Criteria BRMO

Beoordeeld: 01-09-2024

Uitgangsvraag

Aan welke criteria dient een micro-organisme te voldoen om als bijzonder resistent micro-organisme (BRMO) te worden aangemerkt?

Aanbeveling

Beschouw onderstaande micro-organismen als BRMO:

Micro-organisme	Resistentie(mechanisme)¹
Enterobacterales	ESBL
Enterobacterales	Carbapenem² of carbapenemase
Enterobacterales groep II³	Aminoglycosiden⁴ + fluorochinolonen⁵ + co-trimoxazol
Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex⁶	Aminoglycosiden⁴ + ciprofloxacine of levofloxacine
Acinetobacter baumannii-calcoaceticuscomplex⁶	Carbapenemase⁷
Pseudomonas aeruginosa	> 3 van onderstaande middelen: · Tobramycine of amikacine · Carbapenem⁸ / carbapenemase · Piperacilline · Ceftazidim · Fluorochinolonen
Enterococcus faecium	Vancomycine of vanA gen of vanB gen + penicilline-groep
Staphyloccus aureus complex	Zie richtlijn MRSA
Candida auris⁹	Ongeacht resistentie¹⁰

ESBL = extended-spectrum beta-lactamase

¹ Resistentie gebaseerd op klinische breekpunten (zie www.eucast.org).

² Bij Proteus spp., Providencia spp., Serratia marcescens en Morganella morganii telt imipenem niet mee.

³ Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Klebsiella aerogenes, Hafnia alvei, M. morganii, Providencia spp., S. marcescens en andere Enterobacterales waarbij chromosomaal AmpC meestal aanwezig is.

⁴Resistent tegen gentamicine óf tobramycine óf amikacine; bij S. marcescens tellen tobramycine en amikacine niet mee (Livermore, 2001; Sandner-Miranda, 2018).

⁵ Resistent tegen ciprofloxacin, norfloxacin of levofloxacin.

⁶Omvat onder meer Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter baumannii, Aacinetobacter pittii en Acinetobacter nosocomialis.

⁷ Het bla_OXA-51gentelt niet mee als carbapenemase gen, omdat het een niet-verworven chromosomaal gelegen resistentie gen betreft. Als het laboratorium niet de mogelijkheid heeft om relevante carbapenemase-genen dan wel carbapenemase-productie aan te tonen, dan telt resistentie tegen imipenem en/of meropenem op basis van het klinisch breekpunt.

⁸ Ertapenem telt niet mee.

⁹Zie ook WHO fungal priority pathogens list.

¹⁰ Gevoeligheidsbepaling is altijd geïndiceerd; infectiepreventiemaatregelen instellen in afwachting van resultaat gevoeligheidsbepaling.

Overwegingen

Criteria BRMO

In de internationale literatuur zijn veel verschillende definities te vinden voor resistente micro-organismen. In 2012 werd door een internationale groep van experts een voorstel gepubliceerd voor interim standaard definities voor multidrug-resistant, extensively drug-resistant en pandrug-resistant bacteria in een poging om internationaal meer uniformiteit te krijgen (Magiorakos, 2012). Deze definities waren echter zeer uitgebreid en gedetailleerd en in de definities telden alle groepen antimicrobiële middelen even zwaar mee. In 2017 werd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO, 2017) een lijst gepubliceerd met resistente bacteriën waarvoor met prioriteit nieuwe antimicrobiële middelen ontwikkeld zouden moeten worden. Deze lijst is daarna wereldwijd ook vaak gebruikt om infectiepreventiemaatregelen te prioriteren, maar was daartoe niet primair opgesteld.

De NVMM heeft in 2021 een voorstel gedaan om in samenspraak met het werkveld de definitie van BRMO af te kaderen voor de Nederlandse praktijk. Bovengenoemde publicaties zijn meegenomen in dit proces, maar er is gekozen voor een meer pragmatische benadering die past bij de Nederlandse situatie. De werkgroep kan zich hierin vinden en heeft besloten deze over te nemen.

Er zijn drie kerncriteria (Kluytmans-Vandenbergh, 2005) om vast te stellen of een micro-organisme als bijzonder resistent (BRMO) moet worden beschouwd:

Het micro-organisme kan ziekte veroorzaken.
Het micro-organisme heeft resistentie verworven, eventueel in combinatie met intrinsieke resistentie, die (eerste keus) therapie belemmert. Deze resistentie leidt tot beperking in de keus van antimicrobiële middelen en/of de toedieningswijze daarvan bij de behandeling van infecties waarbij nauwelijks alternatieve behandelmogelijkheden beschikbaar zijn.
Het micro-organisme of plasmide van betreffend micro-organisme kan zich verspreiden wanneer (naast algemene voorzorgsmaatregelen) geen aanvullende infectiepreventiemaatregelen worden getroffen of waarvan is aangetoond dat er in de dagelijkse praktijk, ondanks algemene voorzorgsmaatregelen, verspreiding optreedt.

Factoren die moeten worden meegewogen bij de beslissing om een resistent micro-organisme als BRMO aan te merken en te bepalen of screening, isolatie en aanvullende infectiepreventiemaatregelen nodig zijn:

De mate waarin deze beperking van keus voor therapie leidt tot extra morbiditeit of mortaliteit bij patiënten met infecties met dit micro-organisme.
De overdraagbaarheid van het micro-organisme of plasmide, en de mogelijkheden om door proportioneel infectiepreventiebeleid verspreiding ervan tegen te gaan.

Micro-organismen gedefinieerd als BRMO

De NVMM heeft onder haar achterban artsen-microbioloog geraadpleegd over welke micro-organismen volgens de aangegeven drie kerncriteria voor BRMO ook daadwerkelijk als BRMO gedefinieerd worden. Hiervoor zijn alle potentiële BRMO door artsen-microbioloog op basis van expert opinion beoordeeld op het veroorzaken van ziekte, belemmering van standaardtherapie en overdraagbaarheid. Micro-organismen die zich voornamelijk buiten zorginstellingen verspreiden zoals pneumokokken, Salmonella spp. en gonokokken zijn hierbij buiten beschouwing gelaten. Voor Mycobacterium tuberculosis wordt verwezen naar de LCI-richtlijn Tuberculose. Indien er consensus was dat een micro-organisme aan alle drie de gestelde kerncriteria voldeed, is deze als BRMO gedefinieerd en opgenomen in tabel 1.1. Nieuwe BRMO ten opzichte van de oude richtlijn zijn multiresistente Enterobacterales groep II en Candida auris. Gezien de hoge prevalentie van resistentie tegen een of meer antifungale middelen (Chowdhary, 2023; Jacobs, 2022; Jeffery, 2022; Kohlenberg, 2022; Lyman, 2021), de aangetoonde snelle inductie van antifungale resistentie onder therapie (Burrack, 2022; Spruijtenburg, 2023), het ontbreken van consensus over de te hanteren methode voor antifungale gevoeligheidsbepaling en het ontbreken van klinische breekpunten (Ceballos-Garzon, 2022) is de werkgroep van mening dat C. auris vooralsnog in alle gevallen als BRMO moet worden beschouwd, ongeacht de resultaten van de gevoeligheidsbepaling.

In specifieke settingen kan er een afwijkend lokaal beleid worden gevoerd ten aanzien van het definiëren van BRMO (bijvoorbeeld op een afdeling neonatologie of afdeling hematologie waar specifieke antimicrobiële profylaxe gegeven wordt).

In het geval van een uitbraak met een resistente verwekker die (nog) niet als BRMO is gedefinieerd kan het nemen van aanvullende infectiepreventiemaatregelen wel aangewezen zijn.

Tabel 1.1: Overzicht BRMO

Micro-organisme	Resistentie (mechanisme)¹
Enterobacterales	ESBL
Enterobacterales	Carbapenem² of carbapenemase
Enterobacterales groep II³	Aminoglycosiden⁴ + fluorochinolonen⁵ + co-trimoxazol
Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex⁶	Aminoglycosiden⁴ + ciprofloxacine of levofloxacine
Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex⁶	Carbapenemase⁷
Pseudomonas aeruginosa	> 3 van onderstaande middelen: Tobramycine of amikacine Carbapenem⁸ / carbapenemase Piperacilline Ceftazidim Fluorochinolonen
Enterococcus faecium	vanA gen of vanB gen + penicilline-groep
Staphyloccus aureus complex	Zie richtlijn MRSA
Candida auris⁹	Ongeacht resistentie¹⁰

ESBL= extended-spectrum beta-lactamase

¹ Resistentie gebaseerd op klinische breekpunten (zie www.eucast.org).² Bij Proteus spp., Providencia spp., Serratia marcescens en Morganella morganii telt imipenem niet mee.³ Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Klebsiella aerogenes, Hafnia alvei, M. morganii, Providencia spp., S. marcescens, en andere Enterobacterales waarbij chromosomaal AmpC meestal aanwezig is. ⁴Resistent tegen gentamicine óf tobramycine óf amikacine; bij S. marcescens tellen tobramycine en amikacine niet mee (Livermore, 2001; Sandner-Miranda, 2018).⁵ Resistent tegen ciprofloxacin, norfloxacin of levofloxacin.⁶Omvat ondermeer Acineotbacter calcoaceticus, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter pittii en Acinetobacter nosocomialis.⁷ Het bla_OXA-51gentelt niet mee als carbapenemase gen omdat het een niet-verworven chromosomaal gelegen resistentie gen betreft. Als het laboratorium niet de mogelijkheid heeft om relevante carbapenemase-genen dan wel carbapenemase-productie aan te tonen, dan telt resistentie tegen imipenem en/of meropenem op basis van het klinisch breekpunt.⁸ Ertapenem telt niet mee.⁹Zie ook WHO fungal priority pathogens list.¹⁰ Gevoeligheidsbepaling is altijd geïndiceerd; infectiepreventiemaatregelen instellen in afwachting van resultaat gevoeligheidsbepaling.

Eerder waren penicilline-resistente Streptococcus pneumoniae, Enterobacterales met resistentie tegen aminoglycosiden en fluorochinolonen, cotrimoxazol-resistente Stenotrophomonas maltophilia en Acinetobacter spp. (non-Abc-complex) met carbapenemase-gen en/of resistentie tegen aminoglycosiden en fluorochinolonen als BRMO gedefinieerd. Op basis van beoordeling van de beschreven drie kerncriteria door de NVMM is de werkgroep van mening dat het niet langer noodzakelijk is om deze micro-organismen als BRMO te definiëren. Zo wordt penicilline-resistente S. pneumoniae en Enterobacterales met resistentie tegen aminoglycosiden en fluorochinolonen niet totnauwelijks belemmerd door standaardtherapie. Cotrimoxazol-resistente S. maltophilia is komen te vervallen, omdatverspreiding niet wordt gezien, en ook niet voorkomt in de rapportages van Nethmap bij de overzichten van het SO-ZI/AMR. Bij Acinetobacter spp. (non-Abc-complex) is onvoldoende duidelijk of deze ziekte voorzaken en leiden tot verspreiding wanneer er alleen algemene voorzorgsmaatregelen worden getroffen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

De therapeutische middelen (antimicrobiële middelen) voor behandeling van een BRMO-infectie zijn beperkt. De beschikbare werkzame antimicrobiële kunnen vaak alleen intraveneus worden toegediend. Afhankelijk van het type BRMO kan een infectie mogelijk resulteren in een langere opnameduur en een hogere sterfte. Verder kan een toename in het vóórkomen van BRMO op termijn gevolgen hebben voor het empirisch antibioticabeleid.

Indien er sprake is van verspreiding van BRMO, kunnen infectiepreventiemaatregelen aangescherpt worden met als gevolg dat de zorgzwaarte toeneemt. De patiënt ligt veelal in isolement en voor de medewerker is dit meer arbeidsintensief doordat veelvuldig persoonlijke beschermingsmiddelen toegepast dienen te worden. Gelet op de impact voor zowel de patiënt als de medewerker is het daarom van belang om duidelijk te definiëren wat de criteria zijn om een micro-organisme als BRMO aan te merken.

Kosten (middelenbeslag)

Het definiëren van BRMO betekent dat er voor deze micro-organismen aanvullende infectiepreventiemaatregelen nodig zijn. Dit geeft kosten qua arbeid, materialen en middelen. Het niet definiëren van nieuwe micro-organismen als BRMO kan mogelijk resulteren in verdere verspreiding van een BRMO. Dit kan uiteindelijk hogere zorgkosten veroorzaken doordat (afhankelijk van het type BRMO) infecties bij nabije contacten mogelijk moeizaam te behandelen zijn en gepaard kunnen gaan met een hogere ziektelast, intraveneuze behandeling of langere opnameduur (Mollers, 2017). Naast het definiëren van nieuwe BRMO heeft de werkgroep ook besloten om enkele bestaande BRMO te laten vervallen. Dit resulteert in vermindering van de zorgkosten omdat isolatie en aanvullende infectiepreventiemaatregelen voor grote groepen patiënten niet langer noodzakelijk zijn.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Voor het merendeel van de micro-organismen die zijn aangemerkt als BRMO worden geen problemen verwacht voor de aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Dit betreffen micro-organismen die volgens het huidige BRMO-beleid al reeds als BRMO waren gedefinieerd. Het verwerken van nieuwe BRMO en het laten vervallen van micro-organismen die voorheen als BRMO waren gedefinieerd kan qua administratie en inrichting laboratoriumdiagnostiek tijdelijk arbeidsintensief en tijdrovend zijn.

Onderbouwing

Achtergrond

BRMO’s zijn pathogene micro-organismen die ongevoelig zijn voor de meest geëigende (dus eerste keus) antimicrobiële middelen of tegen een combinatie van therapeutisch belangrijke antimicrobiële middelen en die zonder aanvullende maatregelen tot verspreiding kunnen leiden. Deze module geeft onderbouwing over de criteria waaraan een micro-organisme moet voldoen om aangemerkt te worden als BRMO.

Op basis van de beschreven criteria is onduidelijk of Enterobacterales met plasmidaal AmpC als BRMO moet worden gedefinieerd. Voor een uitgebreide beschrijving van Enterobacterales met plasmidaal AmpC wordt verwezen naar module Enterobacterales met plasmidaal AmpC.

Zoeken en selecteren

The WIP-guideline Bijzonder resistente micro-organismen (BRMO), relevant international guidelines and relevant scientific articles were examined in order to answer the clinical question. No systematic literature analysis was performed for this clinical question. The working group made recommendations predominantly based on the previous WIP-guideline and expert opinion.

Referenties

Burrack LS, Todd RT, Soisangwan N, Wiederhold NP, Selmecki A. Genomic Diversity across Candida auris Clinical Isolates Shapes Rapid Development of Antifungal Resistance In Vitro and In Vivo. mBio. 2022 Aug 30;13(4):e0084222. doi: 10.1128/mbio.00842-22. Epub 2022 Jul 5. PMID: 35862787; PMCID: PMC9426540.
Ceballos-Garzon A, Garcia-Effron G, Cordoba S, Rodriguez JY, Alvarez-Moreno C, Pape PL, Parra-Giraldo CM, Morales-López S. Head-to-head comparison of CLSI, EUCAST, Etest and VITEK®2 results for Candida auris susceptibility testing. Int J Antimicrob Agents. 2022 Apr;59(4):106558. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2022.106558. Epub 2022 Feb 25. PMID: 35227828.
Chowdhary A, Jain K, Chauhan N. Candida auris Genetics and Emergence. Annu Rev Microbiol. 2023 Sep 15;77:583-602. doi: 10.1146/annurev-micro-032521-015858. Epub 2023 Jul 5. PMID: 37406342.
Jacobs SE, Jacobs JL, Dennis EK, Taimur S, Rana M, Patel D, Gitman M, Patel G, Schaefer S, Iyer K, Moon J, Adams V, Lerner P, Walsh TJ, Zhu Y, Anower MR, Vaidya MM, Chaturvedi S, Chaturvedi V. Candida auris Pan-Drug-Resistant to Four Classes of Antifungal Agents. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Jul 19;66(7):e0005322. doi: 10.1128/aac.00053-22. Epub 2022 Jun 30. PMID: 35770999; PMCID: PMC9295560.
Jeffery-Smith A, Taori SK, Schelenz S, Jeffery K, Johnson EM, Borman A; Candida auris Incident Management Team; Manuel R, Brown CS. Candida auris: a Review of the Literature. Clin Microbiol Rev. 2017 Nov 15;31(1):e00029-17. doi: 10.1128/CMR.00029-17. PMID: 29142078; PMCID: PMC5740969.
Kluytmans-Vandenbergh MF, Kluytmans JA, Voss A. Dutch guideline for preventing nosocomial transmission of highly resistant microorganisms (HRMO). Infection. 2005 Oct;33(5-6):309-13. doi: 10.1007/s15010-005-5079-z. PMID: 16258859.
Kohlenberg A, Monnet DL, Plachouras D; Candida auris survey collaborative group; Candida auris survey collaborative group includes the following national experts. Increasing number of cases and outbreaks caused by Candida auris in the EU/EEA, 2020 to 2021. Euro Surveill. 2022 Nov;27(46):2200846. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.46.2200846. PMID: 36398575; PMCID: PMC9673237.
Livermore DM, Winstanley TG, Shannon KP. Interpretative reading: recognizing the unusual and inferring resistance mechanisms from resistance phenotypes. J Antimicrob Chemother. 2001 Jul;48 Suppl 1:87-102. doi: 10.1093/jac/48.suppl_1.87. PMID: 11420342.
Lyman M, Forsberg K, Reuben J, Dang T, Free R, Seagle EE, Sexton DJ, Soda E, Jones H, Hawkins D, Anderson A, Bassett J, Lockhart SR, Merengwa E, Iyengar P, Jackson BR, Chiller T. Notes from the Field: Transmission of Pan-Resistant and Echinocandin-Resistant Candida auris in Health Care Facilities - Texas and the District of Columbia, January-April 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021 Jul 23;70(29):1022-1023. doi: 10.15585/mmwr.mm7029a2. PMID: 34292928; PMCID: PMC8297693.
Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB, Carmeli Y, Falagas ME, Giske CG, Harbarth S, Hindler JF, Kahlmeter G, Olsson-Liljequist B, Paterson DL, Rice LB, Stelling J, Struelens MJ, Vatopoulos A, Weber JT, Monnet DL. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect. 2012 Mar;18(3):268-81. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03570.x. Epub 2011 Jul 27. PMID: 21793988.
Mollers M, Lutgens SP, Schoffelen AF, Schneeberger PM, Suijkerbuijk AWM. Cost of Nosocomial Outbreak Caused by NDM-1-Containing Klebsiella pneumoniae in the Netherlands, October 2015-January 2016. Emerg Infect Dis. 2017 Sep;23(9):1574-1576. doi: 10.3201/eid2309.161710. PMID: 28820386; PMCID: PMC5572861.
Sandner-Miranda L, Vinuesa P, Cravioto A, Morales-Espinosa R. The Genomic Basis of Intrinsic and Acquired Antibiotic Resistance in the Genus Serratia. Front Microbiol. 2018 May 11;9:828. doi: 10.3389/fmicb.2018.00828. PMID: 29867787; PMCID: PMC5958200.
Spruijtenburg B, Ahmad S, Asadzadeh M, Alfouzan W, Al-Obaid I, Mokaddas E, Meijer EFJ, Meis JF, de Groot T. Whole genome sequencing analysis demonstrates therapy-induced echinocandin resistance in Candida auris isolates. Mycoses. 2023 Dec;66(12):1079-1086. doi: 10.1111/myc.13655. Epub 2023 Sep 15. PMID: 37712885.
World Health Organization. WHO priority pathogens list for R&D of new antibiotics. 2017. (https://www.who.int/news/item/27-02-2017-who-publishes-list-of-bacteria-for-which-new-antibiotics-are-urgently-needed).

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-09-2024

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Samenwerkingsverband Richtlijnen Infectiepreventie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde
Vereniging voor Hygiëne en Infectiepreventie in de Gezondheidszorg

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd door het ministerie van VWS. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met bijzonder resistente micro-organismen (BRMO).

Werkgroep:

Dr. J.A. Severin (voorzitter), arts-microbioloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
Dr. E.D. Bathoorn, arts-microbioloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
Dr. M.J. Tielemans, arts-microbioloog, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie (NVMM)
Dr. J. ten Oever, internist-infectioloog, Nederlandse Vereniging van Internist-Infectiologen (NIV/NVII)
Dr. M.B. Visch, dermatoloog, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
P. Bergervoet, deskundige infectiepreventie, Vereniging voor Hygiëne & Infectiepreventie in de Gezondheidszorg (VHIG)
Dr. V. Weterings, deskundige infectiepreventie, Vereniging voor Hygiëne & Infectiepreventie in de Gezondheidszorg (VHIG)
Y. Reinders, deskundige infectiepreventie, Vereniging voor Hygiëne & Infectiepreventie in de Gezondheidszorg (VHIG)
Drs. J.R.A.M. Vissers, specialist ouderengeneeskunde, Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde (Verenso)
P.M. Molenaar, deskundige infectiepreventie, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM)
J.T.M. Pattipeilohy-van Ommen, verpleegkundige, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN)
Drs. R.J. Naber, bedrijfsarts, Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB)

Met ondersteuning van:

Dr. I. van Dusseldorp, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. A.E. Sussenbach, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. A.J. Versteeg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M.F.Q. Kluijtmans – van den Bergh, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. H. Graveland, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. J.A. Severin	Arts-microbioloog Erasmus MC, medisch coördinator Unit infectiepreventie bij de afdeling Medische Microbiologie en Infectieziekten, 0.8 fte In deze functie ook betrokken bij infectiepreventiebeleid Rijndam Revalidatie.	Sinds december 2022 – lid RCT IP&ABR Zorgnetwerk Zuidwest Nederland, MAIL- project. Sinds 2022, lid expertgroep WHO Advisory Group on the Bacterial Priority Pathogen List Sinds november 2021 bestuurslid NVMM met portefeuille Wetenschap en Innovatie Sinds 2015 vice-voorzitter SO-ZI/AMR PI van diverse door ZonMw gesponsorde onderzoeksprojecten waaronder SAMPAN en COINCIDE Actief betrokken bij Fleming Fund Fellowship Programma	Geen	Geen restrictie
Dr. E.D. Bathoorn	Arts- microbioloog UMCG Groningen	Geen	Geen	Geen restrictie
Dr. M.J. Tielemans	Arts-microbioloog UMC Utrecht	Geen	Geen	Geen restrictie
Dr. J. ten Oever	Internist-infectioloog Radboudumc	Voorzitter SWAB-werkgroep antimicrobial stewardship. Lid deelnemersraad SWAB. Lid Regionaal coördinatieteam GAIN.	Geen	Geen restrictie
Dr. M.B. Visch	Dermatoloog Rijnstate Ziekenhuis Arnhem	Voorzitter NVDV. Directeur Centrum voor Huid & Arbeid Voorzitter Stichting Beheer tijdschriften voor dermatologie Lid bestuur Stichting Fonds onderzoek huidziekten Lid bestuur Stichting Dermatologische scholing en communicatie Voorzitter Richtlijn ulcus cruris venosum	Geen	Geen restrictie
P. Bergervoet	Deskundige infectiepreventie bij Tensen en Nolte infectiepreventie	Geen	Geen	Geen restrictie
Dr. V. Weterings	Deskundige infectiepreventie Amphia Ziekenhuis Breda	Geen	Geen	Geen restrictie
Y. Reinders	Deskundige infectiepreventie in ziekenhuis Nij Smellinghe	Geen	Geen	Geen restrictie
Drs. J.R.A.M. Vissers	Specialist ouderengeneeskunde bij Groenhuysen in Roosendaal	Geen	Geen	Geen restrictie
P.M. Molenaar	Deskundige infectiepreventie -RIVM- LCI	Geen	Geen	Geen restrictie
J.T.M. Pattipeilohy-van Ommen	Werkgroeplid	Geen	Geen	Geen restrictie
Drs. R.J. Naber	Bedrijfsarts, arbodienst Amsterdam UMC	Secretaris NVAB-werkgroep BaZ Lid NVAB-commissie richtlijnontwikkeling en wetenschap Lid NVAB-commissie Intercollegiale toetsing en deskundigheidsbevordering	Geen	Geen restrictie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van Patiëntfederatie Nederland (PFNL) voor de invitational conference. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan PFNL en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Criteria BRMO	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met BRMO. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn ‘Bijzonder resistente micro-organismen (BRMO) ziekenhuizen’ op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door GGD GHOR, VGN, VDSMH en ABR-zorgnetwerken via de invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn knelpunten door de werkgroep geprioriteerd en zijn uitgangsvragen in concept opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Ook definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder Zoeken en selecteren onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects-model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie www.gradeworkinggroup.org). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	Er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; Het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	Er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; Het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	Er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; Er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	Er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; De literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), duurzaamheid, aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling is gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S,Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 (2023). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/werkwijze/richtlijnen_3_0.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin

Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html