Systemische therapie

Beoordeeld: 03-06-2024

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van systemische therapie bij de behandeling van basaalcelcarcinoom (BCC)?

Aanbeveling

Algemeen

Zie de module ‘Classificatie’ voor de definities van een locally advanced BCC en een gemetastaseerd BCC.
Bespreek de mogelijke behandelopties en informeer de patiënt per behandeling die overwogen wordt, over:
- het ziektebeloop en het te verwachten resultaat van de behandeling
- de mogelijke bijwerkingen van de behandeling
Bespreek ook de mogelijkheid van afzien van behandeling en de te verwachten gevolgen bij expectatief beleid.
Zie de algemene inleiding van deze richtlijn voor informatie omtrent samen beslissen en patiëntvoorlichting.

Hedgehog-signaaltransductieroute remmers

Biedt behandeling met vismodegib of sonidegib aan bij volwassen patiënten met locally advanced BCC indien curatieve chirurgie of radiotherapie (primair of postoperatief) niet haalbaar wordt geacht en er wordt voldaan aan de voorwaarden (zie professioneel perspectief).
Biedt behandeling met vismodegib aan bij volwassen patiënten met een gemetastaseerd BCC indien er wordt voldaan aan de voorwaarden (zie professioneel perspectief).
Bespreek alvorens te starten met behandeling middels vismodegib of sonidegib de overwegingen in een MDO in een referentiecentrum met een multidisciplinair team dat bestaat uit tenminste een dermatoloog, patholoog, oncologisch (hoofd-hals) chirurg, plastisch/reconstructief chirurg, medisch oncoloog, radioloog/nucleair-geneeskundige en radiotherapeut. Het team kan daarnaast per tumorlocatie of vraagstelling variëren, waarbij bij BCC's in het hoofd-hals gebied een hoofdhals chirurg vanuit de KNO en/of MKA aanwezig is en bij BCC’s buiten het hoofd-hals gebied een chirurg-oncoloog. Het MDO bevat bij voorkeur een verpleegkundig specialist/physician assistant of een oncologisch gespecialiseerd verpleegkundige.
Overweeg behandeling met vismodegib of sonidegib bij volwassen patiënten met BCNS indien conventionele behandelingen onvoldoende haalbaar worden geacht.
Zie ook de module ‘Basaalcelnaevus syndroom’.

Checkpointremmers

Overweeg behandeling met checkpointremmers tot op heden enkel aan te bieden binnen de DRUP trial. Zie voor meer informatie: https://drupstudy.nl/

Overwegingen

Kwaliteit van het bewijs

De geïncludeerde studies door Nasr et al. (2021) hadden voor alle uitkomstmaten (effectiviteit en veiligheid) een lage tot zeer lage bewijskracht. Er werd afgewaardeerd voor een hoog risico op bias en imprecisie. Single arm-studies werden niet beoordeeld middels GRADE. Deze studies hadden een beperkte studieomvang. De incidentie van laBCC en mBCC is echter zeer laag en maakt een gerandomiseerde studie zeer lastig dan wel onmogelijk.

Voorzichtigheid bij de interpretatie van de studieresultaten is geboden gezien de gebruikte studieopzet en de heterogene patiëntgroep. De onderbouwing van de aanbevelingen zal dan ook aangevuld worden met de expert opinion van de werkgroep.

Balans van gewenste en ongewenste effecten

De positieve effecten van vismodegib, sonidegib en cemiplimab wegen op tegen de bijwerkingen en daarom is behandeling met deze geneesmiddelen goedgekeurd door de Agency’s Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP). De effectiviteit is voldoende aangetoond bij patiënten met laBCC en patiënten met mBCC.

Een deel van de patiënten ontwikkeld bijwerkingen tijdens behandeling met vismodegib of sonidegib waarvoor een dosisaanpassing ofwel aanpassing van innameschema dient te worden toegepast. Door een van deze (of combinatie van) aanpassingen is continueren van de behandeling mogelijk. Is ondanks deze aanpassingen toxiciteit van dergelijke aard dat kwaliteit van leven ernstig wordt beperkt, dan dient de behandeling (tijdelijk) gestaakt te worden.

Professioneel perspectief
LaBCC’s en mBCC’s zijn zeldzaam en de behandeling is altijd beperkt geweest tot off-label chemotherapie en ondersteunende zorg wanneer curatieve chirurgie of curatieve radiotherapie niet haalbaar wordt geacht. Daarom is de mogelijkheid tot behandeling met de besproken geneesmiddelen wenselijk wanneer aan de beschreven voorwaarden wordt voldaan. In deze module hebben we belangrijke onderzoeksresultaten met betrekking tot de effectiviteit van vismodegib, sonidegib en cemiplimab beschreven.

Ten aanzien van de literatuur over doelgerichte therapie en immuuntherapie bij laBCC of mBCC, valt op dat dit fase 2 studies met beperkingen in de studieopzet betreft. De data zijn weliswaar beperkt, maar er worden goede responsen gezien.

Hedgehog-signaaltransductieroute remmers (doelgerichte therapie)
De werkgroep adviseert om HHI’s, zoals vismodegib en sonidegib, binnen een referentiecentrum voor te schrijven. Centra waarbinnen HHI’s voor deze indicatie kunnen worden voorgeschreven hebben bewezen expertise in het behandelen van laBCC’s en mBCC’s in een multidisciplinaire werkgroep met actieve participatie van alle betrokken disciplines.

Een volwassen patiënt met laBCC komt in aanmerking voor behandeling middels HHI (vismodegib of sonidegib) indien curatieve chirurgie of radiotherapie (primair of postoperatief) niet haalbaar wordt geacht en een volwassen patiënt met mBCC komt in aanmerking voor behandeling middels HHI (vismodegib). Bij patiënten met multipele BCC’s (o.a. BCNS) waarbij conventionele behandelingen onvoldoende haalbaar worden geacht, kan een HHI overwogen worden. Zie ook module ‘Basaalcelnaevus syndroom’.

Voorwaarden voorschrijven:

Voorschrijven van HHI dient alleen te worden gedaan in een referentiecentrum met
- Ervaring inzake het multidisciplinair behandelen van laBCC en mBCC
- Een MDO met een multidisciplinair team dat bestaat uit tenminste een dermatoloog, patholoog, oncologisch (hoofd-hals) chirurg, plastisch/reconstructief chirurg, medisch oncoloog, radioloog/nucleair-geneeskundige en radiotherapeut. Het team kan daarnaast per tumorlocatie of vraagstelling variëren, waarbij bij BCC's in het hoofd-hals gebied een hoofdhals chirurg vanuit de KNO en/of MKA aanwezig is en bij BCC’s buiten het hoofd-hals gebied een chirurg-oncoloog. Het MDO bevat bij voorkeur een verpleegkundig specialist/physician assistant of een oncologisch gespecialiseerd verpleegkundige.
- Kennis en ervaring betreffende HHI’s
Een medisch oncoloog of dermatoloog is hoofdbehandelaar, afhankelijk van lokale afspraken.
De baat van een voortgezette behandeling moet regelmatig worden geëvalueerd, waarbij de optimale duur van de behandeling varieert voor elke individuele patiënt.

Specifieke aanbevelingen voor veiligheid:

Er geldt een zwangerschapspreventie-programma voor vismodegib en sonidegib vanwege de teratogeniciteit van deze geneesmiddelen (document risicominimalisatie-materiaal vismodegib 2021 en document risicominimalisatie-materiaal Odomzo 2021). Voorschrijvers (artsen) en verstrekkers (apothekers) van deze geneesmiddelen dienen het zwangerschapspreventie-programma toe te passen op iedere patiënt aan wie dit product wordt voorgeschreven, zowel bij vrouwen als bij mannen in fertiele levensfase. Vismodegib en sonidegib zijn contra-geïndiceerd voor vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven en voor vrouwen die zwanger kunnen worden en zich niet houden aan het zwangerschapspreventie-programma.

Checkpointremmers (immuuntherapie)

Het is tot op heden niet mogelijk om checkpointremmers regulier voor te schrijven. De werkgroep adviseert om checkpointremmers tot op heden enkel aan te bieden binnen de DRUP trial als behandeloptie bij volwassen patiënten met een laBCC of mBCC, die ziekteprogressie vertonen op of intolerant zijn voor een HHI.

Voorwaarden voorschrijven:

Voorschrijven alleen binnen de DRUP trial. Zie voor meer informatie: https://drupstudy.nl/

Waarden en voorkeuren van patiënten

Voor patiënten is het van belang dat zij goed geïnformeerd worden over de verschillende behandelopties en de bijwerkingen die kunnen optreden. Daarnaast dient de behandelend arts te bespreken hoe het ziektebeloop eruitziet, dat curatie niet altijd haalbaar is en dat de ziekte terug kan komen wanneer gestopt wordt met de behandeling, ook na initieel goede respons op behandeling. Samen met de behandelend arts wordt er een weloverwogen keuze gemaakt waarbij rekening wordt gehouden met individuele patiëntvoorkeuren en mogelijk aanwezige comorbiditeiten. Een patiënt hoeft niet direct te beslissen en kan gebruik maken van een bedenktijd. Wanneer er twijfel ontstaat over de keuze, kan de patiënt dit laagdrempelig met de behandelend arts bespreken.

Op www.kanker.nl is uitgebreide patiëntinformatie beschikbaar gesteld die de patiënt kan ondersteunen in diens keuze:

In gesprek met je arts over de behandeling | Kanker.nl
Waarom samen beslissen? | Kanker.nl
Als je twijfelt over een behandeling | Kanker.nl

In de algemene inleiding van deze richtlijn staat nadere informatie beschreven omtrent samen beslissen en patiëntvoorlichting.

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid

Er werden geen studies over kosteneffectiviteit gevonden. In klinische studies werd behandeling met vismodegib voortgezet tot progressie van de ziekte of tot onacceptabele toxiciteit (mediane behandelduur variërend in 8.6 tot 12.9 maanden) (SmPC Erivedge 2016). In klinische studies werd behandeling met sonidegib voortgezet tot progressie van de ziekte of tot onacceptabele toxiciteit (mediane behandelduur van 11.0 maanden) (SmPC Odomzo 2021).
Een verpakking vismodegib of sonidegib bevat respectievelijk 28 of 30 capsules van respectievelijk 150 mg of 200 mg en kost €4909,80 inclusief 6% BTW (mei 2023; www.medicijnkosten.nl). De baat van een voortgezette behandeling moet regelmatig worden geëvalueerd, waarbij de optimale duur van de behandeling varieert voor elke individuele patiënt.

Onderbouwing

Achtergrond

Hoewel de meeste lokaal uitgebreide BCC’s, behandeld kunnen worden met chirurgie en radiotherapie, bestaat er een klein aantal BCC’s dat niet curatief met de conventionele therapieën behandeld kan worden, de zogenaamde lokaal (irresectabele) gevorderde BCC’s, ook wel beschreven als ‘local advanced basal cell carcinoma’ (laBCC). Een zeldzame presentatie zijn metastasen van BCC’s (mBCC) (Dreier 2013, Von Hoff 2009). Zie ook module ‘Classificatie’.

De behandeling van patiënten met een laBCC, waarbij curatieve chirurgie of radiotherapie (primair of postoperatief) niet haalbaar wordt geacht, of mBCC bestaat uit systemische behandeling middels hedgehog-signaaltransductieroute remmers (HHI’s), vismodegib (laBCC en mBBC) en sonidegib (laBCC). In ongeveer 90% van de gevallen van sporadische BCC’s zijn inactiverende mutaties van het Patched 1 (PTCH1)- transmembraaneiwit, een inhibitor van de hedgehog-signaaltransductieroute, aanwezig (Epstein 2008). Dit resulteert in een verlies van het inhiberende effect van het PTCH1-eiwit op het ‘smoothened’ (SMO)-eiwit, dat vervolgens leidt tot een toename van celproliferatie en tumorvorming. Vismodegib en sonidegib remmen deze pathway.

Binnen de DRUP trial (The Drug Rediscovery Protocol) is het mogelijk om patiënten die ziekteprogressie vertonen op of intolerant zijn voor een HHI, zoals sonidegib en vismodegib, te behandelen op basis van tumor mutational burden (TMB) middels immuuntherapie met een checkpointremmer (PD-1 of PD-L1 remmer). Een checkpointremmer is een IgG4 monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan de PD-1-receptor en blokkeert daarmee de interactie tussen de PD-1-receptor en de liganden PD-L1 en PD-L2. Dit resulteert in de remming van T-cel-proliferatie en secretie van cytokinen. Door blokkering hiervan maakt cemiplimab anti-tumorrespons mogelijk (Libtayo : EPAR – Medicine overview, 2023).

In deze module bespreken we de beschikbare literatuur en geven we praktische handvatten voor de kliniek.

Conclusies

Voor de GRADE conclusies en de evidence profielen van de vergelijkende studies, verwijzen we naar de Britse richtlijn zoals beschreven door Nasr et al. (2021).

Samenvatting literatuur

De zoekactie leverende geen aanvullende studies met een publicatiedatum van 2020 of later van toepassing op de uitgangsvraag. Hieronder volgt een samenvatting van de literatuur die is gebruikt door Nasr et al. (2021). Zij includeerden ook single-arm studies.

Daarnaast is de single-arm studie door Stratigos et al. (2021) toegevoegd door de werkgroep, omdat deze als onmisbaar worden beschouwd om de overwegingen te vormen.

Vismodegib
Sekulic et al. (2012, 2015, 2017) voerden een single-arm studie uit onder 104 volwassen patiënten met gevorderd BCC uit naar de effectiviteit van vismodegib 150 mg 1dd 1 tablet.
Het primaire eindpunt was een objectief responspercentage (ORR: complete of partiële respons) en werd bij 33,3% (95% BI: 19,2-51,8%) van de patiënten met mBCC en bij 47,6% (95% BI: 35,5-60,6%) patiënten met laBCC behaald. ORR's waren vergelijkbaar tussen patiëntensubgroepen, inclusief agressieve histologische subtypen (bijv. infiltratieve BCC). De mediane progressievrije overleving (progressive free survival, PFS) was 9,5 (95% BI: 7,4-11,1) maanden bij mBCC en 9,5 (95% BI: 7,4-14,8) maanden bij laBCC. De behandeling werd gegeven tot aan ziekte progressie of onacceptabele toxiciteit. Na 39 maanden follow-up hadden 8 patiënten (8%) nog een actieve behandeling en zaten 69 patiënten (66%) in het follow-up cohort (Sekulic 2017). De mediane responsduur was 14,8 maanden (mBCC) en 26,2 maanden (laBCC). De mediane overall survival was 33,4 maanden in mBCC cohort en niet te schatten in het laBCC cohort. 33 (31,7%) sterfgevallen werden gemeld, 17 patiënten (16,3%) overleden aan progressie van de ziekte en 8 aan adverse events (7,7%, niet gerelateerd aan vismodegib volgens de onderzoekers) (Sekulic 2017). Bijwerkingen bleven consistent met de klinische ervaring uit de eerdere updates (Sekulic 2012 en 2015). De meest frequent voorkomende bijwerkingen betroffen spierspasmen (71,2%), haaruitval (66,3%), smaakverandering (55,8%), gewichtsverlies (51,9%), vermoeidheid (43,3%) en misselijkheid (32,7%). De meest frequente graad ≥3 bijwerkingen bestonden uit gewichtsverlies (8,7%) en spierspasmen (5,8%).

In de single-arm fase 2 studie van Basset-Seguin et al. (2015, 2017), met 1215 patiënten met laBCC die niet geschikt waren voor chirurgie en/of radiotherapie of mBCC werd gekeken naar de effectiviteit van vismodigib 150 mg 1dd 1. Bij mBCC, n=96, en laBCC ,n=1119, was de ORR 68,5% en 33,4% respectievelijk, waarbij een CR werd gezien in de mBCC groep van 4,8% en 36,9% in de laBCC groep. De mediane responsduur bedroeg 13,9 maanden (95% CI: 9.2, NE) in de mBCC groep en 23 maanden (95% CI: 20.4, 26.7) in de laBCC groep.

In 2012 is er een fase 2 studie door Tang et al. (2012) verschenen over de klinische effectiviteit en veiligheid van de toepassing van vismodegib (150 mg 1dd 1 voor een maximale duur van 18 maanden) vs. placebo bij patiënten (n=41) met multipele BCC’s (incl basaalcelnaevus syndroom), die op basis van het aantal laesies ongeschikt waren voor operatie. Na een gemiddelde follow-up van 8 maanden, toonde vismodegib een significantie reductie aan in het aantal BCC’s die voor chirurgie in aanmerking komen in vergelijking met placebo (mean, 2 versus 29 nieuwe BCC’s die voor chirurgie in aanmerking komen per jaar; P<0.001). Tevens zorgde vismodegib voor een significante reductie in grootte van de bestaande BCC’s (percentage verandering van baseline in de som van de langste diameter) in vergelijking met placebo (-65% versus -11%, P=0.003).

De lange termijn data van deze studie worden beschreven door Tang et al. (2016). De follow-up periode bedroeg gemiddeld 36 maanden (IQR 36-36). Patiënten die behandeld werden met vismodegib (n=26) hadden een significantie reductie in het aantal BCC’s die voor chirurgie in aanmerking komen in vergelijking met placebo, respectievelijk 2 (SD 0-12) vs. 34 (SD 1-32) per patiënt per jaar (p<0,0001). Drie (17%) van de patiënten tolereerde behandeling met vismodegib voor de volledige behandelduur van 36 maanden. Aan de behandeling gerelateerde graad 3-4 adverse events bestonden uit 20% of meer gewichtsverlies (n=6) en spierkrampen (n=2). Een vervolgonderzoek naar het doseringsschema bij deze groep wordt hieronder beschreven (Dreno 2017).

De MIKIE studie (Dreno 2017) voerde een fase 2 studie uit naar de vergelijking van vismodegib 150mg 1dd 1 voor 12 weken gevolgd door 24 weken placebo waarna vismodegib 150mg 1dd 1 voor 12 weken (groep A, n=116) vs. vismodegib 150 mg 1dd 1 voor 24 weken gevolgd door 24 weken placebo waarna vismodegib 150 mg 1dd 1 voor 8 weken (groep B, n=113) in patiënten met BCNS of multipele BCC’s. Beide regimes bleken effectief in het onder controle houden van de ziekte. De ORR’s voor de verlaging van het totaal aantal BCC’s met ≥50% in groep A en B waren respectievelijk 0,66 en 0,50. 216 (95%) van de patiënten had ten minste één aan de behandeling gerelateerd adverse event (107 (94%) in groep A en 109 (97%) groep B). De meest voorkomende graad ≥3 aan de behandeling gerelateerde bijwerking waren spierspasmes (vier (4%) in groep A en 12 (11%) in groep B), verhoogde creatine kinase (één (1%) in groep A en vier (4% in groep B) en hypofosfatemie (geen in groep A en drie (3%) in groep B). Aan de behandeling gerelateerde serious adverse events traden op bij 22 (19%) patiënten in groep A en bij 19 (17%) patiënten in groep B. Bij in totaal acht van deze patiënten waren de serious adverse events gerelateerd aan de behandeling (groep A: 6, groep B: 2).

Sonidegib

De fase 2 BOLT studie (Migden 2015, Chen 2018, Lear 2018, Dummer 2020) onderzocht de effectiviteit van sonidegib bij 230 patiënten met laBCC (n=194) of mBCC (n=36) . Hierbij werden 2 doseringen vergeleken; sonidegib 200 mg 1dd 1 (n=79) en 800 mg 1dd 1 (n=151) voor 42 maanden tot progressie van ziekte of onacceptabele toxiciteit (Dummer 2020).

Na 42 maanden follow-up waren er nog 8,3% van de patiënten in de 200 mg groep en 3,3% van de patiënten in de 800 mg groep onder behandeling. De OR's waren 56% [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 43-68] voor lokaal uitgebreid BCC en 8% (95% BI 0,2-36) voor metastasen in de 200 mg-groep en 46,1% (95 % BI 37,2-55,1) voor lokaal uitgebreid BCC en 17% (95% BI 5-39) voor metastasen in de 800 mg-groep. Bijwerkingen bleven consistent met de klinische ervaring uit de eerdere updates (Migden 2015, Chen 2018, Lear 2018). Lear et al. (2018) beschreef dat op 30 maanden sonidegib 200 mg beter veiligheidsprofiel bleef hebben dan 800 mg, met lagere percentages graad 3/4 adverse events (43,0% vs. 64,0%) en adverse events die leidden tot discontinueren van de therapie (30,4% vs. 40,0%).

Cemiplimab
Let op: Momenteel is er in Nederland geen vergoedingsstatus voor dit geneesmiddel.
Stratigos et al. (2021) onderzocht in een fase 2 single-arm studie de effectiviteit van cemiplimab 350mg i.v. elke 3 weken voor maximaal 93 weken bij 84 patiënten met laBCC die intolerant waren gebleken voor HHI (hedgehog inhibitor) therapie, progressie hadden tijdens HHI therapie of na 9 maanden HHI therapie alleen stabilisatie van ziekte toonden. 60 (71%) van de geïncludeerde patiënten waren geïncludeerd vanwege progressie van ziekte, 32 (38%) in verband met intolerantie voor behandeling middels vismodegib en sonidegib (vismodegib 38% en sonidegib 5%) en 7 (8%) patiënten omdat zij na 9 maanden HHI therapie alleen stabilisatie van ziekte toonden. Bij 75 (89%) patiënten was het primaire BCC gelokaliseerd in het hoofd-hals gebied. De mediane follow-up was 15 maanden (IQR 8-18). Aan het eind van de studie bleven 19 patiënten nog onder behandeling middels cemiplimab, 13 patiënten hadden volledige behandeling gehad gedurende 93 weken met cemiplimab en 52 (62%) patiënten waren vroegtijdig gestopt met de behandeling. Laatstgenoemde was vooral te wijten aan progressie van de ziekte (n=29 (35%)) en adverse events (n=13 (16%)). Het mediane aantal van toegediende doses was 15 (IQR 8-24) en de mediane duur van de behandeling was 47 weken (IQR 27-80).
Een klinisch objectiveerbare respons werd gezien in 27 (32%; 95% BI 22–43) patiënten, waarvan 5 (6%) patiënten met een complete respons en 21 (25%) met een partiële respons. Graad 3-4 aan de behandeling gerelateerde adverse events traden op bij 40 (48%) patiënten. De meest voorkomende waren hypertensie (5%) en colitis (5%). Aan de behandeling gerelateerde serious adverse events traden op in 29 (35%) patiënten. Er zijn geen patiënten overleden aan de gevolgen van de behandeling.

Overig
De uitkomstmaat afstandsmetastase vrije overleving werd niet gerapporteerd in de resultaten.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag van deze module te beantwoorden is een systematische analyse van de literatuur van belang. De onderzoeksvraag die hiervoor is onderzocht is PICO-gestructureerd en luidt: Wat zijn de (on)gunstige effecten van vismodegib, sonidegib, cemiplimab bij volwassen patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd BCC?

(P)atients: Volwassen patiënten (≥18 jaar) BCC

(I)ntervention: Vismodegib, sonidegib, cemiplimab

(C)omparison: Geen behandeling, placebo of andere behandeling

(O)utcomes: Respons, bijwerkingen, kwaliteit van leven, kosten, ziektelast

Uitkomstmaten

Cruciaal:
- Respons (overleving (OS), objectieve respons ratio (ORR), ziektevrije overleving (PFS), afstandsmetastase vrije overleving
- Bijwerkingen
- Kwaliteit van leven
Belangrijk:
- Kosten

In- en exclusiecriteria

De literatuur is systematisch geselecteerd op basis van vooraf gestelde criteria geselecteerd voor de twee vragen gezamenlijk, waarna binnen de geselecteerde literatuur een extra selectie plaats vond voor de twee vragen. Deze criteria voor deze vraag luiden als volgt:

- Vergelijkend onderzoek met een sample size van 30 of groter

- Voldoet aan de opgestelde PICO

Bij het ontbreken van vergelijkend onderzoek werden uiteindelijk ook single-arm studies geïncludeerd in de resultaten van deze module, omdat de werkgroep deze studies als onmisbaar beschouwd om de overwegingen te vormen. Deze studies zijn echter niet geschikt om te beoordelen middels GRADE.

In de databases Medline, Embase en de Cochrane Library is op 31 oktober 2022 met relevante zoektermen gezocht naar systemische behandeling bij locally advanced (laBCC) of gemetastaseerd BCC (mBCC) (zie definities in de module ‘Classificatie’). De zoekverantwoording is weergegeven in de bijlage ‘Zoekstrategieën’. De zoekactie beperkte zich tot literatuur van 2020 of later, gezien de aanwezigheid van een Britse richtlijn over hetzelfde onderwerp (zoekdatum januari 2020). De zoekactie leverde na ontdubbelen 302 resultaten op.

De selectiecriteria zijn toegepast op de referenties verkregen uit de zoekactie. Na raadplegen van de volledige tekst, werden 10 studies geëxcludeerd. In de exclusietabel in bijlage ‘Overzicht van geëxcludeerde studies’ is de reden voor exclusie van deze referenties toegelicht.

Door de werkgroepleden is een aanvullend artikel aangeleverd over de behandeling middels cemiplimab (Stratigos 2021). Deze studie is geïncludeerd vanwege de toepassing van checkpointremmers in studieverband.

Referenties

1 - Basset-Seguin N, Hauschild A, Grob JJ et al. Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (STEVIE): a pre-planned interim analysis of an international, open-label trial. Lancet Oncol 2015; 16:729-36.
2 - Basset-Seguin N, Hauschild A, Kunstfeld R et al. Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma: Primary analysis of STEVIE, an international, open-label trial. Eur J Cancer 2017; 86:334-48.
3 - Chen L, Aria AB, Silapunt S et al. Treatment of advanced basal cell carcinoma with sonidegib: perspective from the 30-month update of the BOLT trial. Future Oncol 2018; 14:515-25.
4 - College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Risicominimalisatie-materiaal over de risico's van vismodegib voor zorgverleners Zwangerschapspreventie-programma, versie 14.1, goedkeuringsdatum 27 januari 2021, beschikbaar via: Erivedge 150 mg, capsule, hard | Geneesmiddeleninformatiebank | College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (cbg-meb.nl)
5 - College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Risicominimalisatie-materiaal over de risico's van sonidegib voor zorgverleners Zwangerschapspreventieprogramma, versie 1 juni 2021, beschikbaar via: Odomzo 200 mg harde capsules | Geneesmiddeleninformatiebank | College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (cbg-meb.nl)
6 - Dreier J, Felderer L, Barysch M, Rozati S, Dummer R (2013) Basal cell carcinoma: a paradigm for targeted therapies. Expert opinion on pharmacotherapy 14:1307-18.
7 - Dreno B, Kunstfeld R, Hauschild A et al. Two intermittent vismodegib dosing regimens in patients with multiple basal-cell carcinomas (MIKIE): a randomised, regimen-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18:404-12.
8 - Dummer R, Guminksi A, Gutzmer R et al. Long-term efficacy and safety of sonidegib in patients with advanced basal cell carcinoma: 42-month analysis of the phase II randomized, double-blind BOLT study. Br J Dermatol 2020; 182:1369-78
9 - Epstein EH. Basal cell carcinomas: attack of the hedgehog. Nat Rev Cancer 2008 Oct;8(10):743- 54.SmPC Erivedge, 22 mei 2014.
10 - Gonzalez AR, Etchichury D, Gil ME et al. Neoadjuvant Vismodegib and Mohs Micrographic Surgery for Locally Advanced Periocular Basal Cell Carcinoma. Ophthalmic Plast Reconstr Surg 2019; 35:56-61.
11 - Haanen, J. B. A. G., Carbonnel, F., Robert, C., Kerr, K. M., Peters, S., Larkin, J., Jordan, K., & ESMO Guidelines Committee (2017). Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 28(suppl_4), iv119iv142. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx225
12 - Lear JT, Migden MR, Lewis KD et al. Long-Term Efficacy and Safety of Sonidegib in Patients With Locally Advanced and Metastatic Basal Cell Carcinoma: 30-Month Analysis of the Randomized Phase 2 BOLT Study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32:372-381.
13 - Libtayo: EPAR - Medicine overview 17-5-2023, beschikbaar via: Libtayo | European Medicines Agency (europa.eu). Geraadpleegd op: 27-5-2023.
14 - Nasr, I., McGrath, E. J., Harwood, C. A., Botting, J., Buckley, P., Budny, P. G., Fairbrother, P., Fife, K., Gupta, G., Hashme, M., Hoey, S., Lear, J. T., Mallipeddi, R., Mallon, E., Motley, R. J., Newlands, C., Newman, J., Pynn, E. V., Shroff, N., Slater, D. N., British Association of Dermatologists Clinical Standards Unit (2021). British Association of Dermatologists guidelines for the management of adults with basal cell carcinoma 2021. The British journal of dermatology, 185(5), 899-920. https://doi.org/10.1111/bjd.20524
16 - Sagiv O, Nagarajan P, Ferrarotto R et al. Ocular preservation with neoadjuvant vismodegib in patients with locally advanced periocular basal cell carcinoma. Br J Ophthalmol 2019; 103:775-80.
17 - Samenvatting van de productkenmerken Erivedge, SMPC 2016
18 - Samenvatting van de productkenmerken Odomzo, SMPC 2021
19 - Sekulic A, Migden MR, Basset-Seguin N et al. Long-term safety and efficacy of vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma: final update of the pivotal ERIVANCE BCC study. BMC Cancer 2017; 17:332.
20 - Sekulic A, Migden MR, Lewis K et al. Pivotal ERIVANCE basal cell carcinoma (BCC) study: 12-month update of efficacy and safety of vismodegib in advanced BCC. J Am Acad Dermatol 2015; 72:1021-6 e8.
21 - Sekulic A, Migden MR, Oro AE et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med 2012; 366:2171-9.
22 - Tang JY, Mackay-Wiggan JM, Aszterbaum M et al. Inhibiting the hedgehog pathway in patients with the basal-cell nevus syndrome. N Engl J Med 2012; 366:2180-8.
23 - Tang, J. Y., Ally, M. S., Chanana, A. M., Mackay-Wiggan, J. M., Aszterbaum, M., Lindgren, J. A., Ulerio, G., Rezaee, M. R., Gildengorin, G., Marji, J., Clark, C., Bickers, D. R., & Epstein, E. H., Jr (2016). Inhibition of the hedgehog pathway in patients with basal-cell nevus syndrome: final results from the multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. Oncology, 17(12), 17201731. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30566-6
25 - Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM, Reddy JC, Yauch RL, Tibes R, et al. (2009) Inhibition of the hedgehog pathway in advanced basal-cell carcinoma. The New England journal of medicine 361:1164-72.
26 - Wong KY, Fife K, Lear JT et al. Vismodegib for locally advanced periocular and orbital basal cell carcinoma: a review of 15 consecutive cases. Plast Reconstr Surg Glob Open 2017; 5.

Evidence tabellen

Overzicht van geëxcludeerde studies

Referentie	Reden voor exclusie
Fournier, 2020	Exclude, also includes BCC on face/neck
Salvio, 2022	Exclude, also includes BCC on face/neck
van Delft, 2022	Lacks details, follow-up of study in 2018, which includes patients with BCC on head/neck
Wang, 2020	Search date August 2019. All included studies have face/neck BCC included.
Wladis, 2022	Exclude, wrong study design
Algarin, 2022	Exclude, wrong study design
Jia, 2020	Search date August 2018, before search date of British guideline.
Huang, 2020	Exclude, no comparative data presented
Thomson, 2020	Search date March 2019, before search date of British guideline.
Mpourazanis, 2020	Search date April 2020. Very minimal methods section. All included studies have face/neck located BCC.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-06-2024

Laatst geautoriseerd : 03-06-2024

Geplande herbeoordeling : 30-06-2026

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep grotendeels in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn actinische keratose en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging voor Mond- Kaak- en Aangezichtschirurgie
Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten
Huid Nederland
Huidkanker Stichting
Nederlandse Associatie Physician Assistants

Algemene gegevens

Aanleiding

Op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie is de richtlijn Basaalcelcarcinoom (BCC) in de periode van 2022-2024 modulair herzien. Er is gekozen voor een gedeeltelijke herziening in de wetenschap dat er nieuwe literatuur beschikbaar is over de volgende onderwerpen: diagnostiek, het basaalcelnaevus syndroom, classificatie, lokale (niet-invasieve) behandeling bij een laag-risico BCC en systemische behandeling. Ook de Leidraad tot keuze van een behandeling werd aangepast zodat deze aansluit op wat volgens de huidige maatstaven de beste zorg is voor patiënten met een BCC.

De uitgangsvragen van de vorige en huidige herziening staan beschreven onder het volgende hoofdstuk ‘Uitgangsvragen’.

Afbakening onderwerp

Deze richtlijn bevat aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering van de zorg rondom een patiënt met BCC en dient als leidraad voor de dermatoloog en andere betrokken zorgprofessionals.

Definities

Laag- en hoog-risico BCC, lokaal gevorderd BCC, laBCC en mBCC
Voor een uitgebreide toelichting op deze termen wordt verwezen naar de module ‘Classificatie’.

Overige inleidende teksten
Samen beslissen

Het BCC (of basocellulair carcinoom of basalioom) is de meest voorkomende vorm van huidkanker. Ongeveer 1 op de 6 Nederlanders krijgt een BCC in zijn of haar leven. Voor patiënten is het van belang om samen met de behandelaar een afgewogen beslissing te maken over een passend beleid. In de aangescherpte Wet op de geneeskundige behandelovereenkomst (WGBO) wordt expliciet het ‘samen beslissen’ benoemd. Het is de taak van een behandelaar om de patiënt te informeren over de verschillende behandelopties, ook wanneer daarvoor verwezen moet worden. Dat wil zeggen dat per behandeloptie uitleg wordt gegeven over de procedure en eventuele herstelperiode, de te verwachten duur van de behandeling; het resultaat en de mogelijke complicaties. Daarnaast moet ook de mogelijkheid van afzien van behandeling besproken worden en het te verwachten beloop bij een expectatief beleid.

Voorlichting
Egmond et al. (2019) interviewde 42 patiënten met basaal- of plaveiselcelcarcinoom in verschillende focusgroepen om hun ervaringen en behoeften met betrekking tot de verleende zorg in kaart te brengen. De auteurs concludeerden dat patiënten het belangrijk vinden dat de arts de patiënt serieus neemt, kundig is en informatie verstrekt die afgestemd is op de individuele situatie van de patiënt. Ook werd het belang van een gestructureerde follow-up besproken.

Naar mening van de werkgroep moet de gegeven voorlichting tenminste informatie bevatten over de diagnose, (eventuele) diagnostiek, behandelmogelijkheden, prognose, zelfinspectie van de huid na BCC, follow-up en preventie. Het is belangrijk dat deze informatie aansluit op de individuele patiënt en diens waarden en voorkeuren.

Naast de mondelinge voorlichting door de betrokken behandelaars verdient het aanbeveling om patiënten en hun naasten te wijzen op voorlichtingsmiddelen en informatiebronnen, te weten:

HUKAS, De Huidkanker Stichting: www.hukas.nl
www.kanker.nl (betrouwbare informatie over kankersoorten, zo ook basaalcelcarcinoom, gecontroleerd door artsen of andere experts)
KWF Kankerbestrijding: www.kwfkankerbestrijding.nl
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties: www.nfk.nl
www.nvdv.nl
- Folder Basaalcelcarcinoom - BCC, basalioom, huidkanker
- Folder Herken huidkanker (inclusief zelfonderzoek)
- Folder Zonlicht en de huid
- Standpunt Zon-tijdig beschermen gewoon doen!
- Artikel Veiligheid Zonnebrandmiddelen
- Standpunt Zonnebank-gewoon niet doen!
www.huidziekten.nl
- Folder Basaalcelcarcinoom
- Verstandig zonnen
- De zon en de huid
www.thuisarts.nl
- Ik heb basaalcelkanker
- Zon en zonnebrand

Tabel Overzicht betrokken partijen (modulaire herziening) 2024

Overzicht betrokken partijen Basaalcelcarcinoom 2024*	Zitting neming in werkgroep	Knelpunten analyse	Commentaarfase	Autorisatie	Opmerkingen
Wetenschappelijke verenigingen
Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie	X	X	X	X
Nederlandse Vereniging voor Keel- Neus- en Oorheelkunde	X	X	X	X
Nederlandse Vereniging voor Pathologie	X		X	X
Nederlandse Internisten Vereniging	X		X	X
Vereniging Klinische Genetica Nederland	X	X	X	X
Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie			X	X
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde			X	X
Nederlandse Vereniging voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie			X	X
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie	X		X	X
Overige organisaties
Integraal Kankercentrum Nederland			X
Nederlands Huisartsen Genootschap			X	X
Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland	X	X	X	X
Nederlandse Associatie Physician Assistants			X	X
Nederlandse Vereniging van Huidtherpeuten			X	X
Patiëntenverenigingen
De Huidkanker Stichting	X	X	X	X
Huid Nederland				X
Stakeholders
Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ)			X
Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU)
Zelfstandige klinieken Nederland (ZKN)
Zorgverzekeraars Nederland (ZN)			X
Zorginstituut Nederland (ZiN)			X
Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG)
Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ)
Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuis Apothekers (NVZA)

*alle partijen werden uitgenodigd voor de knelpuntenanalyse (invitational conference) en de commentaarfase.

Deelname aan de werkgroep en autorisatie wordt enkel aan de wetenschappelijke verenigingen, patiëntenverenigingen en overige organisaties voorgelegd.

Financiering

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met BCC.

Doelgroep

De richtlijn is bedoeld voor alle betrokken beroepsgroepen. Voor huisartsen geldt primair de NHG-Standaard Verdachte huidafwijkingen, die aansluit op deze MDR.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met een evenredige vertegenwoordiging van academische en niet-academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en geen enkel lid ontving gunsten met het doel de richtlijnen te beïnvloeden. Naast de afgevaardigden van de verschillende beroepsgroepen is er ook een patiëntvertegenwoordiger betrokken geweest bij de ontwikkeling van de richtlijn.

Werkgroepleden – (modulaire herziening) 2024	Vereniging
Nicole Kelleners-Smeets (voorzitter, dermatoloog)	NVDV
Satish Lubeek (dermatoloog)	NVDV
Marcus Muche (dermatoloog)	NVDV
Marloes Wondergem (KNO-arts)	NVKNO
Willemijn Kolff (radiotherapeut-oncoloog)	NVRO
Avital Amir (patholoog)	NVvP
Maureen Aarts (internist-oncoloog)	NIV
Kim van Kaam (klinisch geneticus)	VKGN
Cathelijn de Hartog-Jorissen (verpleegkundig specialist)	V&VN
Harun Jacobs van den Hof (verpleegkundig specialist en patiëntvertegenwoordiger)	HUKAs
Ondersteuning werkgroep	Vereniging
Annefloor van Enst (directeur NVDV, epidemioloog)	NVDV
Carin Smit (arts-onderzoeker) Januari 2023 t/m juni 2024	NVDV
Ayla de Waal (arts-onderzoeker) Mei 2022 t/m december 2022	NVDV
Esther van Veen April 2022 t/m mei 2022	NVDV

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

Werkgroeplid	Hoofdfunctie(s)	Nevenfunctie(s)	Persoonlijke financiële belangen	Persoonlijke relaties	Extern gefinancierd onderzoek	Intellectuele belangen en reputatie	Overige belangen	Getekend op
Nicole Kelleners-Smeets (voorzitter)	Dermatoloog Maastricht UMC	N.v.t.	Geen	Geen	N.v.t.	N.v.t.	Geen	5-2-2021
Satish Lubeek	Dermatoloog Radboud UMC	Bestuurslid stichting fonds onderzoek huidziekten	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	25-5-2022
Marcus Muche	Dermatoloog en mede-bestuurder Mohs Klinieken	Geen	Aandeelhouder Mohs Klinieken Adviesraad Eucerin, Beiersdorf b.v.	Geen	Geen	Ik zal eerder kennis van de richtlijn hebben dan anderen die niet in de werkgroep zitten. Dit met alle voor- en nadelen.	Geen	15-4-2022
Maureen Aarts	Internist-oncoloog Maastricht UMC	- Bestuurslid Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie – melanoom (onbetaald). - Bestuurslid Werkgroep Immunotherapie Nederland voor Oncologie – nierkanker (onbetaald) - Bestuurslid Tumor focus groep – melanoom (IKNL, onbetaald) - Bestuurslid Prospectief Nederlands Nierkanker Cohort (onbetaald) - Bestuurslid Oncologisch Netwerk Zuid-Oost Nederland – melanoom - Adviesraad (betaald): BMS, Novartis, AMGEN, MSD, Roche, Ipsen, Pfizer, Eisai, Merck, Sanofi, Astellas	Geen	Geen	Financier: Pfizer Onderzoek: Tyrosine Kinase Inhibitor effect op trombocyten Rol: co-promotor	Geen	Geen	10-5-2022
Kim van Kaam	Klinisch geneticus Maastricht UMC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	20-5-2022
Marloes Wondergem	KNO-arts Bergman Clinics KNO-arts Maurits Kliniek	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	30-5-2022
Willemijn Kolff	Radiotherapeut-oncoloog	- Lid Onderwijscommissie NVRO (onbetaald) - Lid ESHO Board (onbetaald)	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	24-6-2022
Avital Amir	Patholoog Radboud UMC	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	24-6-2022
Cathelijn den Hartog-Jorissen	Verpleegkundig specialist AGZ dermatologie Erasmus MC Kanker Instituut	Voorzitter vakgroep verpleegkundig specialisten dermatologie	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	24-5-2022
Harun Jacobs van den Hof	Verpleegkundig specialiste dermatologie Bravis ziekenhuis Bergen op Zoom, Roosendaal en Etten-Leur	- Raad van Advies, HUKAs. Dit betreft een volledig onbetaalde functie - Commissielid ulcus cruris/dermatologie bij WCS kenniscentrum wondzorg. Commissiewerk is onbetaald, maar er staat een vergoeding tegenover het geven van scholing/gastlessen.	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	17-5-2022

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de zitting neming van een patiëntvertegenwoordiger in de werkgroep en de opname van een stuk over samen beslissen en patiëntvoorlichting in de algemene inleiding van de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Huidkanker Stichting en Huid Nederland.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (gebaseerd op het stroomschema ontwikkeld door FMS).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst Raming	Toelichting
Systemische therapie	Geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn wordt via het internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Tevens zal een samenvatting worden gemaakt. De voorlichtingsfolder van de NVDV zal worden afgestemd op de richtlijn. Het volledige implementatieplan is opgenomen in het bijlagedocument.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Onderstaand is de methode stapsgewijs beschreven.

Knelpuntenanalyse

In de voorbereidingsfase heeft een bijeenkomst plaatsgevonden waarvoor alle belanghebbenden zijn uitgenodigd. In deze bijeenkomst zijn knelpunten aangedragen door de werkgroepleden; NVDV, NVKNO, NVRO, NVvP, NIV, VKGN, V&VN en HUKAs. Tevens werden uitgenodigd Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ), Zorginstituut Nederland (ZiNL), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG) en de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU).

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse heeft de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Daarbij inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen en consultatie van experts. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. Literatuur is geselecteerd op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen zijn overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs (2021)

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

C) Voor vragen over de waarde van meet- of classificatie-instrumenten (klinimetrie)

Deze instrumenten werden beoordeeld op validiteit, intra- (test-hertest) en inter-beoordelaarsbetrouwbaarheid, responsiviteit (alleen bij meetinstrumenten) en bruikbaarheid in de praktijk. (naar keuze: optie-1 ‘Bij ontbreken van een gouden standaard, werd een beoordeling van de bewijskracht van literatuurconclusies achterwege gelaten.’ Of optie-2 ‘De kracht van het wetenschappelijk bewijs werd bepaald met de generieke GRADE-methode’).

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs (oude modules)

Bij de EBRO-methode (Evidence Based Richtlijn Ontwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (van Everdingen 2004). Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

Kwaliteit	Interventie	Diagnostisch accuratesse-onderzoek	*Schade/bijwerkingen, etiologie, prognose**
A1	Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau
A2	Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang	Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad	Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.
B	Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)
C	Niet-vergelijkend onderzoek
D	Mening van deskundigen

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (van Everdingen 2004).

Niveau	Conclusie gebaseerd op
1	Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
2	1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
3	1 onderzoek van niveau B of C
4	Mening van deskundigen

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in één of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overkoepelende bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overkoepelende conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk. Door gebruik te maken van de Guideline Development Tool werd het Evidence to decision framework conform GRADE methodiek toegepast. Alle werkgroepleden hebben systematisch antwoord gegeven op vragen over de grootte van het effect en grootte van negatieve consequenties, waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten en kosteneffectiviteit, beschikbaarheid van voorzieningen, aanvaardbaarheid, en overwegingen voor subgroepen in de patiëntenpopulatie. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg

Indicatorontwikkeling

Er werden geen indicatoren ontwikkeld voor deze richtlijn.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling beschreven (zie bijlagen per module).

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is. Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, (patiënt) organisaties en stakeholders voorgelegd ter commentaar (zie ook tabel Overzicht betrokken partijen (modulaire herziening) 2024). De commentaren zijn verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.handbook.cochrane.org.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit.. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/ Laatst geraadpleegd op [DATUM geraadpleegd voor concepttekst]
Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.