Het stepped-care model biedt een gestructureerde aanpak voor de behandeling van CU bij volwassenen. Deze benadering omvat verschillende behandelstappen die progressief worden toegepast, afhankelijk van de ernst van de symptomen en de respons op eerdere behandelingen. Het stepped-care model benadrukt het belang van een individuele benadering van de behandeling, waarbij de therapie wordt aangepast aan de specifieke behoeften en respons van elke patiënt. De behandeling richt zich op het onderdrukken van de symptomen. CU is op dit moment niet te genezen.

Kwaliteit van bewijs

Antihistaminica viermaal daagse dosering versus eenmaal daagse dosering

Click here to see these tables in a document

_{CI: Confidence interval; RR: Risk ratio}

_Explanations

_{^a. Participanten, personeel en de beoordelaars van de uitkomsten waren niet geblindeerd}

_{^b. Interventie en controle bestonden uit subgroepen niet volledig overeenkomend met PICO}

_{^c. Zeer breed betrouwbaarheidsinter}

Omalizumab 300 mg vs placebo

_{CI: Confidence interval; MD: Mean difference; RR: Risk ratio} 

_Explanations

_{^a. LS mean en SE gebruikt}

_{^b. Voor de uitkomst zijn het aantal patiënten genomen dat tenminste 1 ernstige bijwerking hebben gemeld} 

_{^c. Breed betrouwbaarheidsinterval}

_{^d. In Zuberbier et al. (2021) zijn in totaal 6 RCT’s met dezelfde uitkomst, gevonden effect voor omalizumab RR 6.34 (4.13 tot 9.74), kwaliteit van bewijs hoog}

_{^e. In Zuberbier et al. (2021) zijn in totaal 6 RCT’s met dezelfde uitkomst, gevonden effect voor omalizumab RR 3.70 (2.83 tot 4.82), kwaliteit van bewijs hoog}

Dupilumab versus placebo

_{CI: Confidence interval; RR: Risk ratio} 

_Explanations

_{^a. Betrouwbaarheidsinterval is breed (kan gaan om een klinisch relevant en niet klinisch relevant effect)}

Remibrutinib versus placebo

De zoekstrategie werd verricht op 03-03-2024. Er werden in totaal 27 studies geïncludeerd op basis van beoordeling van titel en abstract. Uiteindelijk zijn er na full tekst screening 5 studies geïncludeerd waarvan in totaal 6 publicaties. Er werden twee aanvullende studies (Seogiharto, 2025 en Metz, 2025) aangeleverd door de werkgroep, de GRADE-beoordeling werd op basis van deze aanvullende artikelen niet opnieuw uitgevoerd. Specifieke redenen voor exclusie zijn beschreven in de evidence tabellen.

Beschrijving van de resultaten bij patiënten met CSU

Viervoudige dosisverhoging antihistaminica

De studie van Kim et al. (2023) is een prospectieve, gerandomiseerde, open-label studie. In totaal werden 109 patiënten gerandomiseerd in twee groepen: de groep met een viervoudige dosering van antihistaminica (n=54) en de groep met een normale dosering antihistaminica (n=55). Na vier weken had 19 (35,2%) van de patiënten in de groep met dosisverhoging een redelijke respons, tegenover 21(38,2%) bij normale dosering. Daarnaast had 28 (51,9%) in de groep met dosisverhoging een goede respons, vergeleken met 19 (34,5%) bij normale dosering, dit verschil was significant (p=0,031). In totaal bereikte 13 (24,5%) van de patiënten met een hoge dosering complete respons (UAS=0) en 9 (16,4%) met een normale dosering, dit was niet significant (p=0,292). Het is onzeker wat het effect is van een viervoudige dosering antihistaminica op de effectiviteit. In de gevonden studies van Zuberbier et al. (2022) lijkt er geen verschil in effectiviteit te zijn tussen normale dosering en viervoudige dosering, de bewijskracht hiervoor is redelijk.

Omalizumab

Yuan et al. (2022) voerden een dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) uit naar de effectiviteit van omalizumab als add-on therapie bij antihistaminica. In totaal werden 403 patiënten gerandomiseerd in drie groepen: omalizumab 300 mg elke 4 weken (n=168), omalizumab 150 mg elke 4 weken (n=167) en placebo (n=83). Na 12 weken verbeterde de gemiddelde UAS7 bij omalizumab 300 mg 10,19 (p<0,001) ten opzichte van de placebogroep en 9,12 (p<0,001) bij omalizumab 150 mg. In totaal bereikte 62 (36,9%%) patiënten in de 300 mg groep een complete respons (UAS7=0), 39 (23,3%) patiënten in de 150 mg groep en 4 (4,8%) patiënten in de placebogroep. Een gedeeltelijke respons (UAS7 ≤ 6) werd gezien bij 81 patiënten (48,2%) in de 300 mg groep, 79 patiënten (47,3%) in de 150 mg groep en 9 (10,8%) patiënten in de placebogroep. De DLQI-score verbeterde na 12 weken met 4 punten (p= 0.002) in de 300 mg groep ten opzichte van de placebogroep en met 3,5 punten (p= 0.002) in de 150 mg groep. Bijwerkingen kwamen iets vaker voor in de 300 mg groep. Er werd één ernstige bijwerking gemeld in de omalizumab 150 mg groep, namelijk een pelvic inflammatory disease (PID), hoewel dit onwaarschijnlijk niet gerelateerd is aan omalizumab.

De publicaties van Maurer et al. (2019) en Giménez et al. (2022) betroffen dezelfde studie. Hierbij werd er gekeken naar de effectiviteit van ligelizumab en omalizumab ten opzichte van placebo bij patiënten met CSU in dezelfde studie populatie. Voor de uitgangsvraag van deze module is alleen gekeken naar de uitkomsten van omalizumab. In totaal werden 388 patiënten gerandomiseerd waarvan 85 patiënten werden behandeld met 300 mg omalizumab en 43 met een placebo injectie. In de publicatie van Maurer et al. (2019) bleek na 12 weken gebruik van omalizumab 22 (5,88%) patiënten een UAS7 score van 0 te bereiken ten opzichte van 0 (0%) patiënten in de placebogroep. De least square mean DLQI in de interventie-groep daalde met 8,35 (standard error (SE) 0,79) ten opzichte van baseline en 6,99 (1.11) in de placebogroep (Giménez, 2022).

De gevonden bewijskracht voor de effectiviteit van omalizumab is hoog. Dit bevestigt wat in de internationale richtlijn is gevonden. Het effect na 12 weken (complete respons) van de nieuwere studies is hoger dan de studies gevonden in de internationale richtlijn RR 6.34 (4.13 tot 9.74 versus RR 9.39 (3.74 tot 23.60), dit kan betekenen dat het daadwerkelijk effect hoger ligt dan beschreven door Zuberbier et al. (2022). Omalizumab geeft een grote vermindering van de klachten van CSU.

Dupilumab

De studie van Maurer et al. (2024) bestaat uit twee dubbelblinde RCT-studies, CUPID A en CUPID B. In totaal werden 246 patiënten,138 patiënten in studie A en 108 patiënten in studie B, gerandomiseerd in een interventiegroep (n=124) en een placebogroep (n=122). De patiënten in studie A waren nooit eerder behandeld met omalizumab, terwijl de patiënten in studie B eerder zonder succes waren behandeld met omalizumab vanwege bijwerkingen of onvolledige respons. In studie A toonde behandeling met dupilumab significant betere resultaten in vergelijking met placebo. De UAS7-score verbeterde met gemiddeld 20,5 punten in de dupilumab-groep, vergeleken met 12,0 punten in de placebogroep (p=0,0003). Na 24 weken had 32 (45,7%) van de patiënten in de dupilumab-groep goede respons (UAS7 ≤ 6) ten opzichte van 16(23,5%) in de placebo-groep. In de interventie-groep bereikte 22 (31,4%) een complete respons (UAS7 = 0), versus 9 (13,2%) in de placebogroep.

In studie B verbeterde de UAS7-score met gemiddeld 14,4 punten in de dupilumab-groep, vergeleken met 8,5 punten in de placebogroep (p=0,0390). Na 24 weken had 13(24,1%) van de patiënten in de dupilumab-groep een goede respons versus 10 (18,5%) in de placebogroep. In totaal bereikte 7(13,0%) een complete respons in vergelijking met 5 (9,3%) in de placebogroep. Studie A vond een groter effect ten opzichte van studie B waarbij de respons in de placebogroep van studie A hoger was dan studie B. Het aantal bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de dupilumab- en placebogroepen. De meest voorkomende bijwerkingen waren nasofaryngitis, urticaria en erytheem op de injectieplaats. Er werden geen significante verschillen gevonden in ernstige bijwerkingen tussen de groepen.

Na het uitvoeren van de oorspronkelijke literatuursearch is een aanvullend artikel gepubliceerd met gegevens uit de CUPID C-trial (Casale, 2024). De resultaten van deze studie bevestigen de bevindingen uit de CUPID A-trial. Op basis van dit aanvullende artikel is de GRADE-beoordeling niet opnieuw uitgevoerd, en er is vooralsnog geen nieuwe literatuursearch verricht.

Ciclosporine

In het evidence report van de internationale richtlijn van Zuberbier et al. [2022] zijn twee RCT’s beschreven naar de effectiviteit van ciclosporine versus placebo. Er werd geen verschil gevonden in effect voor de uitkomsten complete respons en goede respons na 4 weken. Dit was tevens zo voor de veiligheid. De bewijskracht hiervoor was hoog. Er werd wel een positief effect gevonden voor ciclosporine voor de uitkomsten goede respons en verschil in UAS7 na 1-2 weken. De bewijskracht hiervoor was redelijk.

Remibrutinib
Let op: de EMA-registratieaanvraag is in behandeling, er is geen vergoedingsstatus beschikbaar (januari 2026).

De studie van Maurer et al. (2022) is een dubbelblinde dose finding RCT naar de effectiviteit en veiligheid van remibrutinib bij patiënten met CSU. In totaal werden 311 patiënten gerandomiseerd over zeven groepen; remibrutinib 10 mg eenmaal daags (1dd) (n=44), remibrutinib 35 mg 1dd (n=44), remibrutinib 100 mg 1dd (n=47), remibrutinib 10 mg tweemaal daags (2dd) (n=44), remibrutinib 25 mg 2dd (n=44), remibrutinib 100 mg 2dd (n=45) en placebo (n=43). Gedurende de gehele interventie periode van 12 weken gebruikten de patiënten tevens antihistaminica. Alle doseringen laten een significante afnamen in de UAS score zien na 4 weken ten opzichte van placebo, welke behouden bleef tot 12 weken. Het grootste effect was zichtbaar bij de 25 mg 2dd dosis. Voor het bepalen van het effect zijn alle dosisgroepen samengenomen. Het percentage dat een goede respons (UAS7 ≤ 6) vertoonde was voor remibrutinib 126 (47,2%) versus 12 (28,6%) in de placebogroep na 4 weken. In totaal behaalde 84 (31,5%) in de remibrutinib-groep na 4 weken een complete respons (UAS7=0) in vergelijking tot 6 (14,3%) in de placebogroep.

De meest voorkomende bijwerkingen waren infecties en huidaandoeningen, waaronder opvlammingen van CSU. Ernstige bijwerkingen, zoals ureterolithiasis, verergering van lymfadenopathie en CSU en werden zelden als gerelateerd aan de behandeling beschouwd. Het bewijs voor de effectiviteit van remibrutinib is van lage kwaliteit waarbij het effect niet erg groot lijkt. Remibrutinib zou de klachten van CSU enigszins kunnen verminderen. Maurer et al. (2022) concludeerde dat de dosering 25 mg 2dd het meest effectief bleek.

Ruim na het uitvoeren van de literatuursearch is door de werkgroep nog een aanvullend artikel ingebracht. Het betreft een publicatie uit 2025 waarin de effectiviteit en veiligheid van remibrutinib bij patiënten met urticaria wordt onderzocht. Deze studie wordt hieronder kort besproken.

De GRADE-beoordeling werd op basis van dit aanvullende artikel niet opnieuw uitgevoerd, en er is op dit moment geen aanvullende literatuursearch verricht. In de toekomst kan de module betreffende de behandeling van urticaria opnieuw worden herzien, mede met het oog op de ontwikkeling en beschikbaarheid van nieuwe behandelopties.

Metz et al. (2025) voerden twee identieke fase III multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde placebogecontroleerde studies uit (REMIX-1 en REMIX-2) naar de effectiviteit en veiligheid van remibrutinib bij patiënten met symptomatische chronische spontane urticaria (CSU) die onvoldoende reageerden op tweedegeneratie H1-antihistaminica. In REMIX-1 en REMIX-2 werden respectievelijk 470 en 455 patiënten geïncludeerd. In beide studies werden patiënten in een 2:1 verhouding gerandomiseerd in een groep met 25 mg remibrutinib tweemaal daags (REMIX-1: n=313; REMIX-2: n=300) of een placebogroep (REMIX-1: n=157; REMIX-2: n=155).

In de groep patiënten op remibrutinib werd een significant grotere daling van de UAS7 score op week 12 aangetoond vergeleken met  de placebo groep (least-square mean [±SE] verandering: −20,0±0,7 versus −13,8±1,0 [P<0,001] in REMIX-1 en −19,4±0,7 versus −11,7±0,9 [P<0,001] in REMIX-2), en dit effect bleef aanhouden tot week 24. Op week 12 had een significant groter percentage patiënten in de remibrutinibgroep een UAS7 ≤ 6 (REMIX-1: 49,8% versus 24,8% [P<0,001]; REMIX-2: 46,8% versus 19,6% [P<0,001]) en een UAS7 = 0 (REMIX-1: 31,1% versus 10,5% [P<0,001]; REMIX-2: 27,9% versus 6,5% [P<0,001]). Het percentage patiënten met (ernstige) bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de remibrutinib- en placebogroepen, hoewel petechiën vaker werd gerapporteerd in de remibrutinibgroep (3,8% versus 0,3%, op basis van de gecombineerde gegevens van REMIX-1 en REMIX-2).

Beschrijving van de resultaten bij CIndU

Viervoudige dosering antihistaminica

Bij koude-urticaria is een viervoudige dosering ten opzichte van de normale dosering effectiever. Dit bewijs is van lage kwaliteit. Er werd geen verschil gevonden op het gebied van veiligheid. Dit bewijs is van hoge kwaliteit (Zuberbier, 2022).

Orale corticosteroïden

In de internationale richtlijn wordt beschreven dat er geen verschil werd gevonden in effectiviteit en veiligheid wanneer betamethason 2 mg wel of niet werd gebruikt als add-on therapie bij symptomatisch dermografisme. De bewijskracht hiervoor was zeer laag tot laag (Zuberbier, 2022).

Omalizumab

De werkgroep van de internationale richtlijn rapporteert dat meerdere studies hebben gerapporteerd dat omalizumab effectief is in de behandeling van CIndU, waaronder cholinergische urticaria, koude urticaria, solaire urticaria, warmte urticaria, symptomatische dermografisme en vertraagde drukurticaria (Zuberbier, 2022).

De retrospectieve studie van Soegiharto et al. (2025) onderzocht de effectiviteit, veiligheid en geschatte behandelduur van omalizumab, evenals de voorspellers hiervan en de verschillen tussen CIndU-subtypes in een groot lange termijn cohort. In totaal omvatte de studie 234 patiënten met CIndU, waarvan 76% (n=178) uitsluitend CIndU had en 24% (n=56) een combinatie van CIndU en CSU. Van de CIndU-patiënten met beschikbare responsgegevens (n=200) vertoonde 73% (n=145) een complete (UCT=16) of goede (UCT 12-15) respons op de behandeling met omalizumab, zonder significante verschillen tussen de CIndU-subtypes. In totaal stopten 62 patiënten (26%) met omalizumab, waarvan 47% (n=29) vanwege goed gecontroleerde ziekte, 34% (n=21) vanwege ineffectiviteit, 3% (n=2) vanwege bijwerkingen, 3% (n=2) door een combinatie van ineffectiviteit en bijwerkingen, en 13% (n=8) om andere redenen. De geschatte mediane behandelingsduur met omalizumab was meer dan 5 jaar, voornamelijk bepaald door goed gecontroleerde ziekte. Een hogere leeftijd voorspelde een lagere kans op het staken van omalizumab vanwege goed gecontroleerde ziekte (HR 0,969, 95% CI 0,945-0,995). Het CIndU-subtype en de aanwezigheid van CSU hadden geen invloed op de respons of de tijd tot het stoppen van omalizumab, ongeacht de reden. De studie concludeerde dat omalizumab zeer effectief en veilig is voor CIndU-patiënten, waarbij de lange geschatte behandelduur voornamelijk de lange ziekteduur weerspiegelt.

Risk of bias

De vijf geïncludeerde studies hebben een redelijk laag risico op risk of bias. De studie van Kim et al. (2023) heeft gezien dit een open label studie is de meeste risico op performance en detection bias. De Risk of bias analyse is te vinden in de evidence tabellen.

Om de uitgangsvraag te beantwoorden zijn de uitkomsten te vinden in het evidence report van de internationale richtlijn van Zuberbier et al. (2022) als basis genomen. De zoekstrategie van Zuberbier et al. (2022) liep tot 2020. Om de recentere gepubliceerde artikelen te includeren in de richtlijn is een systematische literatuuranalyse vanaf 2020 uitgevoerd, deze werd verricht op 03-04-2024. Sommige middelen werden door Zuberbier et al. (2022) niet opgenomen in de richtlijn, hiervoor is de systematische literatuuranalyse verder uitgebreid.

Voor dit onderzoek is de volgende PICO opgesteld:

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Primair (cruciaal):

• Gemiddelde afname in wekelijkse Urticaria activiteitenscore (UAS7)
• Bijwerkingen
• Percentage deelnemers dat binnen een maand na het stoppen met de interventie terugvalt
• Percentage deelnemers met volledige onderdrukking van urticaria
• Percentage deelnemers met 'goede' of 'uitstekende' respons

Secundair (belangrijk):

• Verbetering in kwaliteit van leven

Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd bij de Verantwoording. Studies werden geïncludeerd wanneer deze overeenkwamen met de elementen van de PICO en aan de volgende in- en exclusiecriteria voldeden:

Inclusie:

• Patiënten met CU
• SR, RCT’s en CCT’s, observationeel vergelijkende studies
• Volledig tekst beschikbaar in Nederlands of Engels

Exclusie:

• Dierenstudies
• Follow-up van korter dan 4 weken
• Observationeel niet vergelijkende studies