Prognostische factoren bij NCM
Uitgangsvraag
Welke patiënten met CMN hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van neurocutane melanocytose (NCM)?
Aanbeveling
Patiënten at risk voor neurocutane melanocytose of extracutaan melanoom zijn met name:
- Patiënten met een grotere CMN (>20 cm PAS) met satellietnaevi, of:
- Patiënten met ≥3 middelgrote CMN (1,5~20cm PAS) zonder ‘moedernaevus’, al dan niet samengaand met multipele kleinere CMN (<1,5cm PAS)
Deze risicofenotypen kunnen pathogenetisch worden verklaard.
Overwegingen
De epidemiologische data uit de studies zijn weinig betrouwbaar vanwege kleine groepen en selectiebias, en tevens publicatiebias in de review.
Echter: de studies wijzen allemaal dezelfde richting uit, en voor de geïdentificeerde risicofactoren (grootte, satellietnaevi en multipele CMN) is tevens een moleculaire verklaring voorhanden: recent is ontdekt dat eenzelfde postzygotische mutatie (in NRAS/BRAF) aanleiding kan geven tot zowel CMN als NCM. De ‘timing’ van de mutatie bepaalt of de mutatie tevens in het CZS aanwezig kan zijn en bepaalt de uitgebreidheid van het huidbeeld. Zie de module ‘Achtergrond van CMN’ voor verdere toelichting.
In de review en definitie van Kadonaga et al. hadden alle NCM casus met multipele CMN zonder ‘moedernaevus’ tenminste 3 laesies. Het is niet geheel duidelijk of het gaat om ≥3 middelgrote CMN (al dan niet met kleinere CMN) of kleiner. Op basis van de literatuur en pathogenese lijkt het met name te gaan om multipele CMN verdeeld over het lichaam, en zijn dan deels groter van aard. De werkgroep heeft daarom als afkappunt gekozen voor ≥3 middelgrote CMN als risicofenotype voor NCM. Dit wordt gesteund door de classificatie van Krengel et al. [zie de module ‘Classificatie van CMN’], met op basis van internationale consensus een aparte classificatie voor dit risicofenotype. Daarnaast hebben patiënten met grotere CMN een verhoogd risico, met name indien deze samengaat met satellietnaevi. Bij de andere fenotypen wordt geen NCM verwacht, hoewel dit niet met zekerheid kan worden uitgesloten.
Dr. Kinsler spreekt overkoepelend als risicofenotypen over multipele CMN, met daarbij als afkappunt een verhoogd risico op NCM bij ≥2 laesies [Kinsler 2011]. De werkgroep heeft geen literatuur gevonden om dit verlaagde afkappunt te onderbouwen.
Onderbouwing
Conclusies
Niveau 3 |
Met name grootte (>20/>40cm PAS), aanwezigheid van en aantal satellietnaevi (>20 satellietnaevi), en het hebben van multipele CMN zonder ‘moedernaevus’ lijken prognostische factoren te zijn in het risico op NCM en complicaties hiervan.
C Kadonaga 1991 C Kinsler 2008, Bett 2006, Hale 2005, Marghoob 2004 |
Niveau 3 |
(Ernstige) NCM is vooralsnog niet aangetoond in kleinere of solitaire CMN, of <3 multipele CMN.
C Kadonaga 1991 C Kinsler 2008, Bett 2006, Hale 2005, Marghoob 2004 |
Niveau 3 |
CMN gelegen over het centraal zenuwstelsel (‘posterieure axiale lokalisatie’) werd lang gezien als prognostische factor voor NCM. Dit is echter een ‘confounder’ gebleken voor grootte: grote en multipele CMN zijn vaak gelegen op rug en/of hoofd, nek.
C Kinsler 2008 |
Niveau 3 |
Mannelijk geslacht is mogelijk een risicofactor voor het ontwikkelen van neurocutane melanocytose. Deze relatie dient nog verder te worden onderzocht.
C Kinsler 2008 |
Samenvatting literatuur
Wetenschappelijke onderbouwing
De onderbouwing is gebaseerd op recente studies waarin prognostische factoren zijn onderzocht [Kinsler 2008, Bett 2006, Hale 2005, Marghoob 2004], samen met de review van Kadonaga (review met bijna uitsluitend fatale casussen van NCM uit casereports en caseseries) [Neuhold 2014, Kadonaga 1991].
Van alle (ernstige) NCM casus die Kadonaga et al. in 1991 in hun systematische review beschreven had 2/3 van de patiënten qua grootte tenminste een grote CMN (>20 cm PAS) en 1/3 het fenotype met alleen multipele CMN (≥3 laesies, grootte niet gedefinieerd) zonder duidelijke moederlaesie. Tevens hadden alle casus een lokalisatie op de rug en/of hoofd of nek (‘posterieure axiale lokalisatie’), waarbij het voor de laesies of hoofd/nek bij tweederde satellietnaevi betrof en niet de moederlaesie. In de literatuur nadien zijn bovenstaande kenmerken veelal als risicofactoren beschreven voor NCM, en lijkt veelal in deze geselecteerde groep onderzoek verricht.
Qua grootte lijkt het daarbij zo te zijn dat hoe groter de CMN, hoe hoger het risico op NCM (met name in CMN >40cm PAS verhoogd risico) [Kinsler 2008, Hale 2005]. In de studie van Kinsler et al. had 39% vs 10% neurologische afwijkingen in respectievelijk de groepen >40 en <40cm PAS. Ook lijkt het risico toe te nemen met het toenemen van het aantal satellietnaevi [Hale 2005, Marghoob 2004]. In een studie in grote CMN 5x zo hoog bij >20 satellietnaevi [Marghoob 2004]. Uit de studies van Kinsler en Bett blijkt expliciet dat geen neurologische manifestaties werden gevonden in patiënten zonder satellietnaevi. Grootte en aantal satellietnaevi zijn aan elkaar gerelateerd. Bett et al. vonden in de groep patiënten met multipele CMN zonder ‘moedernaevus’ relatief hoge morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van NCM. De twee patiënten met CZS melanoom uit het cohort van Kinsler hadden respectievelijk een reuze CMN (>60cm PAS) en alleen multipele kleinere CMN.
‘Posterieure axiale lokalisatie’, ofwel CMN die over het centraal zenuwstelsel zijn gelegen, is in de literatuur lang als prognostische factor aangeduid. Met de komst van grotere studies blijft deze factor echter niet overeind. Deze lokalisatie lijkt eerder een ‘confounder’ voor de grootte van CMN, grotere CMN bevinden zich vaak op de rug [Kinsler 2008, Marghoob 2004]. NCM lijkt veel minder voor te komen bij CMN op het hoofd, en zelden tot nooit op de extremiteiten [Bett 2006].
Er zijn geen andere prognostische factoren geïdentificeerd. Wel rapporteerden Kinsler et al. als eerste een mogelijk verband tussen mannelijk geslacht en neurologische complicaties [Kinsler 2008]: man:vrouw 22 vs 9%. Dit terwijl CMN iets vaker bij vrouwen lijken voor te komen. Deze relatie dient nog verder te worden onderzocht.
Referenties
- Agero AL, Benvenuto-Andrade C, Dusza SW, Halpern AC, Marghoob AA. Asymptomatic neurocutaneous melanocytosis in patients with large congenital melanocytic nevi: a study of cases from an Internet-based registry. J Am Acad Dermatol. 2005;53(6):959-65.
- Bett BJ. Large or multiple congenital melanocytic nevi: occurrence of neurocutaneous melanocytosis in 1008 persons. J Am Acad Dermatol. 2006;54(5):767-77.
- Bittencourt FV, Marghoob AA, Kopf AW, Koenig KL, Bart RS. Large congenital melanocytic nevi and the risk for development of malignant melanoma and neurocutaneous melanocytosis. Pediatrics. 2000;106(4):736-41.
- DeDavid M, Orlow SJ, Provost N, Marghoob AA, Rao BK, Wasti Q, et al. Neurocutaneous melanosis: clinical features of large congenital melanocytic nevi in patients with manifest central nervous system melanosis. J Am Acad Dermatol. 1996;35(4):529-38.
- Foster RD, Williams ML, Barkovich AJ, Hoffman WY, Mathes SJ, Frieden IJ. Giant congenital melanocytic nevi: the significance of neurocutaneous melanosis in neurologically asymptomatic children. Plast Reconstr Surg. 2001;107(4):933-41.
- Fox H. Neurocutaneous melanosis. In: Vinken PJ, Bruyn GW, editors. Handbook of clinical neurology 14. Amsterdam: North Holland 1972. p. 414-28.
- Hale EK, Stein J, Ben-Porat L, Panageas KS, Eichenbaum MS, Marghoob AA, et al. Association of melanoma and neurocutaneous melanocytosis with large congenital melanocytic naevi--results from the NYU-LCMN registry. Br J Dermatol. 2005;152(3):512-7.
- Kadonaga JN, Frieden IJ. Neurocutaneous melanosis: definition and review of the literature. J Am Acad Dermatol. 1991;24(5 Pt 1):747-55.
- Kinsler VA, Aylett SE, Coley SC, Chong WK, Atherton DJ. Central nervous system imaging and congenital melanocytic naevi. Arch Dis Child. 2001;84(2):152-5.
- Kinsler VA, Birley J, Atherton DJ. Great Ormond Street Hospital for Children Registry for congenital melanocytic naevi: prospective study 1988-2007. Part 1-epidemiology, phenotype and outcomes. Br J Dermatol. 2009;160(1):143-50.
- Kinsler VA, Chong WK, Aylett SE, Atherton DJ. Complications of congenital melanocytic naevi in children: analysis of 16 years' experience and clinical practice. Br J Dermatol. 2008;159(4):907-14.
- Kinsler V. Satellite lesions in congenital melanocytic nevi--time for a change of name. Pediatr Dermatol. 2011;28(2):212-3.
- Lovett A, Maari C, Decarie JC, Marcoux D, McCuaig C, Hatami A, et al. Large congenital melanocytic nevi and neurocutaneous melanocytosis: one pediatric center's experience. J Am Acad Dermatol. 2009;61(5):766-74.
- Marghoob AA, Dusza S, Oliveria S, Halpern AC. Number of satellite nevi as a correlate for neurocutaneous melanocytosis in patients with large congenital melanocytic nevi. Arch Dermatol. 2004;140(2):171-5.
- Neuhold JC, Friesenhahn J, Gerdes N, Krengel S. Case reports of fatal or metastasizing melanoma in children and adolescents: a systematic analysis of the literature. Pediatr Dermatol. 2015;32(1):1
- Ramaswamy V, Delaney H, Haque S, Marghoob A, Khakoo Y. Spectrum of central nervous system abnormalities in neurocutaneous melanocytosis. Dev Med Child Neurol. 2012;54(6):563-8.
- Ruiz-Maldonado R, Tamayo L, Laterza AM, Duran C. Giant pigmented nevi: clinical, histopathologic, and therapeutic considerations. J Pediatr 1992;120(6):906-11.
- Van Santen S, Thissen MRTM, Kukutsch NA. Klinische les: Melanomen bij kinderen in Nederland. Ned Tijdschr Geneesk. 2016; 160(1):A9425
- Waelchli R, Aylett SE, Atherton D, Thompson DJ, Chong WK, Kinsler VA. Classification of neurological abnormalities in children with congenital melanocytic naevus syndrome identifies magnetic resonance imaging as the best predictor of clinical outcome. Br J Dermatol. 2015;173(3):739-50.
Evidence tabellen
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 17-11-2017
Laatst geautoriseerd : 17-11-2017
Geplande herbeoordeling :
Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn is afgesproken één keer per jaar de literatuur te evalueren om nieuwe ontwikkelingen te volgen. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om een gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijdse elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden. Om de richtlijn ‘levend’ te houden is modulaire herziening mogelijk, waarbij slechts een deel of delen van de richtlijn kunnen worden gereviseerd.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering in de begeleiding van patiënten met congenitale melanocytaire naevi (CMN) en hun directe omgeving. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming, door experts, gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De financiering van deze richtlijn is tot stand gekomen met gelden die de NVDV uit zijn SKMS-programma heeft vrijgemaakt.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor leden van de medische en paramedische beroepsgroepen, waartoe tenminste behoren: dermatologen, plastisch chirurgen, pathologen, kinderartsen, neurologen, huisartsen, verpleegkundigen en huidtherapeuten. Tevens is in een samenwerking tussen patiëntenvereniging NNN en de VSOP een huisartsbrochure ontwikkeld.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van de bij CMN betrokken disciplines. Bij het samenstellen van de werkgroep is getracht rekening te houden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische werkgroepleden. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel werkgroeplid ontving gunsten met het doel de richtlijn te beïnvloeden.
Werkgroepleden |
Vereniging |
Prof.dr. Suzanne Pasmans (voorzitter) |
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) |
Drs. Céline Eggen (secretaris) |
Promovendus kinderdermatologie Erasmus MC (NVDV)
|
Prof.dr. Wilma Bergman |
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) |
Dr. Nicole Kukutsch |
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) |
Dr. Albert Wolkerstorfer |
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) |
Dr. Simone Stadhouders-Keet |
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) |
Dr. Marianne Crijns |
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) |
Drs. Annelies Lommerts
|
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) |
Prof.dr. Chantal van der Horst |
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie (NVPC) |
Dr. Corstiaan Breugem |
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie (NVPC) |
Prof.dr. Wolter Mooi |
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) |
Dr. Hanneke Rijk-van Gent |
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) |
Prof.dr. Michèl Willemsen |
Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) en Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie (NVKN) |
Mw. Anja Ebus |
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland Verpleegkundig Specialist (V&VN VS) en V&VN Dermatologie. |
Mw. Marjolein van Kessel |
Nevus Netwerk Nederland (NNN)
|
Verder hebben aan deze richlijn meegewerkt drs. Joep Wijnand en drs. Michéle Hennekam.
Inbreng patiëntenperspectief
Reeds sinds de start van het richtlijntraject is de patiëntenvereniging Nevus Netwerk Nederland (NNN) zeer betrokken geweest bij de totstandkoming van deze richtlijn, door afvaarding van een bestuurslid in de werkgroep. Zij zijn in deze hoedanigheid tijdens het gehele richtlijntraject betrokken geweest, door actieve participatie tijdens werkgroepvergaderingen, en het aandragen van knelpunten die vanuit patiëntenperspectief van groot belang zijn, evenals het deelgenoot maken van lopende initiatieven in het veld. Nevus Netwerk Nederland heeft ook zijn fiat verleend aan de inhoud van de richtlijn.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt gepubliceerd op de website van de NVDV, de website van de richtlijnen database en wordt tevens verspreid onder alle bij CMN betrokken beroepsgroepen. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht aan worden besteed. Daarnaast wordt de richtlijn onder de aandacht gebracht via de betrokken patiëntenvereniging. De richtlijn is ondergebracht in huidhuis.nl (vanuit de NVDV) en gekoppeld aan het persoonlijk gezondheidsdossier van Patient1 in huidhuis.nl voor mensen met een huidafwijking en de betrokken professionals.
Werkwijze
De richtlijn congenitale melanocytaire naevi is een geheel nieuwe richtlijn. In de richtlijn melanoom (goedgekeurd op 13.08.2012) wordt reeds verwezen naar de in wording zijnde richtlijn CMN. De richtlijnwerkgroep is opgestart in het najaar van 2011, maar heeft tussendoor enkele malen stil gelegen onder andere vanwege een andere prioritering op de richtlijnagenda van de NVDV.
In de eerste vergadering(en) werden de knelpunten en wensen ten aanzien van het onderwerp CMN geïnventariseerd binnen de werkgroep. De werkgroep formuleerde aan de hand hiervan in de richtlijn vermelde uitgangsvragen. Ook werd aan de start van het traject een enquête uitgezet onder dermatologen en plastisch chirurgen in Nederland om het huidige beleid omtrent CMN te inventariseren. De doelen van deze enquête waren het vastleggen van de uitgangssituatie om tot een richtlijn te komen die aansluit op de werkvloer, en het identificeren van aanvullende knelpunten.
De uitgangsvragen werden op het bureau van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) uitgewerkt tot PICO-zoekvragen. Via systematische zoekopdrachten en reference checking is bruikbare literatuur verzameld. De secretaris van de richtlijn en studenten hebben samen met de werkgroepleden de literatuur beoordeeld op inhoud en kwaliteit. Vervolgens zijn er teksten geschreven waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt. Deze teksten, op basis van de evidencetabellen met de verwerkte literatuur, zijn tijdens een tweedaagse vergadering besproken en van nuances en aanbevelingen voorzien. Na verdere discussie binnen de gehele richtlijnwerkgroep is de tekst verder afgestemd.
De uiteindelijke tekst werd in september 2016 aan alle betrokken wetenschappelijke verenigingen aangeboden. Men is in staat gesteld om via websites van de betrokken verenigingen commentaar op de richtlijn te geven. De commentaren zijn in de definitieve versie van de richtlijn verwerkt.
Wetenschappelijke bewijsvoering
De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn, voor zover mogelijk, gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek.
Relevante artikelen zijn gezocht via een systematische, oriënterende zoekopdracht in Pubmed, overkoepelend voor het onderwerp congenitale melanocytaire naevi (van 1987 tot november 2014, talen Nederlands, Engels, Frans, Duits). Voor specifieke uitgangsvragen werd nog een aanvullende systematische search verricht met meer specifieke zoektermen voor de desbetreffende vraag, en in aanvullende databases (zoals Embase, CENTRAL, Cochrane library etc). Tevens is voor enkele uitgangsvragen en passages de search meer recent herhaald (2014~2016). Zie ook de zoekstrategie.
De zoekacties zijn met behulp van de PICO-systematiek opgebouwd. Dit houdt in dat voor elke uitgangsvraag een zoekvraag is geformuleerd waarbij zoveel mogelijk de volgende structuur is gehanteerd: Patiënt-Interventie-Controle-Outcome. De zoekvragen hebben de P als gemeenschappelijk onderdeel, de overige onderdelen van de PICO zijn geformuleerd op basis van de uitgangsvraag. Het merendeel van de zoekcriteria is afhankelijk van de uitgangsvraag.
Algemeen werden de volgende zoek- en selectiecriteria opgesteld:
Taal |
Engels, Nederlands, Duits, Frans |
Populatie |
Congenitale melanocytaire naevi (in alle synoniemen), alle groottes, alle leeftijden (exclusie van verworven melanocytaire naevi, of als niet gespecifieerd was of de naevi congenitaal waren) |
level of evidence |
Literatuurselectie volgens piramide van bewijs (EBRO-methode). Vanwege het veelal ontbreken van studies van goede kwaliteit (gerandomiseerd of prospectief) is er niet beperkt op de fundamentele opzet van de studie |
grootte van de studies |
Hier is in het algemeen geen limiet aangesteld, omdat voor de meeste uitgangsvragen slechts caseseries met enkele patiënten beschikbaar zijn. Wel zijn bij meerdere uitgangsvragen casereports en caseseries met <5 patiënten geëxcludeerd, omdat deze een nog grotere selectiebias geven en daarmee een mogelijk te vertekend beeld van de werkelijkheid. |
Van de geselecteerde referenties op basis van titel en/of abstract werd de full-text aangevraagd. Op basis van full-text artikelen is vervolgens verder geselecteerd en zijn artikelen zonder informatie over de betreffende uitgangsvraag geëxcludeerd. De overgebleven artikelen zijn full-text beoordeeld op kwaliteit en inhoud.
Tijdens de search werden geen (buitenlandse) richtlijnen over dit onderwerp geïdentificeerd, maar wel enkele relevante en betrouwbare ‘learning articles’, waarin op gedegen wijze relevante literatuur over het onderwerp CMN in zijn totaliteit is samengebracht. Deze artikelen vormen deels de basis voor de enkele richtlijnteksten [Alikhan 2012, Ibrahimi 2012, Viana 2013], aangevuld met andere relevante literatuur.
Fig. 1: Piramide van wetenschappelijk bewijs
Methode van literatuurbeoordeling
De richtlijn is ontwikkeld volgens de EBRO-methode (Evidence-based Richtlijn Ontwikkeling). Per deelonderwerp is van de relevante artikelen een ‘evidencetabel’ opgesteld, waarin de literatuur is samengevat en beoordeeld op kwaliteit. De beschrijving en beoordeling van de artikelen staan in de verschillende module onder het kopje ‘wetenschappelijke onderbouwing’, en de literatuur is vervolgens samengevat in ‘conclusies’. De kwaliteit van de artikelen en het niveau van het relevante bewijs is volgens de EBRO-methode gegradeerd, aan de hand van de indeling in tabel 1.
Daarnaast is voor de beoordeling van uitgangsvraag 12 gekozen voor de GRADE methodiek (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), waarbij per uitkomstmaat het beschikbare bewijs is ‘gepooled’ en beoordeeld op de kwaliteit van het bewijs, zie tabel 2. De toepassing van GRADE voor deze richtlijn was lastig omdat er alleen observationele studies zijn, geen vergelijkende studies, en de studies erg heterogeen zijn qua patiënt- en naevuskenmerken. Deze methodiek is daarom alleen toegepast bij behandelmodaliteiten waarbij ‘pooling’ van resultaten volgens de werkgroep mogelijk was.
Tabel 1: EBRO methode; A. niveau van conclusies volgens EBRO; B. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies
A.
niveau |
Conclusie gebaseerd op |
1 |
Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2 |
2 |
1 onderzoek van niveau A2 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
3 |
1 onderzoek van niveau B of C |
4 |
Mening van deskundigen |
B.
Kwaliteit |
Interventie |
Diagnostisch accuratesse onderzoek |
Schade / bijwerkingen*, etiologie, prognose |
A1 |
Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau |
||
A2 |
Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad |
Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten. |
B |
Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohortonderzoek) |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd |
Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controle onderzoek |
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
||
D |
Mening van deskundigen |
* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.
Tabel 2: GRADE methode; A. niveau van bewijs volgens GRADE; C. wijze van beoordelen niveau van bewijs per uitkomstmaat
A.
GRADE Working Group grades of quality of evidence |
|
High |
We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect |
Moderate |
We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different |
Low |
Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect |
Very low |
We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect |
B.
Startpunt van beoordelen kwaliteit van bewijs |
|
RCT’s |
Beginnen als ‘high quality’ |
Observationele studies |
Beginnen als ‘low quality’ |
Per uitkomstmaat over de studies heen evt quality of evidence één of twee niveaus downgraden (1-5) of upgraden (6-8) |
|
1. |
risk of bias |
2. |
inconsistency |
3. |
indirectness |
4. |
imprecision |
5. |
publication bias |
6. |
large effect |
7. |
plausible confounding |
8. |
dose response gradient |
Totstandkoming van de aanbevelingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de conclusie(s) onder ‘overige overwegingen’. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen vanuit expert opinion. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit format heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen.
Fig. 2: Schematisch weergave methodiek van evidence-based richtlijnontwikkeling
Innovatie
Het veld van de congenitale melanocytaire naevi is in beweging. Enerzijds wordt langzamerhand de moleculaire signatuur van CMN ontrafeld, hetgeen belangrijke nieuwe aanknopingspunten geeft voor nieuwe (genetische) diagnostiek en (niet-chirurgische) therapieën. Daarnaast is er in de loop der jaren een verschuiving opgetreden van invasief en agressief behandelen om zoveel mogelijk naevusweefsel te verwijderen in het kader van een vermeend hoog melanoomrisico, naar minder agressief en meer oppervlakkig of partieel ingrijpen met meer oog voor het cosmetisch resultaat. Verder is er in het verleden veelal slechts retrospectief onderzoek verricht met een hoog risico op bias. Er zijn inmiddels enkele prospectieve studies verschenen over melanoomrisico, maar nog niet over therapie in CMN.
Advies voor onderzoek
Over de gehele linie ontbreekt het aan goed uitgevoerde studies op het gebied van CMN. Veelal zijn er alleen caseseries en casereports verschenen, met een hoog risico op bias. Dit is ergens inherent aan het onderwerp, waarbij met name grotere CMN zeldzaam zijn, en CMN daarnaast nog in grote mate interindividueel verschillen. Met name op het gebied van therapieën ontbreekt het aan betrouwbaar onderzoek. Bijna alle auteurs meten verschillende of niet-gevalideerde uitkomstmaten, en ‘patient-important outcomes’, zoals kwaliteit van leven, patiënttevredenheid maar ook veiligheid, worden vrijwel niet onderzocht. In de studies over melanoomrisico ontbreekt het aan studies in volwassen patiënten en kleinere CMN, en studies met langere follow-up duur (>10 jaar). Dit geldt ook voor studies naar het risico op NCM, hierbij zijn tevens veel verschillende definities voor NCM gehanteerd.
Onderzoek naar CMN zou moeten bestaan uit prospectief onderzoek, met nauwkeurige en gestandaardiseerde registratie van patiëntkenmerken, en gevalideerde en gestandaardiseerde registratie van uitkomsten, over een lange tijd. Hierbij moet er ten aanzien van behandeling ook meer aandacht komen voor voor de patiënt belangrijke uitkomsten en veiligheid. Op het gebied van melanoomrisico is dit internationaal reeds opgepakt, door het in diverse landen opzetten van (nationale) prospectieve registries. De werkgroep is van plan op korte termijn een dergelijke registry op te zetten in Nederland (via huidhuis.nl vanuit de NVDV), waarbij ook de uitkomsten van therapieën zullen worden meegenomen. Later zal deze gekoppeld worden aan internationale registries.
Daarnaast is meer en beter onderzoek nodig naar diagnostische modaliteiten bij CMN, zoals dermatoscopie en MRI, en diagnostische technieken om melanoom in CMN te ontdekken en te kunnen onderscheiden van benigne naevusweefsel of proliferaties.
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer bewust van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter beargumenteerd, gedocumenteerd en waar nodig in overleg met de patiënt worden gedaan.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.