Wat is de plaats van orale spasmolytica bij patiënten met cerebrale en/of spinale spasticiteit?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is weinig bewijs voor de effectiviteit van orale spasmolytica bij spinale en/of cerebrale spasticteit op de vooraf gedefineerde uitkomstmaten. De meeste literatuur was te vinden voor het effect van cannabinoiden bij mensen met aan MS gerelateerde spasticiteit. In de tabel hieronder worden per groep kort de gevonden resultaten uit de literatuur weergegeven.

Binnen de werkgroep bestaat consensus, op basis van klinische ervaring, dat orale spasmolytica effectief kunnen zijn ter verlichting van klachten en verbetering van algeheel functioneren (ADL) bij gegeneraliseerde spasticiteit, in het bijzonder bij patiënten met een dwarslaesie en – in lagere dosering – bij patiënten met MS. Bij spasticiteit als gevolg van hersenaandoeningen (cerebraal letsel, cerebrale MS, congenitaal) kunnen de bijwerkingen interfereren met mogelijk aanwezige cognitieve stoornissen, waardoor het gebruik ervan in dat geval een minder rationele keuze is. De meest bekende bijwerking is slaperigheid, wat onder andere vermindering van functioneren en verhoogd valrisico met zich meebrengt.

Bij focale spasticiteit ligt de keuze voor een oraal spasmolyticum niet voor de hand, omdat bijwerkingen in deze gevallen vaak zwaarder wegen dan de effectiviteit. Intramusculaire injecties met botulinetoxine zijn dan doorgaans een meer logische keuze. Toch kunnen er omstandigheden zijn waarin gekozen wordt voor een oraal middel. Voorbeelden zijn symptoomreductie bij hinderlijke focale spasticiteit die ten koste gaat van de slaap, verzorgingsproblemen door spasticiteit, of een sensatie van pijnlijke stijfheid of kramp. In dergelijke gevallen kan gekozen worden voor een oraal spasmolyticum, waarbij de bijwerking (slaperigheid, sufheid) niet per sé een belemmering is, maar bij toediening voor de nacht ook een gewenst neveneffect kan zijn.

Het door Okuda (2022) onderzochte arbaclofen, de R-enantiomeer van het racemisch mengsel baclofen, is in Nederland niet op de markt. Het is onderzocht als formulering met vertraagde afgifte waardoor het mogelijk gunstigere farmacokinetische en klinische effecten zou hebben dan baclofen. Gezien de structurele verwantschap met baclofen en het gebrek aan andere studies bij MS heeft de werkgroep desalniettemin besloten de studie wel mee te nemen in de literatuuranalyse.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

De mate waarin spasticiteit als belastend wordt ervaren is sterk patiëntafhankelijk. Behandeling van spasticiteit op zichzelf zal daarom ook niet in alle gevallen noodzakelijk zijn en moet met name gericht zijn op het voorkomen van negatieve gevolgen zoals pijn, contracturen, decubitus, slechte slaapkwaliteit en het onmogelijk maken van een adequate verzorging.

In de praktijk wordt vaak door patiënten geïnformeerd naar de werkzaamheid en beschikbaarheid van cannabinoïden, vandaar ook dat deze specifiek zijn meegenomen in de zoekopdracht.

Het is wenselijk om de beslissing tot een medicamenteuze interventie samen met de patiënt en/of wettelijke vertegenwoordiger te bespreken.

Kosten (middelenbeslag)

De kosten van orale spasmolytica zijn beperkt en vormen op groepsniveau geen belangrijke belemmering voor de toepassing van deze middelen. Hierbij moet worden opgemerkt dat tolperison iets duurder is dan de andere orale spasmolytica, en dat er bovendien een eigen bijdrage van de patiënt vereist is bij de verstrekking in een poliklinische setting. De actuele bijbetaling kan worden geraadpleegd op www.medicijnkosten.nl en vervolgens besproken met de patiënt.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

In alle gevallen is het noodzakelijk de werking van het voorgeschreven middel regelmatig te evalueren, afhankelijk van de reden van voorschrijven minimaal een keer per half jaar, en vaker in de vroege fase. Bij deze evaluatie zullen effecten op klachtenpatroon, bijwerkingen en praktische gebruiksaspecten moeten worden meegewogen. Bij twijfel over de effectiviteit kan het zinvol zijn op proef de dosering een periode af te bouwen, onder nauwe begeleiding van de voorschrijvend arts, om te beoordelen of het gebruik nog effectief is. Bij patiënten die niet goed in staat zijn om feedback te geven over (bij)werkingen (bijv. patiënten met cognitieve stoornissen of verstandelijke beperkingen) kan dit zelfs de enige methode zijn om zicht te krijgen op de effectiviteit. In dat geval moet ook gelet worden op gedragsverandering als uiting van de ernst van de spasticiteit. In dit verband is een consultatiefunctie van een arts verstandelijk gehandicapten (AVG) en een specialist ouderengeneeskunde in de eerste lijn gewenst t.b.v. thuiswonende mensen met een, respectievelijk, verstandelijke beperking of dementieel syndroom. Voor een actueel overzicht van bekende en/of gemelde bijwerkingen bij medicatie kan de website van Bijwerkingencentrum Lareb worden geraadpleegd (www.lareb.nl). Via deze website kunnen ook eventuele bijwerkingen, ook bij off-label gebruik, worden gemeld.

Op basis van het ontbreken van literatuurgegevens is het voorschrijven van een combinatie van middelen niet goed onderbouwd. In de huidige praktijk wordt combinatietherapie van baclofen en tolpersion echter met regelmaat toegepast, waarbij regelmatig goede resultaten en betrekkelijk weinig bijwerkingen gezien worden. De werkgroep is dan ook van mening dat combinatietherapie van baclofen en tolpersion onder nauwe monitoring mogelijk is, mits de voor- en nadelen frequent worden geëvalueerd en bij gebrek aan effectiviteit of bij onacceptabele bijwerkingen één van beide middelen wordt gestaakt.

Rationale van de aanbevelingen

Op grond van literatuur zijn baclofen en tolperison de middelen van eerste keuze, waarbij het lijkt dat de frequentie van bijwerkingen bij tolperison lager ligt (Farmacotherapeutisch Kompas). In de vorige versie van de richtlijn werd het gebruik van dantroleen al ontmoedigd vanwege hepatotoxiciteit. Ook tizanidine lijkt geen logische keuze gezien beperkte bewijsvoering en relatief frequent voorkomen van bijwerkingen. Voor dosering van de verschillende middelen wordt verwezen naar het Farmacotherapeutisch Kompas (http://www.farmacotherapeutischkompas.nl; Zorginstituut Nederland).

Er is sinds het verschijnen van de vorige versie van de richtlijn nieuwe literatuur beschikbaar over de (neven)effecten van cannabinoiden. Hierbij moet worden opgemerkt dat de onderzochte middelen niet exact overeenkomen met de in Nederland beschikbare preparaten. Gezien de grote overeenkomsten ziet de werkgroep op basis van deze studies echter wel voldoende aanleiding om het toepassen van cannabinoïden te ontraden. Er is geen bewijs dat deze middelen resulteren in een klinisch relevant effect, maar wel bewijs dat er frequent sprake is van bijwerkingen.

Sinds de vorige versie van deze richtlijn is het geen gangbaar beleid meer om vóór de toepassing van intrathecale baclofen eerst orale medicatie tot maximale mogelijke dosis en indien mogelijk in combinatie te hebben uitgeprobeerd. Dit beleid werd en wordt niet ondersteund, noch door de literatuur, noch door de klinische praktijk. Deze benadering kan veeleisend, duur en belastend zijn, en zeker niet vrij van ongewenste neveneffecten, vooral bij patiënten met ernstige spasticiteit (zie ook aanbevelingen bij module Intrathecale baclofen (ITB)). 

Er is geen literatuur gevonden die het toepassen van combinatietherapie met meerdere orale spasmolytica ondersteunt. In de praktijk wordt echter wel combinatietherapie van baclofen en tolperison toegepast met soms goede resultaten en doorgaans acceptabele bijwerkingen. Op basis van een verschillend werkingsmechanisme (baclofen grijpt in op de spinale GABA-B receptoren en tolperison heeft primair een membraanstabiliserend effect op afferente en efferente neuronen van hersenstam en ruggenmerg door beïnvloeding van natriumkanalen en calciumkanalen) lijkt het combineren van baclofen en tolperison rationeel. Omdat deze behandeling off-label is, moet vooraf in samenspraak met de patiënt worden afgewogen of deze wenselijk is, en besproken worden dat combinatietherapie niet wordt ondersteund door onderzoek maar door praktijkervaring. Bij ouderen moet extra voorzichtigheid worden betracht bij het voorschrijven van combinatietherapie.