Enterobacterales met plasmidaal AmpC

Beoordeeld: 01-09-2024

Uitgangsvraag

Worden er uitbraken gezien in zorginstellingen door Enterobacterales met een plasmidaal AmpC beta-lactamase (zonder extended-spectrum beta-lactamase of carbapenemase) als hier geen aanvullende infectiepreventiemaatregelen voor worden genomen naast de algemene voorzorgsmaatregelen?

Aanbeveling

Beschouw Enterobacterales met een plasmidaal AmpC gen niet als BRMO.
Monitor in ziekenhuizen verheffingen op basis van fenotype (module Organisatie van zorg) om nosocomiale transmissie van Enterobacterales met een plasmidaal AmpC gen te signaleren.
Wanneer transmissie (uitbraak) van Enterobacterales met een plasmidaal AmpC gen in de zorginstelling is aangetoond: neem aanvullende infectiepreventiemaatregelen totdat de uitbraak onder controle is.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De werkgroep ziet op basis van de gevonden literatuur onvoldoende aanleiding om Enterobacterales met een plasmidaal AmpC gen als BRMO te duiden, waarvoor aanvullende infectiepreventiemaatregelen van toegevoegde waarde zijn om verspreiding te voorkomen.

Uit de gevonden literatuur blijkt dat verspreiding in medisch-specialistische zorginstellingen met deze bacteriën tot nu toe slechts sporadisch beschreven. In afwezigheid van extra infectiepreventiemaatregelen heeft een surveillancestudie in Nederland zelfs een afname laten zien in dragerschap met deze micro-organismen bij patiënten opgenomen in ziekenhuizen over de periode 2013-2016 (den Drijver, 2018). Tot op heden waren Enterobacterales met een plasmidaal AmpC gen in Nederland niet gedefinieerd als BRMO. Op basis van de beschikbare literatuur ziet de werkgroep geen reden voor aanpassing van dit advies.

Surveillance

De epidemiologie van ziekenhuisbacteriën verandert continu en de toekomst hiervan is moeilijk te voorspellen. Het is niet uitgesloten dat succesvolle Enterobacterales lineages met een plasmidaal AmpC gen in de toekomst opkomen. Daarom dient er in ziekenhuizen wel surveillance plaats te vinden om opkomst van nieuwe succesvolle Enterobacterales met een plasmidaal AmpC gen te monitoren. Voor surveillance wordt verwezen naar module Organisatie van zorg.

Uitbraken

Als in een zorginstelling een uitbraak plaatsvindt met Enterobacterales met een plasmidaal AmpC gen dienen lokaal wel aanvullende infectiepreventiemaatregelen te worden genomen tot de uitbraak onder controle is.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het is op dit moment niet duidelijk of de extra belasting die behandeling in isolatie met zich meebrengt voor de patiënt en zorgpersoneel opweegt tegen de mogelijk voordelen van het nemen van aanvullende maatregelen.

Kosten (middelenbeslag)

Fenotypisch is het niet goed mogelijk om onderscheid te maken tussen E. coli met een plasmidaal AmpC gen en verhoogde resistentie tegen derde generatie cefalosporines door expressie van het chromosomale AmpC gen. Hiervoor is aanvullend genotypering nodig. De toename in kosten van genotypering en aanvullende infectiepreventiemaatregelen wegen naar inschatting van de werkgroep op dit moment niet op tegen de onzekerheid over preventie van verspreiding door het nemen van aanvullende maatregelen.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Het beleid in Nederland was de afgelopen jaren om Enterobacterales met plasmidaal AmpC niet als BRMO aan te merken. De werkgroep heeft geen aanleiding gevonden om dit beleid te wijzigen. Aangezien er geen aanpassingen worden voorgesteld aan het huidige beleid worden er geen belemmeringen verwacht voor aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie.

Duurzaamheid

Vanuit het oogpunt van duurzaamheid is bewust en doelmatig gebruik en inzet van infectiepreventiemaatregelen belangrijk. Pas deze alleen toe bij de juiste situatie en indicatie. Door Enterobacterales met plasmidaal AmpC niet aan te merken als BRMO zijn geen aanvullende infectiepreventiemaatregelen nodig en dit zal gunstig zijn voor het milieu.

Onderbouwing

Achtergrond

Op basis van drie criteria wordt een micro-organisme aangeduid als bijzonder resistent micro-organisme (BRMO) (module Criteria BRMO):

Het micro-organisme kan ziekte veroorzaken.
Het micro-organisme heeft resistentie verworven, eventueel in combinatie met intrinsieke resistentie, die (eerste keus-) therapie belemmert. Deze resistentie leidt tot beperking in de keus van antimicrobiële middelen en/of de toedieningswijze daarvan bij de behandeling van infecties waarbij nauwelijks alternatieve behandelmogelijkheden beschikbaar zijn.
Het micro-organisme of plasmide van betreffend micro-organisme kan zich verspreiden wanneer (naast algemene voorzorgsmaatregelen) geen aanvullende infectiepreventiemaatregelen worden getroffen of waarvan is aangetoond dat er in de dagelijkse praktijk, ondanks algemene voorzorgsmaatregelen verspreiding optreedt.

In de huidige situatie worden Enterobacterales met een plasmidaal AmpC gen niet beschouwd als BRMO. Deze groep van micro-organismen voldoen aan criterium 1 en 2. Het is onduidelijk of ook aan kerncriterium 3 wordt voldaan.

Deze module richt zich op de vier belangrijkste species die een plasmidaal AmpC gen kunnen hebben: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca en Proteus mirabilis (Meini, 2019). Salmonella spp. en Shigella spp. worden ook door Meini (2019) genoemd, maar zijn in dit kader minder relevant, omdat daar andere transmissieroutes en dus preventiemaatregelen een rol spelen.

Conclusies / Summary of Findings

GRADE

Outbreak

Plasmid-encoded AmpC beta-lactamase producing Klebsiella pneumoniae, sporadically cause hospital outbreaks in the absence of additional infection prevention measures.

Sources: Arena, 2013; Diestra, 2011; Ohana, 2006

GRADE

No evidence was found for plasmid-encoded AmpC beta-lactamase producing Escherichia coli, Klebsiella oxytoca and Proteus mirabilis, causing hospital outbreaks in the absence of additional infection prevention measures.

Sources: -

Samenvatting literatuur

Description of studies

Arena (2013) conducted a study describing a large and long-lasting Neonatal Intensive Care Unit (NICU) outbreak caused by expanded-spectrum cephalosporin-resistant Klebsiella pneumoniae (ESCRKP) producing the FOX-7 enzyme which is an amp-C-type beta-lactamase, as well as the measures adopted to control the outbreak. Microbiological data were obtained from retrospective analysis of the clinical microbiology laboratory database. Identification of the isolates to the species level and antibiotic susceptibility testing were performed with the Vitek-2 automated system. MICs of selected antibiotics (imipenem, meropenem, ertapenem, cefepime, cefotaxime, ceftazidime, ciprofloxacin, gentamicin, piperacillin-tazobactam, and tigecycline) were confirmed with Etest strips. Susceptibility testing results were interpreted according to the criteria proposed by EUCAST. Genotyping was done by pulsed-field gel electrophoresis (PFGE) of genomic DNA and Multilocus sequence typing (MLST). Outcomes of the study were genotypes found and control measures used to eliminate the outbreak.

Diestra (2011) conducted a study describing nosocomial infections caused by different clusters of AmpC-producing K. pneumoniae isolates between June 2007 and January 2008 at Granollers Hospital (Barcelona, Spain). This is a medical referral centre with 297 acute-care beds, 22 intensive-care beds and an average of 17 161 admissions per year. In June 2007, the Microbiology and Infectious Diseases Department reported the detection of five nosocomial K. pneumoniae cefotaxime- resistant and cefoxitin-resistant isolates and investigated a potential outbreak. MICs were determined and suspected isolates were analysed by pulsed-field gel electrophoresis (PFGE) patterns and multilocus sequence typing. Outcomes of the study were genotypes found and control measures used to eliminate the outbreak.

Ohana (2006) conducted a case-control study describing the difficulties associated with the spread of a Klebsiella pneumoniae strain producing plasmid-encoded AmpC in the Raymond Poincare´ Hospital. The epidemic ACC-1-producing K. pneumoniae (ACC-1-Kp) strain was isolated and identified from clinical and screening samples. Cases were defined as patients who had stayed in the physical medicine and rehabilitation units (PMRU) and gave at least one clinical sample and/or rectal swab positive for ACC-1-Kp. Healthcare-associated infections were classified according to the criteria of the Centers for Disease Control and Prevention. All cases admitted into the PMRU between 1 January and 30 June 2000, except the index case, were included. Three to five control patients, who were not colonized or infected with ACC-1-Kp but who were hospitalized at the same time in the same room or in adjacent rooms and chosen at random (excluding patients in single rooms), were matched to the cases. Univariable analysis and multivariable logistic regression analysis was used to identify risk factors for acquiring ACC-1-Kp. Outcomes of the study were risk factors for acquiring ACC-1-Kp and control measures used to eliminate the outbreak.

Results

Outbreak

Description of outbreak

Arena (2013) reported an outbreak of ESCRKP in the NICU of Siena University Hospital during the period of February 2008 to April 2010. The outbreak involved a total of 127 neonates, who were either infected (n=28) or colonized (n=99) by ESCRKP during hospital admission. Of the total of 127 isolates obtained during the outbreak period, 92 (80 from colonized and 12 from infected patients) were available for further microbiological investigations. PFGE genotyping of the 92 isolates revealed four major profiles (named A (n=24), B (n=57), C (n=10), and D (n=1)). MLST analysis showed that isolates of PFGE types A and B belonged to ST14, while isolates of PFGE type C belonged to ST26. All PFGE type A, B, and C isolates yielded positive results for disk potentiation tests with cefotaxime and ceftazidime plus APB, indicating the production of an AmpC-type β-lactamase, while being negative for ESBL production. Molecular analysis revealed the presence of TEM-1 and FOX-7 β-lactamase-encoding genes in all of the isolates. The single PFGE type D isolate was positive for ESBL production and negative in the disk potentiation test.

Diestra (2011) reported an outbreak at Granollers Hospital, Barcelona, Spain. Between June 2007 and January 2008, a total of 2885 Enterobacterales isolates were obtained from 2459 patients consecutively admitted to Granollers Hospital. Of these, 26 K. pneumoniae isolates (corresponding to 26 patients) showed resistance, by the disk diffusion method, to amoxicillin– clavulanic acid, cefoxitin, cefotaxime, ceftazidime and aztreonam, and were susceptible to carbapenem according to CLSI breakpoints indicating production of an AmpC enzyme.

The 26 isolates were obtained from 17 male and nine female patients with mean ages of 60 and 75 years, respectively. One of the patients was transferred from another hospital, three patients had community-acquired infection or colonization with no relation to our hospital, and the other 23 patients were inpatients or patients related to healthcare facilities.

β-Lactamase genes were characterized by PCR and sequenced. The results revealed that blaDHA-1 was present in all 26 isolates. The clonal relationships between K. pneumoniae clinical isolates were analyzed by comparing pulsed-field gel electrophoresis (PFGE) profiles of genomic DNA. A total of 11 major patterns were obtained among the 26 K. pneumoniae isolates; five of them were clusters with seven isolates (A), four isolates (B) or three isolates (C, E and J). The remaining patterns (F, G, H, I and K) were only observed in single isolates. The 11 PFGE patterns corresponded to different K. pneumoniae sequence types (STs): PFGE A, B and C belonged to ST17, D to ST13, E to ST427, F and G to ST416, H to ST37, I to ST440, J to ST326, and K to ST428.

Ohana (2006) reported an outbreak of ACC-1-Kp at Raymond Poincare´ Hospital, a 410-bed teaching hospital admitting patients with motor impairment. The outbreak occurred in a 22-bed PMRU (11 bedrooms including three private rooms) that admits patients with spinal cord injury (SCI). The index case was a 26-year-old patient who was transferred from Tunisia to the PMRU in late September 1999. In January 2000, four months after admission of this case, a second case was identified. The epidemic subsequently developed in the PMRU and spread to other hospital departments following transfers of positive patients from the PMRU. In total, there were 40 cases between September 1999 and December 2002 (incidence of 2.40/1000 patient-days). The majority of cases (31/40; 77%) were identified in the PMRU and the remaining cases (9/40; 23%) were identified after transfer from the PMRU to other hospital units.

Infection control measures

Arena (2013) reported that routine infection control practices in the NICU included (i) surveillance nasopharynx and rectal swab cultures to detect colonization by Gram negative pathogens and fungi, performed on a weekly basis for all inpatients in the intensive care section, and (ii) environmental cultures from incubators, sinks, and endotracheal suctioning systems to detect the presence of microbial pathogens, performed on a weekly basis. Additional infection control measures aimed at reinforcing infection control practices to eliminate the outbreak consisted of (i) provision of alcohol-based hand rub bottles in two sizes (500 ml [at fixed positions] and 100 ml [portable]) in the ward since April 2008), (ii) extension of the surveillance nasopharynx and rectal swab cultures for detection of ESCRKP to all inpatients, on a weekly basis for 3 months, since January 2009, (iii) supplementary training for all healthcare workers, conducted in four internal meetings and aimed at increasing awareness of the problem and of known risk factors and educating workers about the infection control practices to be reinforced, including contact precautions and hand hygiene (alcohol-based hand rub use), in June 2009, (iv) use of reminders (posters) placed in the workplace since June 2009, and (v) performance of cross-sectional screening, using rectal swab cultures, for intestinal colonization by ESCRKP among NICU healthcare workers. There were no changes in the usual cleaning practices adopted in the unit. Significant reduction in new cases was observed starting in October 2009, i.e., 3 months after completion of the infection control intervention. A complete absence of new cases was achieved in May 2010.

Diestra (2011) reported that standard infection prevention measures included contact precautions for all K. pneumoniae AmpC-positive patients and their environments, and an internal combined hand hygiene and antibiotic policy. Additional control measures consisted of isolation in single rooms to contain the outbreak.

Ohana (2006) reported that standard hygiene precautions and measures against MDR bacteria, including handwashing and wearing gloves and a gown, had been in force in the PMRU for many years before the first case. As long-term enforcement of a strict isolation policy is contrary to a rehabilitation program that requires unrestrained patient movement, other measures were adopted: (a) ACC-1-Kp carriers were cohorted in the same bedrooms or placed in single rooms; (b) shower beds and shower chairs were replaced; (c) environmental cleaning procedures were revised; and (d) an alcohol-based hand rub was used systematically for all care, including self-care by the patients (self-probing) and was made available in the re-education services. These measures cause the number of new cases to fall sharply despite the continuing presence of carriers.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

Are outbreaks seen in healthcare facilities caused by E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca or P. mirabilis with a plasmid-encoded AmpC beta-lactamase (without extended-spectrum beta-lactamase or carbapenemase) if no additional infection prevention measures are taken in addition to the basic infection prevention measures?

P: Patients/clients in healthcare facilities who are infected with or carrier of plasmid-encoded AmpC beta-lactamase producing E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca or P. mirabilis
I: Standard infection control measures, additional infection control measures
C: -
O: Outbreak with plasmid-encoded AmpC beta-lactamase-producing micro-organisms

Relevant outcome measures

The guideline development group considered outbreaks as a critical outcome measure for decision making.

The working group decided to consider plasmid-encoded AmpC beta-lactamase-producing Enterobacterales to be included as a highly resistant micro-organism if at least three outbreaks with plasmid-encoded AmpC beta-lactamase-producing Enterobacterales under standard precautions have been described in western countries including at least 10 individuals per outbreak.

Search and select (methods)

The databases Medline (via OVID), Embase (via embase.com), Web of Science, and Cinahl, were searched with relevant search terms from 1 January 2000 until 15 April 2022. The detailed search strategy is available upon reasonable request via info@sri-richtlijnen.nl. The systematic literature search resulted in 493 hits.

Nine studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 6 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and 3 studies were included (Arena, 2013; Diestra, 2011; Ohana, 2006).

Results

Three studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables. The summary of literature, results and evidence tables are included under the tab Onderbouwing.

Referenties

Arena F, Giani T, Becucci E, Conte V, Zanelli G, D'Andrea MM, Buonocore G, Bagnoli F, Zanchi A, Montagnani F, Rossolini GM. Large oligoclonal outbreak due to Klebsiella pneumoniae ST14 and ST26 producing the FOX-7 AmpC β-lactamase in a neonatal intensive care unit. J Clin Microbiol. 2013 Dec;51(12):4067-72. doi: 10.1128/JCM.01982-13. Epub 2013 Oct 2. PMID: 24088849; PMCID: PMC3838045.
Diestra K, Miró E, Martí C, Navarro D, Cuquet J, Coll P, Navarro F. Multiclonal epidemic of Klebsiella pneumoniae isolates producing DHA-1 in a Spanish hospital. Clin Microbiol Infect. 2011 Jul;17(7):1032-6. doi: 10.1111/j.1469-0691.2010.03319.x. Epub 2010 Jul 29. PMID: 20673270.
den Drijver E, Verweij JJ, Verhulst C, Oome S, Soer J, Willemsen I, Schrauwen EJA, Kluytmans-van den Bergh MFQ, Kluytmans JAJW. Decline in AmpC β-lactamase-producing Escherichia coli in a Dutch teaching hospital (2013-2016). PLoS One. 2018 Oct 1;13(10):e0204864. doi: 10.1371/journal.pone.0204864. PMID: 30273375; PMCID: PMC6166941.
Ohana S, Denys P, Guillemot D, Lortat-Jacob S, Ronco E, Rottman M, Bussel B, Gaillard JL, Lawrence C. Control of an ACC-1-producing Klebsiella pneumoniae outbreak in a physical medicine and rehabilitation unit. J Hosp Infect. 2006 May;63(1):34-8. doi: 10.1016/j.jhin.2005.11.010. Epub 2006 Mar 6. PMID: 16519958.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Arena (2013)

Type of study:

Cohort study

Setting and country:

Italy, hospital

Funding and conflicts of interest:

No conflicts of interest reported

Study is supported by grants from FP7 projects

TEMPOTEST-QC (grant HEALTH-2009-241742) and EvoTAR (grant

HEALTH-F3-2011-2011-282004)

Inclusion criteria:

Patients positive for ESCRKP from a nonsterile site (e.g., from a nasopharyngeal or rectal swab )or normally sterile site (e.g., from a

central venous catheter [CVC], blood, or cerebrospinal fluid).

Exclusion criteria:

Not fulfilling inclusion criteria

N total at baseline:

N=127 patients

N=28 infected

N=99 colonized

Groups comparable at baseline?

Not applicable

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Additional infection control measures

Describe control (treatment/procedure/test):

Standard infection prevention measures

Length of follow-up:

Not applicable

Loss-to-follow-up:

Not applicable

Incomplete outcome data:

No incomplete outcome data.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Outbreak

Infection control measures

The authors conclude that that AmpC type

enzyme-producing strains can cause large outbreaks with significant morbidity and mortality effects. Control of the outbreak was related to reinforcement

of infection control measures based on increased awareness

of the problem, hand hygiene reliance, and encouragement of alcohol-

based hand rub use by health care workers

Diestra (2011)

Type of study:

Cohort study

Setting and country:

Spain, Hospital

Funding and conflicts of interest:

No conflicts of interest reported

Study is supported by Ministerio de Ciencia e

Innovacio´ n, Instituto de Salud Carlos III – FEDER, Spanish

Network for the Research in Infectious Diseases

Inclusion criteria:

Patients admitted to Granollers Hospital between June 2007 and January 2008, who tested positive for K. pneumoniae

Exclusion criteria:

Not fulfilling inclusion criteria

N total at baseline:

N=2459 patients tested

N=26 positive for K. pneumoniae

Groups comparable at baseline?

Not applicable

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Additional infection control measures

Describe control (treatment/procedure/test):

Standard infection prevention measures

Length of follow-up:

Not applicable

Loss-to-follow-up:

Not applicable

Incomplete outcome data:

No incomplete outcome data.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Outbreak

Infection control measures

The authors conclude that

community clones entered the hospital and spread by

cross-infection. The small number of patients per cluster was probably

attributable to the infection control programme in place in the centre.

Ohana (2006)

Type of study:

Cohort study

Setting and country:

France, hysical medicine and rehabilitation

unit

Funding and conflicts of interest:

The study does not include a statement on funding or conflicts of interest

Inclusion criteria:

patients who had

stayed in the PMRU and gave at least one clinical

sample and/or rectal swab positive for ACC-1-Kp. Healthcare-associated infections were classified according to the criteria of the Centers for Disease Control and Prevention.

Exclusion criteria:

Not fulfilling inclusion criteria

N total at baseline:

n=40 cases

Groups comparable at baseline?

Not applicable

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Additional infection control measures

Describe control (treatment/procedure/test):

Standard infection prevention measures

Length of follow-up:

Not applicable

Loss-to-follow-up:

Not applicable

Incomplete outcome data:

No incomplete outcome data.

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Outbreak

Infection control measures

The authors conclude that the outbreak was only controlled after the introduction of rigorous patient placement (i.e. single rooms or cohorting in the same room), while allowing the patients to have

free access to the various technical services (e.g. physiotherapy and occupational therapy) and living spaces necessary for re-education

Exclusietabel

Reference	Reason for exclusion
Estaleva CEL, Zimba TF, Sekyere JO, Govinden U, Chenia HY, Simonsen GS, Haldorsen B, Essack SY, Sundsfjord A. High prevalence of multidrug resistant ESBL- and plasmid mediated AmpC-producing clinical isolates of Escherichia coli at Maputo Central Hospital, Mozambique. BMC Infect Dis. 2021 Jan 6;21(1):16. doi: 10.1186/s12879-020-05696-y. PMID: 33407206; PMCID: PMC7789290.	O does not meet PICO
Ko WC, Lee HC, Yan JJ, Wu JJ, Chang CM, Wu CJ, Lee NY, Chen PL, Lee CC. Clonal spread of Klebsiella pneumoniae producing CMY-2 AmpC-type beta-lactamase in surgical intensive care units. J Microbiol Immunol Infect. 2009 Dec;42(6):479-87. PMID: 20422132.	O does not meet PICO
Singtohin S, Chanawong A, Lulitanond A, Sribenjalux P, Auncharoen A, Kaewkes W, Songsri J, Pienthaweechai K. CMY-2, CMY-8b, and DHA-1 plasmid-mediated AmpC β-lactamases among clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae from a university hospital, Thailand. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Nov;68(3):271-7. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2010.06.014. Epub 2010 Sep 20. PMID: 20851550.	O does not meet PICO
Suwantarat N, Logan LK, Carroll KC, Bonomo RA, Simner PJ, Rudin SD, Milstone AM, Tekle T, Ross T, Tamma PD. The Prevalence and Molecular Epidemiology of Multidrug-Resistant Enterobacteriaceae Colonization in a Pediatric Intensive Care Unit. Infect Control Hosp Epidemiol. 2016 May;37(5):535-43. doi: 10.1017/ice.2016.16. Epub 2016 Feb 9. PMID: 26856439; PMCID: PMC4833541.	O does not meet PICO
Wendorf KA, Kay M, Baliga C, Weissman SJ, Gluck M, Verma P, D'Angeli M, Swoveland J, Kang MG, Eckmann K, Ross AS, Duchin J. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography-associated AmpC Escherichia coli outbreak. Infect Control Hosp Epidemiol. 2015 Jun;36(6):634-42. doi: 10.1017/ice.2015.66. Epub 2015 Mar 30. PMID: 25817743.	I does not meet PICO
Yong D, Lim Y, Song W, Choi YS, Park DY, Lee H, Yum JH, Lee K, Kim JM, Chong Y. Plasmid-mediated, inducible AmpC beta-lactamase (DHA-1)-producing Enterobacteriaceae at a Korean hospital: wide dissemination in Klebsiella pneumoniae and Klebsiella oxytoca and emergence in Proteus mirabilis. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005 Sep;53(1):65-70. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2005.03.008. PMID: 15936167.	O does not meet PICO

Risk-of-bias-tabel (cohort studies based on risk of bias tool by the CLARITY Group at McMaster University)

Author, year

Selection of participants

Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?

Exposure

Can we be confident in the assessment of exposure?

Outcome of interest

Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?

Confounding-assessment

Can we be confident in the assessment of confounding factors?

Confounding-analysis

Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?

Assessment of outcome

Can we be confident in the assessment of outcome?

Follow up

Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?

Co-interventions

Were co-interventions similar between groups?

Overall Risk of bias

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Low, Some concerns, High

Arena (2013)

Definitely yes

Reason: data and samples were collected among all cases from February 2008 to April 2010

Definitely yes

Reason: testing was performed similar in all experiments

Definitely yes

Reason: the outcome measure resulted from transmission of index patients

Definitely yes

Reason: testing was performed similar in all experiments

Not applicable

Definitely yes

Reason:

Quantitative and genotyped outcome measures were used.

Not applicable

Low

Diestra (2001)

Definitely yes

Reason: Data and samples were collected between June 2007 and January 2008, from patients

consecutively admitted to Granollers Hospital.

Definitely yes

Reason: testing was performed similar in all experiments

Definitely yes

Reason: the outcome measure resulted from transmission of index patients

Definitely yes

Reason: testing was performed similar in all experiments

Not applicable

Definitely yes

Reason:

Quantitative and genotyped outcome measures were used.

Not applicable

Low

Ohana (2006)

Definitely yes

Reason: All cases admitted into the PMRU between 1 January

and 31 december 2002 were included

Definitely yes

Reason: testing was performed similar in all experiments

Definitely yes

Reason: the outcome measure resulted from transmission of index patients

Definitely yes

Reason: testing was performed similar in all experiments

Not applicable

Definitely yes

Reason:

Quantitative and genotyped outcome measures were used.

Not applicable

Low

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-09-2024

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Samenwerkingsverband Richtlijnen Infectiepreventie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
Vereniging voor Hygiëne en Infectiepreventie in de Gezondheidszorg

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd door het ministerie van VWS. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met bijzonder resistente micro-organismen (BRMO).

Werkgroep:

Dr. J.A. Severin (voorzitter), arts-microbioloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
Dr. E.D. Bathoorn, arts-microbioloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
Dr. M.J. Tielemans, arts-microbioloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
Dr. J. ten Oever, internist-infectioloog, Nederlandse Vereniging van Internist-Infectiologen (NIV/NVII)
Dr. M.B. Visch, dermatoloog, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
P. Bergervoet, deskundige infectiepreventie, Vereniging voor Hygiëne & Infectiepreventie in de Gezondheidszorg (VHIG)
Dr. V. Weterings, deskundige infectiepreventie, Vereniging voor Hygiëne & Infectiepreventie in de Gezondheidszorg (VHIG)
Y. Reinders, deskundige infectiepreventie, Vereniging voor Hygiëne & Infectiepreventie in de Gezondheidszorg (VHIG)
Drs. J.R.A.M. Vissers, specialist ouderengeneeskunde, Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde (Verenso)
P.M. Molenaar, deskundige infectiepreventie, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM)
J.T.M. Pattipeilohy-van Ommen, verpleegkundige, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN)
Drs. R.J. Naber, bedrijfsarts, Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB)

Met ondersteuning van:

Dr. I. van Dusseldorp, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. A.E. Sussenbach, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. A.J. Versteeg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M.F.Q. Kluijtmans – van den Bergh, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. H. Graveland, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. J.A. Severin	Arts-microbioloog Erasmus MC, medisch coördinator Unit infectiepreventie bij de afdeling Medische Microbiologie en Infectieziekten, 0.8 fte In deze functie ook betrokken bij infectiepreventiebeleid Rijndam Revalidatie.	Sinds december 2022 – lid RCT IP&ABR Zorgnetwerk Zuidwest Nederland, MAIL- project. Sinds 2022, lid expertgroep WHO Advisory Group on the Bacterial Priority Pathogen List Sinds november 2021 bestuurslid NVMM met portefeuille Wetenschap en Innovatie Sinds 2015 vice-voorzitter SO-ZI/AMR PI van diverse door ZonMw gesponsorde onderzoeksprojecten waaronder SAMPAN en COINCIDE Actief betrokken bij Fleming Fund Fellowship Programma	Geen	Geen restrictie
Dr. E.D. Bathoorn	Arts- microbioloog UMCG Groningen	Geen	Geen	Geen restrictie
Dr. M.J. Tielemans	Arts-microbioloog UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen restrictie
Dr. J. ten Oever	Internist-infectioloog Radboudumc	Voorzitter SWAB-werkgroep antimicrobial stewardship. Lid deelnemersraad SWAB. Lid Regionaal coördinatieteam GAIN.	Geen	Geen restrictie
Dr. M.B. Visch	Dermatoloog Rijnstate Ziekenhuis Arnhem	Voorzitter NVDV. Directeur Centrum voor Huid & Arbeid Voorzitter Stichting Beheer tijdschriften voor dermatologie Lid bestuur Stichting Fonds onderzoek huidziekten Lid bestuur Stichting Dermatologische scholing en communicatie Voorzitter Richtlijn ulcus cruris venosum	Geen	Geen restrictie
P. Bergervoet	Deskundige infectiepreventie bij Tensen en Nolte infectiepreventie	Geen	Geen	Geen restrictie
Dr. V. Weterings	Deskundige infectiepreventie Amphia Ziekenhuis Breda	Geen	Geen	Geen restrictie
Y. Reinders	Deskundige infectiepreventie in ziekenhuis Nij Smellinghe	Geen	Geen	Geen restrictie
Drs. J.R.A.M. Vissers	Specialist ouderengeneeskunde bij Groenhuysen in Roosendaal	Geen	Geen	Geen restrictie
P.M. Molenaar	Deskundige infectiepreventie -RIVM- LCI	Geen	Geen	Geen restrictie
J.T.M. Pattipeilohy-van Ommen	Werkgroeplid	Geen	Geen	Geen restrictie
Drs. R.J. Naber	Bedrijfsarts, arbodienst Amsterdam UMC	Secretaris NVAB-werkgroep BaZ Lid NVAB-commissie richtlijnontwikkeling en wetenschap Lid NVAB-commissie Intercollegiale toetsing en deskundigheidsbevordering	Geen	Geen restrictie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van Patiëntfederatie Nederland (PFNL) voor de invitational conference. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan PFNL en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Enterobacterales met plasmidaal AmpC	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met BRMO. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn ‘Bijzonder resistente micro-organismen (BRMO) ziekenhuizen’ op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door GGD GHOR, VGN, VDSMH en ABR-zorgnetwerken via de invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn knelpunten door de werkgroep geprioriteerd en zijn uitgangsvragen in concept opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Ook definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder Zoeken en selecteren onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects-model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie www.gradeworkinggroup.org). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; Het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; Er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; De literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), duurzaamheid, aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling is gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S,Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 (2023). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/werkwijze/richtlijnen_3_0.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin

Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html