Chronische urticaria is een heterogene aandoening, wat betekent dat de oorzaak, het beloop en de klachten sterk kunnen variëren tussen individuen. Dit vraagt om een gepersonaliseerd behandelplan door middel van doseringsoptimalisatie. Dit kan zowel een dosisverhoging of verkorting van het interval, als een dosisreductie of verlenging van het interval betekenen. Het centraal stellen van de autonomie van de patiënt en het hanteren van ‘shared decision making’ zijn cruciaal in dit proces. Het is van belang om samen met de patiënt de behandeldoelen duidelijk te bespreken en vast te stellen, afgestemd op de mogelijkheden en persoonlijke voorkeuren. Hierdoor wordt niet alleen gewerkt aan het verminderen van klachten, maar wordt er ook rekening gehouden met wat voor de patiënt haalbaar en wenselijk is.

Omalizumab

Omalizumab is een monoklonaal antilichaam dat selectief bindt aan humaan immunoglobuline E (IgE). Het complex dat zich vormt, voorkomt binding IgE aan de hoog-affiene IgE receptor (FcɛRI) op het oppervlak van o.a. mestcellen en basofiele granulocyten. Hierdoor neemt de hoeveelheid vrije IgE die beschikbaar is af en wordt tevens de receptorexpressie verminderd. Het precieze werkingsmechanisme is echter niet volledig opgehelderd. Omalizumab is sinds 2005 in Europa geregistreerd voor astma en sinds februari 2014 is dit middel ook geregistreerd als add-on therapie voor de behandeling van chronische spontane urticaria (CSU) bij volwassen en adolescente (12 jaar en ouder) patiënten die onvoldoende reageren op behandeling met H1-antihistaminica met een standaard dosis van 300 mg per 4 weken.

Beoordeel zorgvuldig of zelfinjectie geschikt is voor de patiënt, vooral bij patiënten met (onvoldoende gecontroleerde) astma, een verhoogd risico op ernstige allergische reacties.

Acute reacties binnen enkele uren na toediening van omalizumab zijn beschreven bij patiënten die dit middel gebruikten voor ernstig astma, vaak in de vorm van een astma-exacerbatie. Bij patiënten zonder astma is het risico op een acute reactie na toediening van omalizumab verwaarloosbaar, ook in combinatie met andere medicatie.

Ciclosporine (off-label)

Ciclosporine A is een calcineurine remmer, een cyclisch peptide bestaande uit 11 aminopeptiden met een immunosuppressief effect. De immunosuppressieve werking van ciclosporine kan verklaard worden door remming van de transcriptie van T-cel cytokine genen. Naast remming van interleukine-2 (IL-2), is ook een remmend effect op IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF-alpha en IFN-gamma expressie beschreven. Ciclosporine is in Nederland onder andere geregistreerd voor de behandeling van psoriasis en ernstig constitutioneel eczeem. Het voorschrijven van ciclosporine voor CU in Nederland is off-label. Ciclosporine wordt standaard gebruikt bij andere aandoeningen inclusief dermatosen zoals atopisch eczeem, waarbij doseringen rond 3 mg/kg lichaamsgewicht gebruikelijk zijn. De startdosis verschilt per individu, variërend van 2mg tot 3mg/kg lichaamsgewicht.

Omalizumab en ciclosporine zijn gericht op het moduleren van het immuunsysteem om de ziektecontrole te verbeteren. CU is een complexe aandoening en niet iedereen bereikt adequate ziektecontrole met standaardtherapie (zie Figuur 1. Stepped-care model).

Beschrijving van de resultaten

Omalizumab

In een fase-IIIb gerandomiseerde open-label studie (OPTIMA) van Sussman et al. (2020) werden 314 patiënten met refractaire CSU in twee groepen verdeeld: 178 patiënten kregen met 150 mg en 136 patiënten met 300 mg elke 4 weken, gedurende 24 weken. Bij onvoldoende controle na 8 weken op 150 mg werd de dosis verhoogd naar 300 mg. Na 24 weken werden patiënten ingedeeld o.b.v. hun respons: 1) 8 weken stopfase (bij goede controle); 2) verhoging naar 300 mg gedurende 12 weken (bij onvoldoende controle op 150 mg); 3) behandeling verlengen gedurende 12 weken (bij onvoldoende controle op 300 mg). Patiënten in de stopfase werden gemonitord en bij recidief opnieuw behandeld met de initiële dosis gedurende 12 weken. 115 van 314 patiënten (36,6%) bereikten adequate ziektecontrole na de initiële 24 weken behandeling. Van de 56 patiënten die na een recidief opnieuw behandeld werden, bereikte 87,8% adequate controle.

Verhoging van de dosis bij 141 van 178 patiënten van 150 mg naar 300 mg verbeterde de UAS7-score met 9,5 punten (95% CI; 7,6-11,3). Bijwerkingen, vooral hoofdpijn (3,8%), werden bij 41 patiënten (13,1%) gerapporteerd, en 13 patiënten stopten vanwege bijwerkingen. De studie concludeerde dat het ophogen van omalizumab naar 300 mg bij een groter deel van de patiënten bijdraagt aan het bereiken van goede ziektecontrole en dat herbehandeling met omalizumab net zo effectief is als de initiële therapie.

Yuan et al. (2022) voerden een dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) uit naar de effectiviteit van verschillende doseringen van omalizumab als add-on therapie bij antihistaminica. In totaal werden 403 patiënten gerandomiseerd in drie groepen: omalizumab 300 mg (n=168), omalizumab 150 mg (n=167) en placebo (n=83). De interventie duurde 12 weken, gevolgd door een follow-up van acht weken zonder interventie. De onderzoeksgroep beoordeelde de volgende uitkomsten: Itch Severity Score (ISS7), UAS7, complete respons (UAS7 = 0), gedeeltelijke respons (UAS7 < 6), wekelijkse hives score (HHS7), de dermatologische kwaliteit van leven (DLQI) en bijwerkingen. Deze studie laat zien dat na 12 weken de ISS7-score in de omalizumab 300 mg groep verbeterde met 4,23 punten ten opzichte van de placebogroep, terwijl de verbetering in de 150 mg groep 3,79 punten was. Na 12 weken verbeterde de gemiddelde UAS7 bij omalizumab 300mg 10,19 (p<0,001) ten opzicht van de placebogroep en 9,12 (p<0,001) bij omalizumab 150mg. In totaal bereikten 62 patiënten (36,9%) in de 300 mg groep een complete respons (UAS7=0), 39 patiënten (23,3%) in de 150 mg groep en 4 patiënten (4,8%) in de placebogroep. Een gedeeltelijke respons (UAS7 ≤ 6) werd gezien bij 81 patiënten (48,2%) in de 300 mg groep, 79 patiënten (47,3%) in de 150 mg groep en 9 patiënten (10,8%) in de placebogroep. De DLQI-score verbeterde na 12 weken met 4 punten in de 300 mg groep ten opzichte van de placebogroep, en met 3,5 punten in de 150 mg groep. Bijwerkingen kwamen iets vaker voor in de 300 mg groep. Er werd één ernstige bijwerking gemeld in de omalizumab 150 mg groep, namelijk een bekkenontsteking.

Ciclosporine

Deze review omvat zowel vergelijkende als niet-vergelijkende studies.

De systematische review van Kulthanan et al. (2018) onderzocht de effectiviteit en veiligheid van ciclosporine in CSU patiënten en voerden een meta-analyse uit. In totaal werden er 18 studies (n=909), inclusief 2 RCT’s, geïncludeerd. Van de 909 patiënten kregen respectievelijk 125, 363 en 266 patiënten zeer lage (<2 mg/kg/dag), lage (van 2 tot <4 mg/kg/dag) en matige (4-5 mg/kg/dag) doses ciclosporine. Na 4 weken was de gemiddelde relatieve verandering in de UAS-score van met ciclosporine behandelde patiënten -17,89, terwijl die van de controlegroep -2,3 was. Het algemene responspercentage op ciclosporinebehandeling met lage tot matige doses na 4, 8 en 12 weken was respectievelijk 54%, 66% en 73%. Geen enkele studie over zeer lage doses ciclosporine evalueerde de responspercentages na 4, 8 en 12 weken. Onder de patiënten die behandeld werden met zeer lage, lage en matige doses ciclosporine, rapporteerde respectievelijk 6%, 23% en 57% één of meer bijwerkingen. De resultaten dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd. ciclosporine is effectief bij lage tot matige doses. Bijwerkingen lijken dosisafhankelijk te zijn en komen voor bij meer dan de helft van de patiënten die met matige doses ciclosporine worden behandeld. De studie suggereerde dat de geschikte dosering van ciclosporine voor CSU kan variëren van 1 tot 5 mg/kg/d en 3 mg/kg/d is een redelijke startdosis voor de meeste patiënten.

Risk of bias

De systematische review van Kulthanan et al. (2018) had een methodologisch goede opzet en heeft een laag risico op bias. De studies van Sussman et al. (2020) en Yuan (2022) hebben beiden een matige risico op bias. Zie evidence tabellen.

Omalizumab

De onderstaande studies zijn aangeleverd door de werkgroep en zijn geen vergelijkende studies. Het is van belang op te merken dat ze niet bijdragen aan het bewijsniveau. Desondanks kunnen ze wel ter ondersteuning dienen van de aanbevelingen.

Aghdam et al. (2019) voerden een retrospectieve cohortstudie uit naar de effectiviteit en veiligheid van dosisverhoging bij omalizumab als add-on therapie bij antihistaminica (viermaal standaarddosering) bij 166 patiënten. Van deze patiënten ontvingen 122 de standaarddosis van 300 mg per vier weken, terwijl 44 patiënten een hogere dosering kregen (450 mg bij 11 patiënten en 600 mg bij 33 patiënten). Bij 9 patiënten in de dosisverhogingsgroep werd het dosisinterval ingekort tot 2 tot 3 weken, wat resulteerde in een totale dosis van meer dan 600 mg per vier weken. Na gemiddeld 8,3 standaardtoedieningen werden hogere doses toegediend. De UAS7 scores vertoonden een significante verbetering bij het vergelijken van UAS7 vóór de dosisverhoging (mediaan 20,0; IQR 10,5-26,0) met het einde van de dosisverhoging (mediaan 4,3; IQR 0-14,0) (p<0,0001). De meest gerapporteerde bijwerkingen tijdens de dosisverhoging waren hoofdpijn, koortsachtig gevoel en vermoeidheid, zonder toename vergelijken met de standaardbehandeling. De studie concludeerde dat dosisverhoging bij 61% van de patiënten tot klinische verbetering leidde.

De studie van Aghdam et al. (2020) onderzocht het optimale behandelinterval voor omalizumab bij CU patiënten (81% CSU). In totaal werden er 132 patiënten gevolgd over 16 maanden: 1) 38 patiënten stopten met behandeling vanwege goede respons (GR-stop); 2) 26 patiënten herstartten de behandeling na een recidief (GR-RS); 3) 58 patiënten bleven continu behandeld (CT) en 4) 10 patiënten stopten vanwege slechte respons (PR). Voor de GR-RS-groep werden twee periodes onderscheiden: vóór en na herstart van omalizumab (GR-RS1 en GR-RS2).

Alle patiënten begonnen met omalizumab 300 mg per 4 weken. Bij goede controle werd het interval na 6 toedieningen verlengd met een week per gift, tot een maximum van 8 weken.Bij klachten tijdens een verlengd behandelinterval werd het interval verkort naar het laatste klachtenvrije interval. Het maximale effectieve interval werd bepaald door het steady-state interval, gedefinieerd als het langste interval met goede controle (UCT ≥ 12 of UAS7 ≤ 6) gedurende ten minste 2 achtereenvolgende giften. Het mediane steady-state interval was 7 weken (IQR 5-8), langer bij GR-RS2 (8 weken) dan bij CT (6 weken) (p<0,001). 60% van de patiënten met actieve ziekte bereikte een steady-state interval ≥6 weken en 25% een interval ≥8 weken. In de GR-RS2-groep bereikte 39% een interval van 8 weken of langer, versus 19% in de CT-groep (p=0,005). Bij 73% van de patiënten die voor het eerst met omalizumab startten, werd een steady-state interval van 6 weken of langer worden bereikt en bij 57% een interval van 8 weken of langer. Patiënten met een vroege goede klinische respons op omalizumab behandeling (UCT≥12 binnen een maand) hadden meer kans op een steady-state interval van 6 weken of langer vergeleken met patiënten met een late respons (87% versus 70%, p=0,023). De studie concludeerde dat intervalverlenging het meest succesvol is bij vroege responders en bij patiënten die na beëindiging opnieuw met omalizumab zijn gestart.

De studie van Buters et al. (2021) onderzocht de effectiviteit en verdraagbaarheid van een gepersonaliseerd behandelplan met omalizumab bij 44 patiënten met verschillende subtypes van CIndU. Vóór de behandeling met omalizumab hadden 31 patiënten geen ziektecontrole en 13 patiënten gedeeltelijke controle. De patiënten kregen drie giften van 300mg omalizumab per 4 weken. Na 12 weken hadden 6 patiënten (14%) volledige controle, 16 (36%) goede controle, 14 (32%) partiële controle, en 8 (18%) geen controle. Vervolgens werd de behandeling voortgezet volgens het gepersonaliseerd behandelplan. 37% van de patiënten kozen voor dosisverhoging, wat resulteerde in volledige controle bij 25%, goede controle bij 41%, partiële controle bij 25%, en geen controle bij 9%. 9 patiënten konden het interval tussen de giften verlengen tot 6 of 7 weken, en 4 konden stoppen na 8 weken, hoewel 3 van hen een terugval kregen binnen 12 weken en weer snel reageerden op herbehandeling. Vertraagde drukurticaria, het meest voorkomende subtype, toonde de beste respons met 10 van de 13 patiënten die volledige of goede controle bereikten. Bijwerkingen, die door 32 patiënten werden gemeld, waren mild en omvatten vermoeidheid, gewrichtspijn, hoofdpijn, en gewichtstoename. Dosisverhoging leidde tot slechts 3 nieuwe bijwerkingen (hoofdpijn) zonder verergering van bestaande bijwerkingen.

De studie van Niemeyer-van der Kolk et al. (2018) onderzocht een gepersonaliseerd behandelalgoritme met omalizumab bij 63 patiënten met CSU. Alle patiënten kregen drie doses van 300 mg omalizumab per 4 weken. Na 12 weken werd de effectiviteit geëvalueerd. Bij volledige remissie werd het dosisinterval geleidelijk verlengd tot maximaal 8 weken, zolang de remissie aanhield. De behandeling werd gestopt als de patiënt na 4 extra doses nog steeds in remissie was. Bij recidief werd het dosisinterval aangepast aan de duur van de symptoomvrije periode. Bij aanhoudende partiële respons werd de dosis verhoogd naar 450 mg per 4 weken of werd het interval verkort naar 3 weken als de klachten in de vierde week verergerden. Indien nodig werden doses verhoogd tot 600 mg per 3-4 weken om volledige remissie te bereiken. Niet-responders na 3 doses kregen direct een dosisverhoging naar 450 mg. Na 12 weken bereikten 34 patiënten (54%) volledige respons, 25 patiënten (40%) partiële respons en 1 patiënt (1,6%) geen respons. Drie patiënten stopten wegens bijwerkingen. Van de 25 patiënten met partiële respons bereikten 14 (56%) volledige respons met een gepersonaliseerd plan. Elf patiënten (44%) hadden een partiële respons na het gepersonaliseerd behandelplan. Van de 24 patiënten bij wie het dosisinterval werd verlengd tot 8 weken, bleven 14 (58%) symptoomvrij. Bij 10 patiënten trad een recidief op na stopzetting van de behandeling, maar de behandeling werd meestal succesvol hervat. Deze studie benadrukt het klinische voordeel van dosisoptimalisatie van omalizumab bij patiënten met refractaire CSU.

De literatuur review door Metz et al. (2020) onderzocht het opdoseren van omalizumab bij patiënten met refractaire CSU. Zij concluderen dat het verhogen van omalizumab kan leiden tot verbeteringen in UAS7, UCT en kwaliteit van leven bij patiënten die onvoldoende reageren op de standaarddosis omalizumab. Deze conclusie is gebaseerd op data uit negen studies, waarvan alle studies een retrospectieve opzet hadden. De startdosering van omalizumab varieerde tussen de studies en was niet standaard 300 mg per 4 weken, soms werd zelfs 150 mg per 3 of 4 weken gebruikt. Ook de verhoging van de dosis verschilde tussen de studies, variërend van 375 tot 600 mg.

De retrospectieve studie van Simons et al. (2024) onderzochten de effectiviteit van dosisverhoging omalizumab bij 104 CU patiënten die onvoldoende reageerden op de standaarddosis van 300 mg per 4 weken. Van deze patiënten vertoonde 51,9% (n=54) vertoonde een volledige of goede respons, 15,4% (n=16) een gedeeltelijke respons een partiële respons en 32,7% (n=34) geen respons. De mediane tijd van dosisverhoging was 8 maanden. De belangrijkste redenen voor het stoppen van behandeling waren goed gecontroleerde ziekte (48%) en ineffectiviteit (43%). Bij 12,4% van de patiënten (n=11) werd de behandeling gestaakt vanwege bijwerkingen zoals haaruitval, hoofdpijn en vermoeidheid. De studie identificeert partiële respons als voorspeller van effectiviteit voor dosis verhoging en benadrukt het belang van het overwegen van dosisverhoging van omalizumab voor patiënten met CU die slechts een gedeeltelijke respons op de standaarddosis vertonen.

Voor deze vraag zijn de systematische review Kulthanan et al. (2018) en de studies van Sussman (2020) en Yuan (2022) uitgewerkt. Er is geen aanvullende systematische literatuuranalyse verricht, aangezien de werkgroep geen nieuwe relevante literatuur verwachtte te vinden na de publicatie van de internationale richtlijn door Zuberbier et al. (2022).

De overwegingen en aanbevelingen zijn gebaseerd op basis van expert opinion. Daarnaast zijn er enkele losse ondersteunende artikelen, aangedragen door de werkgroep (Aghdam, 2019; Aghdam 2020; Buters; 2021; Niemeyer-van der Kolk, 2018; Metz, 2020 en Simons, 2023).