Risico adenocarcinoom in Barrett-oesofagus
Uitgangsvraag
Wat is het risico op hooggradige dysplasie en adenocarcinoom in Barrett-oesofagus?
Aanbeveling
Schat het gecombineerde risico op hooggradige dysplasie (HGD) of adenocarcinoom van patiënten met een Barrett-oesofagus in op 0.5-0.8% per jaar voor keuzes ten aanzien van surveillance.
Schat het risico op HGD of adenocarcinoom bij patiënten met een laag-risico Barrett-oesofagus in op ten hoogste 0.5%per jaar.
Overwegingen
Bespreking literatuur
Om tot een rationele aanbeveling te komen ten aanzien van surveillance van Barrett-oesofagus is inzicht betreffende het kankerrisico bij deze premaligne aandoening belangrijk.
Oudere studies geven een incidentie van 2-4% per jaar voor een adenocarcinoom van de oesofagus bij patiënten met Barrett-oesofagus (Robertson, 1988; Reid, 1992; Bartelsman, 1992). Door verschillende confounders waaronder inclusie van prevalente adenocarcinomen, maar ook door selectie- en publicatiebias lijkt dit een overschatting van het kankerrisico (Shaheen 2000). De gerapporteerde cijfers variëren soms aanzienlijk en zijn onder andere afhankelijk van de methodologie van de studie, patiëntenpopulatie, lengte van het Barrett-segment, geslacht, leeftijd en geografische verschillen (Spechler, 2011). Hoewel in enkele recente studies ook een hogere incidentie werd gevonden (Rastogi, 2008), kunnen de meest recente publicaties de eerder gerapporteerde relatief hoge incidenties niet bevestigen.
In de systemisch review van Yousef (2008), waarin 47 studies aan de vooraf gestelde inclusiecriteria voldeden, werd bij een totaal van ruim 11.000 patiënten gedurende een follow-up van bijna 48.000 patiëntjaren ruim 200 maal een adenocarcinoom van de oesofagus vastgesteld. Na exclusie van prevalente carcinomen, gedefinieerd als laesies gediagnosticeerd binnen een jaar na inclusie, werd de incidentie van het adenocarcinoom bij patiënten met Barrett-oesofagus berekend op 0.5% per jaar (Yousef, 2008). Andere studies die zijn verschenen na bovengenoemd review zijn min of meer overeenkomstig met deze uitkomst (Cook, 2007; Gatenby, 2009; Alcedo, 2009; de Jonge, 2010; Bhat, 2011).
In een meta-analyse van Sikkema (2010) naar het kankerrisico bij Barrett-oesofagus werden 51 in de Engelse taal gepubliceerde studies geïdentificeerd met 14.000 patiënten en een follow-up van ruim 61.000 patiëntjaren. Gedurende follow-up ontwikkelden 344 patiënten een adenocarcinoom van de slokdarm. De berekende kankerincidentie bij Barrett-oesofagus was hiermee 6.3/1000 patiëntjaren (95%CI: 4.7-8.4) (Sikkema, 2010). In vergelijking met studies uit het Verenigd Koninkrijk, USA en Australië lieten Europese studies een iets lagere incidentie zien, nl. 5.3 vs. 6.3-6.6/1000 patiëntjaren. In 26 van de 51 geïncludeerde studies werd ook de incidentie van hooggradige dysplasie (HGD) beschreven: In 4.528 patiënten werd tijdens een follow-up van 5 jaar bij 103 patiënten een adenocarcinoom vastgesteld en bij 91 HGD in de Barrett-oesofagus. De gecombineerde incidentie van HGD en adenocarcinoom bedroeg hiermee 10.2/1000 patiëntjaren (95% CI: 7.5-14). Europese studies uit deze meta-analyse toonden ook nu een lagere incidentie voor HGD/adenocarcinoom, nl. 7.3/1000 patiëntjaren in vergelijking met Engelse en Amerikaanse studies (resp. 13 en 11/1000 patiëntjaren).
Hvid-Jensen (2011) onderzocht in een Deens landelijk cohort de incidentie van adenocarcinoom en HGD in Barrett-oesofagus. Hierin werden 11.028 patiënten gemiddeld 5.2 jaar vervolgd. In totaal werd bij 197 patiënten tijdens de studie een adenocarcinoom vastgesteld. Na exclusie van prevalente adenocarcinoom (ontdekt <1 jaar na studie inclusie) bedroeg de incidentie 0.12% (CI 0.9-0.15), een aanzienlijk lager getal dan de eerder gerapporteerde incidentie van 0.5% 106. De jaarlijkse incidentie voor het gecombineerde eindpunt HGD/adenocarcinoom was 2.6 (CI 2.2-3.1) per 1000 patiëntjaren. In afwezigheid van laaggradige dysplasie (LGD) was de incidentie voor adenocarcinoom in de oesofagus 1.0 (CI 0.7-1.3) per 1000 patiëntjaren en bij aanwezigheid van LGD 5.1 (CI: 3.0-8.6) (Hvid-Jensen, 2011). De methodologie van de studie van Hvid-Jensen (2011) toont een aantal tekortkomingen die mogelijk geleid hebben tot een onderschatting van de incidentie van HGD/adenocarcinoom. Ten eerste is de studie volledig gebaseerd op histologische data zonder corresponderende endoscopische gegevens. Mogelijk werden ook patiënten met alleen intestinale metaplasie van de cardia geïncludeerd. Verder werden patiënten, die langdurig onder surveillance stonden en waarbij binnen 1 jaar na inclusie een diagnose HGD of adenocarcinoom in Barrett-oesofagus werd gesteld, geëxcludeerd, terwijl patiënten die voorafgaand aan de inclusiedatum onder surveillance stonden en niet-dysplastische Barrett-epitheel hadden wel in de studie waren opgenomen. Hierdoor selecteerde men dus een laag-risico Barrett-populatie voor de studie. Daarnaast werden alle patiënten die ten tijde van het sluiten van de studie niet met HGD of adenocarcinoom waren gediagnosticeerd beschouwd als geen HGD of adenocarcinoom hebbend zonder dat de studie informatie geeft of en wanneer deze patiënten daadwerkelijk endoscopisch werden vervolgd. Men onderschat hiermee logischerwijs de echte aanwezigheid van HGD en adenocarcinoom ten tijde van beëindigen van de studie. Feitelijk betekent dit dat slechts symptomatische carcinomen werden gediagnosticeerd.
Recente Nederlandse data tonen een risico op progressie naar HGD of adenocarcinoom van 0.78% per jaar (Klaver, 2021). Dit betreft een prospectieve cohortstudie in zes algemene ziekenhuizen in de regio Amsterdam, onder een willekeurige selectie van patiënten met een Barrett-oesofagus in een surveillance programma. In alle gevallen betrof dit asymptomatische patiënten. Deze data benaderen derhalve het ware progressierisico voor de Nederlandse standaard Barrett populatie. Binnen dit cohort had 32% van de patiënten een Barrett segment met een maximale uitbreiding van ≥5cm (Klaver, 2021). Een andere Nederlandse prospectieve cohortstudie toonde een iets hoger progressie risico van 1.2% per jaar voor het gecombineerde eindpunt HGD of adenocarcinoom (Kastelein, 2016) Drie van de 15 deelnemende centra waren echter tertiaire ziekenhuizen. Daarnaast betrof de neoplastische progressie bij 10 van de 53 progressies (19%) een eenmalige biopsie diagnose HGD, die tijdens verdere follow-up niet meer gereproduceerd werd (Kastelein, 2016). Deze factoren kunnen mogelijk hebben bijgedragen aan een hoger progressie risico in vergelijking met de voornoemde Nederlandse studie.
Een derde Nederlandse studie betrof een analyse van de landelijke histopathologie registratie PALGA (Peters, 2019). Hieruit bleek een progressie risico naar HGD of adenocarcinoom van 0.68% per jaar voor alle patiënten met een initiële diagnose Barrett-oesofagus zonder dysplasie. Wanneer een tweede surveillance endoscopie ook geen dysplasie toonde, daalde het progressierisico naar 0.55% per jaar. Daarnaast daalde het risico op HGD of adenocarcinoom met 14% voor elk jaar surveillance zonder progressie naar dysplasie (Peters, 2019).
Alle bovengenoemde studies in ogenschouw nemend ligt de gecombineerde jaarlijkse kans op ontwikkeling van HGD of adenocarcinoom in een Barrett-oesofagus waarschijnlijk tussen 0.5-0.8%. Het cumulatief risico op ontwikkeling van een maligniteit in een Barrett-oesofagus is per definitie aanzienlijk hoger. In overstemming hiermee is de vaststelling dat het risico op ontwikkeling van dysplasie en/of carcinoom afhankelijk is van de follow-up duur en de leeftijd van de patiënt (de Jonge, 2010).
Laag-risico Barrett patiënten
Recente studies beschreven een toename van het risico op progressie voor elke centimeter toename in lengte van het Barrett segment (hazard ratio van 1.11-1.15) (Sikkema, 2011; Klaver, 2021). Voor kleinere Barrett lengtes zal het absolute risico op HGD of adenocarcinoom dus lager liggen dan de gerapporteerde jaarlijkse progressie percentages.
Uit de registratie van de Nederlandse Barrett Expert Centra blijkt dat van alle patiënten die behandeld zijn voor vroege neoplasie (HGD of adenocarcinoom) in de laatste 10 jaar, ongeveer 80% bekend was met LGD of een Barrett-oesofagus van ≥5 cm. Ondanks dat de meerderheid van de Barrett surveillance populatie (68%) bestaat uit patiënten met een Barrett-oesofagus <5 cm, ontstaat slechts een minderheid van de vroege neoplasie in deze subgroep patiënten.
Eerstegraads familieleden van patienten met Barrett-oesofagus of adenocarcinoom van de slokdarm lijken in recente studies een hogere kans op Barrett en adenocarcinoom te hebben (Peters, 2021). Het risico op het ontwikkelen van adenocarcinoom is circa 2x hoger (RR 2.19; 95%CI 1.14,4.21) dan van individuen zonder een positieve familieanamnese (Peters, 2021).
Het is echter niet duidelijk of Barrett-patiënten met een positieve familieanamnese zelf een verhoogde kans hebben op progressie naar HGD of adenocarcinoom. Twee kleine retrospectieve studies geven tegenstrijdige resultaten (Peters, 2021a, Tofani, 2019).
Daarnaast zijn er aanwijzingen dat bij patiënten met meerdere familieleden met Barrettslokdarm of adenocarcinoom, de diagnose adenocarcinoom ook op significant jongere leeftijd wordt gesteld, vergeleken met enkelvoudig belaste of niet familiair belaste patiënten. (Chak, 2012; Glamour, 2022)
Op basis van bovenstaande kan geconcludeerd worden dat de kans op progressie naar HGD of adenocarcinoom niet voor alle Barrett-patiënten gelijk is. Patiënten met een maximale uitbreiding van de Barrett-oesofagus <5cm zonder aanwezigheid of voorgeschiedenis van dysplasie, en met een negatieve familieanamnese voor adenocarcinoom van de slokdarm kunnen gedefinieerd worden als laag-risico Barrett patiënten. In deze subgroep lijkt het risico op progressie naar HGD of adenocarcinoom op ten hoogste 0.5% per jaar te liggen.
Overige overwegingen
Een ander belangrijk klinisch gegeven is het feit dat de meeste patiënten met een Barrett-oesofagus niet overlijden aan slokdarmkanker maar aan de gevolgen van een andere aandoening. Het mortaliteitsrisico bij patiënten met Barrett-oesofagus is vergelijkbaar met of iets hoger dan dat van de algemene bevolking (Anderson, 2003). Hoewel het risico om te overlijden aan slokdarmcarcinoom verhoogd is blijkt uit epidemiologisch onderzoek dat slechts 4.7% daadwerkelijk sterft als gevolg van deze aandoening (Anderson, 2003). In de meta-analyse van Sikkema (2010) werden 19 studies beschreven met sterfte gerelateerd aan het adenocarcinoom van de oesofagus. Gegevens van 8.000 patiënten, die gemiddeld 4 jaar werden vervolgd, werden geanalyseerd. In totaal overleden 88 patiënten als gevolg van een oesofagus carcinoom, terwijl 1.271 overleden aan een niet gespecificeerde oorzaak. De doodsoorzaak tijdens follow-up werd gespecificeerd in 12 studies (4.200 patiënten, 33.000 patiëntjaren follow-up). Van deze 4.200 patiënten stierven in totaal 921 personen waarvan 64 (7%) aan een adenocarcinoom van de slokdarm en 857 (93%) aan een andere oorzaak (Sikkema, 2010). Cardiovasculaire ziekten waren verantwoordelijk voor 35% van de sterfte in deze populatie, longaandoeningen 20% en 16% overleed aan een andere maligniteit.
Kwaliteit van bewijs
Er is geen systematische search gedaan naar het risico op adenocarcinoom in patiënten met een Barrett-oesofagus. Overwegingen en aanbevelingen zijn geformuleerd met gebruik van observationele data.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun naasten/verzorgers)
In het individuele gesprek met de patiënt met een Barrett slokdarm is het belangrijk om niet alleen het progressie-risico van de Barrett-slokdarm zelf, maar ook andere meespelende factoren zoals de familieanamnese, de leeftijd en co-morbiditeit, en daarmee de ‘concurrerende’ morbiditeit en mortaliteit te bespreken.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
De kans op ontwikkeling van het gecombineerde eindpunt HGD of adenocarcinoom in een Barrett-oesofagus ligt tussen de 0.5-0.8% per jaar.
Bij patiënten met een laag-risico Barrett-oesofagus (maximale uitbreiding van de Barrett-oesofagus <5 cm zonder aanwezigheid of voorgeschiedenis van dysplasie, en zonder positieve familieanamnese voor slokdarm-adenocarcinoom) is dit risico op HGD of adenocarcinoom ten hoogste 0.5% per jaar.
Onderbouwing
Achtergrond
The Barrett-esophagus guideline of 2018 described that there is no scientific evidence of surveillance in patients with Barrett-esophagus being cost-effective or beneficial to overall survival of these patients. Despite the lack of scientific evidence, endoscopic surveillance of patients with Barrett-esophagus is recommended. This chapter reviews the risk of adenocarcinoma in Barrett-esophagus as a starting point for adjustment of the surveillance protocol in chapter Surveillance Barrett-oesofagus.
Samenvatting literatuur
No studies were included in the analysis of the literature.
Zoeken en selecteren
There is no systematic search and review of the literature performed.
Referenties
- Alcedo J, Ferrández A, Arenas J, Sopeña F, Ortego J, Sainz R, Lanas A. Trends in Barrett's esophagus diagnosis in Southern Europe: implications for surveillance. Dis Esophagus. 2009;22(3):239-48. doi: 10.1111/j.1442-2050.2008.00908.x. PMID: 19425201.
- Anderson LA, Murray LJ, Murphy SJ, Fitzpatrick DA, Johnston BT, Watson RG, McCarron P, Gavin AT. Mortality in Barrett's oesophagus: results from a population based study. Gut. 2003 Aug;52(8):1081-4. doi: 10.1136/gut.52.8.1081. PMID: 12865262; PMCID: PMC1773743.
- Bartlesman JF, Hameeteman W, Tÿtgat GN. Barrett's oesophagus. Eur J Cancer Prev. 1992 Jun;1(4):323-5. doi: 10.1097/00008469-199206000-00008. PMID: 1467782.
- Bhat S, Coleman HG, Yousef F, Johnston BT, McManus DT, Gavin AT, Murray LJ. Risk of malignant progression in Barrett's esophagus patients: results from a large population-based study. J Natl Cancer Inst. 2011 Jul 6;103(13):1049-57. doi: 10.1093/jnci/djr203. Epub 2011 Jun 16. Erratum in: J Natl Cancer Inst. 2013 Apr 17;105(8):581. PMID: 21680910; PMCID: PMC3632011.
- Chak A, Chen Y, Vengoechea J, Canto MI, Elston R, Falk GW, Grady WM, Guda K, Kinnard M, Markowitz S, Mittal S, Prasad G, Shaheen N, Willis JE, Barnholtz-Sloan JS. Variation in age at cancer diagnosis in familial versus nonfamilial Barrett's esophagus. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012 Feb;21(2):376-83. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0927. Epub 2011 Dec 16. PMID: 22178570; PMCID: PMC3275661.
- Cook MB, Wild CP, Everett SM, Hardie LJ, Bani-Hani KE, Martin IG, Forman D. Risk of mortality and cancer incidence in Barrett's esophagus. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007 Oct;16(10):2090-6. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0432. Epub 2007 Sep 21. PMID: 17890521.
- Gatenby PA, Ramus JR, Caygill CP, Charlett A, Winslet MC, Watson A. Treatment modality and risk of development of dysplasia and adenocarcinoma in columnar-lined esophagus. Dis Esophagus. 2009;22(2):133-42. doi: 10.1111/j.1442-2050.2008.00886.x. Epub 2008 Nov 12. PMID: 19018855.
- Glamour BK, Alaber O, Cioffi G, Chandar AK, Barnholtz-Sloan J, Brock W, Falk GW, Canto MI, Wang JS, Iyer PG, Shaheen NJ, Grady WM, Abrams JA, Thota PN, Chak A, Blum AE. Age of diagnosis in familial Barrett's associated neoplasia. Fam Cancer. 2022 Jan;21(1):115-120. doi: 10.1007/s10689-021-00239-z. Epub 2021 Mar 11. PMID: 33694069; PMCID: PMC9469732.
- Hvid-Jensen F, Pedersen L, Drewes AM, Sørensen HT, Funch-Jensen P. Incidence of adenocarcinoma among patients with Barrett's esophagus. N Engl J Med. 2011 Oct 13;365(15):1375-83. doi: 10.1056/NEJMoa1103042. PMID: 21995385.
- de Jonge PJ, van Blankenstein M, Looman CW, Casparie MK, Meijer GA, Kuipers EJ. Risk of malignant progression in patients with Barrett's oesophagus: a Dutch nationwide cohort study. Gut. 2010 Aug;59(8):1030-6. doi: 10.1136/gut.2009.176701. PMID: 20639249.
- Kastelein F, van Olphen SH, Steyerberg EW, Spaander MC, Bruno MJ; ProBar-Study Group. Impact of surveillance for Barrett's oesophagus on tumour stage and survival of patients with neoplastic progression. Gut. 2016 Apr;65(4):548-54. doi: 10.1136/gutjnl-2014-308802. Epub 2015 Apr 22. PMID: 25903690.
- Klaver E, Bureo Gonzalez A, Mostafavi N, Mallant-Hent R, Duits LC, Baak B, Böhmer CJM, van Oijen AHAM, Naber T, Scholten P, Meijer SL, Bergman JJGHM, Pouw RE; ReBus Study Group. Barrett's esophagus surveillance in a prospective Dutch multi-center community-based cohort of 985 patients demonstrates low risk of neoplastic progression. United European Gastroenterol J. 2021 Oct;9(8):929-937. doi: 10.1002/ueg2.12114. Epub 2021 Jul 6. PMID: 34228885; PMCID: PMC8498404.
- Peters Y, Honing J, Kievit W, Kestens C, Pestman W, Nagtegaal ID, van der Post RS, Siersema PD. Incidence of Progression of Persistent Nondysplastic Barrett's Esophagus to Malignancy. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 Apr;17(5):869-877.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2018.08.033. Epub 2018 Sep 11. PMID: 30213587.
- Peters Y, Huibertse LJ, Schrauwen RWM, Tan AC, van der Post RS, Siersema PD. Increased risk of Barrett's oesophagus and related neoplasia in individuals with a positive family history. Eur J Cancer. 2021a Sep;155:116-126.
- Peters Y, van Grinsven E, Siersema PD. Systematic review with meta-analysis: the effects of family history on the risk of Barrett's oesophagus and oesophageal adenocarcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2021 Oct;54(7):868-879. doi: 10.1111/apt.16558. Epub 2021 Aug 12. PMID: 34383966; PMCID: PMC9292032.
- Rastogi A, Puli S, El-Serag HB, Bansal A, Wani S, Sharma P. Incidence of esophageal adenocarcinoma in patients with Barrett's esophagus and high-grade dysplasia: a meta-analysis. Gastrointest Endosc. 2008 Mar;67(3):394-8. doi: 10.1016/j.gie.2007.07.019. Epub 2007 Nov 28. PMID: 18045592.
- Reid BJ, Blount PL, Rubin CE, Levine DS, Haggitt RC, Rabinovitch PS. Flow-cytometric and histological progression to malignancy in Barrett's esophagus: prospective endoscopic surveillance of a cohort. Gastroenterology. 1992 Apr;102(4 Pt 1):1212-9. PMID: 1551528.
- Robertson CS, Mayberry JF, Nicholson DA, James PD, Atkinson M. Value of endoscopic surveillance in the detection of neoplastic change in Barrett's oesophagus. Br J Surg. 1988 Aug;75(8):760-3. doi: 10.1002/bjs.1800750813. PMID: 3167523.
- Shaheen NJ, Crosby MA, Bozymski EM, et al. Is there publication bias in the reporting of cancer risk in Barrett’s esophagus? Gastroenterology 2000;119:333–8.
- Sikkema M, de Jonge PJ, Steyerberg EW, Kuipers EJ. Risk of esophageal adenocarcinoma and mortality in patients with Barrett's esophagus: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Mar;8(3):235-44; quiz e32. doi: 10.1016/j.cgh.2009.10.010. Epub 2009 Oct 20. PMID: 19850156.
- Sikkema M, Looman CW, Steyerberg EW, Kerkhof M, Kastelein F, van Dekken H, van Vuuren AJ, Bode WA, van der Valk H, Ouwendijk RJ, Giard R, Lesterhuis W, Heinhuis R, Klinkenberg EC, Meijer GA, ter Borg F, Arends JW, Kolkman JJ, van Baarlen J, de Vries RA, Mulder AH, van Tilburg AJ, Offerhaus GJ, ten Kate FJ, Kusters JG, Kuipers EJ, Siersema PD. Predictors for neoplastic progression in patients with Barrett's Esophagus: a prospective cohort study. Am J Gastroenterol. 2011 Jul;106(7):1231-8. doi: 10.1038/ajg.2011.153. Epub 2011 May 17. PMID: 21577245.
- Spechler SJ, Sharma P, Souza RF, Inadomi JM, Shaheen NJ. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of Barrett's esophagus. Gastroenterology. 2011 Mar;140(3):1084-91. doi: 10.1053/j.gastro.2011.01.030. PMID: 21376940.
- Tofani CJ, Gandhi K, Spataro J, Yoo J, Murphy M, Mohan N, Daitch Z, Shah A, Janowski R, Huntley C, Dabbish N, Keith S, Coben R, Cohen S, Kastenberg D, Infantolino A. Esophageal adenocarcinoma in a first-degree relative increases risk for esophageal adenocarcinoma in patients with Barrett's esophagus. United European Gastroenterol J. 2019 Mar;7(2):225-229.
- Yousef F, Cardwell C, Cantwell MM, Galway K, Johnston BT, Murray L. The incidence of esophageal cancer and high-grade dysplasia in Barrett's esophagus: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2008 Aug 1;168(3):237-49. doi: 10.1093/aje/kwn121. Epub 2008 Jun 12. PMID: 18550563.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 25-03-2025
Laatst geautoriseerd : 25-03-2025
Geplande herbeoordeling : 25-03-2030
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
De richtlijnmodules Barrett oesofagus zijn onderdeel van het cluster oesofagus- en maagcarcinoom. Dit cluster bestaat uit meerdere richtlijnen, zie hier voor de actuele clusterindeling.
Voor het ontwikkelen van deze richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep opgesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante organisaties die betrekking hebben op de zorg voor patiënten met Barrett oesofagus die ook deelnemen aan cluster oesofagus- en maagcarcinoom. De werkgroep bestaat uit de volgende personen:
Clusterstuurgroep
- Dhr. prof. dr. P.D. (Peter) Siersema (voorzitter), maag-darm-leverarts, Erasmus MC, Rotterdam; NVMDL
- Mevr. dr. R.E. (Roos) Pouw, maag-darm-leverarts, UMC Utrecht; NVMDL
- Mevr. dr. A. (Annemarieke) Bartels – Rutten, radioloog, NKI-AVL, Amsterdam; NVvR
- Dhr. prof. dr. M.I. (Mark) van Berge Henegouwen, chirurg, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVvH
- Dhr. prof. dr. R. (Richard) van Hillegersberg, chirurg, UMC Utrecht, Utrecht; NVvH
- Mevr. dr. H.W.M. (Hanneke) van Laarhoven, internist, Amsterdam UMC, Amsterdam; NIV
- Dhr. dr. E. (Erik) Vegt, nucleair geneeskundige, Erasmus MC, Rotterdam; NVNG
Clusterexpertisegroep
- Dhr. dr. W.L. (Wouter) Curvers, maag-darm-leverarts, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven; NVMDL
- Dhr. R. (Remco) Huiszoon MBA, ervaringsdeskundige Stichting voor Patiënten met kanker aan het Spijsverteringskanaal; SPKS
- Mevr. dr. I. (Ineke) van Lijnschoten, patholoog, stichting PAMM; NVVP
- Dhr. dr. S.L. (Sybren) Meijer, patholoog, Amsterdam UMC, Amsterdam; NVVP
- Mevr. dr. F.A. (Femke) van de Peppel – Mauritz, huisarts; NHG
- Mevr. dr. J. (Jessie) Westerhof, maag-darm-leverarts, UMCG, Groningen; NVMDL
- Dhr. prof. dr. B.L.A.M. (Bas) Weusten, maag-darm-leverarts, UMC Utrecht, Utrecht en Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein; NVMDL
Met ondersteuning van:
- Mevr. dr. J. (Jana) Tuijtelaars, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. S.N. (Sarah) van Duijn MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Mevr. dr. M.H.D. (Majke) van Bommel, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisen
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterstuurgroepleden en actief betrokken expertisegroepsleden (fungerend als schrijver en/of meelezer bij tenminste één van de geprioriteerde richtlijnmodules) hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een richtlijnmodule worden wijzigingen in belangen aan de projectleider doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase. Een overzicht van de belangen van de clusterleden en betrokken expertisegroepsleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Clusterstuurgroep
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Siersema (Voorzitter)
|
Maag-Darm-Leverarts en Hoogleraar Gastro-intestinale Endoscopie met focus op Innovatie en Duurzaamheid
|
Editor-in-Chief, Endoscopy - betaald
|
Pentax, FujiFilm, Norgine & Magentiq Eye - Endoscopisch onderzoek - Projectleider
|
Geen restricties |
|
Van Laarhoven |
Hoofd afdeling medische oncologie, Amsterdam UMC
|
Wetenschappelijke raad KWF - onbetaald
|
Research funding and/or medication supply: Amphera, Anocca, Astellas, AstraZeneca, Beigene, Boehringer, Daiichy-Sankyo, Dragonfly, MSD, Myeloid, Servier Research funding/medication: Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Celgene, Janssen, Lilly, Merck, MSD, Nordic Pharma, Philips, Roche, Servier Research grants of which I am the main applicant
|
a) Stuurgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
|
|
Bartels |
Radioloog, Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Geen |
Geen restrictie |
|
Van Berge Henegouwen |
Chirurg slokdarm en maagchirurgie Amsterdam UMC Hoogleraar slokdarm en maagchirurgie Universiteit van Amsterdam |
Bestuur DUCA, DICA en voorzitter werkgroep Upper GI (allen onbetaald). |
Olympus financiering studie (researcher initiated grant) Stryker financiering studie (researcher initiated grant) uitkomsten richtlijn geen invloed op deze bedrijven of studies Consultancy voor meerdere bedrijven (B. Braun, Viatris, Alesi Surgical, Mylan, Johson and Johnson) (uitbetaling aan Amsterdam UMC), niet gerelateerd aan richtlijn. |
Geen restrictie |
|
Van Hilligersberg |
Chirurg, UMC Utrecht |
Proctor Intuitive Surgical Consultant Medtronic |
Bestuur DUCA, DICA Vergoedingen worden betaald aan de instelling |
Geen restrictie |
|
Vegt |
Nucleair geneeskundige, Afdeling Radiologie en Nucleaire Geneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam |
Geen |
ZonMW-subsidie voor de PLASTIC-studie, programma doelmatigheid van zorg, naar de kosten-effectiviteit van FDG-PET/CT en laparoscopie bij maagcarcinoom. |
Geen restrictie |
|
Pouw |
Maag-Darm-Leverarts Amsterdam UMC Wijziging per 28-01-2025: Maag-Darm-Leverarts, UMC Utrecht
|
Bestuurslid DUCG - onbetaald. Bestuurslid young ISDE - onbetaald. Bestuurslid Barrett Expertise Centra - onbetaald. Lid beoordelingscommissie ontwikkeling en implementatie KWF - onbetaald. Nationaal afgevaardigde NVMDL voor UEG - onbetaald. Toevoegingen per 28-01-2025: - Consultancy voor Medtronic BV, betaling voor verrichte werkzaamheden gaat naar het ziekenhuis - Consultancy voor MicroTech Europe, betaling voor verrichte werkzaamheden gaat naar het ziekenhuis - Consultancy voor Cook BV, betaling voor verrichte werkzaamheden gaat naar het ziekenhuis - Consultancy voor Fujifilm BV, betaling voor verrichte werkzaamheden gaat naar het ziekenhuis - Consultancy voor Boston Scientific, betaling voor verrichte werkzaamheden gaat naar het ziekenhuis
|
Betaalde deelname aan onderwijscursus georganiseerd door Medtronic Projectleider KWF (PREFER studie: onderzoek naar endoscopische follow-up na endoscopische resectie van T1b slokdarmcarcinoom). Studie protocol (inclusief inclusie criteria) PREFER studie staat vast. Publicatie resultaten worden pas over vijf jaar verwacht, ruim na datum publicatie richtlijnmodule endoscopische behandeling vroegcarcinoom maag. Toevoeging per 28-01-2025: Projectleider MLDS: Personaliseren van follow-up na endoscopische eradicatie therapie van Barrett slokdarm met neoplasie. Projectleider MOELLER Medical: Studie naar endoscopische vacuumtherapie voor profylaxe en therapie van naadlekkage na slokdarm resectie. Projectleider NVGE: Studie die T-cell infiltratie bij vroegcarcinomen onderzoekt en relatie met metastasering |
a) Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
|
Clusterexpertisegroep
|
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Huiszoon |
ING Bank N.V. Agile coach expert, full-time
|
Buddy voor slokdarmkanker patiënten bij het SPKS, onbetaald. Vanuit persoonlijke ervaring 'klankbord' zijn voor patiënten die nu dezelfde ziekte hebben als ik in 2017 heb gehad |
Geen |
Geen restricties |
|
Meijer |
Patholoog, Amsterdam UMC |
Bestuurslid DUCG, onbetaald Bestuurslid NVVP expertise groep GE, onbetaald |
- MLDS - Artificial inteligence based detection and prediction of esophageal cancer precursor lesions - Projectleider |
a) Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module; |
|
Weusten |
MDL-arts St Antonius Ziekenhuis Nieuwegein, 0.6 f.t.e. |
Geen |
Pentax Medical: Pentax Medical - Studie naar dosering, effectiviteit en veiligheid van 180-cryoballonablatie voor Barrett-oesofagus - Projectleider
|
a) Werkgroeplid werkt niet als enige inhoudsdeskundige aan de module;
|
|
Van Lijnschoten |
Klinisch patholoog, Eurofins/PAMM, 0,8 fte waarvan 0,2 fte werkzaam als regio coördinator pathologie bevolkingsonderzoek darmkanker
|
* LANS-panel (onbesoldigd)
|
Geen |
Geen restricties |
|
Westerhof |
MDL-arts, UMCG Aandachtsgebied Barrett, oncologie interventies (vroeg carcinomen) en EUS |
- Richtlijnwerkgroep PTO - Oncologie commissie NVMDL/NVGE; binnenkort overstap naar endoscopie commissie NVMDL / NVGE - Werkgroep IZA binnen UMCG - Bestuur tumor werkgroep OES-MAAG UMCG - Lid tumorwerkgroep CRC UMCG - Start dit jaar VICE-opleider opleiding |
Geen |
Geen restricties |
|
Van de Peppel-Mauritz |
F.A. van de Peppel - Mauritz; vrijgevestigd huisarts Gezondheidscentrum Oog in Al |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
|
Curvers |
MDL-arts, Catharina Ziekenhuis Specialist manager, Catharina Ziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van relevante patiëntenorganisaties aan de need-for-update en/of prioritering. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijnmodule is tevens ter commentaar voorgelegd aan alle relevante patiëntenorganisaties in de stuur- en expertisegroep (zie ‘Samenstelling cluster’ onder ‘Verantwoording’) en aan alle patiëntenorganisaties die niet deelnemen aan de stuur- en expertisegroep, maar wel hebben deelgenomen aan de need-for-update (zie ‘Need-for-update’ onder ‘Verantwoording’). De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module Risico adenocarcinoom |
Geen financiële gevolgen |
n.v.t. |
De kwalitatieve raming volgt na de commentaarfase.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Need-for-update, prioritering en uitgangsvragen
Tijdens de need-for-update fase inventariseerde het cluster de geldigheid van de richtlijnmodules binnen het cluster. Naast de partijen die deelnemen aan de stuur- en expertisegroep zijn hier ook andere stakeholders voor benaderd. Per richtlijnmodule is aangegeven of deze geldig is, herzien moet worden, kan vervallen of moet worden samengevoegd. Ook was er de mogelijkheid om nieuwe onderwerpen aan te dragen die aansluiten bij één (of meerdere) richtlijn(en) behorend tot het cluster. De richtlijnmodules waarbij door één of meerdere partijen werd aangegeven herzien te worden, werden doorgezet naar de prioriteringsronde. Ook suggesties voor nieuwe richtlijnmodules werden doorgezet naar de prioriteringsronde. Afgevaardigden vanuit de partijen in de stuur- en expertisegroep werden gevraagd om te prioriteren (zie ‘Samenstelling cluster’ onder ‘Verantwoording’). Voor de geprioriteerde richtlijnmodules zijn door de het cluster concept-uitgangsvragen herzien of opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd indien mogelijk gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding). GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
Gradaties voor de kwaliteit van wetenschappelijk bewijs
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in een richtlijnmodule volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
Sterkte van de aanbevelingen
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de richtlijnmodule Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodules worden voorgelegd aan alle betrokken partijen. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd ter autorisatie of goedkeuring voorgelegd aan de partijen die beschreven staan bij ‘Initiatief en autorisatie’ onder ‘Verantwoording’.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.