Sinds 1986 wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie de WHO-analgetische ladder aanbevolen. Deze propageert een stapsgewijze behandeling van pijn bij patiënten met kanker. Stap twee (een zwakwerkend opioïd, zoals codeïne of tramadol, eventueel in combinatie met paracetamol en/of een nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)) wordt bij patiënten met kanker in principe achterwege gelaten (zie de module Zwakwerkende opioïden). Bij stap drie wordt gestart met sterkwerkende opioïden (morfine, fentanyl, buprenorfine, oxycodon, hydromorfon, methadon of tapentadol).

Methadon is behalve een opioïd ook een NMDA-receptorantagonist. Tapentadol is ook een noradrenaline heropnameremmer.

Morfine, oxycodon en hydromorfon worden geleverd als immediate release (IR) preparaat of als slow release (SR) preparaat, ook wel aangeduid als ‘met vertraagde afgifte’ (MVA), ‘met gereguleerde afgifte’ (MGA) of als ‘retard’.

Fentanyl wordt geleverd als snelwerkend preparaat (de zgn. Rapid Onset Opioids (ROOs), buccaal, oromucosaal, sublinguaal of nasaal toegediend) of als langwerkende pleister (transdermaal).

De volgende sterkwerkende opioïden zijn beschikbaar.

Snelwerkend:

• oraal
  • morfine IR: drank in eenheden van 10 mg en 30 mg, beiden in een volume van 5 ml
  • morfine IR: drank 1, 2, 5 en 20 mg/ml
  • morfine IR: tabletten 10 en 20 mg
  • oxycodon IR: capsules 5, 10 en 20 mg
  • oxycodon IR: tabletten 5 en 10 mg
  • oxycodon IR: orodispergeerbaar tablet 5, 10 en 20 mg
  • oxycodon IR: drank 10 mg/ml
  • hydromorfon IR: capsules 1,3 en 2,6 mg
• buccaal (via het wangslijmvlies)
  • fentanyl 100, 200 en 400µg
• oromucosaal:
  • fentanyl 200, 400, 600 en 800 µg
• sublinguaal (onder de tong)
  • fentanyl : 100, 133, 267, 300, 400, 600 en 800 µg
  • buprenorfine 0,2 mg,
  • buprenorfine 2 en 8 mg (geregistreerd voor gebruik bij verslaving)
• nasaal
  • fentanyl neusspray 50, 100, 200 en 400 µg
• rectaal
  • morfinezetpillen 10, 20 en 50 mg
• subcutaan/intraveneus
  • morfineampullen 1 ml (10 en 20 mg/ml)
  • morfineampullen 5 ml (20 mg/ml)
  • morfineampullen 10 ml (10 mg/ml)
  • fentanylampullen 2en 10 ml (0,05 mg/ml)
  • fentanyl flacon 50ml (0,05 mg/ml) oxycodonampullen 1 ml (50 mg/ml)
  • oxycodonampullen 2 ml (10 mg/ml)
  • methadonampullen 2ml (10mg/ml)
  • buprenorfine 1ml (0,3mg/ml)
  • hydromorfonampullen 1 ml (10 en 50 mg/ml)
  • sufentanilampullen 2 en 10 ml (5 µg/ml)
  • sufentanilampullen 1, 5 en 20 ml (50 µg/ml)

Langwerkend:

• oraal
  • morfine SR: tabletten 10, 15, 30, 60 en100 mg
  • oxycodon SR: tabletten 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80 en 120 mg
  • hydromorfon SR: capsules 4, 8, 16 en 24 mg
  • methadontabletten 5, 10, 20, 40 en 50 mg
  • methadondrank 5 mg/ml
  • tapentadol SR: tabletten 25, 50, 100, 150, 200 en 250 mg
• transdermaal
  • fentanyl 12, 25, 37, 50, 75 en 100 µg/uur (wisselen om de 3 dagen)
  • buprenorfine
    • 35, 52,5 en 70 µg/uur (wisselen om de 3 of 4 dagen)
    • 5, 10, 15 en 20 µg/uur (wisselen om de 7 dagen, niet geregistreerd voor pijn bij kanker)

In tegenstelling tot paracetamol en NSAID's is er bij opioïden (behalve bij buprenorfine) bij klinisch gebruikelijke doseringen geen ‘ceiling'-effect, dat wil zeggen dat er geen maximale dosis is waarboven geen additioneel analgetisch effect meer kan worden bereikt. Indien de patiënt een opioïd goed verdraagt zonder bijwerkingen en dosisverhoging een gunstig effect heeft op de pijn, kan de dosering indien nodig worden opgehoogd om het gewenste analgetische effect te bereiken. Bij het grootste deel van de patiënten is dit echter niet noodzakelijk. Daarnaast is er bij opioïden een hoger risico op obstipatie, sedatie of ademdepressie. Wanneer toediening plaatsvindt in combinatie met andere medicatie, kunnen er ook nog andere bijwerkingen zich voordoen.

Misverstanden en weerstanden ten aanzien van opioïden

Misverstanden en weerstanden ten aanzien van opioïden komen in de praktijk nog regelmatig voor. Deze misverstanden bestaan zowel bij patiënten, naasten als ook bij zorgverleners. Met name bij het starten van opioïden is het dan ook essentieel goede voorlichting te geven. Dit bevordert de therapietrouw en kan het effect van de pijnbehandeling positief beïnvloeden.

De begrippen gewenning, verslaving en afhankelijkheid en het verschil daartussen moeten daarbij aan de orde komen (Volkow, 2016).

Gewenning (tolerantie) betekent dat een steeds hogere dosis nodig is om hetzelfde effect te bereiken. Patiënten vragen zich vaak af of het opioïd uiteindelijk dan niet meer zal helpen. Hoewel opioïden soms in zeer hoge doseringen moeten worden toegediend, is er farmacologisch gezien geen plafondeffect aanwezig bij volledige mu-receptor agonisten en kan het opioïd daarom altijd verder verhoogd worden voor aanvullend effect. In de praktijk is het geven van zeer hoge doseringen echter onwenselijk, omdat dit toekomstige afbouw moelijker maakt, als ook rotatie naar een andere toedieningsvorm in de palliatieve fase compliceert.

Van belang is om onderscheid te maken tussen tumorprogressie en gewenning als oorzaak van de toename van pijn. Bij toename van pijn door tumorprogressie kan het opioïd worden opgehoogd of kan opioïdrotatie worden toegepast (zie submodule opioïdrotatie).

Bij gewenning is het belangrijk om de gepastheid van het (chronisch) opioïdgebruik te herevalueren en waar mogelijk afbouw na te streven. In de praktijk komt dit laatste steeds frequenter voor, omdat mensen met kanker steeds langer leven met een oncologische ziekte door de ontwikkeling van behandelmogelijkheden. Chronisch (hoog) opioïdgebruik kan bij een volgende pijncrisis zorgen voor een belemmering in adequate pijnstilling en kent ook veel andere nadelige effecten. Het is wenselijk om na een opvlamming van pijn opioïden af te bouwen waar mogelijk. Zeker wanneer de levensverwachting jaren betreft is verantwoord opioïdgebruik ook binnen de behandeling van oncologische pijn een voorwaarde (conform de richtlijn gepast opioïdgebruik, link toevoegen). Volg, waar relevant, het afbouwschema volgens de Handreiking afbouw opioïden.

Onder verslaving wordt verstaan psychische afhankelijkheid (gebruik vanwege de ‘kick'). Deze treedt bij opioïdgebruik bij kanker zeer zelden op.

Lichamelijke afhankelijkheid van opioïden treedt altijd op, waardoor een acuut tekort aan opioïden kan leiden tot ontwenning. De patiënt mag opioïden daarom nooit in één keer stoppen, maar moet ze in enkele dagen uitsluipen.

Andere factoren die kunnen leiden tot weerstanden tegen het gebruik van opioïden zijn:

• het gevoel ‘niets meer achter de hand te hebben' als gestart wordt met opioïden;
• angst voor bijwerkingen (m.n. sufheid en andere cognitieve functiestoornissen);
• angst voor een levensbekortend effect van opioïden;
• de gedachte dat het starten met opioïden impliceert dat het overlijden op korte termijn is te verwachten.

Gebruik van opioïden voor sedatie en/of bespoediging van het levenseinde

Opioïden in opklimmende doseringen worden nogal eens ingezet met het impliciete of expliciete doel om sedatie en/of bespoediging van het levenseinde te bewerkstelligen. Dit beleid moet om meerdere redenen als een kunstfout worden benoemd:

• Opioïden zijn geen sedativa; zeker bij patiënten die al langer opioïden gebruiken kan het sederende effect geheel ontbreken. Indien sedatie wordt nagestreefd, wordt palliatieve sedatie met midazolam ingezet (zie de richtlijn Palliatieve sedatie).
• Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling met opioïden met doseringen die getitreerd worden op geleide van pijn leidt tot levensverkorting.
• Indien levensverkorting het doel is van de behandeling, kan een euthanasieprocedure in gang gezet worden volgens de richtlijn (zie de richtlijn Euthanasie). Daarbij wordt gebruik gemaakt van de geëigende euthanatica (zie de richtlijn Euthanasie).
• (Te) hoge doseringen opioïden kunnen leiden tot (verergering van) een terminaal delier. Opioïden worden in de palliatieve fase alleen gebruikt ter behandeling van pijn en dyspneu. Daarbij wordt de dosering getitreerd aan de hand van het effect van de behandeling op de pijn of dyspneu.

Summary of Findings

Subvraag 1: Is er verschil in effectiviteit tussen sterk werkende opioïden?

Er is bewijs van lage kwaliteit dat oraal toegediend morfine, oxycodon en hydromorfon en transdermaal toegediend fentanyl even effectief zijn bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (laag GRADE).

(Caraceni, 2011; Hadley, 2013; King, 2011; Koyyalagunta, 2012; Mesgarpour, 2014; Pigni, 2011; Tassinari, 2011; Wiffen, 2013; Yang, 2010)

Er is bewijs van matige kwaliteit dat oraal toegediend tapentadol even effectief is als morfine of oxycodon bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (matig GRADE).

(Imanaka, 2013; Imanaka, 2014; Kress, 2014)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat methadon even effectief is als morfine bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).

(Good, 2014; Nicholson, 2007)

Er is onvoldoende bewijs over de effectiviteit van buprenorfine ten opzichte van de overige opioïden bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).

Subvraag 2: Zijn er verschillen in bijwerkingen tussen sterk werkende opioïden?

Er is een bewijs van lage kwaliteit dat transdermaal toegediend fentanyl en buprenorfine minder vaak leiden tot obstipatie dan andere opioïden (laag GRADE).

(Hadley, 2013; Koyyalagunta, 2012; Tassinari, 2011; Yang, 2010)

Er is bewijs van lage kwaliteit dat er geen verschillen zijn in andere bijwerkingen tussen oraal toegediend morfine, oxycodon, hydromorfon en methadon en transdermaal toegediend fentanyl en buprenorfine (laag GRADE).

(Caraceni, 2011; Good, 2014; Hadley, 2013; King, 2011; Koyyalagunta, 2012; Mesgarpour, 2013; Nicholson, 2007; Pigni, 2011; Tassinari, 2008; Tassinari, 2011; Wiffen, 2013; Wiffen, 2014; Yang, 2010)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat er een grotere kans is op het staken van methadon als gevolg van bijwerkingen in vergelijking met morfine (zeer laag GRADE).

(Nicholson, 2007)

Er is bewijs van matige kwaliteit dat tapentadol een lager risico op gastro-intestinale bijwerkingen (vooral misselijkheid en braken) geeft dan morfine en oxycodon (matig GRADE).

(Imanaka, 2013; Imanaka, 2014; Kress, 2014)

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat gebruik van opioïden gepaard gaat met symptomatisch hypogonadisme (zeer laag GRADE).

(McWilliams, 2014)

Subvraag 3: Wat is de effectiviteit van opioïden bij neuropatische pijn?

Over de effectiviteit van sterk werkende opioïden bij patiënten met kanker en neuropatische pijn kan geen uitspraak worden gedaan.

Results

Subvraag 1: Is er verschil in effectiviteit tussen sterkwerkende opioïden?

Alle systematische reviews laten zien dat er geen verschillen aantoonbaar zijn in effectiviteit tussen sterkwerkende opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorfon en methadon) bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (Caraceni, 2011; Deandrea, 2009; Good, 2014;Hadley, 2013; King, 2011; Koyyalagunta, 2012; Mesgarpour, 2014; Nicholson, 2007; Pigni, 2011; Tassinari, 2011; Wiffen, 2013; Yang, 2010). Uit de reviews van Deandrea (2009) en Tassinari (2011) blijkt dat er voor buprenorfine slechts één vergelijkende studie (met morfine) beschikbaar is bij 52 patiënten met kanker, waarbij de mogelijkheid bestond om buprenorfine te combineren met tramadol bij onvoldoende effect (Pace, 2007). Op basis van deze studie kan niet worden geconcludeerd dat buprenorfine even effectief is als morfine voor de behandeling van pijn bij patiënten met kanker. De bewijskracht van de meeste in de systematische reviews opgenomen studies is laag tot zeer laag, mede door de heterogeniteit in uitkomstmaten die in de studies wordt gebruikt. Een rechtstreekse VAS- of NRSscore wordt vaak niet genoemd. Veel genoemde uitkomstmaten zijn het percentage verbetering of het aantal responders met een bepaalde mate van pijnreductie of pijn na behandeling. De enige beschikbare meta-analyse (Wang, 2012) laat een verschil zien ten voordele van oxycodon (vergeleken met codeïne en morfine). De kwaliteit van deze meta-analyse is zeer laag. Bovendien zijn alle studies verricht bij Chinese patiënten en uitsluitend gepubliceerd in Chinese tijdschriften.

Van het recenter op de markt gekomen tapentadol zijn er (nog) geen systematische reviews gepubliceerd. De RCTs die bij pijn bij patiënten met kanker zijn uitgevoerd (Imanaka, 2014; Imanaka, 2013; Kress, 2014) geven aan dat het effect van tapentadol op pijnintensiteit niet inferieur is aan dat van morfine of oxycodon. Bewijskracht van de literatuur Wat betreft de sterke opioïden is de bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit met 2 niveaus verlaagd, wegens beperkingen in studieopzet (deze varieerde per studie, maar de belangrijkste beperkingen waren onduidelijkheid over randomisatie, geen adequate vergelijking met controlegroep, geen duidelijke rapportage van verandering pijnintensiteit) en heterogeniteit (waardoor pooling niet mogelijk was)). Wat betreft de tapentadol is de bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit met 1 niveau verlaagd wegens beperkingen in studieopzet (geen adequate blindering). Wat betreft methadon is de bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnintensiteit met 3 niveaus verlaagd wegens beperkingen in studieopzet (onduidelijkheid over randomisatieprocedure en blindering), imprecisie (onvoldoende gepowerde studies) en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

Subvraag 2: Zijn er verschillen in bijwerkingen tussen sterkwerkende opioïden?

Met betrekking tot bijwerkingen wordt in vier systematische reviews aangegeven dat transdermaal toegediend fentanyl minder vaak aanleiding geeft tot obstipatie dan andere opioïden (Hadley, 2013; Koyyalagunta, 2012; Tassinari, 2008; Yang, 2010). Hadley (2013) laat zien dat bij de met transdermaal fentanyl behandelde patiënten de incidentie van obstipatie duidelijk minder was dan bij orale morfine (28% vs. 46%, odds ratio 0.61). In de systematische review van Tassinari (2008) wordt een odds ratio van 0.38 (p<0.001) genoemd, in de systematische review van Yang (2010) een odds ratio van 0,35. In de eerder genoemde studie van Pace (2007) werd minder vaak obstipatie gezien bij gebruik van transdermaal buprenorfine dan bij gebruik van morfine.

Alle systematische reviews geven aan dat er geen verschillen zijn in het optreden van andere bijwerkingen dan obstipatie tussen oraal toegediend morfine, oxycodon en hydromorfon en transdermaal toegediend fentanyl en buprenorfine (Caraceni, 2011; Deandrea, 2009; Good, 2014; Hadley, 2013; King, 2011; Koyyalagunta, 2012; Mesgarpour, 2014; Nicholson, 2007; Pigni, 2011; Tassinari, 2008; Tassinari, 2011; Wang,2012; Wiffen, 2013; Wiffen, 2014; Yang, 2010). De bewijskracht van de opgenomen studies is (zeer) laag. Vaak wordt niet aangegeven hoe bijwerkingen zijn gedefinieerd en hoe de data over bijwerkingen zijn verzameld (Wiffen, 2014). De enige uitzondering met betrekking tot het optreden van bijwerkingen is de meta-analyse van Wang (2012), die aangeeft dat oxycodon minder vaak aanleiding geeft tot obstipatie en misselijkheid (OR respectievelijk 0,52 en 0,55). Deze meta-analyse omvat zeven RCTs en 613 patiënten en is verricht bij uitsluitend Chinese patiënten (Wang, 2012). Alle studies zijn verricht bij Chinese patiënten en uitsluitend gepubliceerd in Chinese tijdschriften.

Tabel 3, overgenomen uit Wiffen (2014), geeft een overzicht van de incidentie van bijwerkingen bij gebruik van opioïden.

Tabel 3. Bijwerkingen van morfine, oxycodon, fentanyl of codeïne

Met betrekking tot methadon geven de systematische reviews van Nicholson (2007) en Good (2014) aan dat er geen verschillen waren in bijwerkingen tussen methadon en morfine. In een van de RCTs werd methadon vaker gestaakt dan morfine vanwege bijwerkingen, samenhangend met het risico op accumulatie.

Wat betreft tapentadol, geven de RCTs (Imanaka, 2014; Imanaka, 2013; Kress, 2014) aan dat er minder gastro-intestinale bijwerkingen gerapporteerd worden bij gebruik van tapentadol dan bij gebruik van morfine of oxycodon. In de studie van Kress (2014) trad misselijkheid op bij 12% van de patiënten die behandeld werd met tapentadol en bij 24% van de patiënten die behandeld werd met morfine; voor braken waren de percentages respectievelijk 5% en 16% en voor obstipatie respectievelijk 14% en 17%. In de studie van Imanaka (2014) trad braken op bij 6% van de patiënten die behandeld werd met tapentadol en bij 26% van de patiënten die behandeld werd met morfine; voor obstipatie waren de percentages respectievelijk 12% en 20%. In de studie van Imanaka (2013) werden gastro-intestinale bijwerkingen gezien bij 55% van de patiënten die tapentadol gebruikten en bij 67% van de patiënten die morfine gebruikten.

In het artikel van McWilliams (2014) werd bij drie van de vier opgenomen studies een verband gevonden tussen gebruik van opioïden en symptomatisch hypogonadisme.

Bewijskracht van de literatuur

Wat betreft fentanyl is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen met twee niveaus verlaagd, wegens beperkingen in studieopzet (geen duidelijke rapportage over hoe bijwerkingen werden gedefinieerd en bijgehouden) en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

Wat betreft de sterke opioïden is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen met twee niveaus verlaagd, wegens beperkingen in studieopzet (deze varieerde per studie, maar belangrijkste waren onduidelijkheid over randomisatie, geen adequate vergelijking met controlegroep, geen duidelijke rapportage van hoe bijwerkingen werden gedefinieerd en bijgehouden) en heterogeniteit van de studies (verschil in duur follow-up en dosering opioïd).

Wat betreft de tapentadol is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen met 1 niveau verlaagd wegens beperkingen in studieopzet (geen adequate blindering).

Wat betreft methadon is de bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen met 3 niveaus verlaagd wegens beperkingen in studieopzet (onduidelijkheid over randomisatieprocedure en blindering), imprecisie (inadequaat gepowerde studies) en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

Wat betreft de bijwerking hypogonadisme bij opioïden, is de bewijskracht met 3 niveaus verlaagd, wegens beperkingen in studieopzet (inadequate blindering), imprecisie (inadequaat gepowerde studies) en heterogeniteit van de geïncludeerde studies.

Subvraag 3: Wat is de effectiviteit van opioïden bij neuropatische pijn?

De systematische review van Jongen, 2013 beschrijft dat de gemiddelde Absolute Risk Benefit voor opioïden (geschat op basis van één van de vier studies) 0,95 was (95% BI: 0,93 tot 0,96). Dit betreft een niet-gerandomiseerde studie (Mishra, 2009), waarbij patiënten behandeld werden volgens de WHO-ladder. Als opioïden werden codeïne, tramadol en morfine toegepast. Daarnaast werden gabapentine (bij 30%), amitriptyline (30%), dexamethason met of zonder gabapentine (40%) toegepast.

Slechts één van de andere drie studies had betrekking op het effect van een sterkwerkend opioïd (oxycodon) op neuropatische pijn. De patiënten in deze studie werden naast de oxycodon echter ook behandeld met anti-epileptica.

Op basis van deze vier studies kan derhalve geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van opioïden bij (zuiver) neuropatische pijn bij patiënten met kanker.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the effect of strong-acting opioids when treating pain in patients with cancer?

This was divided into three sub-questions:

1. Is there a difference in effectiveness between strong-acting opioids?
2. Is there a difference in side effects between strong-acting opioids?
3. What is the effectiveness of strong-acting opioids in neuropathic pain?

Table 1. PICO

Relevant outcome measures

The guideline panel considered pain intensity as a critical outcome measure for decision making; and incidence of side effects as an important outcome measure for decision making.

A priori, the guideline panel did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

Search and select (Methods)

A systematic literature search was performed by a medical information specialist using the following bibliographic databases: Embase.com, Cochrane and Ovid/Medline. The databases were searched for systematic reviews, RCTs and observational studies. Systematic searches were completed using a combination of controlled vocabulary/subject headings (e.g., Emtree-terms, MeSH) wherever they were available and natural language keywords. The overall search strategy was derived from relevant search concepts. Duplicates were removed using EndNote software. After deduplication a total of 1460 records were imported for title/abstract screening. Initially, 36 studies were selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 21 studies were excluded (see the exclusion table under the tab ‘Evidence tabellen’), and 17 studies were included (Caraceni, 2011; Deandrea, 2009; Good, 2014; Hadley, 2013; Jongen, 2013; King, 2011; Koyyalagunta, 2012; McWilliams, 2014; Mesgarpour, 2014; Nicholson, 2007; Pigni, 2011; Tassinari, 2008; Tassinari, 2011; Wang, 2012; Wiffen, 2013; Wiffen, 2014; Yang, 2010). One of these reviews (King, 2011) included another review (Reid, 2006).