csDMARDs
Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit van conventionele synthetische (cs)DMARDs bij reuscelarteriitis?
Aanbeveling
Overweeg te starten met methotrexaat in een maximaal getolereerde dosering van 15-25 mg/week in combinatie met glucocorticoïd afbouw bij alle patiënten met reuscelarteriitis als initiële behandeling en met name bij patiënten met een hoog risico op glucocorticoïdtoxiciteit of bij wie een eerste opvlamming van reuscelarteriitis optreedt.
Er is onvoldoende bewijs om een andere csDMARD waaronder azathioprine, leflunomide of mycofenolaatmofetil aan te bevelen bij reuscelarteriitis.
Bespreek patiënten met ernstige ischemische complicaties zoals een reuscelarteriitis-gerelateerd herseninfarct met een centrum met expertise op het gebied van reuscelarteriitis voor eventuele behandeling met cyclofosfamide of doorverwijzing.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De BSR-richtlijn beschrijft de vergelijking van een behandeling met csDMARDs plus GC vs. een behandeling met alleen GC o.b.v. enkele studies.
Drie studies laten het effect van de csDMARD methotrexaat (MTX) zien. Er is mogelijk een positief effect van MTX in vergelijking met alleen GC gebruik voor het percentage patiënten met een opvlamming en de cumulatieve GC-dosering. De bewijskracht voor de verschillende uitkomstmaten per studie is matig tot zeer laag (Mackie, 2020).
Eén andere studie laat het effect van de dapson zien. Een lagere risico op een opvlamming werd gevonden voor dapson vergeleken met GC. Twee studies hebben het effect van ciclosporine bestudeerd. In deze studies zijn geen verschillen gevonden in het voordeel van ciclosporine. Bijwerkingen zijn vaker gerapporteerd in de groepen met deze immunosuppressieve medicatie in vergelijking met de controlegroep. De bewijskracht voor de verschillende uitkomstmaten per studie is zeer laag (Mackie, 2020).
De mogelijke toxiciteit van dapson of ciclosporine weegt zwaarder dan de mogelijke voordelen en het gebruik van deze geneesmiddelen bij reuscelarteriitis (RCA) wordt niet aanbevolen.
Een kleine studie (n=31) heeft het gebruik van add-on azathioprine vergeleken met placebo in PMR met RCA (11 histologisch bewezen) of zonder RCA. De studie is te klein om op basis daarvan conclusies te trekken. In de klinische praktijk worden mycofenolaatmofetil of cyclofosfamide af en toe gebruikt als immunosuppressiva voor ernstige RCA naar analogie met hun gebruik in andere systemische vasculitiden, maar ze zijn niet formeel bestudeerd bij RCA-patiënten.
In de update van de samenvatting van de literatuur is één studie toegevoegd. Deze studie vergelijkt een behandeling met de csDMARD leflunomide vs. een behandeling met alleen GC (Hočevar, 2019). De studie laat zien dat leflunomide mogelijk een positief effect heeft op de uitkomstmaten opvlamming en de cumulatieve GC dosering. Er lijken geen verschillen in bijwerkingen. Echter is de bewijskracht per uitkomstmaat o.b.v. van deze studie zeer laag.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Belangrijke doelen van de behandeling van RCA voor de patiënten zijn het snel onder controle krijgen van de RCA (remissie) zodat ze weer normaal kunnen functioneren, en het behouden van een rustige ziekte met zo weinig mogelijk medicatie en bijwerkingen. Helaas berust de behandeling van RCA nog steeds op hoge dosering en langdurig gebruik van GC. Behandeling met hoge dosering GC is in de meerderheid van de patiënten initieel effectief en de patiënten zijn aanvankelijk tevreden. Patiënten met RCA stellen wel vaak de vraag of de GC noodzakelijk zijn gezien de bekende bijwerkingen van hoge dosering GC zoals hypertensie, diabetes mellitus, slaapstoornissen en psychische bijwerkingen. Tot op heden is er geen ander medicament beschikbaar die GC kan vervangen in het bereiken van een snelle remissie van RCA. Dit blijft een “unmet need” in de behandeling van RCA. Daarnaast vragen de patiënten of er GC-sparende medicamenten beschikbaar zijn voor RCA vanwege de bijwerkingen van langdurig gebruik van GC, zoals gewichtstoename, hypertensie, diabetes mellitus, infecties, osteoporose, cataract. Deze bijwerkingen verhogen niet alleen de ziektelast voor deze patiënten maar ook de druk op het gezondheidszorgstelsel. Met de veroudering van de bevolking is het daarnaast te verwachten dat het aantal patiënten met RCA zal stijgen. Effectieve, veilige en goedkope GC-sparende geneesmiddelen, zoals csDMARDs zijn noodzakelijk voor de behandeling van patiënten met RCA. Het doel van de behandeling met een csDMARD voor de patiënt is het reduceren, liefst zelfs stoppen, van de GC en het voorkomen van opvlammingen. Voordeel voor de patiënt bestaat daarmee uit effectievere behandeling van RCA (dus minder last van ziekteactiviteit en minder kans op ernstige complicaties van de ziekte) en uit verlagen van de GC dosis en hun mogelijke bijwerkingen. Met name de groep patiënten waarbij de bekende bijwerkingen van GC veel invloed hebben door hun comorbiditeit kunnen erg gebaat zijn bij een DMARD, onder andere patiënten met diabetes mellitus, osteoporose. Ook bij patiënten bij wie er al andere risicofactoren op deze aandoeningen zijn, kan een lagere dosis GC of sneller stoppen met GC mogelijk verder ontwikkelen van deze ziekten voorkomen.
Enkele csDMARDs die reeds gebruikt worden in de behandeling van andere reumatische aandoeningen, zoals MTX, leflunomide, azathioprine, dapson, zijn getest in RCA. Er is enig bewijs voor een GC-sparend effect van MTX in RCA. Tevens wordt de opvlamming frequentie verlaagd door het toevoegen van MTX. Voor andere csDMARDs is er onvoldoende bewijs om het gebruik als GC-sparend middel te adviseren. MTX wordt in het algemeen goed verdragen door patiënten met RCA (Mahr, 2007).
Sommige patiënten kiezen voor het continueren van een lage dosering GC in plaats van het opstarten van een GC-sparende middel, grotendeels vanwege angst voor bijwerkingen van MTX en de associatie met gebruik van MTX als chemotherapie voor oncologische indicaties. Om deze angst weg te nemen kan de behandelaar benoemen dat het gebruik van de csDMARD altijd gestaakt kan worden en dat GC mogelijk sneller afgebouwd kunnen worden.
Helaas is MTX nog steeds niet geregistreerd voor de indicatie RCA.
Kosten (middelenbeslag)
Effectieve, veilige en goedkope GC-sparende geneesmiddelen zijn noodzakelijk voor de behandeling van patiënten met RCA. Gegevens over de zorg kosten in RCA zijn zeer beperkt. In een cohortstudie uit de Verenigde Staten (Babigumira, 2017) betreffende nieuwe patiënten met RCA, waren de zorgkosten van deze patiënten in het eerste jaar na het stellen van diagnose RCA significant hoger dan van andere groepen patiënten zonder RCA. Belangrijk is dat van het totale kostenverschil tussen RCA en niet RCA-patiënten slechts ongeveer 4% waren kosten gerelateerd aan medicatie. Dit heeft te maken met het feit dat GC goedkoop zijn en dit is ook een van de belangrijke redenen dat voor een lange tijd GC gezien zijn geweest als een “goede oplossing” voor deze ernstige ziekte. Gedetailleerde informatie is weergegeven in Appendix I.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
MTX is de meest voorgeschreven DMARD in de klinische praktijk. Er is uitgebreide ervaring met het voorschrijven van MTX ook in de 50+ populatie in andere reumatische aandoeningen. De kosten van de behandeling met MTX zijn laag. De gerandomiseerde behandelstudies met MTX in RCA gebruiken lage dosering MTX (7.5-15 mg/week). In de dagelijkse praktijk krijgen RCA-patiënten verschillende doseringen MTX (7,5-25 mg/week zowel per os als s.c.). In een case-control studie betreffende dagelijkse praktijk management van RCA (Koster, 2019), het toevoegen van MTX aan GC (n=83) verlaagde de frequentie van opvlammingen bijna 2x vergeleken met patiënten behandeld met GC-monotherapie n=83). Het percentage van patiënten die GC konden staken was gelijk in beide groepen. In een andere “real-life” cohortstudie (n=168) (Leon, 2018) het gebruik van MTX (65% van de patiëntenpopulatie) verlaagde het risico op opvlammingen. Er waren echter ook andere factoren met invloed op het risico op opvlammingen zoals visusverlies en malaise bij presentatie RCA. Wanneer een behandelaar onvoldoende ervaring heeft met het opstarten van een behandeling met MTX, dient er overleg plaats te vinden met een behandelaar die regelmatig MTX voorschrijft. Voor monitoring verwijst de werkgroep naar het farmaceutisch kompas. Het monitoren op toxiciteit wordt binnenkort beschreven in de NVR-richtlijn toxiciteitsmonitoring.
Morele en ethische bezwaren: MTX is nog niet geregistreerd voor de indicatie RCA. Het registreren van MTX voor deze indicatie zou kunnen helpen om MTX eerder (als 1e lijn naast GC) te starten in patiënten met RCA. Daarnaast zou het informatief zijn om MTX te vergelijken met tocilizumab in een ‘head to head’ RCT. Een dergelijke studie is gaande (METOGiA studie, NCT03892785).
Leflunomide is een andere goedkope DMARD waarmee ook uitgebreide ervaring bestaat in de dagelijkse reumatologische praktijk. Een studie (Hočevar, 2019) laat zien dat leflunomide mogelijk een bevorderlijk effect heeft op opvlammingen en de cumulatieve dosering GC. De bewijskracht per uitkomstmaat o.b.v. van deze studie is echter zeer laag. Er is goede kwaliteit onderzoek nodig naar de effectiviteit van leflunomide in RCA.
Gebaseerd op ervaring met andere vormen van vasculitiden zouden RCA-patiënten met ernstige ischemische complicaties zoals een RCA-gerelateerde herseninfarct behandeld kunnen worden met cyclofosfamide. Om de indicatie voor behandeling met cyclofosfamide bij deze patiënten te stellen is er een verwijzing naar een centrum met expertise noodzakelijk dan wel dat patiënt besproken wordt in een regionaal dan wel nationaal vasculitis multidisciplinair overleg (MDO).
Het is belangrijk een immunosuppressieve (DMARD-)behandeling van RCA te starten als tweedelijnsbehandeling (na opvlamming of in het geval van GC bijwerkingen). Tegelijkertijd zijn er centra met expertise op het gebied van RCA die MTX als initiële behandeling starten naast GC bij het stellen van de diagnose RCA. Er ontbreekt echter bewijs om dit standaard te adviseren. Dit aspect dient verder onderzocht te worden.
Rationale van de aanbevelingen:
RCA is een ernstige aandoening met potentieel invaliderende ischemische complicaties. Behandeling van RCA bestaat met name uit hoge dosering en langdurige gebruik van GC met frequente en soms ernstige bijwerkingen. Daarnaast treedt tijdens het afbouwen van GC in 3 van de 4 patiënten een opvlamming op. Er is een aantal csDMARDs onderzocht in RCA als GC-sparende medicatie. De gecombineerde analyse van 3 RCTs laat een matig gunstig effect van een relatief lage dosering MTX gebruik op het risico van een opvlamming en tevens een GC-sparend effect in RCA zien. Het aantal patiënten dat behandeld zou moeten worden om 1 opvlamming te voorkomen is 3,6. Er is uitgebreide ervaring met het gebruik van MTX ook in oudere patiënten met andere inflammatoire reumatische aandoeningen. De kosten van MTX zijn laag en de beschikbaarheid van MTX is hoog. Methotrexaat is echter nog niet geregistreerd voor de indicatie RCA. Interactie met andere medicatie bij polyfarmacie bij 50+ patiënten kan potentiële contra-indicaties geven. In de internationale RCA-richtlijnen wordt het gebruik van MTX aanbevolen als een 2e lijns behandeling naast GC. Start dosering is 15 mg/week en het advies is de MTX op te hogen naar 25 mg per week dan wel een maximaal getolereerde lagere dosering. Noot: deze behandelingen worden niet door de huisartsen voorgeschreven.
Er is een aantal andere csDMARDs zoals azathioprine, leflunomide of mycofenolaatmofetil die wel gebruikt worden in de praktijk waarvoor echter enig bewijs ontbreekt. Bij ernstige ischemische complicaties zoals een herseninfarct wordt aanbevolen om deze patiënten te bespreken met collega’s in een centrum met expertise (zie naar Organisatie van zorg) voor eventuele behandeling met cyclofosfamide of doorverwijzing. Noot: deze behandelingen worden niet door de huisartsen voorgeschreven.
Onderbouwing
Achtergrond
Behandeling van reuscelarteriitis (RCA) bestaat nog steeds voornamelijk uit glucocorticoïden (GC). Ondanks het feit dat GC bij veel patiënten effectief zijn in het bereiken van remissie, geldt dit niet voor alle patiënten. Bovendien heeft een aanzienlijk deel van de patiënten ook bijwerkingen van GC. Daarnaast krijgen ongeveer 75% van de patiënten met RCA een opvlamming van de ziekte ondanks behandeling met GC en het is onduidelijk of behandeling met GC ook de schade van de vaatwand tegengaat. GC-sparende dan wel alternatieve behandeling voor RCA is hierdoor noodzakelijk. Momenteel is er geen eenduidige behandelstrategie bij patiënten met RCA in Nederlandse richtlijnen. In de NHG standaard ‘Polymyalgia rheumatica en arteriitis temporalis’ staat een behandelschema prednisolon (waaronder afbouwschema) bij PMR opgenomen en een initiële behandeldosis in geval van RCA. Een recente richtlijn van ‘British Society for Rheumatology’ (BSR) geeft een aanbeveling voor het toevoegen van csDMARD methotrexaat bij RCA in geval van hoge risico op GC toxiciteit of RCA opvlamming (Mackie, 2020). Deze aanbeveling wordt gedaan op basis van literatuur gezocht tot en met juni 2018.
Conclusies
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of add-on therapy with leflunomide on disease activity (i.e., relapse) when compared with glucocorticoid-only therapy in patients with GCA over 48 weeks.
Sources: Hočevar, 2019 |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of add-on therapy with leflunomide on the cumulative glucocorticoid doses when compared with glucocorticoid-only therapy in patients with GCA over 48 weeks.
Sources: Hočevar, 2019 |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of add-on therapy with leflunomide on adverse events (i.e., any AE) when compared with glucocorticoid-only therapy in patients with GCA over 48 weeks.
Sources: Hočevar, 2019 |
|
- GRADE |
It is unknown what the effect is of add-on therapy with leflunomide, compared with glucocorticoid-only therapy in patients with GCA with respect to patient reported outcomes. This outcome measures were not investigated in the included study.
Sources: Hočevar, 2019 |
Samenvatting literatuur
First, we will describe the results of the British Society for Rheumatology (BSR) guideline, published in 2020.
Then we will describe the literature results we found in our current update.
BSR-guideline 2020
The effect of methotrexate (MTX) has been investigated in 3 RCTs: a single-centre, 24-month, double-blinded RCT (n=42) of patients with recent onset GCA compared the addition of MTX 10mg/week, versus placebo, to oral prednisone (initial prednisone dose of 60mg/day) (Jover, 2001). A multicentre, 12-month double-blinded RCT (n=98 instead of 300 originally planned) of patients with recent onset GCA compared the addition of MTX 15mg/week, versus placebo, to oral prednisone (initial prednisone dose of 1 mg/kg/day) (Hoffman, 2002). A smaller single-centre, double-blinded RCT (n=21), of patients with GCA whose prednisone dose had been reduced to 30mg/day, compared the adjunctive use of MTX 7.5 mg/week vs. placebo; the initial glucocorticoid dose was at the discretion of the treating physician and some patients with visual symptoms received intravenous glucocorticoid pulse therapy (Spiera, 2001).
Regarding efficacy data, the two larger trials (Jover, 2001; Hoffman, 2002) could be pooled but the smallest trial (Spiera, 2001) was considered separately because it substantially differed from the two other trials regarding design (lower MTX dose used, initiation of therapy upon reduction of glucocorticoid dose) and quality. Regarding adverse events, we combined the data from all three trials events to increase the sensitivity to detect rare outcomes.
Pooling of the two larger studies indicated moderate QoE (+++) that MTX reduced the proportion with relapse at 12-24 months (RR 3.20, 95% CI 1.49 to 6.87) (Jover, 2001; Hoffman, 2002); the smallest trial showed no difference in relapse between the MTX and placebo groups (QoE +) (Spiera, 2001). In addition, the largest trial analysed “treatment failure”, defined as having ≥2 relapses, or having a relapse that was not controlled by an increment of prednisone dose as scheduled: regarding this outcome, no difference was seen between the MTX and placebo groups (QoE ++) (Hoffman, 2002). In none of the studies was a difference observed regarding cumulative glucocorticoid dose, or duration of glucocorticoid therapy (all outcomes with QoE + or ++); however, the largest trial reported only the median and interquartile range of cumulative glucocorticoid dose, rather than the mean and standard deviation, which reduced the validity of pooling the published data (Jover, 2001; Hoffman, 2002; Spiera, 2001).
Regarding possible modification of glucocorticoid-related adverse effects by MTX: mortality, vision loss, malignancy, infections, psychiatric side effects, fractures, cataract, diabetes, hypertension, cushingoid habitus, weight gain and skin fragility did not differ between groups (data from 1-3 studies, all with QoE + or ++, except for hypertension which revealed a QoE +++) (Jover, 2001; Hoffman, 2002; Spiera, 2001).
Regarding possible MTX-related adverse effects, there was no strong evidence to support that MTX was associated either with a higher rate of withdrawal due to any side-effect, nor an increase in individual side effects including ALT/AST elevation, nausea/vomiting, thrombocytopenia, oral ulcers, alopecia, diarrhea or gastric discomfort (QoE + or ++) (Jover, 2001; Hoffman, 2002; Spiera, 2001). Nonetheless these trials were not designed nor powered to detect differences in adverse effects.
An individual patient data meta-analysis relating to these three RCTs was also identified (Mahr, 2007), and included in this review because it is a more efficient use of the data than meta-analysis using published reports. According to the individual patient data meta-analysis, compared to the placebo group, the MTX group had a modest reduction of the risk of first and second relapse (hazard ratio (HR) 0.65, p=0.04 and HR 0.49, p=0.02, respectively), higher rates of glucocorticoid-free remission (HR 2.8, p=0.001 for ≥24 weeks sustained discontinuation of glucocorticoids) and lower cumulative glucocorticoid doses (mean difference -1.1g, p=0.007 at week 96) (Mahr, 2007).
In summary, the data from these three small RCTs indicate that there might be a modest benefit of MTX in GCA in reducing relapse and cumulative glucocorticoid dose, and are encouraging regarding reducing the risk of second relapse as well as first relapse; however, overall the evidence remains equivocal. MTX has been used at doses of 7.5-15mg weekly in clinical studies, and up to 25mg weekly, orally or by subcutaneous injection, in clinical practice.
One single-centre, 52-week, double-blinded RCT (n=31) compared azathioprine 150mg/day versus placebo in patients with PMR, with or without GCA, who required ≥5 mg daily oral prednisolone to control disease activity (De Silva, 1986). A lower daily glucocorticoid dose at the end of the follow-up (52 weeks) was found in the intervention compared to the control group (mean dose difference 3 mg, CI 4.32-0.28mg, QoE +). Adverse events were similar in both groups (QoE +). Thirty-one patients were recruited, but only 18 reached the 52-week timepoint. According to the inclusion criteria for this trial, patients had to satisfy the Hazleman criteria for PMR. Eleven of 31 of these had a positive temporal artery biopsy. This trial did not truly fulfil the inclusion criteria for this review (at least 20 patients with GCA) and therefore no recommendation could be made on the basis of this trial; it is however included here for completeness since it is frequently mentioned by narrative reviews.
Dapsone was studied at a dose of 50-100mg/day in an open, multicenter RCT (n=47) with unclear length of follow-up (Liozon, 1993). A lower relapse risk was found in the treatment compared to control group (RR 0.37, CI 0.16-0.84, QoE +), and there was a trend toward a higher probability of glucocorticoid-free remission (RR 3.81, CI 0.92-15.81, QoE +) in the dapsone group. Anaemia was more common in the dapsone group compared to the control group (RR 8.89, CI 1.27-61.99, QoE ++), and the dapsone group had two cases of agranulocytosis. Rash, diabetes, bone complications, cardiovascular complications, infections and loss of vision did not differ between groups (all QoE +).
Two open RCTs of ciclosporin (n=82) were published in the format of a letter (Schaufelberger, 1998; 2006). Ciclosporin was used at a daily dose of 2.0-3.5mg/kg for 6 or 12 months. No benefit of the drug was observed regarding cumulative glucocorticoid dose, acute phase reactants as well as patients’ and physicians’ global assessments (all QoE +). There was, however, an increased risk of treatment discontinuation due to toxicity (RR 13.00, CI 1.78-95.1, QoE ++).
Update
Description of studies
Hočevar (2019) performed a prospective, open-label, cohort study to evaluate the role of leflunomide as glucocorticoid(GC)-sparing agent in GCA. Patients diagnosed with GCA between July 2014 and December 2016 were included. These patients were followed for at least 48 weeks at a single secondary/tertiary rheumatology center. All patients started treatment with GC at the time of GCA diagnosis, and after 2 to 4 weeks GC tapering was started. At week 12 of the follow-up, leflunomide 10mg qd was recommended as add-on therapy to all patient without contraindications. The decision was patient-dependent. The number of relapses, the cumulative GC dose and adverse events were recorded during the follow-up and compared between the leflunomide group and the control group (i.e., GC-only). In total, a number of 76 patients were followed for at least 48 weeks, of whom 30 patients were included in the leflunomide group and 46 in the control group. There were no significant differences in the baseline characteristics between the leflunomide and the GC-only group. The observational design of the current study is an important limitation.
Results
1. Relapse
Relapse was defined as worsened disease during the GC taper after an initial remission (Hočevar, 2019).
In the leflunomide group 4/30 (13%) patients relapsed, while in the control group 18/46 (39%) patients relapsed. This resulted in a relative risk (RR) of 0.34 (95% confidence interval (CI) 0.13 to 0.91), and a risk difference of -0.26 (95%CI -0.44 to -0.07), favoring the leflunomide group. The number needed to treat was 3.9 (95%CI 2.2 to 17.4). The difference in the relapse rates between the groups was significant (p = 0.020) in the per protocol analysis, however not anymore (p=0.50) in the intention to treat analysis.
2. Cumulative glucocorticoid doses
The median follow-up (IQR) was 96 (86-96) weeks. The cumulative GC doses for each patient were recorded at the last follow-up visit. The median dose (range) was 4390 (4132 to 5558) mg in the leflunomide group, which was statistically significant (p=0.01) lower compared with 5430 (4652 to 5792) mg in the control group. This resulted in a standardized mean difference of -0.64 (95%CI -1.11 to -0.16), favoring the leflunomide group.
3. Any adverse events.
Any adverse events were reported in 64/76 (84%) patients. Of them 26/30 (87%) were reported in the leflunomide group, and 27/34 (80%) in the control group (i.e., GC-only group). This resulted in an RR of 1.09 (95%CI 0.87 to 1.36) in favor of the control groups. The risk difference was 0.07 (95%IC -0.11 to 0.25).
Level of evidence of the literature
There are no judgements about the confidence in estimates of the effect or quality of evidence for the summary of literature of the BSR-guideline in the current module. Therefore, we refer to the BSR-guideline (Mackie, 2020).
Regarding the article included in the update, the level of evidence (GRADE method) is determined per outcome measure and is based on results from an observational study and therefore starts at level “low”. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias. It was upgraded if there was a strong association, or a dose-response relation, and/or plausible (residual) confounding.
The level of evidence regarding the outcome measure patient reported outcomes could not be assessed with GRADE. The outcome measures were not studied in the included study.
The level of evidence regarding the outcome measure disease activity (i.e., relapse), cumulative glucocorticoid doses was downgrade by 1 level because of imprecision (relative low number of included patients).
The level of evidence regarding the outcome measure adverse events (i.e., any AE) was downgrade by 2 levels because of imprecision (95%CI of mean difference includes no significant effect (RR=1), no clinically relevant effect (RR 0.75-1.25), and relative low number of included patients).
Zoeken en selecteren
Een update van het literatuuronderzoek van de BSR-richtlijn is uitgevoerd voor deze vraag.
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
In giant cell arteritis (GCA), what is the effect of glucocorticoids plus methotrexate or glucocorticoids plus non-biological disease modifying anti-rheumatic drugs (non-methotrexate csDMARDs) on GCA outcome compared with glucocorticoids alone?
P: GCA patients
I: glucocorticoids plus methotrexate or glucocorticoids plus non-biological DMARD (non-methotrexate csDMARDs)
C: glucocorticoids alone
O: disease activity, adverse events, patient reported outcomes, predniso(lo)n-sparing, cumulative glucocorticoid dose
Relevant outcome measures
The guideline development group considered disease activity (e.g., disease relapse, remission), GCA-related adverse events (e.g., sight loss, other acute ischaemic complications), treatment-related adverse events as a critical outcome measure for decision making; and patient reported outcomes, predniso(lo)n-sparing, cumulative glucocorticoid dose as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions applied in the studies.
The GRADE default - a difference of 25% in the relative risk for dichotomous outcomes (Schünemann, 2013) and 0.5 standard deviation (reported as SMD) for continuous outcomes - was taken as a minimal clinically important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched(updated) with relevant search terms from 01-01-2018 until 26-05-2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 129 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- patients with GCA,
- comparison between treatment with glucocorticoids plus csDMARDs, and treatment with only glucocorticoids,
- at least one of outcome measure according to the outcomes of interest (PICO).
Nine studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, eight studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one was included.
Results - update
One additional study was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Adizie T, Christidis D, Dharmapaliah C, Borg F, Dasgupta B. Efficacy and tolerability of leflunomide in difficult-to-treat polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis: a case series. Int J Clin Pract. 2012 Sep;66(9):906-9. doi: 10.1111/j.1742-1241.2012.02981.x. PMID: 22897467.
- Babigumira JB, Li M, Boudreau DM, Best JH, Garrison LP Jr. Estimating the Cost of Illness of Giant Cell Arteritis in the United States. Rheumatol Ther. 2017 Jun;4(1):111-119. doi: 10.1007/s40744-017-0052-8.
- Diamantopoulos AP, Hetland H, Myklebust G. Leflunomide as a corticosteroid-sparing agent in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica: a case series. Biomed Res Int. 2013;2013:120638. doi: 10.1155/2013/120638. Epub 2013 Sep 11. PMID: 24106691; PMCID: PMC3784071.
- De Silva M, Hazleman BL. Azathioprine in giant cell arteritis/polymyalgia rheumatica: a double-blind study. Ann Rheum Dis. 1986 Feb;45(2):136-8. doi: 10.1136/ard.45.2.136. PMID: 3511861; PMCID: PMC1001834.
- Ho?evar A, Jee R, Rotar , Tomi? M. Does leflunomide have a role in giant cell arteritis? An open-label study. Clin Rheumatol. 2019 Feb;38(2):291-296. doi: 10.1007/s10067-018-4232-x. Epub 2018 Aug 6. PMID: 30084049.
- Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, Guillevin L, Stone JH, Schousboe J, Cohen P, Calabrese LH, Dickler H, Merkel PA, Fortin P, Flynn JA, Locker GA, Easley KA, Schned E, Hunder GG, Sneller MC, Tuggle C, Swanson H, Hernández-Rodríguez J, Lopez-Soto A, Bork D, Hoffman DB, Kalunian K, Klashman D, Wilke WS, Scheetz RJ, Mandell BF, Fessler BJ, Kosmorsky G, Prayson R, Luqmani RA, Nuki G, McRorie E, Sherrer Y, Baca S, Walsh B, Ferland D, Soubrier M, Choi HK, Gross W, Segal AM, Ludivico C, Puechal X; International Network for the Study of Systemic Vasculitides. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum. 2002 May;46(5):1309-18. doi: 10.1002/art.10262. PMID: 12115238.
- Jover JA, Hernández-García C, Morado IC, Vargas E, Bañares A, Fernández-Gutiérrez B. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2001 Jan 16;134(2):106-14. doi: 10.7326/0003-4819-134-2-200101160-00010. PMID: 11177313.
- Koster MJ, Yeruva K, Crowson CS, Muratore F, Labarca C, Warrington KJ. Efficacy of Methotrexate in Real-world Management of Giant Cell Arteritis: A Case-control Study. J Rheumatol. 2019 May;46(5):501-508. doi: 10.3899/jrheum.180429. Epub 2019 Jan 15. PMID: 30647171.
- Leon L, Rodriguez-Rodriguez L, Morado I, Rosales Z, Vadillo C, Freites D, Macarron P, Fernandez-Gutierrez B, Blanco M, Jover JA, Abasolo L. Treatment with methotrexate and risk of relapses in patients with giant cell arteritis in clinical practice. Clin Exp Rheumatol. 2018 Mar-Apr;36 Suppl 111(2):121-128. Epub 2017 Dec 6. PMID: 29303708.
- Liozon F, Vidal E, Barrier J. Does dapsone have a role in the treatment of temporal arteritis with regard to efficacy and toxicity? Clin Exp Rheumatol. 1993 Nov-Dec;11(6):694-5. PMID: 8299268.
- Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, Hernández-García C, Fernández-Gutiérrez B, Lavalley MP, Merkel PA. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum. 2007 Aug;56(8):2789-97. doi: 10.1002/art.22754. PMID: 17665429.
- Schaufelberger C, Andersson R, Nordborg E. No additive effect of cyclosporin A compared with glucocorticoid treatment alone in giant cell arteritis: results of an open, controlled, randomized study. Br J Rheumatol. 1998 Apr;37(4):464-5. doi: 10.1093/rheumatology/37.4.464. PMID: 9619904.
- Schaufelberger C, Möllby H, Uddhammar A, Bratt J, Nordborg E. No additional steroid-sparing effect of cyclosporine A in giant cell arteritis. Scand J Rheumatol. 2006 Jul-Aug;35(4):327-9. doi: 10.1080/03009740500474537. PMID: 16882602.
- Spiera RF, Mitnick HJ, Kupersmith M, Richmond M, Spiera H, Peterson MG, Paget SA. A prospective, double-blind, randomized, placebo controlled trial of methotrexate in the treatment of giant cell arteritis (GCA). Clin Exp Rheumatol. 2001 Sep-Oct;19(5):495-501. PMID: 11579707.
Evidence tabellen
Research question: In giant cell arteritis (GCA), what is the effect of glucocorticoids plus methotrexate or glucocorticoids plus non-biological disease modifying anti-rheumatic drugs (non-methotrexate DMARDs) on outcome compared with glucocorticoids alone?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Hocevar, 2018 |
Type of study: Prospective observational study
Setting and country: Hospital, Slovenia
Funding and conflicts of interest: The authors would like to acknowledge funding from the Slovenian Research Agency (ARRS) for the National Research Program P3-0314. No disclosures. |
Inclusion criteria: patients diagnosed with GCA between July 2014 and December 2016.
Exclusion criteria: -
N total at baseline: Intervention: 30 Control:46
Important prognostic factors2: age median (range): I: 70.3 (64.8-76.8) C: 74.3 (66.1-79.8)
Sex: I: 73.3% F C: 60.9% F
Groups comparable at baseline? No, since this study was a prospective cohort study. But study mentioned that there were not significant differences.
|
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Leflunomide after 12weeks GC. * add-on therapy, 10mg qd.
|
Describe control (treatment/procedure/test):
Glucocorticoids at time of the GCA diagnosis, in line with EULAR recommendations.
Tapering was started after 2 to 4 weeks. The dose was reduced by 4 mg weekly down to 16 mg qd, then 2 mg each other week down to 8 mg qd, then 1 mg monthly down to maintenance dose 4 mg qd.
|
Length of follow-up: 48 weeks.
Loss-to-follow-up: None, however, 9 patients died before week 48 and were excluded from the analysis.
Incomplete outcome data: None.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Relapse, n (%): I: 4 (13) C: 18 (39) P=0.02 NNT= 3.9 (95%CI 2.2 to 17.4)
Cumulative GC doses, median (range): I: 4390 (4132 to 5558) mg C: 5340 (4652 to 5792) mg P=0.01
Adverse events, n (%): I: 26 (87) C: 17 (80) |
*only frequencies of the adverse events are shown, not number of patients with a specific AE. This was only shown for any AE.
No serious AE related to leflunomide were reported.
Unselected GCA population, real-world setting. |
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders
Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)
|
Study reference
(first author, year of publication) |
Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2
(unlikely/likely/unclear)
|
Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4
(unlikely/likely/unclear) |
|
Hocevar, 2018 |
Unlikely, patients diagnosed with GCA between July 2014 and December 2016 were included. |
Unlikely, nine patients died before end of follow up, and were excluded. Six of them were included in the control group and 3 in the intervention group. |
Unlikely, outcomes were predefined. |
Unlikely, no adjustments were made but there were also no significant differences in the baseline characteristics between the leflunomide and glucocorticoid-only groups. |
- Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
- 2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
- Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Hellmich, 2020 |
Guideline |
|
Gerard, 2021 |
SR, one new study which is included |
|
Monti, 2019 |
SR, BSR-guideline more recent |
|
Berti, 2018 |
SR, BSR-guideline more recent |
|
Quartuccio, 2020 |
Comparison not in line with PICO |
|
Mahr, 2020 |
Not in line with PICO |
|
Koster, 2019 |
Not in line with PICO, for considerations? |
|
Leon, 2018 |
Not in line with PICO, for considerations? |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 25-07-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
Autorisatie van deze richtlijn is afgestemd met Nederlands Huisartsen Genootschap.
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met reuscelarteriitis.
Samenstelling van de werkgroep
Werkgroep
- Prof. Dr. E. Brouwer, reumatoloog, werkzaam in UMC Groningen, NVR, voorzitter van de werkgroep.
- Drs. D. Boumans, reumatoloog, werkzaam in Ziekenhuisgroep Twente (t/m december 2022), NVR.
- Prof. Dr. J. van der Laken, reumatoloog, werkzaam in Amsterdam UMC, NVR.
- Dr. A. van der Maas, reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
- Dr. M. Sandovici, reumatoloog, werkzaam in UMC Groningen, NVR
- Dr. K. Visser, reumatoloog, werkzaam in Hagaziekenhuis, NVR.
- Dr. W. Eizenga, huisarts, NHG.
- Dr. A.E. Hak, internist-klinisch immunoloog, werkzaam in Amsterdam UMC, NIV/NVvAKI.
- Dr. D.J. Mulder, internist-vasculair geneeskundige werkzaam in UMC Groningen, NIV/NVIVG.
- Dr. J.W. Pott, oogarts, werkzaam in UMC Groningen, NOG.
- Mw. O. Vos, verpleegkundig specialist, werkzaam in Tergooi MC, V&VN.
- Dhr. H. Spijkerman, fysiotherapeut, KNGF.
- Mw. M. Deinema, patiëntvertegenwoordiger, vasculitis stichting.
Klankbordgroep
- Dr. D. Paap, fysiotherapeut, werkzaam in UMC Groningen, KNGF.
- Dr. R. Ruiter, internist ouderengeneeskunde, klinisch farmacoloog, werkzaam in Maasstad ziekenhuis, NIV/OGK.
- Dr. T. Balvers, neuroloog, werkzaam in LUMC, NVN.
- Prof. Dr. R.H.J.A. Slart, nucleair geneeskundige, werkzaam in UMC Groningen, NVNG.
- Drs. G. Mecozzi, chirurg, werkzaam in UMC Groningen, NVT.
- Dr. B.R. Saleem, chirurg, werkzaam in UMC Groningen, NVvH.
- Mw. M. Esseboom, oefentherapeut, VvOCM.
- Mw. J. Korlaar- Luigjes, verpleegkundige gespecialiseerd in reumatologie en vasculitis, werkzaam in Meander MC, V&VN.
- Mw. M. van Engelen, patiëntvertegenwoordiger, vasculitis stichting.
- Mw. O. van Eden, patiëntvertegenwoordiger, vasculitis stichting.
Met ondersteuning van
- Drs. I. van Dusseldorp, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. Dr. E. Brouwer (voorzitter) |
internist, reumatoloog |
- Vanaf 2 april 2022 Bestuurslid stichting Auto-immune Research Collaboration Hub ARCH |
|
Geen |
|
Drs. D. Boumans |
reumatoloog |
- Lid OMERACT-US Large Vessel Vasculitis - Consulterend reumatoloog Prisma Netwerk Siilo B.V. |
- |
Geen |
|
Prof. Dr. J. van der Laken |
reumatoloog |
- |
- |
Geen |
|
Dr. A. van der Maas |
reumatoloog |
Lid van de wetenschappelijke adviesraad van Medidact, werkzaamheden: meedenken over kopij/onderwerpen, soms artikelen en af en toe voorwoord/editorial schrijven |
1. In ons ziekenhuis zijn we bezig met onderzoek naar PMR. Er loopt een korte proof-of-concept studie naar rituximab bij PMR, vooralsnog ongesubsidieerd. Er zijn geen partijen betrokken met financiële belangen bij de uitkomst. 2. We zijn verder een RCT aan het opzetten naar methotrexaat bij patiënten bij wie recent de diagnose PMR is gesteld. We hebben hiervoor subsidie toegezegd gekregen van ReumaNederland. Zij hebben geen financieel belang bij de uitkomst van dit onderzoek. 3. Onze afdeling werkt mee aan een sponsor geïnitieerde studie met sarilumab bij PMR. Onze afdeling krijgt een vergoeding voor het includeren en behandelen van patiënten in het kader van dit onderzoek. Los daarvan is er geen bijkomend financieel belang. |
Geen |
|
Dr. M. Sandovici |
reumatoloog |
- |
PI ReumaNederland project: “A novel disease model for Giant Cell Arteritis: the antibody-independent role of B cells in the pathogenesis of Giant Cell Arteritis” |
Geen |
|
Dr. K. Visser |
reumatoloog |
commissie kwaliteit NVR, onbetaald; EULAR werkgroep aanbevelingen t.a.v. reumatische immuun gerelateerde bijwerkingen immunotherapie, onbetaald |
HAGA reumatologie – sarilumab studie Sanofi |
Geen |
|
Dr. W. Eizenga |
Huisarts |
|
|
Geen |
|
Dr. A.E. Hak |
Internist, Klinisch immunoloog |
|
Dr. A.E. Hak is coördinator van het door het Ministerie van VWS erkend Vasculitis Expertisecentrum AMC (actueel Amsterdam UMC, locatie AMC). Binnen dit expertisecentrum zijn patiënten met GCA in zorg, dan wel wordt van elders om expertise gevraagd (naast overige vormen van vasculitis). In dit kader wordt regelmatig overleg gevoerd met de Vasculitis Stichting (Patiëntenorganisatie). |
Geen |
|
Dr. D.J. Mulder |
Internist, Vasculair geneeskundige |
- |
- |
Geen |
|
Dr. J.W. Pott |
oogarts |
Opleider Oogheelkunde UMCG, secretaris werkgroep Nederlandse Neuro-ophthalmology (NeNDS), Lid bestuur European Neuro-ophthalmology Society (EUNDS) |
|
Geen |
|
Mw. O. Vos |
verpleegkundig specialist, |
- |
- |
Geen |
|
Dhr. H. Spijkerman |
Fysiotherapeut |
Lid stuurgroep Netwerk Multipele Sclerose Groningen (onbetaald), Lid Geriatrie Netwerk Groningen (onbetaald), Student post HBO - master Geriatrie - fysiotherapie te Breda. Verwachte afstudeerdatum: juni 2020 (onbetaald) |
|
Geen |
|
Mw. M. Deinema |
patiëntvertegenwoordiger |
|
-- |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door patiëntenverenigingen uit te nodigen voor de schriftelijke knelpuntenanalyse en een lid van de patiëntenvereniging af te vaardigen in de werkgroep. Het verslag hiervan is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module verwijzing |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module diagnostiek |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module medicamenteuze behandeling |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module niet- medicamenteuze behandeling |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
|
Module monitoring |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met de schriftelijk knelpuntenanalyse. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door VvOCM, NIV, ZN, NVZ, NVR, IGJ, KNGF, VIG, NVZA, ReumaNederland, V&VN, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland, NHG, KNMP, NOG via de schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten (Bijlage 1).
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.
Schünemann, A Holger J [corrected to Schünemann, Holger J]. PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.
Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.