT) werd 15mg/kg i.v. methylprednisolon gedurende 3 dagen met daarna 40mg oraal prednisolon per dag vergeleken met placebo gevolgd door 40mg oraal prednisolon. In de andere studie (n=164, open-label RCT) werd eenmalig 240mg i.v. methylprednisolon gegeven, gevolgd door 0.7mg/kg oraal prednisolon. In de ene studie werd een GC-sparend effect op de cumulatieve dosis prednisolon waargenomen in de i.v. methylprednisolon groep (Mazlumzadeh, 2006) na 78 weken, terwijl in de grotere trial geen effect van de eenmalige i.v. dosis methylprednisolon op cumulatieve prednisolon dosis werd gezien. Er werden geen verschillen gevonden in bijwerkingen tussen de behandelarmen in beide studies, maar de sample sizes waren klein. De kans op remissie bij minder dan 5 mg prednisolon gebruik was hoger in de methylprednisolon groep na 36, 52 en 78 weken (Mazlumzadeh, 2006). Gezien de lage kwaliteit en power van de studies zijn deze data echter ontoereikend om de waarde voor de klinische praktijk vast te stellen van i.v. methylprednisolon bij patiënten zonder oogheelkundige ischemische manifestaties, TIA of herseninfarct.

Eén oudere studie onderzocht het gebruik van prednisolon op verschillende tijdsintervallen (split-dosis 3 keer per dag, éénmaal daags, of om de dag) (Hunder, 1975). Er werden een lager remissiepercentage en meer flares gezien na 4 weken bij om de dag glucocorticoïdgebruik, en geen verschillen tussen de eenmaal daags dosering en de split-dosis. Echter was de bewijskracht voor alle uitkomstmaten zeer laag. Voor deze deelvraag is geen aanvullend literatuuronderzoek uitgevoerd. Rekening houdend met het circadiaanse ritme en in lijn met glucocorticoïdbehandeling bij andere ziektebeelden, wordt eenmaal daags doseren in de ochtend geadviseerd.

Wat is het optimale afbouwschema na de start met glucocorticoïden?

In de BSR-richtlijn wordt beschreven dat er geen verschillen zijn gevonden tussen verschillende afbouwstrategieën op basis van één studie (Mackie, 2020). De bewijskracht van deze studie was laag (Kyle, 1989).

In de update van de literatuur zijn vier additionele artikelen gevonden, die 2 afzonderlijke RCTs beschrijven die twee IL-6 remmers evalueren bij RCA: de GiACTA trial waarin tocilizumab geëvalueerd wordt, en een RCT waarin sirukumab onderzocht werd (Stone, 2017; Schmidt 2020). De dubbele placebogroepen van deze trials bevatten ofwel een 6 maanden ofwel een 12 maanden prednisolon afbouwschema. Een vergelijking tussen deze armen was niet de primaire opzet, dus alle analyses hiervan zijn post-hoc, wat direct een van de limitaties is van deze studies. De studie van Schmidt (2020) werd voortijdig gestaakt, waardoor veel patiënten het protocol niet volledig hebben kunnen doorlopen en de aantallen zeer klein zijn. De Giacta trial (Stone, 2017) geeft daarom de meest waardevolle informatie. Het is goed te beseffen dat deze studie specifiek was opgezet om de effectiviteit van tocilizumab te evalueren en daartoe werden de GC vlot afgebouwd: een 6 maanden of 12 maanden afbouwschema reflecteert niet de klinische realiteit. De hoge flare percentages (meer dan de helft van de patiënten) en lage remissiepercentages (minder dan 20-30%) in de placebogroepen bevestigen dit beeld.

Het behalen van remissie, opvlammingen, cumulatieve dosis prednisolon, bijwerkingen en patient-reported outcomes bleken niet verschillend tussen de 6 en 12 maanden afbouwschema’s. Er waren wel enkele numerieke trends, maar daarvoor is de bewijskracht te laag. Vice-versa kan echter niet gesteld worden dat beide strategieën gelijkwaardig zijn. Daarvoor is het design ontoereikend (post-hoc, geen non-inferiority), de lost-to-follow up te hoog en de power te laag (type 1 fout). Concluderend kan het optimale afbouwschema niet makkelijk uit deze studies herleid worden. De klinische praktijkervaring geeft ons hierin meer houvast. Het streven is binnen 12-18 maanden de prednisolon naar nul af te bouwen.

De BSR geeft een leidraad hoe af te bouwen, maar de beschikbaarheid van het door de BSR geadviseerde 1mg tablet prednisolon in Nederland is beperkt. Mogelijk kan vloeibare prednisolon ingezet worden. De werkgroep heeft het afbouwschema naar de Nederlandse situatie aangepast (zie Appendix I, Tabel 1 en 2), maar benadrukt dat het exacte schema per patiënt individueel bepaald dient te worden. Hierbij zijn drie belangrijke uitgangspunten om in acht te nemen. Ten eerste is een voorwaarde voor afbouwen en elke volgende dosisverlaging dat in de fase ervoor remissie is bereikt: er zijn geen klachten passend bij een actieve RCA dan wel PMR en er is sprake van een normale BSE (<30 mm/uur (♀) of < 20 mm/uur (♂)) en een normale CRP (<5 mg/L). Ten tweede dient bij een terugkeer van ziekteactiviteit (opvlamming) een stap teruggezet te worden in het afbouwschema. Een opvlamming is gedefinieerd als 1 symptoom passend bij actieve RCA dan wel PMR die je niet anders kunt verklaren al dan niet samen met het oplopen van de BSE > 30 mm/uur (♀) of > 20 mm/uur (♂) of een verhoogde CRP (≥ 5 mg/L). Bij (dreigende) ischemie zoals klachten van kaakclaudicatio, visusverlies of TIA/herseninfarct dient opnieuw inductiebehandeling overwogen te worden met 1 dd 40-60 mg prednisolon of i.v. methylprednisolon. Bij een opvlamming in de lage doseringen van prednisolon (7,5mg of lager), kan tijdelijk teruggekeerd worden naar 10-15 mg per dag om vervolgens weer af te bouwen. Tenslotte is het niet wenselijk om langdurig monotherapie prednisolon te geven. Om deze reden wordt geadviseerd bij de eerste opvlamming van RCA of verwachte glucocorticoïdtoxiciteit, methotrexaat als prednisonspaarder te overwegen (Zie module csDMARDs). Dit is ook al eerder te overwegen bij patiënten met ernstige comorbiditeit en verwachte glucocorticoïdtoxiciteit. Indien tocilizumab (en methotrexaat ook) toegevoegd worden als spaarder, kan prednisolon waarschijnlijk sneller worden afgebouwd gezien de extra immunosuppressieve werking van de spaarder. Hiervoor wordt het versneld 26-weken afbouwschema gebaseerd op de GiACTA studie als leidraad aangegeven (Stone, 2017) voorgesteld (zie tabel 2). Ook hierbij geldt dat remissie steeds het uitgangspunt moet zijn.

Tenslotte is het zaak om niet alleen met de dosering prednisolon, maar ook met protectieve therapie en met frequente controles van o.a. bloeddruk en glucosewaarden, de lange termijn complicaties van GC zoveel mogelijk te beperken. Dit betreft het direct starten van anti-osteoporose medicatie (inclusief calcium, vitamine D en bisfosfonaat), en te overwegen maagprotectie en PJP profylaxe. Voor details wordt hiervoor verwezen naar de betreffende richtlijn t.a.v. osteoporose en fractuurpreventie.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Belangrijke doelen van de behandeling van RCA voor patiënten zijn het snel onder controle krijgen van de symptomen van RCA (remissie) zodat ze weer normaal kunnen functioneren, en het aanhouden van een rustige ziekte met zo weinig mogelijk medicatie en bijwerkingen. Helaas berust de behandeling van RCA nog steeds op hoge dosering en langdurig gebruik van GC. Behandeling met hoge dosering GC is in de meerderheid van de patiënten initieel effectief en de patiënten zijn aanvankelijk tevreden. Patiënten met RCA stellen wel vaak de vraag of de GC noodzakelijk zijn gezien de bekende bijwerkingen van hoge dosering GC zoals hypertensie, diabetes mellitus, slaapstoornissen en psychische bijwerkingen. Tot op heden is er geen ander medicament beschikbaar die GC kan vervangen in het bereiken van een snelle remissie van RCA. Dit blijft een “unmet need” in de behandeling van RCA. Daarnaast vragen de patiënten of er GC-sparende medicamenten beschikbaar zijn voor RCA vanwege de bijwerkingen van langdurig gebruik van GC, zoals gewichtstoename, hypertensie, diabetes mellitus, infecties, osteoporose, cataract. Deze bijwerkingen verhogen niet alleen de ziektelast voor deze patiënten maar ook de druk op het gezondheidszorgstelsel. Met de veroudering van de bevolking is het daarnaast te verwachten dat het aantal patiënten met RCA zal stijgen. Effectieve, veilige en goedkope GC-sparende geneesmiddelen, zoals csDMARDs zijn noodzakelijk voor de behandeling van patiënten met RCA. Het doel van de behandeling met een DMARD voor de patiënt is het reduceren, liefst zelfs stoppen, van de GC en het voorkomen van opvlammingen. Voordeel voor de patiënt bestaat daarmee uit effectievere behandeling van RCA (dus minder last van ziekteactiviteit en minder kans op ernstige complicaties van de ziekte) en uit verlagen van de GC dosis en hun mogelijke bijwerkingen. Met name de groep patiënten waarbij de bekende bijwerkingen van GC veel invloed hebben door hun comorbiditeit kunnen erg gebaat zijn bij een DMARD, onder andere patiënten met diabetes mellitus, osteoporose. Ook bij patiënten bij wie er al andere risicofactoren op deze aandoeningen zijn, kan een lagere dosis GC of sneller stoppen met GC mogelijk verder ontwikkelen van deze ziekten voorkomen.

Bij het afbouwen van GC is het van belang dat patiënten de mogelijkheid hebben om een afbouwschema op papier te ontvangen, zodat de patiënt inzicht heeft in de data waarop de prednisolon moet worden afgebouwd en het afbouwen zelf kan controleren. Tevens is het zeer belangrijk voor de behandelend arts aan het schema vast te houden om te voorkomen dat onnodig te lang een te hoge dosis prednisolon wordt gebruikt. Een voorbeeld van een kort schema te gebruiken indien tocilizumab wordt gestart en een lang schema is weergegeven in Appendix II. Het is van belang om dit schema en het ‘waarom afbouwen’ samen met de patiënt te bespreken.

Kosten (middelenbeslag)

Gegevens over de zorgkosten in RCA zijn zeer beperkt. In een cohortstudie uit de Verenigde Staten (Babigumira, 2017) betreffende nieuwe patiënten met RCA, waren de zorgkosten van deze patiënten in het eerste jaar na het stellen van diagnose RCA significant hoger dan van andere groepen patiënten zonder RCA. Belangrijk is dat van het totale kostenverschil tussen RCA en niet RCA-patiënten, slechts 4% van de kosten gerelateerd waren aan medicatie. Dit heeft te maken met het feit dat GC goedkoop zijn. Desalniettemin kan langdurig gebruik van GC leiden tot GC gerelateerde complicaties zoals diabetes, osteoporose, cataract, hypertensie en verhoogd risico op infecties. De behandeling van deze complicaties, waarbij het soms ook ziekenhuisopnames betreft, brengt uiteraard eigen kosten met zich mee. Effectieve, veilige en goedkope GC-sparende geneesmiddelen zijn daarom noodzakelijk voor de behandeling van patiënten met RCA.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

GC worden vaak voorgeschreven in de klinische praktijk voor tal van aandoeningen, zijn goedkoop en algemeen beschikbaar. Er is uitgebreide ervaring met het voorschrijven van GC bij diverse medisch specialismen. Het zou niet uit moeten maken of je als patiënt via de internist, oogarts of reumatoloog in het diagnostisch proces terecht komt en aan de behandeling van RCA begint. De handvatten geboden in deze richtlijn bieden houvast in het gebruik en dosering van GC bij RCA en kunnen daarmee bijdragen aan meer uniformiteit en kwaliteit in de behandeling van RCA. Het gebruiksgemak van de afbouwschema’s zijn ook met een patiëntorganisatie en apotheek besproken. Het multidisciplinair benaderen en organiseren van de zorg rondom RCA wordt aanbevolen en zal deze uniformiteit ten goede komen. Bij een goede implementatie zijn ook minder ongewenste (en soms irreversibele) complicaties van ofwel delay in diagnose en daarmee behandeling ofwel complicaties van (langdurig) GC te verwachten.

Onderbouwing

Achtergrond

Momenteel is er geen eenduidige prednisolon behandelstrategie bij patiënten met reuscelarteriitis (RCA) in Nederlandse richtlijnen. In de NHG standaard Polymyalgia rheumatica en arteriitis temporalis staat een behandelschema prednisolon (waaronder afbouwschema) bij PMR opgenomen en een initiële behandeldosis in geval van RCA. Een recente richtlijn van de ‘British Society for Rheumatology’ (BSR) geeft een aanbeveling voor het afbouwen van de behandeling met glucocorticoïden (Mackie, 2020) in RCA. Deze BSR aanbeveling wordt gedaan op basis van literatuur gezocht tot en met juni 2018.

Conclusies

Sustained remission

Very low GRADE

The evidence is uncertain about the efficacy of a rapid versus a slow taper strategy of glucocorticoids. The overall rate of sustained remission after one year is low (less than 20%).

Sources: Stone, 2017.

Presence of flare

Very low GRADE

The evidence is uncertain about the effect of a rapid versus a slow taper of glucocorticoids on disease flares. Flares were frequent (more than half of GCA patients), with a trend towards more and earlier flares in patients treated with a 6-months prednisone taper strategy compared to a 12-months taper strategy.

Sources: Schmidt, 2020; Stone, 2017.

Cumulative prednisone dose

Very low GRADE

The evidence is uncertain about the efficacy of a rapid versus a slow taper strategy of glucocorticoids on the cumulative prednisone dose.

Sources: Schmidt, 2020; Stone, 2017; 2021.

Adverse events

Very low GRADE

Adverse and serious adverse events were not significantly different in GCA patients treated with a rapid versus a slow taper of glucocorticoids.

Sources: Schmidt, 2020; Stone, 2017.

Patient reported outcomes

- GRADE

No significant different SF-36 scores were shown between GCA patients treated with a rapid versus a slow glucocorticoid taper strategy, but for other patient-reported outcomes the evidence is uncertain.

Sources: Strand, 2019

Samenvatting literatuur

Summary of literature – dose

Literature of the BSR-guideline was adapted, and no additional systematic search was performed. For a summary of the literature we refer to the BSR-guideline (Mackie, 2020).

BSR-guideline 2020

One single-centre, open RCT with unclear length of follow-up compared the effects of 15mg oral prednisone every 8 hours with a single administration of 45mg oral prednisolone/day. A third (alternate day) group received 90mg oral prednisone every other day. Patients in all three groups were treated for the first 5 days with 20mg oral prednisone every 8 hours (Hunder, 1975).

Remission and relapses at 4 weeks did not differ between groups of split-dose and single-dose prednisone treatment (QoE +). No difference was reported regarding hypercortisolism (which was not further defined), fractures, diabetes, and glucocorticoid-induced myopathy (all with QoE +).

Comparing the single-daily and alternate-day treatment groups, at 4 weeks the single-daily group had higher remission rates at 4 weeks (RR 2.67, CI 1.32-5.39) and lower relapse rates (RR 0.11, CI 0.02-0.80) (QoE +). Hypercortisolism was more common in the single-daily group (RR 5.95, CI 1.57-22.57); fractures, diabetes, and glucocorticoid-induced myopathy (all with QoE +) did not differ between groups.

Level of evidence of the literature

The level of evidence of the literature is adapted from the BSR-guideline (Mackie, 2020). We refer to this publication for detailed information.

Conclusions – split-dose vs. single-dose

Disease activity

Very low GRADE

The efficacy (remission and relapse rates) did not differ between split-dose and single dose of daily oral glucocorticoids (Hunder 1975)

Sources: BSR-guideline - Mackie, 2020.

Adverse events

Very low GRADE

Toxicity did not differ between split-dose and single dose of daily oral glucocorticoids (Hunder 1975)

Sources: BSR-guideline - Mackie, 2020.

Conclusions – single-daily vs. alternate-day

Disease activity

Very low GRADE

A single-daily dose of oral glucocorticoids was associated with higher remission rates and less relapses compared to alternate-day dosing (Hunder 1975)

Sources: BSR-guideline - Mackie, 2020.

Adverse events

Very low GRADE

Toxicity did not differ between single-daily dosing of oral glucocorticoids versus alternate-day dosing, except for hypercortisolism which was more frequent with a single-daily dosis (Hunder 1975)

Sources: BSR-guideline - Mackie, 2020.

Summary of literature – taper

First, we will describe the results of the British Society for Rheumatology (BSR) guideline, published in 2020. Then we will describe any new study results we found in our current update.

BSR-guideline 2020

One single-centre, open, 2-month RCT compared different tapering regimens in 35 patients with new onset GCA (Kyle, 1989). The same glucocorticoid dose was used in the first five days, but the rate of tapering thereafter differed between treatment groups.

No difference was found between the groups at 2 months concerning relapse rate (QoE +) or visual loss (QoE ++).

Update

Description of studies

Schmidt (2020) performed a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of sirukumab (i.e., a selective, high-affinity human interleukin (IL)-6 monoclonal antibody), compared to prednisone in the treatment of GCA. Patients eligible for inclusion (mix of new-onset and relapsing GCA) were randomized to Sirukumab 100 mg every 2 weeks plus 6-month or 3-month prednisone taper, sirukumab 50 mg every 4 weeks plus 6-month prednisone taper, or placebo every 2 weeks plus 6-month or 12-month prednisone taper. The number of patients in sustained remission (defined as achievement of all the following: remission (absence of clinical signs and symptoms of GCA and normalization of ESR [<30 mm/h] and CRP [<1 mg/dl]) by week 12; absence of disease flare (recurrence of symptoms attributable to active GCA with or without elevations in ESR/CRP) following remission at week 12 through week 52; completion of assigned prednisone taper protocol; no requirement for rescue therapy at any time through week 52) was the primary endpoint. Secondary endpoints were disease flare, cumulative dose prednisone and adverse events. In total 161 patients were randomized to treatment with 1) sirukumab 100 mg every 2 weeks plus 6-month prednisone taper (n=42) or a 3-month prednisone taper (n=39), sirukumab 50 mg every 4 weeks plus 6-month prednisone taper (n=26), or placebo every 2 weeks plus 6-month (n=27) or 12-month (n=27) prednisone taper. As expected, no differences were shown at baseline between the groups. The mean age was 70 years, and 77% of the included patients were female. The study was prematurely terminated because of the sponsor’s decision to stop the further development of sirukumab, thus only 17% completed week 52. During the trial many patients were lost-to-follow up due to study termination or early withdrawal. This was frequent in all groups (range 79% to 89%). Therefore, only a limited number of patients were included in the population for analysis regarding efficacy outcomes (N=55, revised primary analysis). The study was not designed to study differences between de placebo arms (i.e., placebo every 2 weeks plus 6-month or 12-month prednisone taper).

Stone (2017) performed a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, the Giant-Cell Arteritis Actemra (GiACTA) trial. In this trial 251 patients were randomly assigned to the following treatment groups (2:1:1:1); subcutaneous tocilizumab (an interleukin-6 receptor [IL-6R] antagonist; 162 mg) once a week or every other week, combined with a 26-week prednisone taper, or placebo combined with a prednisone taper over a period of either 26 weeks or 52 weeks. The primary endpoint was sustained remission at week 52. Other endpoints were the cumulative prednisone dose over the 52-trial period, the incidence of first flare after remission, and safety. In total 4 treatments arms were of interest; subcutaneous tocilizumab (162 mg) once a week (n=100) combined with a 26-week prednisone taper, tocilizumab every other week plus a 26-week prednisone taper, placebo combined with a prednisone taper over a period of either 26 weeks (n=50) or 52 weeks (n=51). No differences were shown at baseline between de treatment arms. Patients were a mix of new-onset and relapsing GCA, the mean age was 69 years, and approximately 74% of them were female. The study is limited by the fact that it was not designed to study differences between de placebo arms (i.e., placebo every 2 weeks plus 6-month or 12-month prednisone taper).

Stone (2021) performed an open-label extension study of the GiACTA trial (Stone, 2017). After 52 weeks patients were eligible to participate in de open-label extension study. During this study (i.e., week 52 to week 104) treatment was according to the decision of the treating physician. The outcomes of interest were clinical remission (defined as absence of relapse as determined by the investigator) at week 52, maintained clinical remission (defined as the absence of relapse throughout part two after the achievement of

clinical remission at the end of part one) at week 104, cumulative prednisone dose, and adverse events. In total 215/251 (86%) patients participated in the open label extension study. During the trial 8% of them withdrew from the trial, without being different in the initial treatment arms. The open label design of this study is a limitation. Besides, not all outcomes of interest (i.e., adverse events) are reported per initial treatment strategy. The study was not designed to study differences between de placebo arms (i.e., placebo every 2 weeks plus 6-month or 12-month prednisone taper).

Strand (2019) performed a post-hoc analysis of the GiACTA trial. As described above, patients were randomized to 4 different treatment arms. The current study excluded the following treatment arm; subcutaneous tocilizumab (162 mg) once every other week. The primary outcome of this study at week 52 was health related quality of life, measured with SF-36 physical (PCS) and mental component summary scores (MCS) and total scores, Patient Global Assessment of Disease Activity (PtGA) scores and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue. In total 3 treatments arms were of interest; subcutaneous tocilizumab (162 mg) once a week (n=100) combined with a 26-week prednisone taper, or placebo combined with a prednisone taper over a period of either 26 weeks (n=50) or 52 weeks (n=51). No differences were shown at baseline between the treatment arms. The mean age was 69 years, and approximately 76% of them were female. A limitation of the current study is the post-hoc design, and the study was not designed to study differences between de placebo arms (i.e., placebo every 2 weeks plus 6-month or 12-month prednisone taper).

Results

Data of the additional literature is described per outcome measure for the comparison; rapid vs. slow (i.e., 6-month taper vs. 12-month taper). The start dose of prednisone at baseline was between 20 and 60 mg per day in both studies (Schmidt, 2020; Stone, 2017) If possible, data will be pooled.

1. Sustained remission

Schmidt (2020) and Stone (2017) both measured this outcome at 52 weeks. This outcome was defined as achievement of all the following: remission (absence of clinical signs and symptoms of GCA and normalization of ESR [<30 mm/h] and CRP [<1 mg/dl]) by week 12; absence of disease flare (recurrence of symptoms attributable to active GCA with or without elevations in ESR/CRP) following remission at week 12 through week 52; completion of assigned prednisone taper protocol; no requirement for rescue therapy at any time through week 52.

Schmidt (2020) reported that sustained remission at week 52 was not achieved in patients receiving only prednisone during 6- or 12 months. This was mostly due to the early termination of the study and not being able to complete the protocol. After 12 weeks though, 8/9 (89%) in the 6-months prednisone taper group did not achieve remission versus 4/7 (57%) in the 12-months taper group. Stone (2021) reported that sustained remission at week 52 was achieved in 7/50 (14%) of the patients in the placebo plus 6-month prednisone arm, and in 9/51 (18%) of the patients in the placebo plus 12-month prednisone arm. This resulted in a relative risk (RR) of 0.79 (95% confidence interval (CI) 0.32 to 1.97). Taking the less strict definition of remission (determined by the investigator) at week 52, 12/44 (27%) in the 6-months (fast taper) group versus 16/46 (35%) in the 12-months (slow taper) group, were in remission without prednisone or tocilizumab. Only 6/12 and 10/16, respectively, maintained this state in the further 104 weeks follow up. From these data no conclusion can be drawn as to whether one of the two taper groups is more or less effective. Moreover, these data show an overall low rate of sustained remission.

2. Flare

Schmidt (2020) and Stone (2017) both measured this outcome from week 12 to week 52. The presence of flare from week 12 to week 52 was observed by Schmidt (2020) in 8/9 (89%) in the initial 6-month prednisone arm, and 5/7 (71%) of the patients receiving prednisone for 12 months arm (i.e., RR 1.24 (95%CI 0.74 to 2.10) (revised intention to treat analysis). In the randomized population, 10/25 (40%) of patients in the 6-month prednisone arm versus 10/27 (37%) in the 12-months prednisone arm experienced a flare.

In the placebo groups (total N=101) of the Giacta trial (Stone 2017), flares occurred in 58% of the patients, most still under prednisone treatment. In the 6-months prednisone arm 34/50 patients (68%) experienced a flare, versus 25/51 (49%) in the 12-months prednisone group. Patients whose starting dose was lower than 30mg/day and who were in the fast taper group, experienced most flares (compared to the slow taper and the tocilizumab groups). The median time to first flare in the 3 year follow-up study was 162 days for the fast taper group and 295 days for the slow taper group. These studies were not designed to analyse differences between the placebo (prednisone) arms, nevertheless the data do show an overall high rate of disease flares.

3. Cumulative prednisone dose

This outcome was described in three studies. Two of them reported outcomes at week 52 (Schmidt, 2020; Stone, 2017), and one study reported this outcome between week 52 and 104 (open label, follow-up phase; Stone, 2021).

3.1 Cumulative prednisone dose – week 52

Schmidt (2020) and Stone (2017) both measured this outcome in mg at week 52. Schmidt (2020) reported that the mean (SD) cumulative prednisone dose was 3157 (1988) in 7 patients of the initial 6-month prednisone arm, and 3603 (1478) in 6 patients of the initial 12-month prednisone arm. The standardized mean difference was 0.81 (95%CI -0.34 to 1.97).

Stone (2017) reported that the median (range) cumulative prednisone dose after 3 study years was 5277 mg (3944–6685) in the placebo plus 6-month prednisone arm, and 5323 mg (3900–6951) in the placebo plus 12-month prednisone arm. The standardized mean difference was -0.01 (95%CI -0.40 to 0.38).

3.1 Cumulative prednisone dose – between week 52 and 104

Stone (2021) reported the mean (SD) cumulative prednisone dose in mg between week 52 and 104. This dose in mg was 2974 (4212) in 11 of the 13 patients receiving glucocorticoids in the placebo plus 6-month prednisone arm, compared to 2328 (1843) in 8 of the 13 patients receiving glucocorticoids in the placebo plus 12-month prednisone arm. This resulted in a standardized mean difference of 0.18 (95%CI -0.73 to 1.09).

4. Adverse events

This outcome was reported for any adverse event and serious adverse event during the study period of 52 weeks in both studies (Schmidt, 2020; Stone, 2017).

4.1 Adverse events – any adverse event

Any AE was observed in 26/27 (96%) in the initial 6-month prednisone arm, and 24/27 (89%) of the patients in the 12-month prednisone arm (RR 1.08, 95%CI 0.93 to 1.26; Schmidt, 2020). Stone (2017) reported that any AE occurred in 48/50 (96%) in the initial placebo plus 6-month prednisone arm, and 47/51 (92%) in the placebo plus 12-month prednisone arm (RR 1.04, 95%CI 0.94 to 1.15).

4.2 Adverse events – any serious adverse event

Any SAE was observed in 5/27 (19%) in the initial 6-month prednisone arm, and 6/27 (22%) of the patients in the 12-month prednisone arm (RR 0.83, 95%CI 0.29 to 2.41; Schmidt, 2020). Stone (2017) reported that any SAE occurred in 11/50 (22%) in the initial placebo plus 6-month prednisone arm, and 13/51 (25%) in the placebo plus 12-month prednisone arm (RR 0.86, 95%CI 0.43 to 1.74).

5. Patient reported outcomes

This outcome was reported in the study of Strand (2019) by using data of the 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS) scores and all eight individual domains (physical function, role physical, bodily pain, general health, vitality, social function, role emotional and mental health). Further Patient Global Assessment of Disease Activity (PtGA) was analyzed by visual analogue scale (VAS) and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue. Outcomes are described per instrument.

5.1 SF-36 PCS
Strand (2019) measured this outcome. The mean scores at baseline and at week 52 were 42.65 and 41.52 (change -0.98), respectively, in patients treated with placebo plus 26-weeks prednisone, compared to 41.12 and 41.2 (change -0.40) in patients treated with placebo plus 52-weeks prednisone. Since the standard deviations were not reported, it is not possible to calculate a mean difference with 95%CI. Regarding the change scores per arm, no statistically significant differences were found.

5.2 SF-36 MCS

Strand (2019) measured this outcome. The mean scores at baseline and at week 52 were 42.73 and 49.36 (change 5.25), respectively, in patients treated with placebo plus 26-weeks prednisone, compared to 40.45 and 44.86 (change 1.89), respectively in patients treated with placebo plus 52-weeks prednisone. Since the standard deviations were not reported, it is not possible to calculate a mean difference with 95%CI.

5.3 SF-6D- utility score

Strand (2019) measured this outcome. The mean scores at baseline and at week 52 and change scores were reported. The mean score at baseline, week 52, and change were 0.686, 0.721, 0.034, respectively in patients treated with placebo plus 26-weeks prednisone, compared to 0.663, 0.692, 0.029, respectively in patients treated with placebo plus 52-weeks prednisone. Regarding the change scores per arm, no statistically significant differences were found.

5.4 PtGA

Strand (2019) measured this outcome. The mean change scores were reported. The mean change was -7.19 in patients treated with placebo plus 26-weeks prednisone, compared to -7.56 in patients treated with placebo plus 52-weeks prednisone. Since the standard deviations were not reported, it is not possible to calculate a mean difference with 95%CI.

5.5 FACIT-Fatigue

Strand (2019) measured this outcome. The mean change scores were reported. The mean change was 0.09 in patients treated with placebo plus 26-weeks prednisone, compared to -0.42 in patients treated with placebo plus 52-prednisone. Since the standard deviations were not reported, it is not possible to calculate a mean difference with 95%CI.

Level of evidence of the literature

The level of evidence (GRADE method) is determined per comparison and outcome measure and is based on results from RCTs and therefore starts at level “high”. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.

The level of evidence regarding the outcome measure patient reported outcomes could not be assessed with GRADE as no estimate of the effect could be provided.

The level of evidence regarding the outcome measures sustained remission, presence of flare, cumulative prednisone dose, adverse events were downgraded by 3 levels because of risk of bias (high in one of the included studies) and imprecision (95%CI of the mean difference includes no clinically relevant effect (RR 0.75-1.25) and not meeting the optimal information size).

Zoeken en selecteren

Zoeken en selecteren - dosis

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is gebruik gemaakt van een recente richtlijn van de ‘British Society for Rheumatology’ (BSR) uit 2020 (Mackie, 2020). Wij verwijzen naar deze publicatie voor gedetailleerde informatie m.b.t. de zoekstrategie.

Zoeken en selecteren - afbouwen

Een update tot mei 2021 van het literatuuronderzoek van de BSR-richtlijn is uitgevoerd voor de vraag.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

In giant cell arteritis (GCA), what is the effect of rapid taper of glucocorticoids on outcome compared with slow taper of glucocorticoids?

P: GCA patients

I: rapid taper of glucocorticoids

C: slow taper of glucocorticoids

O: disease activity, sustained remission, remission, relapse, adverse events, serious adverse events, safety, cumulative dose, patient reported outcomes.

Relevant outcome measures

The guideline development group considered disease activity, sustained remission, relapse, adverse events, serious adverse events, safety as a critical outcome measure for decision making; and cumulative dose of prednisone, patient reported outcomes as an important outcome measure for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

The working group defined 25% for dichotomous outcomes and 0,5 standard deviation for continuous outcomes as a minimal clinically (patient) important difference.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched (update) with relevant search terms from 2018 until 20-05-2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 64 hits. Studies were selected based on the following criteria;

- patients with GCA,

- comparison between treatment including rapid taper strategy of glucocorticoids compared to a slow taper strategy,

- at least one of the outcome measures of interest as described in the PICO.

Twelve articles were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, eight studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and four articles were included, which describe 2 independent RCT’s.

Results

Four studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Curtis JR, Westfall AO, Allison J, Bijlsma JW, Freeman A, George V, Kovac SH, Spettell CM, Saag KG. Population-based assessment of adverse events associated with long-term glucocorticoid use. Arthritis Rheum. 2006 Jun 15;55(3):420-6. doi: 10.1002/art.21984. PMID: 16739208.
Dasgupta B, Borg FA, Hassan N, Barraclough K, Bourke B, Fulcher J, Hollywood J, Hutchings A, Kyle V, Nott J, Power M, Samanta A; BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guidelines for the management of polymyalgia rheumatica. Rheumatology (Oxford). 2010 Jan;49(1):186-90. doi: 10.1093/rheumatology/kep303a. Epub 2009 Nov 12. PMID: 19910443.
Fehm HL, Benkowitsch R, Kern W, Fehm-Wolfsdorf G, Pauschinger P, Born J. Influences of corticosteroids, dexamethasone and hydrocortisone on sleep in humans. Neuropsychobiology. 1986;16(4):198-204. doi: 10.1159/000118326. PMID: 3614616.
Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, Guillevin L, Stone JH, Schousboe J, Cohen P, Calabrese LH, Dickler H, Merkel PA, Fortin P, Flynn JA, Locker GA, Easley KA, Schned E, Hunder GG, Sneller MC, Tuggle C, Swanson H, Hernández-Rodríguez J, Lopez-Soto A, Bork D, Hoffman DB, Kalunian K, Klashman D, Wilke WS, Scheetz RJ, Mandell BF, Fessler BJ, Kosmorsky G, Prayson R, Luqmani RA, Nuki G, McRorie E, Sherrer Y, Baca S, Walsh B, Ferland D, Soubrier M, Choi HK, Gross W, Segal AM, Ludivico C, Puechal X; International Network for the Study of Systemic Vasculitides. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum. 2002 May;46(5):1309-18. doi: 10.1002/art.10262. PMID: 12115238.
Hunder GG, Sheps SG, Allen GL, Joyce JW. Daily and alternate-day corticosteroid regimens in treatment of giant cell arteritis: comparison in a prospective study. Ann Intern Med. 1975 May;82(5):613-8. doi: 10.7326/0003-4819-82-5-613. PMID: 1137255.
Kyle V, Hazleman BL. Treatment of polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. I. Steroid regimens in the first two months. Ann Rheum Dis. 1989 Aug;48(8):658-61. doi: 10.1136/ard.48.8.658. PMID: 2782975; PMCID: PMC1003842.
Mackie SL, Dejaco C, Appenzeller S, Camellino D, Duftner C, Gonzalez-Chiappe S, Mahr A, Mukhtyar C, Reynolds G, de Souza AWS, Brouwer E, Bukhari M, Buttgereit F, Byrne D, Cid MC, Cimmino M, Direskeneli H, Gilbert K, Kermani TA, Khan A, Lanyon P, Luqmani R, Mallen C, Mason JC, Matteson EL, Merkel PA, Mollan S, Neill L, Sullivan EO, Sandovici M, Schmidt WA, Watts R, Whitlock M, Yacyshyn E, Ytterberg S, Dasgupta B. British Society for Rheumatology guideline on diagnosis and treatment of giant cell arteritis. Rheumatology (Oxford). 2020 Mar 1;59(3):e1-e23. doi: 10.1093/rheumatology/kez672. PMID: 31970405.
Ntatsaki E, Carruthers D, Chakravarty K, D'Cruz D, Harper L, Jayne D, et al. BSR and BHPR guideline for the management of adults with ANCA-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford). 2014;53(12):2306-9.
Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, Klearman M, Aringer M, Blockmans D, Brouwer E, Cid MC, Dasgupta B, Rech J, Salvarani C, Schett G, Schulze-Koops H, Spiera R, Unizony SH, Collinson N. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):317-328. doi: 10.1056/NEJMoa1613849. PMID: 28745999.
Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, Bütikofer L, Seitz M, Reichenbach S. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921-7. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00560-2. Epub 2016 Mar 4. PMID: 26952547.

Evidence tabellen

Research question: In giant cell arteritis (GCA), what is the effect of rapid taper of glucocorticoids on outcome compared with slow taper of glucocorticoids

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Schmidt, 2020

Type of study:

RCT

Setting and country:

56 hospitals and clinics in Australia, Belgium Bulgaria, France, Germany, Hungary, Italy, the Netherlands, New Zealand, Spain, the UK, and the USA.

Funding and conflicts of interest:

This study (GSK study number:

201677; NCT02531633) and Rapid Service Fee

were funded by GlaxoSmithKline (GSK).

Conflict of interest was reported in the article

Inclusion criteria:

Patients aged C 50 years with active GCA were included. GCA was diagnosed according to the

following criteria: history of erythrocyte sedimentation

rate (ESR) C 50 mm/h and/or C-reactive

protein (CRP) C 2.45 mg/dl; plus unequivocal cranial GCA symptoms and/or unequivocal polymyalgia rheumatica symptoms; plus features of GCA by temporal artery

biopsy or imaging (e.g., ultrasound, magnetic resonance angiography, computed tomography

angiography, positron emission tomographycomputed

tomography).

Exclusion criteria:

Patients with a

major ischemic event (unrelated to GCA)

within 12 weeks of screening, marked prolongation

of QTc interval, or receiving certain medications were excluded.

N total at baseline:

Intervention:27

Control: 27

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 71.6 (7.1)

C: 70.7 (9.0)

Sex:

I: 85% female

C: 78% female

Groups comparable at baseline?

Yes, RCT

Describe intervention = rapid

(treatment/procedure/test):

placebo q2w for 12 months plus a 6-month prednisone taper

Describe control = slowly (treatment/procedure/test):

Placebo q2w for 12 months plus a 12-month prednisone

taper

Length of follow-up:

12 months

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N 22 (81%)

Reasons (describe); study termination or early withdrawal

Control:

N 23 (85%)

Reasons (describe); study termination or early withdrawal

Incomplete outcome data:

Yes, see lost to follow up; only patients with completed data in analysis.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Sustained remission, n (%):

Intervention: 0

Control: 0

Presence of flare from week 12 to 52, n (%);

Intervention:5 (56%)

Control: 2 (29%)

TEAE, n (%);

Intervention:26 (96%)

Control: 24 (90%)

SAE, n (%);

Intervention: 5 (10%)

Control: 6 (7%)

Overall cumulative prednisone dose, mean (sd) mg;

Intervention: 3157 (1998)

Control: 3603 (1478)

Limited number of patients for analyses as result of early study termination

Stone, 2017

Type of study:

RCT (post hoc analysis)

Setting and country:

Funding and conflicts of interest: This study was funded by Roche. Funding for manuscript preparation was

provided by F. Hoffman-La Roche Ltd. Competing of interest are reported in the article.

Inclusion criteria:

patients ≥ 50 years of age with newly diagnosed or

relapsing active GCA confirmed by temporal artery biopsy or cross-sectional imaging and a history of elevated

erythrocyte sedimentation rate attributable to GCA were eligible for inclusion.

Exclusion criteria:

N total at baseline:

Intervention: 50

Control:50

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 69.3 (8.1)

C: 67.8 (7.7)

Sex:

I: 76% female

C: 73% female

Groups comparable at baseline?

Yes, RCT.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

PBO + Pred-26

Describe control (treatment/procedure/test):

PBO + Pred-52

Length of follow-up:

52 weeks

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N 6 (12%)

Reasons; AE (2x), lack of efficacy(2x), chose not to participate (2x).

Control:

N 5 (9%)

Reasons (describe); lack of efficacy (2x), protocol violation (1x), chose not to participate (1x), withdrawn by physician (1x).

Incomplete outcome data:

Yes, see lost to follow up; only patients with completed data in analysis.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Sustained remission, n (%):

Intervention: 7 (14%)

Control: 09 (18%)

Time to flare in days, n (%);

Intervention:165 (120 to 260)

Control: 293 (168 to NE)

Presence of flare from week 12 to 52 after clinical remission, n (%);

Intervention:31/34 (91%)

Control: 41/41 (100%)

AE, n (%);

Intervention: 48 (96%)

Control: 47 (92%)

SAE, n (%);

Intervention: 11 (22%)

Control: 13 (25%)

Overall cumulative prednisone dose, median (range) mg;

Intervention: 3296 (932 to 9778)

Control: 3818 (822 to 10,698)

* study was not designed to study difference between two ‘control’ strategies.

Stone, 2021

Type of study:

open-label extension phase study of RCT

Setting and country:

Funding and conflicts of interest:

Study was sponsored by F Hoffmann-La Roche.
Declaration of interest are also reported in the article.

Inclusion criteria:

Patients who completed the 52-week double-blind part

of the study were eligible to enter part two, which was a

104-week, open-label, non-randomised follow-up period.

Exclusion criteria:

N total at baseline (week 52):

Intervention: 44

Control: 46

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I:69.7 (8.0)

C: 68.8 (7.4)

Sex:

I:33, 75%

C:35, 76%

Groups comparable at baseline?

Yes at baseline 0; but not at baseline 52 weeks regarding disease activity.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Placebo plus a 26-week prednisone

taper

Describe control (treatment/procedure/test):

Placebo plus a 52-week prednisone taper plus

Length of follow-up:

104 weeks

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N 4 (9%)

Reasons (describe); lost-to-follow-up, patient decision (2x), physician decision.

Control:

N 4 (9%)

Reasons (describe); AE, death, patient decision (2x).

Incomplete outcome data:

Yes, see lost to follow up; only patients with completed data in analysis.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Sustained remission at week 104:

Intervention: 18/33 (55%)

Control: 20/34 (59%)

Cumulative prednisone dose, median mg (IQR) over 3 years

Intervention: 5277 mg (3944–6685)

Control: 5323 mg (3900–6951)

Open label follow-up, not all patients received initial medication

* study was not designed to study difference between two ‘control’ strategies.

Strand, 2019

Type of study:

RCT (post hoc analysis)

Setting and country:

Funding and conflicts of interest: This study was funded by Roche. Funding for manuscript preparation was

provided by F. Hoffman-La Roche Ltd. Competing of interest are reported in the article.

Inclusion criteria:

patients ≥ 50 years of age with newly diagnosed or

relapsing active GCA confirmed by temporal artery biopsy or cross-sectional imaging and a history of elevated

erythrocyte sedimentation rate attributable to GCA were eligible for inclusion.

Exclusion criteria:

N total at baseline:

Intervention: 50

Control:50

Important prognostic factors²:

For example

age ± SD:

I: 69.3 (8.1)

C: 67.8 (7.7)

Sex:

I: 76% female

C: 73% female

Groups comparable at baseline?

Yes, RCT.

Describe intervention (treatment/procedure/test):

PBO + Pred-26

Describe control (treatment/procedure/test):

PBO + Pred-52

Length of follow-up:

52 weeks

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N 6 (12%)

Reasons; AE (2x), lack of efficacy(2x), chose not to participate (2x).

Control:

N 5 (9%)

Reasons (describe); lack of efficacy (2x), protocol violation (1x), chose not to participate (1x), withdrawn by physician (1x).

Incomplete outcome data:

Yes, see lost to follow up; only patients with completed data in analysis.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

SF-36 PCS:

Intervention: 41.52

Control: 41.24

SF-36 MCS:

Intervention: 49.36

Control: 44.86

SF-6D

Intervention: 0.721

Control: 0.692

* post hoc analysis only quality of life. Study was not designed to study difference between two ‘control’ strategies

SF-36; MCID ≥2.5

Notes:

Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Risk of bias table

Research question: In giant cell arteritis (GCA), what is the effect of rapid taper of glucocorticoids on outcome compared with slow taper of glucocorticoids

Study reference

(first author, publication year)

Was the allocation sequence adequately generated?^a

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the allocation adequately concealed?^b

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?^c

Were patients blinded?

Were healthcare providers blinded?

Were data collectors blinded?

Were outcome assessors blinded?

Were data analysts blinded?

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?^d

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Are reports of the study free of selective outcome reporting?^e

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?^f

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Overall risk of bias

If applicable/necessary, per outcome measure^g

LOW

Some concerns

HIGH

Schmidt, 2020

Definitely yes;

Reason: Central randomization with computer generated random numbers

Definitely yes;

Reason: Central randomization with computer generated random numbers

Definitely yes;

Reason: double blinded placebo controlled RCT

Patients, health care providers and outcome assessors blinded (blinding of data collectors and analysts not reported)

Probably no

Reason: loss to follow up was frequent but similar in all groups. Outcome were reported based on collected data.

Definitely yes;

Reason: All relevant outcomes were reported

Definitely no;

Reason: due the loss of follow up no statistical analysis were performed due to the limited sample size.

Some concerns, due to frequent loss to follow up and the limited data available.

Stone, 2017

Definitely yes;

Reason: Central randomization with computer generated random numbers

Definitely yes;

Reason: Central randomization with computer generated random numbers

Definitely yes;

Reason: double blinded placebo controlled RCT

Patients, health care providers and outcome assessors blinded (blinding of data collectors and analysts not reported)

Probably yes;

Reason: loss to follow up was frequent but similar in all groups. Outcome were reported based on collected data.

Definitely yes;

Reason: All relevant outcomes were reported

Definitely yes;

Reason: No other problems noted

LOW.

Stone, 2021

Definitely yes;

Reason: Central randomization with computer generated random numbers (initial)

Definitely yes;

Reason: Central randomization with computer generated random numbers (initial)

Definitely no;

Open label follow up study.

Probably yes

Reason: Loss to follow-up was infrequent in intervention and control group.

Probably no;

Reason: not all outcomes reported regarding the initial subgroups.

Definitely yes;

Reason: No other problems noted

Some concerns, due to open label follow up phase.

Strand, 2019

Definitely yes;

Reason: Central randomization with computer generated random numbers

Definitely yes;

Reason: Central randomization with computer generated random numbers

Definitely yes;

Reason: double blinded placebo controlled RCT

Patients, health care providers and outcome assessors blinded (blinding of data collectors and analysts not reported)

Probably yes;

Reason: loss to follow up was frequent but similar in all groups. Outcome were reported based on collected data.

Probably yes;

Reason: All relevant outcomes were reported regarding quality of life in this post-hoc analysis.

Definitely yes;

Reason: No other problems noted

Some concerns since the current publication is a post-hoc analysis.

Randomization: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomization process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomization (performed at a site remote from trial location). Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomization procedures or open allocation schedules.
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments, but this should not affect the risk of bias judgement. Blinding of those assessing and collecting outcomes prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment or data collection (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is usually not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary. Finally, data analysts should be blinded to patient assignment to prevents that knowledge of patient assignment influences data analysis.
If the percentage of patients lost to follow-up or the percentage of missing outcome data is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up or missing outcome data differ between treatment groups, bias is likely unless the proportion of missing outcomes compared with observed event risk is not enough to have an important impact on the intervention effect estimate or appropriate imputation methods have been used.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available (in publication or trial registry), then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
Problems may include: a potential source of bias related to the specific study design used (e.g. lead-time bias or survivor bias); trial stopped early due to some data-dependent process (including formal stopping rules); relevant baseline imbalance between intervention groups; claims of fraudulent behavior; deviations from intention-to-treat (ITT) analysis; (the role of the) funding body. Note: The principles of an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Overall judgement of risk of bias per study and per outcome measure, including predicted direction of bias (e.g. favors experimental, or favors comparator). Note: the decision to downgrade the certainty of the evidence for a particular outcome measure is taken based on the body of evidence, i.e. considering potential bias and its impact on the certainty of the evidence in all included studies reporting on the outcome.

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
Campbell, 20202	Not in line with PICO
Gerard, 2021	Not in line with PICO, for considerations
Monti, 2019	Search BSR-guideline more recent.
Raine, 2019	Some dose GCs but different GCs
Stone, 2019	Post-hoc GiACTA, subgroup patients with flare
Spiera, 2021	Post-hoc GiACTA, subgroup of patients with GCA+PMR, GCA+cranial symptoms
Mendel, 2020	Not in line with PICO
Karabayas, 20202	No control group

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld :

Laatst geautoriseerd : 25-07-2023

Geplande herbeoordeling :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Vasculitis Stichting

Algemene gegevens

Autorisatie van deze richtlijn is afgestemd met Nederlands Huisartsen Genootschap.

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met reuscelarteriitis.

Samenstelling van de werkgroep

Werkgroep

Prof. Dr. E. Brouwer, reumatoloog, werkzaam in UMC Groningen, NVR, voorzitter van de werkgroep.
Drs. D. Boumans, reumatoloog, werkzaam in Ziekenhuisgroep Twente (t/m december 2022), NVR.
Prof. Dr. J. van der Laken, reumatoloog, werkzaam in Amsterdam UMC, NVR.
Dr. A. van der Maas, reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
Dr. M. Sandovici, reumatoloog, werkzaam in UMC Groningen, NVR
Dr. K. Visser, reumatoloog, werkzaam in Hagaziekenhuis, NVR.
Dr. W. Eizenga, huisarts, NHG.
Dr. A.E. Hak, internist-klinisch immunoloog, werkzaam in Amsterdam UMC, NIV/NVvAKI.
Dr. D.J. Mulder, internist-vasculair geneeskundige werkzaam in UMC Groningen, NIV/NVIVG.
Dr. J.W. Pott, oogarts, werkzaam in UMC Groningen, NOG.
Mw. O. Vos, verpleegkundig specialist, werkzaam in Tergooi MC, V&VN.
Dhr. H. Spijkerman, fysiotherapeut, KNGF.
Mw. M. Deinema, patiëntvertegenwoordiger, vasculitis stichting.

Klankbordgroep

Dr. D. Paap, fysiotherapeut, werkzaam in UMC Groningen, KNGF.
Dr. R. Ruiter, internist ouderengeneeskunde, klinisch farmacoloog, werkzaam in Maasstad ziekenhuis, NIV/OGK.
Dr. T. Balvers, neuroloog, werkzaam in LUMC, NVN.
Prof. Dr. R.H.J.A. Slart, nucleair geneeskundige, werkzaam in UMC Groningen, NVNG.
Drs. G. Mecozzi, chirurg, werkzaam in UMC Groningen, NVT.
Dr. B.R. Saleem, chirurg, werkzaam in UMC Groningen, NVvH.
Mw. M. Esseboom, oefentherapeut, VvOCM.
Mw. J. Korlaar- Luigjes, verpleegkundige gespecialiseerd in reumatologie en vasculitis, werkzaam in Meander MC, V&VN.
Mw. M. van Engelen, patiëntvertegenwoordiger, vasculitis stichting.
Mw. O. van Eden, patiëntvertegenwoordiger, vasculitis stichting.

Met ondersteuning van

Drs. I. van Dusseldorp, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Prof. Dr. E. Brouwer (voorzitter)	internist, reumatoloog	- Vanaf 2 april 2022 Bestuurslid stichting Auto-immune Research Collaboration Hub ARCH		Geen
Drs. D. Boumans	reumatoloog	- Lid OMERACT-US Large Vessel Vasculitis - Consulterend reumatoloog Prisma Netwerk Siilo B.V.	-	Geen
Prof. Dr. J. van der Laken	reumatoloog	-	-	Geen
Dr. A. van der Maas	reumatoloog	Lid van de wetenschappelijke adviesraad van Medidact, werkzaamheden: meedenken over kopij/onderwerpen, soms artikelen en af en toe voorwoord/editorial schrijven	1. In ons ziekenhuis zijn we bezig met onderzoek naar PMR. Er loopt een korte proof-of-concept studie naar rituximab bij PMR, vooralsnog ongesubsidieerd. Er zijn geen partijen betrokken met financiële belangen bij de uitkomst. 2. We zijn verder een RCT aan het opzetten naar methotrexaat bij patiënten bij wie recent de diagnose PMR is gesteld. We hebben hiervoor subsidie toegezegd gekregen van ReumaNederland. Zij hebben geen financieel belang bij de uitkomst van dit onderzoek. 3. Onze afdeling werkt mee aan een sponsor geïnitieerde studie met sarilumab bij PMR. Onze afdeling krijgt een vergoeding voor het includeren en behandelen van patiënten in het kader van dit onderzoek. Los daarvan is er geen bijkomend financieel belang.	Geen
Dr. M. Sandovici	reumatoloog	-	PI ReumaNederland project: “A novel disease model for Giant Cell Arteritis: the antibody-independent role of B cells in the pathogenesis of Giant Cell Arteritis”	Geen
Dr. K. Visser	reumatoloog	commissie kwaliteit NVR, onbetaald; EULAR werkgroep aanbevelingen t.a.v. reumatische immuun gerelateerde bijwerkingen immunotherapie, onbetaald	HAGA reumatologie – sarilumab studie Sanofi	Geen
Dr. W. Eizenga	Huisarts			Geen
Dr. A.E. Hak	Internist, Klinisch immunoloog		Dr. A.E. Hak is coördinator van het door het Ministerie van VWS erkend Vasculitis Expertisecentrum AMC (actueel Amsterdam UMC, locatie AMC). Binnen dit expertisecentrum zijn patiënten met GCA in zorg, dan wel wordt van elders om expertise gevraagd (naast overige vormen van vasculitis). In dit kader wordt regelmatig overleg gevoerd met de Vasculitis Stichting (Patiëntenorganisatie).	Geen
Dr. D.J. Mulder	Internist, Vasculair geneeskundige	-	-	Geen
Dr. J.W. Pott	oogarts	Opleider Oogheelkunde UMCG, secretaris werkgroep Nederlandse Neuro-ophthalmology (NeNDS), Lid bestuur European Neuro-ophthalmology Society (EUNDS)		Geen
Mw. O. Vos	verpleegkundig specialist,	-	-	Geen
Dhr. H. Spijkerman	Fysiotherapeut	Lid stuurgroep Netwerk Multipele Sclerose Groningen (onbetaald), Lid Geriatrie Netwerk Groningen (onbetaald), Student post HBO - master Geriatrie - fysiotherapie te Breda. Verwachte afstudeerdatum: juni 2020 (onbetaald)		Geen
Mw. M. Deinema	patiëntvertegenwoordiger		--	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door patiëntenverenigingen uit te nodigen voor de schriftelijke knelpuntenanalyse en een lid van de patiëntenvereniging af te vaardigen in de werkgroep. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module verwijzing	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module diagnostiek	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module medicamenteuze behandeling	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module niet- medicamenteuze behandeling	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module monitoring	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met de schriftelijk knelpuntenanalyse. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door VvOCM, NIV, ZN, NVZ, NVR, IGJ, KNGF, VIG, NVZA, ReumaNederland, V&VN, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland, NHG, KNMP, NOG via de schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage 1).

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J [corrected to Schünemann, Holger J]. PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Richtlijnendatabase

Diagnostiek en behandeling reuscelarteriitis

Diagnostiek en behandeling reuscelarteriitis

Glucocorticoïden

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Samenstelling van de werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Werkwijze

Bijlagen