Risico atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen

Beoordeeld: 24-04-2025

Uitgangsvraag

Welke kinderen in de tweede en derde lijn hebben een verhoogd risico op vroege atherosclerose, en komen in aanmerking voor aanvullende diagnostiek in het kader van cardiovasculair risicomanagement?

Aanbeveling

Evalueer bij kinderen met een chronische aandoening of er sprake is van een verhoogd risico op ASCVD.
Tabel 1 kan worden gebruikt voor een inschatting van het ziekte-geassocieerde risico op ASCVD. Ziektegroepen zijn ingedeeld in 'Sterk verhoogd risico', 'Matig verhoogd risico', en 'Licht verhoogd risico'. Bij >2 risicofactoren, verhoog de risicocategorie.
Overweeg zowel ziekte-geassocieerd risico (Tabel 1), als ook traditionele risicofactoren (hypertensie, dyslipidemie, hyperglycemie en overgewicht/obesitas) bij de evaluatie van het ASCVD risico. Dit wordt verder besproken in module Diagnostisch traject, inhoud en frequentie.

Tabel 1 Kinderen met een verhoogd ASCVD risico - Risicogroepen

Risicogroep	Aandoening
Sterk verhoogd risico	Chronische nierziekten (stadium 4 en 5) Homozygote familiaire hypercholesterolemie, en andere aandoeningen met zeer sterk verhoogd LDL-cholesterol of andere atherogene lipoproteïnen Ziekte van Kawasaki met giant coronaire aneurysmata Solide orgaantransplantatie ontvangers Type 1 diabetes Type 2 diabetes Obesitas graad II (afkappunten in richtlijn Overgewicht en obesitas bij volwassenen en kinderen)
Matig verhoogd risico	Overlevenden kinderkanker Chronische inflammatoire ziekten Chronische nierziekte (stadium 3) Congenitale hartaandoeningen (links-zijdig) Heterozygote familiaire hypercholesterolemie, en andere aandoeningen met sterk verhoogd LDL-cholesterol of andere atherogene lipoproteïnen Hematopoietische stamceltransplantatie ontvangers Ziekte van Kawasaki met medium-sized coronaire aneurysmata Prematuriteit met foetale groeiretardatie Obesitas graad I (afkappunten in richtlijn Overgewicht en obesitas bij volwassenen en kinderen)
Licht verhoogd risico	Traumatische gebeurtenissen op kinderleeftijd (adverse childhood events) Chronische nierziekten (stadium 1 en 2) Congenitale hartaandoeningen (rechts-zijdig) Ziekte van Kawasaki met kleine coronaire aneurysmata Prematuriteit zonder foetale groeiretardatie Hypertensie, dyslipidemie, bewegingsarmoede Overgewicht (afkappunten in richtlijn Overgewicht en obesitas bij volwassenen en kinderen)
_{Toelichting op tabel 1. De genoemde risicogroepen hebben een verhoogd risico op ASCVD mortaliteit gedurende hun leven, vergeleken met gezonde leeftijdsgenoten. Risicostratificatie voor de meeste groepen is gebaseerd op preklinische maten voor ASCVD, zoals carotid intima-media thickness (cIMT) en Pulse Wave Velocity (PWV), en is daarom een schatting. Naar schatting hebben patiënten met een sterk verhoogd risico >3 keer zoveel ASCVD mortaliteit, patiënten met een matig verhoogd risico 2-3 keer, en patiënten met een licht verhoogd risico 1.5 tot 2 keer zoveel ASCVD mortaliteit gedurende hun leven, vergeleken met gezonde leeftijdsgenoten. Chronisch inflammatoire ziekten zijn onder andere juveniele idiopathische artritis, systemische lupus erythematosus (SLE), en inflammatoire darmziekten (IBD). Giant coronaire aneurysmata bij de ziekte van Kawasaki hebben een diameter met een z-score van 10 of 8mm. Medium-size coronaire aneurysmata hebben een z-score 5<10, en kleine coronaire aneurysmata hebben een z-score2.5<5. Ten slotte, de ernst van de hypertensie, dyslipidemie en bewegingsarmoede bepaalt de hoogte van het ASCVD risico. Voor de bewegingsarmoede wordt verwezen naar de geldende Beweegrichtlijn (Gezondheidsraad, 2017). Een combinatie van risicofactoren kan het risico verder verhogen.}

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

In deze literatuurstudie werden in totaal drie studies geïncludeerd. Deze studies bekeken de effecten van risicofactoren in de kindertijd op het ontwikkelen van cardiovasculaire ziektes als volwassene bij kinderen met een chronische aandoening. Hierbij werd onderscheid gemaakt tussen verschillende subgroepen chronische aandoeningen, namelijk chronische nierziekte, congenitale hartaandoeningen, obesitas en diagnose kanker in de kinderleeftijd.

Chronische nierziekte

Wat betreft chronische nierziekten werden er twee studies gevonden die rapporteerden over het effect van verschillende fysiologische maten op het (risico op het) ontwikkelen van subklinische atherosclerose (gemeten als intima-mediadikte, cIMT) bij patiënten met chronische nierziekten. Deze studies zijn vanwege de subklinische uitkomstmaten niet opgenomen in de literatuursamenvatting.

Congenitale hartaandoeningen

Wat betreft congenitale hartziekten werd er één studie gevonden die een verhoogd risico vond van congenitale hartziekten op het ontwikkelen van een beroerte in de jeugd (< 20 jaar). De bewijskracht van deze uitkomstmaat is echter zeer laag, wat betekent dat er geen duidelijke conclusies kunnen worden getrokken over de effecten van congenitale hartziekten op cardiovasculaire ziekten. De zeer lage bewijskracht wordt veroorzaakt doordat de studie een case-control design heeft, de optimale groepsgrootte niet bereikt is (wat leidt tot imprecisie), en niet alle mogelijke factoren werden genoemd die eventueel invloed hadden op het risico op een beroerte (wat kan leiden tot confounding in de resultaten).

Obesitas

Wat betreft obesitas werden er drie studies gevonden, waarvan er twee het effect van overgewicht op verschillende fysiologische maten op latere leeftijd maten, als proxy voor het risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekten op latere leeftijd. Een studie rapporteerde daadwerkelijk het effect van overgewicht op het risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekten op latere leeftijd. Een ernstige mate van overgewicht op adolescente en volwassen leeftijd en aanhoudend overgewicht, zou kunnen zorgen voor een hogere kans op het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekten in de volwassen leeftijd. De lage bewijskracht van deze conclusie wordt veroorzaakt door de observationele opzet van de onderliggende studies. Er werden geen studies gevonden die de voorspellende waarde van het model beschreven.

Diagnose kanker in de kinderleeftijd

Er is één systematische review gevonden met hierin tien individuele (observationele) studies die een multivariate analyse hebben uitgevoerd (van Dalen, 2021) naar mogelijke risicofactoren op het cardiovasculaire risico bij volwassenen die in de kindertijd de diagnose kanker hebben gekregen. De volgende risicofactoren werden onderzocht: dyslipidemie, hoge bloeddruk, diabetes mellitus, (recent) roken, overgewicht, chemotherapie (al dan niet per type behandeling), radiotherapie (al dan niet per dosis straling), geslacht en leeftijd. De studies werden gelimiteerd door risico op bias, vanwege mogelijke selectie bias en/of het niet meten of meenemen van mogelijke confounders in de analyse. Resultaten konden niet gepooled worden, vanwege heterogeniteit in studiepopulaties en definities van risicofactoren en cardiovasculaire ziekten. Tenslotte was de incidentie van cardiovasculaire aandoeningen bij de meeste studies erg laag, hetgeen resulteerde in imprecisie (brede betrouwbaarheidsintervallen). De bewijskracht voor de risicofactoren dyslipidemie, diabetes mellitus, (recent) roken, chemotherapie, radiotherapie, geslacht en leeftijd is zeer laag. Voor hoge bloeddruk en overgewicht was het bewijskracht laag voor een hoger risico op cardiovasculaire aandoeningen bij aanwezigheid van deze risicofactoren. In een studie van Armstrong (2013) werd tevens een ‘stapeleffect’ aangetoond van de risicofactoren dyslipidemie, hoge bloeddruk, diabetes mellitus en overgewicht.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Deze paragraaf is niet van toepassing, de module geeft aan welke factoren het risico op hart- en vaatziekten op latere leeftijd verhogen. Ouders, verzorgers en patiënten worden betrokken bij de keuze voor de basisdiagnostiek en de frequentie ervan (zie module Diagnostisch traject, inhoud en frequentie)

Kosten (middelenbeslag)

De selectie van kinderen die in aanmerking komen voor diagnostiek van hun risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten kan uiteenlopende effecten hebben op maatschappelijke kosten op korte en lange termijn. Voor een uitwerking en vergelijking van deze kosten is verder onderzoek noodzakelijk.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Deze paragraaf is niet van toepassing, de module geeft aan welke factoren het risico op hart- en vaatziekten op latere leeftijd verhogen. De aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie van diagnostiek en diagnostische programma’s heeft een plaats in module Diagnostisch traject, inhoud en frequentie.

Identificatie van risicogroepen: weging van de literatuur

De literatuuranalyse laat zien hoe complex het is om risicogroepen met een verhoogd ASCVD risico op de kinderleeftijd te identificeren. Ten eerste, longitudinale studies die beginnen op de kinderleeftijd en cardiovasculaire eindpunten op volwassen leeftijd onderzoeken, zijn schaars. Ten tweede, de schaarse longitudinale studies hebben allemaal een observationeel design. De gebruikte GRADE systematiek kent observationele studies een lagere bewijslast toe dan interventie studies. Ten slotte zijn de ziektegroepen met een verhoogd ASCVD risico zo divers en heterogeen, dat het lastig is om alle ziektegroepen in kaart te brengen met een overkoepelende zoekstrategie van een systematische review. Zelfs de inzet van moderne artificial intelligence-software zoals ASReview blijkt op dit moment nog niet in staat om deze diversiteit en heterogeniteit te accommoderen. Verschillende relevante publicaties over het ASCVD risico van specifieke ziektegroepen werden niet gevonden met de gebruikte zoekstrategie.

Als commissie hebben we de literatuuranalyse uitgevoerd en gerapporteerd om transparant te zijn over de bewijsvoering en om de kennislacunes te illustreren. Voor de klinische praktijk is de literatuuranalyse helaas van beperkte waarde, en hebben we ons gericht op bestaande internationale richtlijnen, consensus documenten, en state-of-the-art reviews, en daarmee op expert opinion. Deze documenten zijn hieronder opgesomd en bevatten elk tientallen referenties naar onderliggende studies waarop deze aanbevelingen gebaseerd zijn:

Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics. 2011 Dec;128(Suppl 5).
de Ferranti SD, Steinberger J, Ameduri R, Baker A, Gooding H, Kelly AS, et al. Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatric patients: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2019 Mar 26;139(13).
Stone NJ, Smith SC Jr, Orringer CE, Rigotti NA, Navar AM, Khan SS, et al. Managing atherosclerotic cardiovascular risk in young adults: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2022 Mar 1;79(8):819-836. doi: 10.1016/j.jacc.2021.12.016. PMID: 35210038.
Schipper HS, de Ferranti S. Atherosclerotic Cardiovascular Risk as an Emerging Priority in Pediatrics. Pediatrics. 2022 Oct 11;150(5), 1–13. doi: 10.1542/peds.2022-057956.

Bovenstaande documenten vormen een belangrijke aanvulling op de systematische review om verschillende redenen. Ten eerste zijn bij de identificatie van risicogroepen preklinische maten voor ASCVD meegenomen in de overwegingen. Klinische eindpunten voor ASCVD treden vrijwel nooit op bij kinderen, maar preklinische maten voor ASCVD zijn wel degelijk afwijkend bij risicogroepen op de kinderleeftijd. De meest gebruikte preklinische maten voor ASCVD op de kinderleeftijd zijn carotid Intima Media Thickness (cIMT) en Pulse Wave Velocity (PWV). In geboortecohorten zoals de Framingham Heart Studie, Bogalusa Heart Studie, en Young Finns Studie zijn deze preklinische maten voor ASCVD op de kinderleeftijd sterk geassocieerd met de ontwikkeling van klinische eindpunten voor ASCVD op volwassen leeftijd. Ten tweede accommoderen bovenstaande documenten de heterogeniteit van de risicogroepen, die moeilijk te vatten blijkt in de zoekopdracht van een systematische review. Expert opinion zoals opgenomen in internationale richtlijnen, consensus documenten, en state-of-the-art reviews van experts in het veld helpt om geen risicogroepen over het hoofd te zien.

Gebaseerd op bovenstaande documenten heeft de commissie in Tabel 1 een overzicht gemaakt van de risicogroepen voor ASCVD, die in aanmerking komen voor cardiovasculair risicomanagement zoals opgenomen in module Diagnostisch traject, inhoud en frequentie. De risicogroepen zijn ingedeeld in drie categorieën: licht verhoogd, matig verhoogd, en sterk verhoogd ASCVD risico. Deze indeling wordt ook gebruikt in bovenstaande documenten, prioriteert de belangrijkste risicogroepen, en is daarmee van waarde voor cardiovasculair risicomanagement in de kindergeneeskundige praktijk. Tegelijkertijd verdient deze indeling enige nuance. Omdat de indeling grotendeels gebaseerd is op preklinische maten voor ASCVD zoals cIMT en PWV, is de onzekerheidsmarge groter dan wanneer klinische eindpunten voor ASCVD beschikbaar zouden zijn voor de risicogroepen. Daarnaast wordt het ASCVD risico niet alleen bepaald door ziekte-geassocieerde risicofactoren, maar ook door traditionele risicofactoren voor ASCVD zoals overgewicht en hoge bloeddruk. Daardoor kan een individuele patiënt met een licht verhoogd ziekte-geassocieerd risico op ASCVD een hoger ASCVD-risico ontwikkelen. Bij de aanwezigheid van meerdere risicofactoren dient de therapie te worden geïntensiveerd, met nadruk op leefstijlinterventies om de betrokken risicofactoren voor het metabool syndroom te optimaliseren. Deze aanbeveling is gebaseerd op het inzicht dat cardiovasculaire morbiditeit een continue relatie vertoont over het gehele risicoverdelingsspectrum, en dat een jongere met meerdere borderline-risicofactoren een risico kan hebben dat vergelijkbaar is met dat van iemand met één enkele, sterk afwijkende risicofactor. De beschikbare literatuur schiet tekort voor een risicostratificatie waarbij zowel het ziekte-geassocieerde risico als traditionele risicofactoren worden verdisconteerd. Dit is een belangrijke kennislacune op dit moment.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten

De aanbevelingen zijn gebaseerd op literatuurstudie en expert opinion.

Het onderscheid tussen ziekte-geassocieerde risicogroepen en traditionele risicofactoren (hypertensie, dyslipidemie, obesitas, bewegingsarmoede) is gebaseerd op de literatuurstudie, expert opinion en de volwassen literatuur. Dit onderscheid wordt ook gehanteerd in de volwassen richtlijn cardiovasculair risicomanagement (Richtlijn CVRM).

Onderbouwing

Achtergrond

Cardiovascular risk management is an important theme in the care of adults with a chronic condition. In the 2019 Cardiovascular Risk Management Guideline, several risk groups have been defined, including, for example, adults with autoimmune diseases, chronic kidney disease, diabetes mellitus, and familial hypercholesterolemia (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/cardiovasculair_risicomanagement_cvrm/samenvatting_richtlijn_cardiovasculair_risicomanagement.html). The presence of these chronic diseases is considered an additional cardiovascular risk, on top of the known risk factors for cardiovascular disease. The guideline advises assessing their atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) risk by measuring the main risk factors, including blood pressure, lipid profile, body mass index (BMI), glucose metabolism, and kidney function. The total ASCVD risk for adults with a chronic disease is a combination of the disease-associated risk and the presence of known risk factors, and it determines whether there is an indication for lifestyle advice and/or medication intervention.

The current guideline follows a similar approach, but for children with an increased ASCVD risk. In this first module, we describe which children in secondary and tertiary care have an increased risk of ASCVD. In the module “Diagnostic Trajectory, Content and Frequency,” we subsequently detail what the basic cardiovascular risk diagnostics for these children consist of, and which age and repeat frequency are recommended for the basic diagnostics.

This first module focuses on identifying risk groups in childhood. For this purpose, we present two different approaches. First, a systematic review was conducted to identify risk groups according to the GRADE methodology. The systematic review is complicated by the diversity of the disease groups, the lack of prospective follow-up and cardiovascular endpoints in many studies, and the variety of surrogate markers used for cardiovascular risk, making studies difficult to compare. The quality of the evidence for the different childhood risk groups is generally assessed as low to very low according to the GRADE methodology. However, the current lack of prospective intervention studies in childhood with clinical cardiovascular endpoints in adulthood does not relieve us of the obligation to take the implications of the available data seriously, and to also incorporate the literature on ASCVD in adults with chronic diseases.

A second approach presented is based on expert opinion, as expressed in international guidelines and advice from professional associations. Based on the systematic review and the expert opinion, we present at the end of the module an overview of the risk groups in childhood, including risk stratification.

Cardiovasculair risicomanagement is een belangrijk thema in de zorg voor volwassenen met een chronische aandoening. In de richtlijn Cardiovasculair Risicomanagement uit 2019 zijn verschillende risicogroepen gedefinieerd, waaronder bijvoorbeeld volwassenen met auto-immuunziekten, chronische nierziekten, diabetes mellitus, en familiaire hypercholesterolemie (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/cardiovasculair_risicomanagement_cvrm/samenvatting_richtlijn_cardiovasculair_risicomanagement.html). De aanwezigheid van deze chronische ziekten wordt beschouwd als een additioneel cardiovasculair risico, bovenop bekende risicofactoren voor hart- en vaatziekten. In de richtlijn wordt geadviseerd om een inschatting van hun atherosclerotisch cardiovasculaire ziekte (ASCVD) risico te maken door het meten van de belangrijkste risicofactoren, inclusief bloeddruk, lipiden profiel, body mass index (BMI), glucosemetabolisme, en nierfunctie. Het totale ASCVD-risico van volwassenen met een chronische ziekte is een combinatie van het ziekte-geassocieerde risico en de aanwezigheid van bekende risicofactoren, en bepaalt of er een indicatie is voor leefstijladvies en/of medicamenteuze interventie.

De huidige Richtlijn Basisdiagnostiek Cardiovasculair Risico volgt een vergelijkbare benadering, maar dan voor kinderen met een verhoogd ASCVD-risico. In deze eerste module beschrijven we welke kinderen in de tweede en derde lijn een verhoogd risico hebben op ASCVD. In de module Diagnostisch traject, inhoud en frequentie formuleren we vervolgens waar de basisdiagnostiek cardiovasculair risico bij deze kinderen uit bestaat, en welke leeftijd en herhaalfrequentie geadviseerd worden voor de basisdiagnostiek.

Deze eerste module richt zich op het identificeren van risicogroepen op de kinderleeftijd. Daarvoor presenteren we twee verschillende benaderingen. Als eerste is een systematische review verricht om risicogroepen te identificeren, volgens de GRADE systematiek. De systematische review wordt gecompliceerd door de diversiteit van de ziektegroepen, het ontbreken van prospectieve follow-up en cardiovasculaire eindpunten in veel studies, en de diversiteit van de gebruikte surrogaatmarkers voor cardiovasculair risico, waardoor studies moeilijk met elkaar te vergelijken zijn. De kwaliteit van het bewijs voor de verschillende risicogroepen op de kinderleeftijd wordt volgens de GRADE systematiek over het algemeen ingeschat als laag tot zeer laag. Het huidige gebrek aan prospectieve interventiestudies op de kinderleeftijd met klinische cardiovasculaire eindpunten op volwassen leeftijd ontheft ons echter niet van de verplichting om de implicaties van de beschikbare data serieus te nemen, en hierbij ook de literatuur over ASCVD bij volwassenen met chronische ziekten te betrekken. Een tweede benadering die gepresenteerd wordt is daarom gebaseerd op expert opinion, zoals verwoord in internationale richtlijnen en advies vanuit beroepsverenigingen. Op basis van de systematische review en de expert opinion presenteren we aan het einde van de module een overzicht van de risicogroepen op de kinderleeftijd, inclusief risicostratificatie.

Conclusies / Summary of Findings

Congenital heart disease

Moderate GRADE

Children with congenital heart disease may have a higher risk of cardiovascular disease later in life, when compared with children without congenital heart disease.

Source: Wang, 2019

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of congenital heart disease on the risk of a stroke in children aged < 20 years when compared with children without congenital heart disease.

Source: Fox, 2015

Overweight and obesity

Low GRADE

Overweight and obesity in adulthood and adolescence & adulthood, and persistent overweight might result in higher odds on coronary heart diseases in adulthood, compared with people with a lower BMI in childhood.

Source: Park, 2013

Childhood cancer

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of dyslipidemia on outcome risk of cardiovascular diseases when compared with controls in patients who were diagnosed with cancer at childhood.

Source: van Dalen, 2021

Low GRADE

Hypertension might result in an increased risk of cardiovascular diseases when compared with controls in patients who were diagnosed with cancer at childhood.

Source: van Dalen, 2021

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of diabetes mellitus on outcome risk of cardiovascular diseases when compared with controls in patients who were diagnosed with cancer at childhood.

Source: van Dalen, 2021

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of recent smoking on outcome risk of cardiovascular diseases when compared with controls in patients who were diagnosed with cancer at childhood.

Source: van Dalen, 2021

Low GRADE

Obesity might result in an increased risk of cardiovascular diseases when compared with controls in patients who were diagnosed with cancer at childhood.

Source: van Dalen, 2021

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of chemotherapy on outcome risk of cardiovascular diseases when compared with controls in patients who were diagnosed with cancer at childhood.

Source: van Dalen, 2021

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of radiotherapy on outcome risk of cardiovascular diseases when compared with controls in patients who were diagnosed with cancer at childhood.

Source: van Dalen, 2021

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of the male sex on outcome risk of cardiovascular diseases when compared with controls in patients who were diagnosed with cancer at childhood.

Source: van Dalen, 2021

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of age at diagnosis of cancer on outcome risk of cardiovascular diseases when compared with controls in patients who were diagnosed with cancer at childhood.

Source: van Dalen, 2021

Samenvatting literatuur

Introduction to systematic review

Cardiovascular risk management is an important topic for many adults with a chronic illness, as detailed in the recent guideline Cardiovascular Risk Management (https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/cardiovasculair_risicomanagement_cvrm/samenvatting_richtlijn_cardiovasculair_risicomanagement.html). However, in recent years it has become increasingly clear that many children with a chronic disease also have an increased risk of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) later in life. This guideline focuses on these risk groups. What are the most important risk groups in childhood? What additional diagnostics are needed when cardiovascular risks of these children are investigated? These questions are of great importance for early identification of risk groups and initiation of cardiovascular risk management, to improve cardiovascular outcomes of these children in adulthood.

In the included articles, three risk groups were identified: childhood cancer, congenital heart disease, and body mass index (BMI). These will be described separately.

Description of studies

Congenital heart disease

Wang (2019) performed a systematic review and meta-analysis of observational cohort studies that investigated the relative risk of CVD (all CVD, stroke, heart failure, and coronary heart disease) in patients with congenital heart disease. They included nine studies, which compared the risk of CVD in individuals with congenital heart disease alive at a certain age (in childhood as well as adulthood) to the risk in individuals without congenital heart disease from the same population-based cohorts. They reported on 684200 participants, of whom 81137 had congenital heart disease, and 603063 did not. They did not report the number of CVD cases. They reported risk ratios and 95% confidence intervals. They performed subgroup analyses for geographic region, type of study design, sample population, age composition, and confounders controlled for.

Fox (2015) described a case-control study which was conducted in 2.5 million children enrolled in a Northern California integrated healthcare plan from January 1993 to December 2007. The authors measured the association of congenital heart disease (CHD) with ischemic and hemorrhagic stroke, both in neonatal (birth till 28 days) and childhood (29 days till 20 years). Additionally, the age at stroke, cyanotic or acyanotic heart lesion, and history of a recent cardiac surgery were evaluated as this might modify stroke risk. A total of 412 cases, both ischemic or hemorrhagic stroke, were included and were matched to 1236 randomly selected and age, year of registration, and facility-matched controls (3 controls per case). The study outcome was the relative risk of CHD on ischemic and/or hemorrhagic stroke. This risk was calculated using odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (CI) and using conditional logistic regression analysis.

Overweight and obesity

Park (2013) performed a retrospective cohort study to assess whether overweight and obesity in childhood and adolescence contribute to excess cardiovascular risk in adults. Data from three cohorts of people born in 1946, 1958, and 1970, in England, Wales, and Scotland were included. Participants were singleton births, had height and weight (for body mass index BMI, kg/m2) measured in childhood and adolescence, and information on height and weight and the disease outcomes of interest in adulthood. A total of 11,447 participants were included, of which 4.4% in 1946 cohort, 0.4% in 1958 cohort, and 0.1% in 1970 cohort had coronary heart disease in adulthood. Participants were classified in eight overweight patterns, based on their weight status in childhood, adolescence, and adulthood. Outcomes were self-reported type 2 diabetes, hypertension, and coronary heart disease (CHD).

Childhood cancer

Van Dalen (2021) performed a systematic review to assess which type of surveillance (which risk factors) is needed for childhood, adolescent and young adult (CAYA) cancer survivors, regarding the risk of coronary artery disease (CAD). Besides, it was investigated at what frequency CAD surveillance should be performed and which steps should be taken after identifying risk factors in CAYA cancer survivors. Studies were selected based on the following criteria: Studies with any study design (except case reports, case series and narrative reviews) and a study population consisting of cancer survivors off treatment with at least 75% of participants diagnosed before age of 35. A total of 32 studies were included, of which ten studies were described in detail and used for analysis, all multivariable analyses) (Armstrong, 2013; Hull, 2003; Küpeli, 2010; Mulrooney, 2016; Mulrooney, 2009; Aleman, 2007; Fidler, 2017; Haddy, 2016; Mulrooney, 2020; Feijen, 2020). The total number of included patients in these studies is 126273. Presence of CAD ranged from 0.7% (Mulrooney, 2016) to 15.8% (Aleman, 2007) among studies. Küpeli (2010) used abnormalities on computed tomography angiography (CTA) as definition for CAD. Fidler (2017) reported on deaths due to ischemic heart disease (IHD). Follow-up time ranged from ‘at least two years’ (Küpeli, 2010) to a median of 26 years (Haddy, 2016). Risk factors assessed were the radiotherapy (including dose), chemotherapy (including type and dose), gender, age, dyslipidaemia, hypertension, diabetes mellitus, smoking, obesity, as well as interaction between these factors. Most studies were on risk of bias, due to possible selection bias or lack of adjustment for confounding. Besides, van Dalen (2021) reported that study populations of the individual studies might overlap. For details on characteristics of the individual studies, see Appendix F of the study article by van Dalen (2021).

Results

Congenital heart disease

Wang (2019) reported the relative risk of CVD, calculated as risk ratios (RR). The study found a RR of 3.12 (95% CI: 3.01, 3.24) for CVD in childhood and adult survivors of coronary heart disease, indicating that the risk of CVD was 3.12 times higher for individuals who survived up until a certain age with congenital heart disease. They reported RR’s of 2.46 (95% CI: 2.30, 2.63) for stroke, 5.89 (95% CI: 5.58, 6.21) for heart failure, and 1.50 (95% CI: 1.40, 1.61) for coronary heart disease. The subgroup analysis for studies (one study) reporting the risk ratio for individuals who survived congenital heart disease until childhood was 3.42 (95% CI: 1.80, 6.49).

Fox (2015) reported the relative risk of CHD, calculated as odd ratios, on having a stroke. This study found an OR of 19 (95%: 4.2, 83) in children (28 days-20 years), indicating that the risk of a stroke was 19 times higher in children with CHD compared to children without CHD. In addition, a history of CHD surgery was associated with an OR of 31 (95%-CI: 4, 241) compared to controls, indicating that the relative risk of experiencing a childhood stroke was 31 times higher if a child had a history of CHD surgery compared to children without a history of CHD surgery.

Overweight and obesity

Park (2013) reported that, compared to a pattern of never overweight, obesity in adulthood only, overweight in adolescence and adulthood, and persistent overweight were associated with increased odds of CHD. The OR for persistent overweight was not statistically different to the OR for obesity in adulthood, but examination of point estimates suggested higher odds associated with persistent overweight (OR for persistent overweight 6.62, versus 3.83 for obesity in adulthood only).

Childhood cancer

Results are reported separately for the individual studies in the study by van Dalen (2021).

Dyslipidemia

Hull (2003) reported a hazard ratio (HR, 95%CI) of 3.0 (1.2 to 7.4) for the effect of hypercholesterolemia on the risk of CAD. Küpeli (2010) reported a risk ratio (RR, 95%CI) of 2.6 (0.7 to 9.8) for the effect of overall lipid profile on the risk of abnormalities on computed tomography angiography (CTA). Aleman (2007) reported a HR of 4.12 (2.68 to 6.33) for the effect of hypercholesterolemia on the risk of acute MI (at least five years after diagnosis of cancer) and a HR (95%CI) of 4.55 (3.10 to 6.68) on the risk of angina pectoris ‘’. Armstrong (2013) and Mulrooney (2020) reported respectively a RR of 4.7 (2.0 to 10.7) and HR of 3.49 (2.11 to 5.77) regarding the effect of dyslipidemia on the risk of CAD.

Hypertension

Armstrong (2013) and Mulrooney (2020) reported respectively a RR of 6.1 (3.4 to 11.2) and a HR of 4.75 (3.37 to 6.69) for the effect of hypertension on the risk of CAD.

Diabetes mellitus

Aleman (2007) reported a HR (95%CI) of 1.44 (0.73 to 2.83) for the effect of diabetes mellitus on the risk of acute MI and a HR of 2.43 (1.45 to 4.09) on the risk of angina pectoris. Armstrong (2013) and Mulrooney (2020) reported respectively a RR of 2.7 (0.4 to 20.0) and a HR of 1.55 (0.67 to 3.58) for the effect of diabetes mellitus on the risk of CAD.

Recent smoking

Aleman (2007) reported a HR (95%CI) of 2.04 (1.29 to 3.23) for the effect of recent smoking on the risk of acute MI and a HR of 1.35 (0.85 to 2.16) on the risk of angina pectoris ‘’. Armstrong (2013) only reported that smoking was not found to be associated with the risk of major cardiac events.

Obesity

Armstrong (2013) reported a RR (95%CI) of 2.8 (1.5 to 5.3) for the effect of obesity on the risk of CAD.

Chemotherapy

Hull (2003) reported a HR (95%CI) of 0.7 (0.4 to 1.5) for the effect of (overall) chemotherapy on the risk of CAD. Feijen (2020) reported a HR of 1.6 (0.89 to 2.8) for the effect of (overall) chemotherapy with or without surgery, compared with surgery only, on the risk of CAD.

Vincristine

Mulrooney (2009) reported a HR (95%CI) of 0.7 (0.4 to 1.1) for the effect of vincristine versus no vincristine on the risk of a first MI.

Anthracycline

Aleman (2007) reported a HR (95%CI) of 0.90 (0.50 to 1.62) for the effect of anthracycline versus no anthracycline on the risk of acute MI and a HR of 1.49 (0.89 to 2.49) on the risk of angina pectoris ‘’. The three studies by Mulrooney (2009; 2016; 2020) all reported the effect of anthracycline versus no anthracycline separately for doses <250 mg/m² (further considered as low-dose) and ≥250 mg/m²(‘’ high-dose). Mulrooney (2009) reported a HR of 1.3 (0.6 to 2.8) for low-dose anthracycline and a HR of of 1.1 (0.5 to 2.1) for high-dose anthracycline on the risk of a first MI. Mulrooney (2016) reported a OR of 2.0 (0.9 to 4.6) for low-dose anthracycline and a OR of of 2.0 (0.7 to 5.4) for high-dose anthracycline on the risk of CAD. Mulrooney (2020) reported a HR of 1.42 (0.93 to 2.16) for low-dose anthracycline and a HR of of 1.77 (1.15 to 2.72) for high-dose anthracycline on the risk of CAD.

Radiotherapy exposing the heart

Except for Feijen (2020) and Aleman (2007), all studies reported results separately by dose of radiotherapy. Küpeli (2010) reported a RR (95%CI) of 1.7 (0.4 to 6.7) for a lower dose radiotherapy (≤20 Gy) and a RR of 6.8 (1.6 to 28.8) for a higher dose radiotherapy (>20 Gy) on the risk of abnormalities on CTA. Mulrooney (2016) reported a OR of 2.2 (0.7 to 7.1) for a lower dose radiotherapy (≤1500 cGy) and OR of 10.5 (4.2 to 26.3) for a higher dose radiotherapy (>1500 cGy) on the risk of CAD. Mulrooney (2009) reported a HR of 0.7 (0.4 to 1.4) for the lowest dose radiotherapy (<500 cGy) on the risk of a first MI. For doses 500 to <1500 cGy, 1500 to <3500 cGy and ≥3500 cGy, Mulrooney (2009) reported a HR of 0.6 (0.1 to 2.5), 2.4 (1.2 to 4.9) and 3.6 (1.9 to 6.9) respectively. Mulrooney (2020) reported a HR of 1.31 (0.88 to 1.96), 2.26 (1.31 to 3.84) and 5.86 (3.69 to 9.28) for doses 1 to 15 Gy, 15 to 35 Gy and >35 Gy respectively regarding the risk of CAD. Feijen (2020) reported a HR of 2.0 (1.4 to 2.9) for the effect of radiotherapy with or without surgery, compared with surgery only, on the risk of CAD. Hull (2003) reported a HR of 0.8 (0.4 to 1.7) for the effect of a greater than median total radiation therapy dose on the risk of CAD.

Haddy (2016) reported results for the effect of radiotherapy on CAD separately for patients who received anthracycline and patients who did not received anthracycline. Regarding patients without anthracycline treatment: Haddy (2016) reported a RR of 1.8 (0.5 to 7.0) and 6.3 (1.8 to 21.3) for doses 1 to 15 Gy and ≥15 Gy, respectively. Regarding patients with anthracycline treatment: Haddy (2016) reported a RR of 6.4 (1.0 to 39.6) and 2.3 (0.2 to 22.6) for doses 1 to 15 Gy and ≥15 Gy, respectively. In both cases, patients who received no anthracycline treatment and <1 Gy radiation therapy were the reference group. Aleman (2007) reported a HR (95%CI) of 2.42 (1.12 to 5.24) for the effect of radiotherapy on the risk of acute MI and a HR of 4.85 (1.97 to 11.9) on the risk of angina pectoris ‘’.

Gender

Several studies reported on the effect of male/female sex with the other as reference. Hull (2003) and Mulrooney (2016) reported a HR (95%CI) of 2.9 (1.4 to 6.0) and a OR of 1.7 (0.9 to 3.2) respectively for the effect of male sex on the risk of CAD. Mulrooney (2009) reported a HR of 0.6 (0.4 to 0.9) for female sex on the risk of a first MI. Fidler (2017) reported a RR of 1.9 (1.2 to 3.0) for female sex on the risk of IHD deaths. Mulrooney (2020) reported a HR of 0.87 (0.62 to 1.26) for female sex on the risk of CAD. Feijen (2020) reported a HR of 0.5 (0.35 to 1.23) for female sex on the risk of CAD. However, Feijen (2020) reported that no difference was seen in the first 30 years of age. Thereafter, the higher risk of CAD for males became visible.

Age at diagnosis

Several studies reported on the effect of age at diagnosis of cancer on the risk of CAD. Hull (2003) reported a HR (95%CI) of 8.1 (3.2 to 20.3) for the effect of an older than median age (compared to younger than median age) at start of the radiation therapy on the risk of CAD. Mulrooney (2016), Mulrooney (2009) and Fidler (2017) reported results per age category. Mulrooney (2016) reported a OR of 0.5 (0.2 to 1.3), 0.8 (0.3 to 1.9) and 0.4 (0.2 to 1.1) for the effect of being at age 0 to 4, 5 to 9 and 10 to 14 respectively regarding the risk of CAD. The reference group were children 15 years or older at diagnosis. Mulrooney (2009) reported a HR of 1.0 (0.4 to 3.0), 1.9 (0.9 to 4.0) and 0.8 (0.4-1.5) for the effect of being at age 0 to 4, 5 to 9 and 10 to 14 respectively regarding the risk of a first MI. The reference group were children 15 to 20 years at diagnosis. Fidler (2017) reported a RR of 0.9 (0.5 to 1.8), and 0.8 (0.4 to 1.6) for the effect of being at age 5 to 9 and 10 to 14 respectively regarding the risk of IHD deaths. In this case, the reference group were children 0 to 4 years at diagnosis. Feijen (2020) reported a HR of 1.01 (0.98 to 1.04) for the effect of age at primary childhood cancer diagnosis, with age as continuous outcome and using a model based on type treatment. When using a model based on cancer diagnosis, Feijen (2020) reported a HR of 0.97 (0.93 to 0.99) for the same analysis.

Combination or stack effect of risk factors

Several studies also reported on the combination or stack effect of risk factors.

One or more CV risk factors

Armstrong (2013) also performed analyses for stack effect of the risk factors hypertension, dyslipidemia, diabetes mellitus and obesity. Analyses performed for ‘all four’, ‘any three arm’ and ‘any two arm’. However, these results will not be further considered and graded, as it is not clear how these analyses were performed (which combination of factors mean of the overall effect). Furthermore, Armstrong (2013) reported on results on the effect of chest-directed radiotherapy in combination of any of the cardiovascular risk factor mentioned above, regarding the risk of CAD. Aleman (2007) reported results on the effect of a combination of radiotherapy and chemotherapy (with anthracycline) regarding the risk of first MI or angina pectoris. These results will also not be further considered.

Results for all risk factors were not pooled, due to large heterogeneity in study populations, definition of risk factors and definition of outcomes (e.g. risk of CHD or separately for MI and angina pectoris, death due to IHD).

Level of evidence of the literature

Congenital heart disease

The level of evidence regarding the outcome cardiovascular disease started at low (observational studies), and was upgraded with one level to moderate for effect size.

The level of evidence regarding the outcome measure stroke started at low (observational case-control), and was downgraded by one level because of the number of included cases (-1 imprecision, as the optimal information size was not met). In addition, this study was sensitive to selection bias and it was unclear whether all possible confounders were taken into consideration.

Overweight and obesity
The level of evidence regarding the outcome measure coronary heart disease started at low (observational studies), and was not downgraded.

Childhood cancer

The level of evidence came from observational studies and therefore started as low.

Age at cancer diagnosis

The level of evidence regarding the risk factor age at diagnosis of cancer on risk of cardiovascular diseases started at low (observational studies), and was downgraded by one level to very low, due to study limitations (risk of bias). Next, there was imprecision (wide confidence intervals, crossing the boundary/boundaries for clinical relevance).

Chemotherapy

The level of evidence regarding the risk factor chemotherapy on risk of cardiovascular diseases started at low (observational studies), and was downgraded by one level to very low, due to study limitations (risk of bias). Next, there was imprecision (wide confidence intervals, crossing the boundary/boundaries for clinical relevance).

Radiotherapy

The level of evidence regarding the risk factor radiotherapy on risk of cardiovascular diseases started at low (observational studies), and was downgraded by one level to very low, due to study limitations (risk of bias). Next, there was imprecision (wide confidence intervals, crossing the boundary/boundaries for clinical relevance).

Dyslipidemia

The level of evidence regarding the risk factor dyslipidemia on risk of cardiovascular diseases started at low (observational studies), and was downgraded by one level to very low, due to study limitations (risk of bias).

Hypertension

The level of evidence regarding the risk factor hypertension on risk of cardiovascular diseases started at low (observational studies), and was not downgraded.

Diabetes

The level of evidence regarding the risk factor diabetes mellitus on risk of cardiovascular diseases started at low (observational studies), and was downgraded by one level to very low, due to study limitations (risk of bias). Next, there was imprecision (wide confidence intervals, crossing the boundary/boundaries for clinical relevance).

Smoking

The level of evidence regarding the risk factor recent smoking on risk of cardiovascular diseases started at low (observational studies), and was downgraded by one level to very low, due to study limitations (risk of bias). Next, there was imprecision (wide confidence intervals, crossing the boundary/boundaries for clinical relevance).

Obesity

The level of evidence regarding the risk factor obesity on risk of cardiovascular diseases started at low (observational studies), and was not downgraded.

Sex

The level of evidence regarding the risk factor male sex on risk of cardiovascular diseases started at low (observational studies), and was downgraded by one level to very low, due to study limitations (risk of bias). Next, there was imprecision (wide confidence intervals, crossing the boundary/boundaries for clinical relevance).

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question: Which factors predict clinical atherosclerotic disease in children in secondary and tertiary care and what is the predictive value of these factors?

P:	Children between 0-18 years old with an increased cardiovascular risk in secondary and tertiary care
I:	Prediction model A OR Prognostic factors x1, x2, xn OR Existing conditions and diseases of which can be reasonably stated they cause an increased cardiovascular risk (prematurity, dyslipidemia, etc)
C:	Prediction model B OR Absence of prognostic factors OR Absence of existing conditions and diseases
O:	Predictive value of prediction model (sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value, area under the curve, observed/expected), clinical endpoints of atherosclerotic cardiovascular disease in later life (as long as possible)
T:	First contact with paediatrician
S:	Secondary and tertiary care

Relevant outcome measures

The guideline development group considered atherosclerotic cardiovascular disease in later life as a critical outcome measure for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until April 26^th, 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 44,265 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, randomized controlled trials, and observational studies. Due to the large number of hits, a different approach to the literature selection process was chosen. A small number of articles were screened by the working group and used as prior knowledge in the active learning tool ASReview. The remaining articles were then sorted by relevance and subsequently screened by a guideline methodologist. When all relevant literature was exhausted, an assessment of the risk groups found thus far was made. The working group then decided which expected groups were still missing and provided literature to be used as a second round of prior knowledge to attempt to find all relevant risk groups.

During the first round of title and abstract screening, 53 articles were initially selected. 35 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and eighteen studies were included. During the second round title abstract screening, 120 studies were initially selected. After screening the full-text articles, a total of three studies were included.

Results

Three studies of which one case-control study, one cohort study and one systematic review of observational studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias table.

Referenties

Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics. 2011 Dec;128(Suppl 5).
de Ferranti SD, Steinberger J, Ameduri R, Baker A, Gooding H, Kelly AS, et al. Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatric patients: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2019 Mar 26;139(13).
Gezondheidsraad. Beweegrichtlijn 2017. https://www.gezondheidsraad.nl/documenten/adviezen/2017/08/22/beweegrichtlijnen-2017.
Stone NJ, Smith SC Jr, Orringer CE, Rigotti NA, Navar AM, Khan SS, et al. Managing atherosclerotic cardiovascular risk in young adults: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2022 Mar 1;79(8):819-836. doi: 10.1016/j.jacc.2021.12.016. PMID: 35210038.
Schipper HS, de Ferranti S. Atherosclerotic Cardiovascular Risk as an Emerging Priority in Pediatrics. Pediatrics. 2022 Oct 11;150(5), 1–13. doi: 10.1542/peds.2022-057956.
Richtlijn cardiovasculair risicomanagement. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/cardiovasculair_risicomanagement_cvrm/samenvatting_richtlijn_cardiovasculair_risicomanagement.html.

Evidence tabellen

Study	Study type	Population	N (% event)	Outcome	Analysis method
Kidney/CKD
Canpolat, 2012	Cross-sectional observational study	Children aged 5-21 years old with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of 10–59 ml/min per 1.73 m² and at least six months of both peritoneal dialysis and hemodialysis.	66 (51.5%)	Serum glucose levels and HOMA- IR on the risk of cardiovascular disease as measured by cIMT and left ventricular hypertrophy	Stepwise linear regression analyses were performed for the assessment of independent predictors of carotid IMT-SDS and the LVM index. Potential predictor variables for glucose intolerance were analyzed in logistic regression analysis. The model corrected for the following parameters: age, gender, time with CKD, weight, height, and BMI.
Khandewal, 2016	Cross-sectional observational study	Children aged 5 and 18 years of age diagnosed with CKD for more than 2 years with estimated glomerular filtration rate (eGFR, by modified Schwartz equation between 15 and 59 ml/min/1.73 m² were enrolled.	122 (73.2%)	The effect of dyslipidemia on cardiovascular risk as measured by cIMT and endothelial dysfunction	Linear regression was used for quantifying the association of cIMT with demographic and biochemical variables, and expressed as a coefficient of regression (β, 95 % confidence interval, CI). Blood pressure and lipid profile were dichotomized into categorical variables (elevated and normal) for regression analysis; LDL cholesterol, total cholesterol, non-HDL cholesterol and triglycerides were used in separate models owing to high collinearity. Factors predicting dyslipidemia were determined by binomial logistic regression analysis and expressed as odds ratios (OR; 95 % CI). Factors with P<0.25 on univariate analysis were used for multivariate linear and logistic regression analysis; P < 0.05 was considered significant. The model was corrected for the following parameters: age, gender, time with CKD, weight, height, BMI, blood pressure, creatinine, calcium, phosphate, and brachial FMD.
Congenital heart disease
Wang, 2019	Systematic review and meta-analysis of observational studies	Studies published in Chinese or English and reported on CVD among patients with Congenital HD (CHD). Studies were included if they (1) were cohort in design, (2) had at least 2 groups (1 with CHD and 1 without CHD), and (3) provided sufficient information to allow for accurate risk estimates to be calculated.	Wang, 2019	Systematic review and meta- analysis of observational studies	Studies published in Chinese or English and reported on CVD among patients with Congenital HD (CHD). TStudies were included if they (1) were cohort in design, (2) had at least 2 groups (1 with CHD and 1 without CHD), and (3) provided sufficient information to allow for accurate risk estimates to be calculated.
Fox, 2015	Case-control observational study	Children <20 years enrolled in the Kaiser Permanente Northern California community- based cohort, with or without congenital heart disease (CHD). Cases: children with an ischemic or haemorrhagic stroke, either neonatal stroke (occurred within the first 28 days of life) or childhood stroke (occurred from 29 days to 20 years of life). Controls: Randomly selected stroke-free children who were age, year of enrolment, and facility- matched to the cases (3 per case).	Cases: 412 Controls: 1236	Exposure to CHD prior to the stroke to analyse the association of CHD with an ischemic and/or haemorrhagic stroke.	Chi-squared tests were used to compare demographics and characteristics of stroke cases with and without CHD. To estimate the relative risk, odds ratios were calculated with 95% CI using conditional or exact conditional logistic regression analysis to account for the pair-wise matching. Risk estimates were obtained for stroke in general and univariate stratified analysis were used to estimate the risk of CHD associated with ischemic and haemorrhagic stroke separately. In addition, the authors tested for interaction between CHD and timing of stroke (neonatal vs childhood stroke), using P <0.1 as a cutoff for interaction.
Chen, 2014	Cross-sectional study	Thirty patients (22 men) aged 16.2 (sd 2.1 years) with transposition of the great arteries (TGA) and normal left ventricular function who have undergone arterial switch operation (ASO) for >10 years and 22 controls (15 men)	52 (no events)	Aortic strain, aortic distensibility, aortic stiffness index, carotid stiffness index, systolic blood pressure, diastolic blood pressure	Analysis of variance with 2 factors was used to determine the effect of submaximal exercise stress (exercise vs at rest) or the effect of grouping (patients vs controls) on the aortic and carotid vascular functional parameters.
Jin, 2007	Cross-sectional study	Patients with Fontan circulation (n=44; age: 5-29 years) were compared with children referred for electrocardiography or echocardiography, who had no evidence of heart disease by physical examination and echocardiography (n=25; age: 5-27 years)	69; Of Fontan patients, 22% presented with pure endothelial dysfunction, and 34% with combined endothelial and smooth muscle dysfunction (whole vessel dysfunction)	Endothelial function as measured by flow mediated dilatation (FMD) and nitroglycerin induced dilatation (NG) of the brachial artery, and IMT of common carotid artery. Pure endothelial dysfunction was defined as the condition of impaired FMD with normal NG. Whole vessel dysfunction (combined endothelial and smooth muscle dysfunction) was defined as the condition of impaired FMD with impaired NG	No regression analyses were performed to compare groups, only t tests.
Senzaki, 2008	Cross-sectional study	38 patients who had undergone complete repair of tetralogy of Fallot (TOF), and 55 control subjects (who were considered to have normal two ventricle circulation). The control group comprised 33 patients with a subpulmonary ventricular septal defect (VSD) and 22 patients with patent ductus arteriosus (PDA).	93 (no events)	Cardiac index (ascending aortic volume flow indexed to body surface area [BSA]) and aortic diameter	Multiple linear regression analysis to study the difference in cardiac index between TOF patients and controls, adjusted for impedance at frequency of 0, low-frequency impedance (representing changes in total arterial compliance and wave reflection), and impedance at high frequency range (representing aortic stiffness). In both TOF patients and controls, the association of mean aortic pressure, BSA, characteristic impedance, pulse wave velocity with aortic diameter was assessed in multiple linear regression analyses (with mutual adjustments).
Body mass index (BMI)
Araújo, 2016	Prospective cohort study	Patients from the Epidemiological Health Investigation of Teenagers in Porto (EPITeen): a population-based cohort that recruited 13-year- old adolescents. Second and third study waves tool place when participants were on average 17 and 21 years of age.	Baseline: 2156 Second wave: 1716 from baseline and 783 additional Third wave: 1764 Events: NA (cardiovascular risk factors)	Association of BMI and waist circumference with cardiovascular risk factors at early adulthood: diastolic blood pressure, high- density lipoprotein cholesterol, homeostatic model assessment, low-density lipoprotein cholesterol, systolic blood pressure.	BMI and waist circumference trajectories were identified using mixture growth models, and individuals were classified in the trajectory to which they had the higher probability of belonging. To investigate the association of adiposity levels and their changes at different ages with CV risk factors in early adulthood, the authors used sex-specific z-scores of BMI and waist circumference at each age so their associations with CV risk factors can be compared across ages. A logarithmic transformation was applied to triglycerides and HOMA-IR, as these variables were skewed. Regression models and multi-imputation was used.
Blond, 2020	Prospective cohort study	Patients between 6 and 14 years, included in the Copenhagen School Health Records Register (CSHRR) and who participated in the Copenhagen City Heart Study (CCHS) in adult life, if they had at least three childhood weight and height measurements from ages 6.25–14 years in the CSHRR and at least one adult weight and height measurement in the CCHS (ages 20–81).	2466 Class 1: 460 Class 2: 1004 Class 3: 656 Class 4: 288 Class 5: 58 Events: NA (cardiovascular risk factors)	The effect of BMI trajectories from ages 6–14 years, on adult waist circumference, levels of systolic and diastolic blood pressure, total cholesterol, triglyceride, low density lipoprotein (LDL), high density lipoprotein (HDL), remnant cholesterol, apolipoprotein B, lipoprotein(a), hemoglobin A1C (HbA1c) and self-reported diabetes.	Childhood BMI trajectories were modelled using a latent class trajectory model (LCTM) adjusted for birth cohort without random effects. Linear or logistic regression, as appropriate, was used to investigate associations between the posterior probability of being in each BMI trajectory and CVD risk factors. In linear regressions, the assumptions of linearity, homoscedasticity of and normality of residuals were checked by visual inspection of residual plots.
Park, 2013	Retrospective cohort study based on data	Data from three British birth cohorts, born in 1946, 1958, and 1970, in England, Wales, and Scotland. The present study included participants from the three cohorts who were singleton births, had height and weight (for body mass index BMI, kg/m2) measured in childhood and adolescence, and information on height and weight and the disease outcomes of interest in adulthood.	11,447 in total (4.4% in 1946 cohort, 0.4% in 1958 cohort, and 0.1% in 1970 cohort had coronary heart disease when adult)	The outcomes were self-reported type 2 diabetes, hypertension, and coronary heart disease (CHD). Participants were classified as having a disease outcome of interest if they reported ever having had the disease or treatment for that disease, in response to questions about the outcome, e.g. ‘‘Have you ever had diabetes?’’ These responses were combined with information on self-reported long-standing illnesses, reasons for medical supervision, or recent hospital admission, which were coded according to International Classification of Diseases (ICD) codes.	Data collected at the following ages were used: in NSHD, BMI at ages 7, 15 and 43 years, and disease outcomes measured at age 53 years; in NCDS, BMI at ages 7, 16 and 42, and outcomes at age 46 years; and, in BCS70, BMI at ages 10, 16 and 34, and outcomes at age 34. Participants were categorised into one of eight groups according to overweight status in childhood and adolescence (not overweight versus overweight or obese) and obesity in adulthood (not obese versus obese). Individuals were also categorised according to the sensitive periods at which they were exposed to overweight or obesity (childhood, adolescence or adulthood), and the number of life stages at which they were overweight (one, two or three time points). Logistic regression models were fitted to assess the associations between different overweight patterns and each cardiovascular outcome. Logistic regression models were also used to assess associations between overweight in each potential sensitive period and the accumulation score and cardiovascular outcomes. All analyses were adjusted for sex, year of birth (cohort, as a categorical variable), age at measurement of childhood weight and height, birth weight, socioeconomic position (SEP) at birth based on the occupation of head of household, SEP in adulthood based on current occupation, and smoking status in adulthood. Analyses for CHD risk were additionally adjusted for hypertension and type 2 diabetes.

Study

Outcome

Predictor

Effect size (95%CI)

Performance

Kidney/CKD

Canpolat, 2011

Children with CKD are at a high risk of glucose intolerance

and also have a greater risk of subclinical cardiovascular

disease (CVD). Neither carotid artery IMT nor LVM index

was predicted by serum glucose levels or HOMA-IR.

Fasting glucose

Dialysis

Pre-dialysys

Controls

HOMA-IR

Dialysis

-pre puberty

-puberty

-post-puberty

Pre-dialysis

-pre puberty

-puberty

-post-puberty

Controls

-pre puberty

-puberty

-post-puberty

mg/dl mean (sd)

98.2 (12.3)

89.6 (10.6)

82.7 (8.8)

Median (IQR)

1.10 (0.81 to 1.45)

1.88 (1.63 to 2.37)

1.14 (1.00 to 1.80)

1.24 (0.84 to 1.95)

2.71 (1.30 to 2.76)

1.52 (1.26 to 2.02)

1.31 (0.85 to 1.57)

1.86 (1.26 to 2.07)

Not reported

cIMT

R²= 0.040; P = NS

LVH

R²= 0.015; P = NS

cIMT

R²= 0.048; P = NS

LVH

R²= 0.116; P = NS

Khandewal, 2015

Dyslipidemia was prevalent and cIMT significantly elevated

in pre-dialysis pediatric CKD, indicating increased

cardiovascular risk. Elevated LDL cholesterol predicted

increased cIMT, strengthening the association between

dyslipidemia and atherosclerosis in early CKD.

Triglycerides

-patients

-controls

LDL lipoprotein

-patients

-controls

mg/dl mean (sd)

138.0 (42.7)

86.5 (21.8)

mg/dl mean (sd)

111.3 (41.6)

77.6 (21.1)

No model performance was reported; only regression coefficients.

cIMT

β = 12.41 (-15.36 to 40.18)

P = 0.38

β = 28.36 (2.33 to 54.38)

P = 0.033

Congenital heart disease

Wang, 2019

All CVD, stroke, heart failure, coronary artery disease

Exposure to CHD

All CVD, Risk ratio (RR):

3.12 (95% CI: 3.01 to 3.24)

Stroke, RR:

2.46 (95% CI: 2.30 to 2.63)

Heart failure, RR:

5.89 (95% CI: 5.58, 6.21)

Coronary artery disease, RR:

1.50 (1.40, 1.61)

Not applicable

Fox, 2015

Total stroke

no. of CHD in cases (%):

15/412 (4%)

Total no. of CHD in controls (%)

7/1236 (0.6%)

Childhood stroke only

no. of CHD in cases (%):

13/299 (4%)

Total no. of CHD in controls (%)

3/897 (0.3%)

History of CHD surgery and childhood stroke only

no. of CHD with surgical repair in cases (%):

11/299 (4%)

Total no. of CHD with surgical repair in controls (%)

2/897 (0.2%)

Type of stroke (all ages)

Cases with CHD

Ischemic: 11/15 (73%)

Cases without CHD

Ischemic: 205/397 (52%)

Exposure to CHD

History of CHD surgery

Neonatal stroke (both ischemic and hemorrhagic):

Odds ratio

Exposure to CHD compared to controls:

1.5 (95%-CI: 0.3, 8.2)

Childhood stroke (both ischemic and hemorrhagic):

Odds ratio

Exposure to CHD compared to controls:

19 (95%-CI: 4.2, 83)

History of CHD surgery compared to controls:

31 (95%-CI: 4, 241)

All Ischemic strokes

Odds ratio

Exposure to CHD compared to controls:

5.5 (95%-CI: 2.0, 15)

All hemorrhagic strokes

Odds ratio

Exposure to CHD compared to controls:

13 (95%-CI: 1.6, inf)

Not applicable

Chen, 2014

Aortic strain

Aortic distensibility

Aortic stiffness index

Carotid stiffness index

Systolic blood pressure

Diastolic blood pressure

Patients vs. controls

p<0.001

p=0.024

p=0.52

F-values were not reported

Not reported

Jin, 2007

Flow mediated dilatation

Nitroglycerin induced vasodilation

Reactive hyperemia

IMT

Fontan patients vs. controls

Fontan patients with normal

range of nitroglycerin induced vasodilation vs. controls

Fontan patients with decreased NG vs. controls

Fontan patients vs. controls

p<0.001

p=0.035

p=0.597

p=0.008

Cohen’s d values were not reported

Not applicable?

Senzaki, 2008

Cardiac index (l/min/m²)

Aortic diameter (mm)

TOF group vs. controls

TOF group

Mean aortic pressure (mm Hg)

Body surface area (m²)

Characteristic impedance (dyne.s.cm^-5.m²)

Pulse wave velocity (cm/s)

Controls

Mean aortic pressure (mm Hg)

Body surface area (m²)

Characteristic impedance (dyne.s.cm^-5.m²)

Pulse wave velocity (cm/s)

β: -0.188; p=0.012

β: NR; p=NS

β: 9.58; p<0.05

β: NR; p=NS

β: 0.009; p<0.05

β: NR; p=NS

β: 6.68; p<0.05

β: NR; p=NS

Not reported

Body Mass Index (BMI)

Park, 2013

Association between patterns in overweight of childhood,

adolescence and adulthood and coronary heart disease

in three British birth cohorts, from logistic regression analyses.

Never overweight

Childhood only

Adolescence only

Adulthood only

Childhood + adolescence

Childhood + adulthood

Adolescence + adulthood

Persistent overweight (overweight in childhood and adolescence and obese adulthood)

OR 0.44 (0.20 to 1.89)

OR 1.63 (0.37 to 7.19)

OR 3.83(1.98 to 7.42)

OR 3.43 (0.60 to 19.64)

OR 1.10 (0.14 to 8.48)

OR 3.74(1.35 to 10.35)

OR 6.62(1.94 to 22.65)

Not reported

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Canpolat, 2011	Wrong outcome
Khandewal, 2015	Wrong outcome
Aroújo, 2016	Wrong outcome
Blond, 2020	Wrong outcome
Aatola ea 2010	Separate risk factors
Adams ea 2018	not relevant to PICO
Andersen ea 2010	No extra risk factors
Armenian ea 2018 2	Wrong study type
Armenian ea 2018	wrong P
Asdahl ea 2017	No extra risk factors
Baker ea 2007	No extra risk factors
Baker ea 2013	wrong outcome
Belle ea 2017	wrong exposure
Berkman ea 2017	Not relevant to PICO
Bratteteig ea 2022	wrong outcome
Brouwer ea 2011	No extra risk factors
Camhi ea 2010	No extra risk factors
Cardous-Ubbink ea 2010	No extra risk factors
Caserta ea 2010	No extra risk factors
Chow ea 2007	wrong outcome
Chow ea 2010	wrong outcome
Chow ea 2022	No extra risk factors
Christiansen ea 2015	wrong outcome
Christiansen ea 2016 2	no comparison
Christiansen ea 2016	wrong outcome
Dixton ea 2021	wrong p
Faber ea 2018	wrong p
Falkstedt ea 2007	No extra risk factors
Florin ea 2007	wrong outcome
Friedman ea 2017	wrong outcome
Geenen ea 2010	wrong outcome
Gibson ea 2017	wrong outcome
Greenfield ea 2016	Wrong outcome
Hao ea 2018	wrong outcome
Heiskanen ea 2021	wrong outcome
Hou ea 2019	wrong outcome
Jacobs ea 2022	No extra risk factors
Jeffries ea 2021	wrong outcome
Juhola ea 2011	subclinical cvd
Juonala ea 2010	wrong outcome
Kalantari ea 2016	wrong outcome
Kartal ea 2023	wrong outcome
Kero ea 2016	wrong outcome
King ea 2017	No extra risk factors
Kooijmans ea 2022	wrong outcome
Koskinen ea 2020	wrong outcome
Krystal ea 2015	wrong outcome
Kähönen ea 2021	wrong outcome
Lawlor ea 2005	No extra risk factors
Leerink ea 2021	Wrong outcome
Li ea 2003	wrong outcome
Liao ea 2020	wrong outcome
Lindhardsen ea 2011	wrong population
Link ea 2004	wrong outcome
Lubas ea 2021	wrong outcome
Lycett ea 2020	subclinical cvd
MacArthur ea 2007	No extra risk factors
Madenci ea 2018	wrong outcome
McMahan ea 2005	not relevant to pico
Meacham ea 2010	wrong outcome
Meeske ea 2009	wrong outcome
Merkx ea 2022 2	wrong outcome
Merkx ea 2022	wrong outcome
Moskowitz ea 2019	wrong risk factor
Mulrooney ea 2017	wrong outcome
Mulrooney ea 2022	Wrong study type
Myrdal ea 2018	wrong outcome
Petryk ea 2013	wrong outcome
Pihlman ea 2021	wrong outcome
Raitakari ea 2005	wrong outcome
Rathe ea 2007	wrong outcome
Rathe ea 2010	wrong outcome
Reulen ea 2017	wrong outcome
Samosir ea 2021	wrong outcome
Sapkota ea 2022	wrong outcome
Saultier ea 2016	wrong outcome
Slater ea 2015 2	wrong outcome
Slater ea 2015	wrong outcome
Sorensen ea 2003	wrong outcome
Srinivasan ea 2002	wrong outcome
Steinberger ea 2012	wrong outcome
Teng ea 2021	wrong outcome
van den Belt-Dusebout ea 2006	wrong population
van der Pal ea 2015	wrong outcome
Ververs ea 2022	wrong outcome
Wells ea 2018	No extra risk factors
Winther ea 2018	Not relevant to PICO
Wolf ea 2020	wrong outcome
Yuan ea 2020	wrong outcome
Zaletel ea 2018	wrong outcome
Al-SHorman, 2018	Wrong setting
Atkinson, 2019	Wrong design
Atwa, 2018	Wrong outcome
Bhatt, 2006	Wrong P
Buyukkaya, 2014	No full tekst available
Chavarria, 2012	Wrong design
Cheung, 2006	Wrong outcome
Chu, 2017	Wrong setting
Denney-Wilson, 2008	Wrong setting
Elkiran, 2013	Wrong setting
Hillier, 2001	Wrong population
Hu, 2022	Wrong outcome
Jabbour, 2020	Wrong population
Kahraman, 2006	Wrong population
Knoflach, 2003	Wrong setting
Koivistoinen, 2011	Wrong setting
Łebkowska, 2017	Wrong population
Mäkimattila, 2002	Wrong outcome
Meyer, 2007	Wrong outcome
Nembulu, 2022	Wrong setting
Oren, 2003	Wrong outcome
Oren, 2003a	Wrong outcome
Ortega-Cortes, 2016	Wrong design
Ozguven, 2010	Wrong outcome
Patil, 2021	Wrong outcome
Pietrzak, 2016	Wrong design
Ruiz-Moreno, 2020	Wrong design
Rutigliano, 2017	Wrong outcome
Sabri, 2016	Article not in English
Shah, 2009	Wrong design
Shah, 2023	Wrong design
Urbina, 2010	Wrong outcome
Valle Jiménez, 2007	Wrong outcome
Vigano, 2010	Wrong outcome

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 24-04-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Stichting Kind en Ziekenhuis

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de tweede- en derdelijns zorg voor kinderen met een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen.

Werkgroep

Prof. dr. E. (Edgar) van Mil, kinderarts-endocrinoloog, werkzaam in het Jeroen Bosch Ziekenhuis te ’s Hertogenbosch en Maastricht University, NVK (voorzitter)
Dr. A.W. (Arend) van Deutekom, kindercardioloog, werkzaam in het Sophia Kinderziekenhuis, Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVK
Dr. H.S. (Henk) Schipper, kindercardioloog, werkzaam in het Sophia Kinderziekenhuis, Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam, NVK
Drs. J.J. (Jasper) Jöbsis, kinderarts-nefroloog, werkzaam in het OLVG te Amsterdam, NVK
M. (Marloes) Meurs-de Vries, MSc MBA, kinderfysiotherapeut, werkzaam bij Kinderfysio Noord te Groningen, KNGF/ NVFK
E. (Esen) Doganer, junior projectmanager en beleidsmedewerker, werkzaam bij Stichting Kind & Ziekenhuis
M. (Marjolein) Jager, junior beleids- en projectmedewerker, werkzaam bij Stichting Kind & Ziekenhuis
A. (Anne) Swinkels, junior projectmanager en beleidsmedewerker, werkzaam bij Stichting Kind & Ziekenhuis

Klankbordgroep

M.G. (Marianne) Zwolsman, BSc, diëtist kindergeneeskunde, werkzaam in het Beatrix Kinderziekenhuis

UMCG te Groningen, NVD

Dr. R.B. (Robert) Flint, ziekenhuisapotheker, werkzaam in het Erasmus MC Sophia te Rotterdam, NVZA

Met ondersteuning van

Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. T. (Tim) Christen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van (kern)werkgroepleden en klankbordgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Betrokkenen	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Werkgroep
Deutekom, van	Kindercardioloog en Klinisch epidemioloog, Sophia Kinderziekenhuis, ErasmusMC. Betaald.	Geen	- NWO (Rubicon), MRI hartmorfologie, projectleider - Vrienden van Sophia (fonds), digitaal platform, sport, bewegen, projectleider - Hartekind (fonds), Validatiewearables, - European Society of Cardiology, MRI, hartmorfologie, projectleider	Geen
Doganer	Junior projectmanager/beleidsmedewerker bij Stichting Kind en Ziekenhuis	Geen	Geen	Geen
Jager	Junior beleids- en projectmedewerker Werkgever: Stichting Kind en Ziekenhuis Omvang en functie: 8 uur per week, het vertegenwoordigen van kind en gezin in richtlijnwerkgroepen	Begeleider C bij Sherpa, betaald (3 contracturen)	Geen	Geen
Jöbsis	Kinderarts-nefroloog	Geen	Geen	Geen
Meurs-Vries, de	Kinderfysiotherapeut BC Junior, eigenaar praktijk Kinderfysio Noord, Bestuurslid KNGF - vacatie vergoeding, Zorgconsultant PSQ - betaalde functie	Geen	Geen	Geen
Mil, van*	Kinderarts-endocrinoloog Jeroen Bosch ziekenhuis Hoogleraar Universiteit Maastricht	Geen	Auteur Overgewicht en obesitas bij kinderen, verder kijken dan de kilo's, Deelname aan diverse commissies of advies activiteiten waarbij onkosten wisselend wel en niet werden vergoed, waaronder Novo Nordisk, Ferring Pharmaceuticals, Rhytm Pharmaceuticals, Nutricia Locale hoofdonderzoeker voor Pioneer Teens trial (NCT04596631)	Geen
Schipper	Kindercardioloog, Sophia Kinderziekenhuis, Erasmus MC te Rotterdam, betaald	Geen	Research grants van de EWUU Alliantie en Elisabeth von Freyburg stichting voor onderzoek naar cardiovasculair risico op de kinderleeftijd, projectleider. Erasmus MC Research fellowship voor onderzoek naar harttransplantaties bij kinderen, projectleider. Starting grant van het Erasmus voor onderzoek naar cardiovasculaire gezondheid bij kinderen, projectleider.	Geen
Swinkels	Junior projectmanager/beleidsmedewerker bij Stichting Kind en ZIekenhuis	Geen	Geen	Geen
Klankbordgroep
Flint	Ziekenhuisapotheker, Erasmus MC, Rotterdam	Sinds 2010 Redactielid van Nederlands Kinderformularium (NKFK)	RCT naar effectiviteit en veiligheid doxapram bij prematuur geboren neonaten in Ned en Belgie. Dose finding studie naar pentoxifylline bij late onset sepsis bij premature neonaten.	Geen
Zwolsman	Diëtist kindergeneeskunde Beatrix Kinderziekenhuis UMCG	Lid werkgroep NFCS (vrijwillig)	Geen	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Stichting Kind en Ziekenhuis voor de schriftelijke invitational conference en een afgevaardigde van Stichting Kind en Ziekenhuis in de werkgroep. Het verslag van de invitational conference is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Risico atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen	Geen financiële gevolgen	Module beschrijft zorg die voor het overgrote deel reeds aan deze aanbeveling voldoet.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor kinderen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten op latere leeftijd. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodules (Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, 2016) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door medisch specialisten en verpleegkundigen door middel van een invitational conference.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodules is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad

Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Basisdiagnostiek cardiovasculair risico bij kinderen

Basisdiagnostiek cardiovasculair risico bij kinderen

Risico atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies / Summary of Findings

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen