Keuze en duur profylaxe grote ingrepen

Beoordeeld: 21-04-2016

Project nr: 10140252110025
Einddatum 02-2031

Uitgangsvraag

Wat is de optimale vorm en duur van tromboseprofylaxe na grote orthopedische/ traumatologische ingrepen?

Aanbeveling

Gebruik tromboseprofylaxe (farmacologisch danwel mechanisch) bij patiënten na een totale heup arthroplastiek, totale knie arthroplastiek of na heupfractuur chirurgie.

Gebruik bij patiënten die een totale heupprothese of totale knieprothese operatie ondergaan bij voorkeur een LMWH. Als alternatief kunnen evenwaardig apixaban, dabigatran, fondaparinux of rivaroxaban, worden gebruikt. Overweeg mechanische profylaxe toe te voegen aan farmacologische tromboseprofylaxe.

Gebruik bij patiënten die een operatie voor heupfractuur ondergaan bij voorkeur een LMWH. Als alternatief kan fondaparinux worden gebruikt. Overweeg mechanische profylaxe toe te voegen aan farmacologische.

Overweeg bij patiënten met een hoog risico op bloedingscomplicaties mechanische profylaxe (bij voorkeur een mobiel intermitterende pneumatische compressie apparaat).

Continueer farmacologische tromboseprofylaxe na grote orthopedische en traumatologische ingrepen voor een duur van tot 28-35 dagen na de operatie.

Voor situaties waarin de patiënt preoperatief reeds voor een andere indicatie een VKA of een DOAC gebruikt, wordt verwezen naar de module peri-operatief beleid VKA of de module peri-operatief beleid DOACs (zie gerelateerde modules).

Acetylsalicylzuur, vitamine K antagonisten, gegradueerde compressiekousen en voetpompen worden niet aanbevolen als monotherapie in de tromboseprofylaxe bij grote orthopedische ingrepen.

Overwegingen

Hoewel het meeste bewijs voor het gebruik van LMWH vs. geen profylaxe stamt uit de jaren 80 en 90 van de vorige eeuw werden er studies gevonden tot 2008. Initiële profylaxe wordt doorgaans gedefinieerd als profylaxe gedurende tien tot 14 dagen wat overeen komt met de opname duur in de eerste studies naar LMWH. Hoewel tien tot 14 profylaxe dus volgens huidige praktijk overeen komt met profylaxe deels buiten het ziekenhuis wordt onder verlengde profylaxe doorgaans een duur van vier tot vijf weken beschouwd. Hoewel de meeste data afkomstig zijn uit studies betreffende THP patiënten werden er ook patiënten met een TKP geïncludeerd. Gezien de grote mate van overlap in het risico van patiënten met een THP, TKP en HF en gezien de vergelijkbare resultaten op de reductie in VTE en het voorkomen van ernstige bloedingen in trials met andere vormen van profylaxe lijkt het te rechtvaardigen deze resultaten te extrapoleren naar alle patiënten na een THP, TKP of HF. In de studies werden verschillende middelen in verschillende doseringen gebruikt geïnitieerd op verschillende tijdstippen ten opzichte van de operatie.

Bij het gebruik van LMWH wordt geadviseerd de door de fabrikant geadviseerde en/ of in trials geëvalueerde dosering te gebruiken (zie ook de tabel "tabel profylactische en therapeutische doseringen anticoagulantia" in de aanverwante producten bij deze richtlijn).

VKA vs. LMWH

Hoewel er meer bloedingen werden gevonden bij het gebruik van LMWH vs. VKA in de initiële profylaxe waren er wel twee fatale bloedingen in de trials bij het gebruik van VKA. Zorgen over de veiligheid van VKA in de initiële profylaxe blijven derhalve bestaan. Gezien de grotere effectiviteit in de initiële profylaxe en het (vier keer) grotere risico op bloedingen in de RCT met VKA in de verlengde profylaxe heeft LMWH de voorkeur boven VKA.

Fondaparinux vs. LMWH

Bloedingscomplicaties lijken vooral een risico te vormen bij het gebruik van fondaparinux in patiënten die minder dan 50 kg wegen en oude en kwetsbare patiënten. Hoewel er aldus de ACCP mogelijk een reductie valt te verwachten in het optreden van VTE bij het gebruik van fondaparinux in de verlengde profylaxe gaat dit ten koste van een verwachtte toename in bloedingscomplicaties. Dit maakt het gebruik van fondaparinux minder aantrekkelijk vooral gezien het aantrekkelijke risico/effect profiel van LMWH in de verlengde profylaxe (zie module LMWH vs. geen profylaxe).

In een studie werd fondaparinux zes tot acht uur postoperatief vergeleken met 12 tot 24 uur postoperatief (Colwell, 2006) (zie ook module start tromboseprofylaxe). Hoewel er geen verschil gevonden in effectiviteit evenals bloedingsrisico is het gezien de bloedingsrisico’s en gezien de ervaringen met LMWH kort voor of na operatie te overwegen om bij het gebruik van fondaparinux in analogie van LMWH te kiezen voor een latere start.

Mechanische profylaxe

De kwaliteit van de trials met oude zowel als nieuwere typen IPC is laag. Dit maakt het moeilijker om IPC te adviseren zelfs als er een positief effect ten opzichte van andere vormen van profylaxe wordt gevonden (IPC + acetylsalicylzuur vs. LMWH). Het bloedingsrisico in de trials is relatief hoog vergeleken met recente studies waarbij meer moderne chirurgische technieken werden gebruikt, derhalve kan op basis van de gepresenteerde data de reductie in bloedingen met mechanische compressie apparaten worden overschat. Compliantie blijft echter het grootste probleem bij IPC. De meeste apparaten zijn onvoldoende mobiel en werken dan ook niet wanneer patiënten mobiliseren of op transport gaan. In een studie (Comerota, 1992) werden er minder dan 50% werkende apparaten aangetroffen en zelfs maar 19% werkende apparaten in een anders studie (Cornwell, 2002). In deze studies was dit zelfs niet te verbeteren na systematische training van verplegend en overig personeel. De compliantie lijkt toe te nemen bij het gebruik van moderne mobiel apparaten met een accu (77% vs. 59%). Verder zijn er logistieke problemen zoals het operationeel houden van een groot aantal apparaten en de vergelijkbaarheid van verschillende varianten op de markt. Het gebruik van IPC is aantrekkelijk door de mogelijke effectiviteit zonder het risico op toename van bloedingscomplicaties. De matige compliantie en de onmogelijkheid de therapie in de thuissituatie te continueren zijn duidelijke nadelen. Nieuwere mobielere varianten kunnen mogelijk deze nadelen deels wegnemen en het doel van tenminste 18 uur per dag gebruik te bereiken. IPC lijkt daarmee vooral een toegevoegde waarde te hebben als additief bij farmacologische profylaxe en bij patiënten met een zeer hoog risico op bloedingen.

Rivaroxaban vs. LMWH

De definitie van bloedingen in de trials met rivaroxaban was significant anders dan in vergelijkbare studies. Operatiewond bloedingen, anders dan bloedingen die een her- operatie vereisten, werden niet gerapporteerd in drie van de studies en de Hb daling werd vergeleken met de postoperatieve waarde. Het resultaat was een onverwacht lage incidentie in het aantal bloedingen in de LMWH arm ten opzichte van van vergelijkbare studies. Verder werd in een deel van de studies in de LMWH arm gekozen voor een preoperatieve start gevolgd door een tweede dosis relatief kort (zes tot acht uur) na de operatie.

Resultaten uit klinische trials zijn doorgaans gebaseerd op sterk geselecteerde populaties patiënten met een relatief laag bloedingsrisico. In een in de ACCP niet meegenomen multicenter observationele studie in >17000 patiënten werd rivaroxaban vergeleken met de lokale standaard behandeling. De standaard behandeling kon bestaan uit onder andere LMWH, VKA, acetylsalicylzuur, fondaparinux en andere DOAC. De enige exclusie criteria waren contra-indicaties beschreven in de lokale product informatie. Er werd een reductie in het aantal symptomatische VTE gevonden bij het gebruik rivaroxaban ten opzichte van ander middelen (OR 0,65; 95%- 0,49 tot 0,8) en het effect op ernstige bloedingen was niet statistisch significant verschillend (OR 1,19; 95%-BI 0,73 tot 1,95). In de rivaroxabangroep werd een toename in het aantal niet ernstige bloedingen (OR 1,52 95%-BI 1,29 tot 1,79) en in de frequentie van wondlekkage (OR 3,65 95%-BI 1,78 tot 8,24) gevonden (Turpie, 2014).

De ACCP verwacht op basis van de gepoolde analyse vijf minder symptomatische DVT per 1000 patiënten bij het gebruik van rivaroxaban vs. LMWH en negen meer ernstige bloedingen. In de ACCP zijn dose-finding studies opgenomen, waarin hogere (en lagere) dan de geregistreerde dosis orale Xa remmers zijn getest. Dit kan het risico op bloedingen bij rivaroxaban overschatten. Er werd inderdaad een interactie gevonden tussen dosis orale Xa remmers en ernstige bloedingen, waarbij lagere doses geen (OR, 0.97 [CI, 0.70 to 1.34]), en bij intermediaire doses geen significant verhoogd risico werd gevonden (OR, 1.55 [CI, 0.84 to 2.85); hoge doses verhoogden het risico op ernstige bloedingen sterk (OR, 2.50 [CI, 1.38 to 4.53]. (Neumann 2012) Vergelijkbare trends werden gevonden voor bloedingen leidend tot heroperatie. Het is niet duidelijk welke doses door de auteurs tot laag, intermediair of hoog werden gerekend. Gezien de relatieve onzekerheid omtrent het risico op/de incidentie van bloedingen bij het gebruik van rivaroxaban en gezien de lange termijn ervaring bij een brede patiëntengroep met LMWH alsmede het aantrekkelijke effect/veiligheid profiel van LMWH indien gestart wordt 12 tot 24 uur na de operatie lijkt LMWH vooralsnog een aantrekkelijker keuze dan rivaroxaban bij patiënten die een THP of TKP ondergaan.

Dabigatran vs. LMWH

Hoewel dabigatran 150mg resulteerde in meer asymptomatische DVT dan LMWH werd het in een van de studies vergeleken met enoxaparine in de relatief hoge dosering van 2dd 30mmg (ACCP, 2012). De meeste extra VTE waren afkomstig uit deze trial. De door de ACCP geschatte twee extra symptomatische DVT per 1000 patiënten bij de lagere dosering dabigatran worden gecompenseerd door vier extra bloedingen in de LMWH-groep al kwamen die ook meer voor bij de hogere dosering LMWH. Omdat er geen verschil werd gevonden in symptomatische DVT en er een vergelijkbaar risico op bloedingen werd gevonden met beide doseringen dabigatran, kunnen dabigatran en LMWH als gelijkwaardig worden beschouwd. Gezien het nog ontbreken van lange termijn veiligheid gegevens met dabigatran en de uitgebreide ervaring met LMWH is er vooralsnog een voorkeur voor het gebruik van LMWH.

Apixaban vs. LMWH

De ACCP schat dat met apixaban 7/1.000 minder symptomatische DVT voorkomen dan met LMWH zonder een noemenswaardige stijging in het aantal bloedingen (van acht minder tot vijf meer per 1.000), hoewel er geen reductie werd gezien indien alle symptomatische longembolie en DVT werden gepoold. De bloedingscomplicaties werden mogelijk ook iets onderschat doordat in twee van de drie studies de Hb daling (vergelijkbaar met studies naar rivaroxaban) werd vergeleken met de direct postoperatieve waarde. Een vergelijkbaar resultaat in het reduceren van alle symptomatische DVT (DVT, niet fatale en fatale longembolie) mag derhalve verwacht worden van apixaban en LMWH en een vergelijkbaar lage incidentie van ernstige bloedingen. Exclusie van de resultaten van de studie van Lassen (2007), omdat er in deze studie hogere doseringen werden gebruikt, heeft geen significant effect op de resultaten van de meta-analyse, en wijzigen deze conclusies niet. Gezien het nog ontbreken van lange termijn veiligheid gegevens met apixaban en de uitgebreide ervaring met LMWH is er vooralsnog een voorkeur voor het gebruik van LMWH.

DOACs versus LMWH

Naast de hierboven beschreven overwegingen voor de specifieke DOACs acht de werkgroep het van belang toe te lichten welke procedure is gevolgd bij het tot stand komen van de aanbevelingen omtrent de DOACs. In de werkgroep zijn de conclusies uit de literatuur, beperkingen van de beschikbare studies (onder andere selectie van patiënten voor de studies, verschillen tussen de Amerikaanse setting en de Nederlandse setting met de trombosedienst), het ontbreken van een antidotum, therapietrouw, mogelijke voordelen voor de patiënt (minder bezoek trombosedienst) uitgebreid besproken. Uit deze discussie kwamen twee mogelijke aanbevelingen: 1. de aanbeveling dat LMWH de voorkeur heeft, en de DOACs als alternatief kunnen worden voorgeschreven en 2. de aanbeveling dat gekozen kan worden voor een LMWH of DOAC. Een kleine meerderheid (54%) van de werkgroepleden heeft de voorkeur gegeven aan de eerste aanbeveling waarbij LMWH de voorkeur heeft boven DOAC. Van belang is te vermelden dat voor de keuze van de beide opties ruimte blijft. Er zal voor deze keuze een option grid worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten) om patiënten en zorgverleners te ondersteunen in deze keuze.

Acetylsalicylzuur vs. LMWH en geen profylaxe

In de review van Drescher worden er subgroep analyses gedaan voor de verschillende anticoagulantia (data niet volledig beschreven in studie). Er wordt vermeld dat het voorkomen van DVT niet verschilde tussen acetylsalicylzuur en anticoagulantia wanneer de verschillende middelen los weden vergeleken (acetylsalicylzuur vs. Warfarine: 9,7% vs. 10,7% RR 0,95 [0,56, 1,45]; acetylsalicylzuur vs. Heparine: 10,5% vs. 7,9% RR 1,37 [0,47, 3,96]).

In de ACCP zijn ook studies waarin acetylsalicylzuur wordt vergeleken met geen profylaxe (placebo) beschreven. De PEP trial (2000), waarin de effecten van 160mg acetylsalicylzuur voor 35 dagen wordt vergeleken met placebo, in een routine praktijk waar additionele antitrombotische interventie kon worden toegepast indien nodig. Deze multicentrum trial includeerde 17.444 patiënten (voornamelijk na heupfractuur). Er is op deze studie echter veel kritiek geweest in verband met verandering in de primaire uitkomstmaten en aanpassingen van de sample size. Er waren tevens problemen met de presentatie van de resultaten waardoor de evaluatie van de bloedingen lastig was. De PEP studie had echter ook sterke punten (concealment of allocation, blindering, objectieve uitkomstmaten, bijna volledige follow-up (99,6%)). De resultaten konden echter een voordelig effect van acetylsalicylzuur op niet fatale longembolie aantonen noch uitsluiten (RR 0,72. 95%-IC: 0,53 tot 0,96). De bovenste grens van het betrouwbaarheidsinterval raakt aan de grens van 10%, die door clinici als klinisch relevant wordt beschouwd. De resultaten zijn daardoor imprecies, ondanks het grote aantal geïncludeerde patiënten. Hoewel er 19 VTE geassocieerde doden in de acetylsalicylzuurgroep en 45 in de placebogroep waren, was dit verschil niet klinisch relevant (RR 1,12. 95% BI: 0,94 tot 1,34). Ook werden geen verschillen in bloedingen waarvoor heroperatie nodig was, of overlijden door bloedingen gevonden. Voor patiënten die geen additionele heparine ontvingen waren er geen verschillen in het aantal ernstige bloedingen (acetylsalicylzuur: 95 van 3.711 versus placebo 94 van 3.789). De ACCP concludeert dat op basis van matige kwaliteit bewijs, een lage dosis acetylsalicylzuur voor grote orthopedische ingrepen en gecontinueerd voor 35 dagen resulteert in zeven minder VTE’s per 1000 patiënten, maar ten koste gaat van drie mogelijke grote bloedingen, en daarmee de voordelige en nadelige effecten in balans zijn.

De studie van Anderson kregen patiënten op de morgen na THA 5000u of LMHW dalteparine per dag (subcutane injectie) voor tien dagen. Op de achtste tot tiende dag postoperatief werden patiënten gerandomiseerd voor LMWH 5000u (met placebo tabletten) of 81mg acetylsalicylzuur (met placebo injecties). Tijdens deze studie werd rivaroxaban op de markt gebracht, wat een dusdanige invloed had op het rekruteren van deelnemers voor de studie dat de studie afgebroken moest worden. Hierdoor kon de data wel gebruikt worden voor een non-inferiority analyse, maar was de power onvoldoende om superioriteit van een van beide middelen aan te tonen. In de studie wordt geconcludeerd dat verlengde profylaxe voor 28 dagen met acetylsalicylzuur niet inferieur was aan dalteparine voor de preventie van VTE na THA in patiënten die de eerste tien dagen postoperatief dalteparine kregen.

Onderbouwing

Achtergrond

Het risico op symptomatische VTE na grote orthopedische ingrepen wordt geschat op 2,8% na 14 dagen (ACCP, 2012). In de drie weken daarna treden zonder profylaxe nog in 1,5% van de patiënten een VTE op waarmee het cumulatieve risico na 35 dagen wordt geschat op 4,3% (ACCP, 2012). In de meeste ziekenhuizen in Nederland is het gebruikelijk om farmacologische tromboseprofylaxe te gebruiken na grote orthopedische/ traumatologische ingrepen hierbij wordt het meest gekozen voor een LMWH maar fondaparinux en DOACs worden ook regelmatig voorgeschreven. Er wordt nauwelijks gebruik gemaakt van vitamine K antagonisten. In Nederland wordt doorgaans acenocoumarol gebruikt terwijl internationaal in trials doorgaans warfarine het gebruikte middel is.

Mechanische methoden worden in Nederland nauwelijks (IPC en voetpomp) of weinig (compressiekousen) toegepast voor de preventie van trombose na grote orthopedische/ ingrepen en heupfractuur chirurgie. Deze methode heeft tot doel om de veneuze stasis in de benen te verminderen en daarmee het tromboserisico. Er zijn drie typen te onderscheiden: gegradueerde compressiekousen, intermitterende pneumatische compressie en de veneuze voetpomp. Het evidente voordeel is dat deze modaliteiten geen verhoging van het perioperatieve bloedingsrisico geven; voor intermitterende pneumatische compressie (IPC, kuitpomp) en de veneuze voetpomp zijn de lage compliantie en de slechte toepasbaarheid na ontslag uit het ziekenhuis duidelijke nadelen. Het voorkomen van huidcomplicaties is een ander nadeel hoewel onduidelijk is hoe vaak dit voorkomt. In Nederland is het gebruikelijk om tromboseprofylaxe na grote orthopedische/ traumatologische zoals THP, TKP en HF ingrepen te continueren voor een periode van vier tot zes weken.

Op dit moment zijn drie DOACs opgenomen in het Geneesmiddelen Vergoedingssysteem (GVS) voor de indicatie voorkoming van veneuze trombo-embolie na heup- of knie vervangende operaties: dabigatran (sinds 2008), rivaroxaban (sinds 2008) en apixaban (sinds 2011). Edoxaban is tijdens het schrijven van deze richtlijn nog niet op de Nederlandse markt voor deze indicatie, studies naar dit middel worden daarom niet toegevoegd aan de systematische literatuuranalyse. De DOACs zijn nieuw ten opzichte van de vorige CBO richtlijn. De plaats van DOACs als profylacticum na orthopedische ingrepen dient bepaald te worden ten opzichte van andere, gangbare farmacologische tromboseprofylaxe.

Daarnaast leeft bij orthopedisch chirurgen op dit moment de vraag of volstaan kan worden met het relatief goedkope middel acetylsalicylzuur als tromboseprofylacticum na heup- of knieprotheses. Een uitgebreide analyse van literatuur is daarom gerechtvaardigd. Interessant is dat de ACCP in 2012, op basis van hetzelfde bewijs (PEP trial), nu acetylsalicylzuur wel aanbeveelt als monotherapie, terwijl dit in het verleden niet werd aanbevolen (acetylsalicylzuur is een doorgaans minder effectief profylacticum dan LMWH en leidt mogelijk niet tot minder bloedingen).

Conclusies

Profylaxe tien tot 14 dagen

Matig

GRADE

Het gebruik van LMWH voor tien tot 14 dagen verlaagt het risico op het optreden van VTE ten opzichte van placebo na grote orthopedische en traumatologische ingrepen.

Bronnen (ACCP, 2012)

Matig

GRADE

Het effect op ernstige bloedingen van tien tot 14 dagen LMWH in vergelijking met placebo voor patiënten na grote orthopedische en traumatologische ingrepen op het risico kon niet worden aangetoond noch uitgesloten.

Bronnen (ACCP, 2012)

Verlengde profylaxe

Hoog

GRADE

Verlengde profylaxe tot 35 dagen postoperatief met LMWH verlaagt de incidentie van VTE na grote orthopedische en traumatologische ingrepen ten opzichte van placebo.

Bronnen (ACCP, 2012)

Hoog

GRADE

Verlengde profylaxe tot 35 dagen postoperatief met LMWH verhoogt het risico op ernstige bloedingen na grote orthopedische en traumatologische ingrepen niet.

Bronnen (ACCP, 2012

Vitamine K antagonisten vs. geen profylaxe of LMWH na heup of knie vervangende operatie of heupfractuur

Vitamine K antagonisten vs. placebo

In acht RCT’s (703 patiënten) werden vitamine K antagonisten vergeleken met placebo bij hoofdzakelijk heupfractuur patiënten. Het risico op longembolie werd gereduceerd met bijna 80% (RR 0,21 95%-BI 0,08 tot 0,53) hoewel dit was gebaseerd op maar 32 events. Het risico op grotendeels symptomatische DVT (afgeleid van asymptomatische DVT) werd gereduceerd met meer dan 50% (RR 0,45 95%-BI 0,32 tot 0,62). Het gebruik van VKA was geassocieerd met een trend naar meer bloedingen (RR 1,50 95%-BI 0,92 tot 2,43), al was er aanzienlijke variabiliteit in definitie van bloedingen.

De ACCP verwacht dat het gebruik van VKA (tien tot 14 dagen) resulteert in 18 (95%-BI: van 12 minder tot 21 minder) minder VTE per 1000 patiënten en 7 (95%-BI: van 1 minder tot 12 meer) meer ernstige bloedingen.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat symptomatische DVT werd met een niveau verlaagd naar matig gezien indirectheid (afgeleid van asymptomatische DVT). De bewijskracht voor de uitkomstmaat bloedingen werd met een niveau verlaagd gezien imprecisie (confidence interval bevat zowel een mogelijk positief als negatief effect).

LMWH vs. VKA

Verschillende RCT’s hebben het gebruik van LWMH vergeleken met vitamine K antagonisten als initiële profylaxe bij THP en TKP (maar niet HF). Het betrof >9.000 patiënten. Er werd geen statistisch significant effect gevonden op de incidentie van longembolie (RR 0,68 95%-BI 0,22 tot 2,1). Bij het gebruik van LMWH werd wel een reductie in symptomatische DVT (afgeleid van asymptomatische DVT) gevonden (RR, 0,68; 95% BI, 0,6 tot 0,78)) ten koste van een toename in het aantal ernstige bloedingen (RR 1,56 95%-BI 1,23 tot 2,0). In deze trials werd LMWH doorgaans kort preoperatief gestart wat leidt tot een toename van het bloedingsrisico (zie ook module ‘start tromboseprofylaxe’). Wanneer deze trials werden geëxcludeerd was er alleen nog sprake van een trend richting meer bloedingen met LMWH (RR 1,36 95%-BI 0,95 tot 1,96). De ACCP verwacht bij het gebruik van een LMWH in de initiële profylaxe na een grote orthopedische ingreep drie minder VTE per 1000 patiënten dan bij VKA en vier meer ernstige bloedingen.

De gradering van de bewijskracht is overgenomen uit de ACCP richtlijn. De bewijskracht voor symptomatische DVT en ernstige bloedingen is met twee niveaus verlaagd gezien inconsistentie (I2=50%) en indirectheid (symptomatische DVT werd afgeleid van asymptomatische DVT, voor bloedingen werd in de studies enoxaparine kort na de ingreep (<12u) toegediend, dit wijkt af van de huidige praktijk).

Verlengde profylaxe

Er is een grote RCT (>1200 patiënten) die het gebruik van LMWH vergeleek met het gebruik van VKA (INR2 tot 3) na THP voor een duur van zes weken. Er werd geen longembolie gezien in de LMWH-groep vs. vier van 636 patiënten in de VKA-groep. Er werd geen voordeel gezien voor het gebruik van VKA ten opzichte van LMWH op het optreden van symptomatische DVT (RR 1,35 95%-BI 0,7 tot 2,6). Wel werden er vier keer meer ernstige niet fatale bloedingen gevonden bij het gebruik van VKA ten opzichte van LMWH (RR 3,9 95%-BI 1,9 tot 8,1) Er waren twee doden in de VKA-groep waarvan een door een gastro-intestinale bloeding.

De gradering van de conclusies is overgenomen uit de ACCP richtlijn. De bewijskracht voor de uitkomstmaten symptomatisch DVT is met een niveau verlaagd naar matig gezien imprecisie (betrouwbaarheidsinterval bevat zowel gunstig als ongunstig effect), de bewijskracht voor de uitkomstmaat ernstige bloedingen is met een niveau verlaagd (rapportage van bloedingen was waarschijnlijk niet geblindeerd).

VKA vs. placebo

Matig

GRADE

Het gebruik van vitamine K antagonisten voor tien tot 14 dagen verlaagt het risico op het optreden van DVT ten opzichte van placebo.

Bronnen (ACCP, 2012)

Matig

GRADE

Het gebruik van vitamine K antagonisten voor tien tot 14 dagen verlaagt het risico op het optreden van longembolie ten opzichte van placebo.

Bronnen (ACCP, 2012)

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat het gebruik van LMWH (tot 14 dagen) het risico op het optreden van DVT verlaagt ten opzichte van vitamine K antagonisten

Bronnen (ACCP, 2012)

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat het gebruik van LMWH (tot 14 dagen) het risico op het optreden van bloedingen verhoogt ten opzichte van VKA.

Bronnen (ACCP, 2012)

Extended LMWH vs. VKA

Matig

GRADE

Een voordeel van verlengde duur VKA ten opzichte van verlengde duur LMWH op symptomatische DVT kon worden aangetoond noch uitgesloten.

Bronnen (ACCP, 2012)

Matig

GRADE

VKA verhoogt het risico op ernstige bloedingen ten opzichte van LMWH in de verlengde profylaxe.

Bronnen (ACCP, 2012)

Fondaparinux vs LMWH en placebo (verlengde profylaxe) na heup of knie vervangende operatie of heupfractuur

LMWH vs fondaparinux

Verschillende grote trials vergeleken fondaparinux (zes tot acht uur na sluiten van de wond) met LMWH (>12 uur voor of >12 uur na operatie) bij patiënten na een THP,TKP of HF. In de ACCP analyse werd ook een studie bij abdominale chirurgie geïncludeerd omdat de relatieve effecten vergelijkbaar waren. Op deze manier werden >1000 patiënten geïncludeerd.

De gepoolde resultaten lieten geen verschil zien in het optreden van symptomatische DVT (RR 1,31 (0,47 tot 3,7)) en longembolie (RR 1,32 (0,37 tot 4,74) hoewel er een grote reductie werd gevonden in het optreden van asymptomatische DVT bij het gebruik van fondaparinux. Er was een substantiële toename in het optreden van bloedingen bij het gebruik van fondaparinux (RR 1,85 95%-BI 1,1 tot 3,11). Al werd er geen verschil gevonden in het optreden van ernstige niet-fatale bloedingen (RR 1,35 95% BI 0,89 tot 2,05). Fatale VTE was zeldzaam in beide groepen (fondaparinux 5/5049 en LMWH 6/5046) net als fatale bloedingen (fondaparinux 2 en LMWH 3).

De ACCP verwacht dat het gebruik van fondaparinux niet meer VTE voorkomt dan LMWH terwijl er mogelijk 9 (95%-BI: van 2 minder tot 25 meer) meer ernstige bloedingen per 1000 patiënten optreden (tabel 16 ACCP).

Verlengde profylaxe fondaparinux vs. placebo

In een studie werden patiënten gerandomiseerd na een initiële periode van zes tot acht dagen fondaparinux. Het betrof 656 patiënten na een heupfractuur waarbij fondaparinux voor een additionele periode van 19 tot 23 dagen werd vergeleken met placebo. Er werd geen longembolie gezien in de fondaparinuxgroep vs 2 van 330 in de placebogroep. Er werd geen effect gevonden op de reductie in symptomatische DVT bij het gebruik van fondaparinux (RR 0,17 95%-BI 0,02 tot 1,39) alsmede op mortaliteit (RR 0,76 95%-BI 0,27 tot 2,16) . Er werden zes ernstige bloedingen gezien in de fondaparinuxgroep vs geen in de placebogroep (RR 13,12 95%-BI 0,74 tot 231). De ACCP verwacht 12 minder (95%-BI van 15 minder tot 20 meer) VTE per 1000 patiënten bij het gebruik van fondaparinux ten opzichte van geen verlengde profylaxe maar ook 12 meer (95%-BI: van 1 minder tot 17 meer) ernstige bloedingen.

De bewijskracht is overgenomen uit de ACCP richtlijn. De bewijskracht voor de uitkomstmaten symptomatische VTE en ernstige bloedingen werd met een niveau verlaagd naar matig, gezien imprecisie (de betrouwbaarheidsintervallen bevatten zowel een positief als negatief effect).

Fondaparinux vs. LMWH

Matig

GRADE

Een verschil in het risico op VTE met fondaparinux in vergelijking met LMWH kon worden aangetoond noch uitgesloten.

Bronnen (ACCP, 2012)

Matig

GRADE

Het is mogelijk dat het risico op bloedingscomplicaties hoger is met fondaparinux in vergelijking met LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012)

Mechanische profylaxe na heup of knie vervangende operatie en heupfractuur

Gegradueerde compressie kousen (GCS) vs. geen profylaxe

Hoewel compressie kousen frequent gecombineerd worden met andere vormen van profylaxe zijn er weinig data betreffende het gebruik van gegradueerde compressie kousen (GCS) vs. geen profylaxe bij grote orthopedische chirurgie. In een systematische review (Hill, 2010) werden negen trials geïncludeerd bij een verscheidenheid aan ingrepen (maar een trial met orthopedische patiënten). Er werd geen effect gevonden van GCS op het optreden van longembolie (RR 0,63 95%-BI 0,32 tot 1,125), hoewel er wel een effect werd gevonden van GCS op asymptomatische DVT ten opzichte van geen profylaxe (RR 0,51 95%-BI 0,36 tot 0,73) (Hill, 2010). In een studie van betere kwaliteit bij patiënten met een CVA werd er geen effect gevonden van GCP op symptomatische DVT (RR 0,92 95%-BI 0,77 tot 1,09) terwijl er vier keer meer huidcomplicaties werden gevonden (RR 4,02, 95%-BI 2,34 tot 6,91) tabel 10 ACCP (ACCP, 2012).

Intermitterende pneumatische compressie (kuitpomp, IPC) en voetpomp vs. geen profylaxe

In zeven RCT met >900 patiënten na arthroplastiek of HF werd mechanische profylaxe met een IPC (zes trials) of een voetpomp (één trial) vergeleken met geen profylaxe. De kwaliteit van de trials was laag en er waren aanwijzingen voor publicatie bias. Er werden verschillend apparaten gebruikt en compliantie werd zelden gerapporteerd. Er werd een risico reductie van >50% gevonden na TKP,THP, HF in longembolie (RR 0,4 95%-BI 0,17 tot 0,92) en DVT (RR 0,46 95%-BI 0,35 tot 0,61). De ACCP schat op basis van deze RR per 1000 patiënten 16 minder symptomatische VTE. Er werden geen aanwijzingen gevonden voor een effect op mortaliteit. (tabel 11 ACCP)

Intermitterende pneumatische compressie (IPC) vs. VKA

IPC werden vergelijken met VKA in >500 patiënten uit vier trials (THP,TKP) Er werden geen longembolie gevonden. Er was geen verschil in asymptomatische DVT voor IPC vs. VKA (RR 0,79 95%BI 0,5 tot 1,25) Alle bloedingen werden gerapporteerd in een studie waarbij VKA al één week preoperatief werd gestart. De ACCP schat dat er per 100 patiënten 19 meer bloedingen zullen zijn met VKA en twee minder DVT dan bij het gebruik van IPC.

Intermitterende pneumatische compressie /voetpomp vs. LMWH

Mechanische compressie werd vergeleken in vijf studies (twee IPC, drie voetpomp) met >100 patiënten na THP en TKP, soms in combinatie met gegradueerde compressie kousen. Er was een longembolie in de mechanische compressiegroep. Er was een trend naar meer asymptomatische DVT in de mechanische compressiegroep (RR 1,38 95%-BI 0,92 tot 2,06) en minder ernstige bloedingen (RR 0,32 95%-BI 0,12 tot 0,89) hoewel de obervers niet waren geblindeerd bij de beoordelingen van de bloedingen. Er waren drie VTE gerelateerde doden in de mechanische compressiegroep en geen in de LMWH-groep.

De ACCP verwacht 10 meer (95%-BI van 4 minder tot 88 meer) VTE per 100 patiënten bij het gebruik van mechanische compressie vs. LMWH en 10 minder (95%-BI: van 2 minder tot 13 minder) ernstige bloedingen.

Draagbare Intermitterende pneumatische compressie in combinatie met acetylsalicylzuur vs. LMWH

In twee trials werden modernere draagbare IPC gecombineerd met acetylsalicylzuur (81 tot 100mg) vergeleken met LMWH bij THP en TKP bij >500 patiënten. Er werd geen effect gevonden van het gebruik van IPC op de incidentie van longembolie door het lage aantal longembolie maar werd een positief effect gevonden van IPC op asymptomatische DVT in een van de trials (gepoolde RR 0,47 95%-BI 0,24 tot 0,91)> Er werden minder ernstige bloedingen gezien bij het gebruik van IPC in een van de studies (RR 0,04 95%-BI 0 tot 0,7). Er was echter sprake van imprecisie door het lage aantal van 42 VTE en 11 bloedingen. Er werd ook een andere definitie van bloedingen gebruikt dan in andere trials (tabel 24 ACCP).

IPC in combinatie met andere anticoagulantia

Een Cochrane systematische review beschreef de waarde van het toevoegen mechanische compressie aan farmacologische profylaxe in een overwegend orthopedische populatie. Er werden vier studies geïncludeerd en de ACCP voegde hier een aan toe. In >2400 patiënten werd meestal LMWH maar ook VKA en ongefractioneerde heparine vergeleken met een groep waarbij mechanische compressie aan farmacologische profylaxe werd toegevoegd. Hoewel de studies van zeer lage kwaliteit waren werd een reductie bereikt van >70% in de incidentie van asymptomatische DVT (RR 0,26 95%-BI 0,14 tot 0,48) Hoewel er niet over bloedingen werd gerapporteerd is het onwaarschijnlijk dat mechanische compressie geleid heeft tot meer bloedingen.

De gradering van de conclusies is overgenomen uit de ACCP richtlijn. De bewijskracht voor de uitkomstmaten VTE en huidcomplicaties voor de vergelijking GCS versus geen GCS is met twee niveaus verlaagd naar laag gezien indirectheid (vooral data bij niet orthopedische patiënten) en imprecisie (betrouwbaarheidsintervallen bevatten zowel geen effect, mogelijk voordeel als mogelijke schade). De bewijskracht voor de uitkomstmaat VTE voor de vergelijking IPC en voetpomp versus geen profylaxe werd met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de studieopzet en imprecisie. De bewijskracht voor de uitkomstmaat VTE voor de vergelijking mechanische compressie versus LMWH is met drie niveaus verlaagd naar zeer laag gezien inconsistentie (I²=48%), indirectheid (gebaseerd op asymptomatische DVT) en imprecisie. De bewijskracht voor de uitkomstmaat ernstige bloedingen is met twee niveaus verlaagd naar laag gezien het beperkingen in de studieopzet en imprecisie. De bewijskracht voor de uitkomstmaat VTE voor de vergelijking IPC in combinatie met andere anticoagulantia is met twee niveaus verlaagd naar laag, gezien beperkingen in de studieopzet, imprecisie (longembolie) en indirectheid (symptomatische DVT).

Gegradueerde compressie kousen versus geen gegradueerde compressie kousen

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat gegradueerde compressie kousen het risico op VTE niet reduceren ten opzichte van geen profylaxe.

Het is mogelijk dat gegradueerde compressie kousen het risico op huidcomplicaties verhogen ten opzichte van geen profylaxe.

Bronnen (ACCP, 2012)

IPC en voetpomp vs. geen profylaxe

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat mechanische compressie het risico op VTE vermindert ten opzichte van geen profylaxe.

Er waren geen studies van voldoende kwaliteit die het risico op huidcomplicaties na mechanische compressie vergeleken ten opzichte van geen profylaxe.

Bronnen (ACCP, 2012)

IPC/voetpomp vs. LMWH

Zeer laag

GRADE

Het is mogelijk dat mechanische profylaxe en LMWH een vergelijkbare reductie geven van het risico op VTE.

Bronnen (ACCP, 2012)

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat mechanische profylaxe het risico op ernstige bloedingen verlaagt ten opzichte van LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012)

Laag

GRADE

Er waren geen studies van voldoende kwaliteit die het risico op huidcomplicaties na mechanische compressie vergeleken ten opzichte van geen LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012)

IPC in combinatie met andere anticoagulantia

Laag

GRADE

Het is mogelijk dat het toevoegen van mechanische compressie apparaten aan farmacologische profylaxe het risico op DVT verder reduceert.

Bronnen (ACCP, 2012)

Rivaroxaban versus LMWH

In de ACCP worden zeven RCT’s, met in totaal 10.000 patiënten na THA en TKA geïncludeerd waarin de effectiviteit van rivaroxaban 10mg/dag (gestart zes tot acht uur postoperatief) wordt vergeleken met enoxaparine 40mg/dag. Er werd een additionele studie geïncludeerd (Zou, 2014). Enoxaparine werd in de meeste studies gestart op de avond voor de ingreep en zes tot acht uur postoperatief voortgezet. Twee studies gebruikten 30mg tweemaal daags dosering in plaats van 40mg eenmaal daags, en begonnen 12 uur postoperatief. Voor patiënten die een TKA ondergingen werd rivaroxaban meestal gegeven voor tien tot 15 dagen, en eerdere trials in THA hadden gelijke behandelduur, maar latere trials behandelden patiënten voor 31 tot 39 dagen. Omdat de relatieve effecten van verlengde profylaxe vergelijkbaar waren met kortere behandeling in de studies, werden de resultaten van alle rivaroxaban studies gepoold om de precisie te verhogen, zo lang als rivaroxaban en de controle behandeling even lang werden gegeven. In de studie van Zou et al., werden patiënten na een unilaterale TKA geïncludeerd, en gerandomiseerd voor rivaroxoban (n=102), acetylsalicylzuur 10mg (n=110) of LMWH (n=112). Patiënten werden tot 14 dagen postoperatief gevolgd. Alleen de resultaten uit de rivaroxoban en LMWH-groepen worden hier beschreven.

Symptomatische DVT

In de ACCP werd het aantal symptomatische DVT gerapporteerd in vier studies bij patiënten na THA (Eriksson, 2006a; Eriksson 2006b; Eriksson, 2007; RECORD1, 2008) en drie studies bij patiënten na TKA (Turpie, 2005; RECORD3, 2008; Record4, 2009) gepoold. In totaal hadden 15 van 5381 (0,27%) patiënten na rivaroxaban en 46 van 5488 (0,84%) na enoxaparine een symptomatische DVT. De gepoolde resultaten laten een significant lager risico op symptomatische DVT zien na rivaroxaban (RR [95%BI]: 0,41 [0,20, 0,83]; I²: 13%). In de studie van Zou die na publicatie van de ACCP verscheen had geen van de patiënten na rivaroxaban en twee patiënten na LMWH een symptomatische DVT (Zou, 2014).

Ernstige bloedingen

In de ACCP werd het aantal ernstige, niet fatale bloedingen gerapporteerd in vier studies bij patiënten na THA (Eriksson, 2006a; Eriksson 2006b; Eriksson, 2007; RECORD1, 2008) en drie studies bij patiënten na TKA (Turpie, 2005; RECORD3, 2008; Record4, 2009) gepoold. In totaal hadden 29 van 5415 patiënten na rivaroxaban (0.53%) versus 19 van 5526 (0,34%) na enoxaparine een ernstige niet fatale bloeding. De gepoolde resultaten laten een trend zien met een verhoogd risico op bloedingen met rivaroxaban in vergelijking met enoxaparine (RR [95%BI]: 1,58 [0,84, 2,97]; I²: 5%). Dit verschil was echter niet statistisch significant. In de studie van Zou worden het aantal ernstige bloedingen niet gerapporteerd.

In de ACCP 2012 richtlijn zijn dose-finding studies opgenomen, waarin hogere (en lagere) dan de geregistreerde dosis orale Xa remmers zijn getest. Dit kan het risico op bloedingen bij rivaroxaban overschatten. Er werd inderdaad een interactie gevonden tussen dosis orale Xa remmers en ernstige bloedingen, waarbij bij lagere doses geen verhoogd risico (OR, 0.97 [CI, 0.70 to 1.34]), en bij intermediaire doses een niet- significant verhoogd risico werd gevonden (OR, 1.55 [CI, 0.84 to 2.85); hoge doses verhoogden het risico op ernstige bloedingen sterk (OR, 2.50 [CI, 1.38 to 4.53] (Neumann 2012). Vergelijkbare trends werden gevonden voor bloedingen leidend tot heroperatie. Het is niet duidelijk welke doses door de auteurs tot laag, intermediair of hoog werden gerekend.

Mortaliteit

In de ACCP werd de mortaliteit gerapporteerd in vier studies bij patiënten na THA (Eriksson, 2006a; Eriksson 2006b; Eriksson, 2007; RECORD1, 2008) en drie studies bij patiënten na TKA (Turpie, 2005; RECORD3, 2008; Record4, 2009) gepoold. In totaal overleden zeven van 5381 (0,14%) patiënten na rivaroxaban en negen van 5488 (0,16%) met enoxaparine. De gepoolde resultaten tonen geen significant verschillende kans op mortaliteit met rivaroxaban in vergelijking met enoxaparine (RR [95%BI]: 0,84 [0,31, 2,27]; I²: 13%).

Heroperatie nodig vanwege bloeding

In de ACCP werd het aantal bloedingen waarvoor heroperatie nodig was gerapporteerd in vier studies bij patiënten na THA (Eriksson, 2006a; Eriksson 2006b; Eriksson, 2007; RECORD1, 2008) en drie studies bij patiënten na TKA (Turpie, 2005; RECORD3, 2008; Record4, 2009) gepoold. In totaal hadden 15 van 5415 patiënten na rivaroxaban (0,28%) versus zeven van 5526 (0,13%) na enoxaparine een heroperatie nodig. De gepoolde resultaten laten een trend zien met een verhoogd risico op heroperaties in verband met bloedingen met rivaroxaban in vergelijking met endoxaparine (RR [95%BI]: 2,03 [0,86, 4,63]; I²: 0%). Dit verschil was echter niet statistisch significant. In de studie van Zou worden het aantal heroperaties in verband met bloedingen niet gerapporteerd.

Verlengde profylaxe met rivaroxaban

De verlengde profylaxe met rivaroxaban werd onderzocht in een studie met >2400 patiënten na THP. De controlegroep kreeg 12 dagen LMWH gevolgd door placebo gedurende 22 dagen.

Rivaroxaban verlaagde het risico op symptomatische DVT (RR 0,18 95%-BI 0,04 tot 0,82) en longembolie (RR 0,25 95%-BI 0,02 tot 2,2). Er was maar één ernstige bloeding in beide groepen. De definitie van bloeding was echter significant anders in de studies naar rivaroxaban dan in andere studies.

Overige uitkomstmaten

De uitkomstmaten niet ernstige klinisch relevante bloedingen, bloedingen van de operatiewond en wondlekkage werden in de ACCP en de studie van Zou niet gerapporteerd.

De bewijskracht voor de uitkomstmaten symptomatische DVT en mortaliteit werd niet verlaagd. Hoewel er sprake is van een laag aantal events (<100), gaat het hier om een zeldzame uitkomst die in een grote groep patiënten (>2000) is onderzocht. Hier wordt afgeweken van de gradering in de ACCP richtlijn (daar wordt de bewijskracht met een niveau verlaagd gezien imprecisie: het betrouwbaarheidsinterval bevat de mogelijkheid dat er slechts een patiënt per 1.000 patiënten minder symptomatische DVT zal krijgen). De bewijskracht voor de uitkomstmaten ernstige bloedingen en heroperatie in verband met bloedingen zijn met een niveau verlaagd naar matig gezien het feit dat in het betrouwbaarheidsinterval zowel een mogelijk gunstig als ongunstig effect ligt (imprecisie), er is niet met twee niveaus verlaagd omdat de in de ACCP getoonde inschatting van de absolute getallen laat zien dat de betrouwbaarheidsinterval ligt tussen twee minder tot 30 meer bloedingen per 1.000 patiënten. Tevens rapporteren de auteurs van de ACCP dat de absolute ratio ernstige bloedingen laag is in de beide armen, en dat het voorkomen lager is dan men zou verwachten vanuit andere grote trials met vergelijkbare enoxaparine controlegroep.

Hoog

GRADE

Het risico op een symptomatische DVT na heup- of knievervangende operatie is lager na preventie met rivaroxaban dan met LMWH.

Bronnen (Eriksson, 2006a; Eriksson 2006b; Eriksson, 2007; RECORD1, 2008; Turpie, 2005; RECORD3, 2008; Record4, 2009; Zou, 2014)

Matig

GRADE

Het is waarschijnlijk dat het risico op een ernstige (niet fatale) bloeding na heup- of knievervangende operatie hoger is na preventie met rivaroxaban (alle onderzochte doseringen) dan met LMWH.

Het is mogelijk dat er bij lagere doseringen rivaroxaban geen verhoogd risico op ernstige bloedingen is.

Bronnen (Eriksson, 2006a; Eriksson 2006b; Eriksson, 2007; RECORD1, 2008; Turpie, 2005; RECORD3, 2008; Record4, 2009)

Hoog

GRADE

Het risico op overlijden na heup- of knievervangende operatie is niet verschillend na preventie met rivaroxaban of LMWH.

Bronnen (Eriksson, 2006a; Eriksson 2006b; Eriksson, 2007; RECORD1, 2008; Turpie, 2005; RECORD3, 2008; Record4, 2009)

Matig

GRADE

Het is waarschijnlijk dat het risico op heroperatie in verband met bloeding na heup- of knievervangende operatie hoger is na preventie met rivaroxaban (alle doseringen) dan met LMWH.

Het is mogelijk dat bij lagere doseringen rivaroxaban dit verhoogde risico in vergelijking met LMWH niet aanwezig is.

Bronnen (Eriksson, 2006a; Eriksson 2006b; Eriksson, 2007; RECORD1, 2008; Turpie, 2005; RECORD3, 2008; Record4, 2009)

Dabigatran versus LMWH

In de ACCP worden vier RCT’s geïncludeerd waarin het gebruik van dabigatran na THA en TKA in doses van 220 en 150mg oraal eenmaal daags (meestal gestart binnen vier uur na operatie met halve dosering) werd vergeleken met enoxaparine (meestal doses van 40mg per dag, gestart de avond voor de ingreep). In een studie werd een dosis van 30mg 2dd die 12 uur na de ingreep gestart werd onderzocht. Duur van de behandeling varieerde van 10 tot 15 dagen (TKA) tot 28 tot 35 dagen voor THA. Er waren twee studies naar dabigatran bij THA (RE-NOVATE, 2007, RE-NOVATE-II, 2011), en twee studies bij TKA (RE-MOBILIZE, 2009; RE-MODEL, 2007). De resultaten van de studies die 220mg of 150mg onderzochten worden hier apart beschreven. In totaal werden in deze studies ongeveer 10.000 patiënten geïncludeerd. Er werden geen aanvullende studies die aan de inclusiecriteria voldeden gevonden die na de ACCP werden gepubliceerd.

Dabigatran220mg vs. LMWH

Symptomatische VTE

In totaal hadden 12 van 3679 patiënten (0,33%) na dabigatran en 10 van 3698 patiënten (0,27%) na enoxaparine een niet fatale longembolie. De gepoolde resultaten laten geen verhoogde of verlaagde kans op longembolie zien (RR 1,22 (95% BI 0,52 tot 2,85)). Ook het aantal symptomatische DVT was niet significant verschillend na dabigatran (14 van 3679 (0,38%)) of enoxaparine (18 van 3698 (0,49%)) (RR 0,7; 95% BI, 0,12 tot 3,91)).

Ernstige bloedingen

Vier studies met 7.411 patiënten onderzochten de uitkomstmaat ernstige bloedingen. Na dabigatran hadden 46 van 3.692 (1,2%) patiënten een ernstige bloeding, in vergelijking met 43 van 3.719 (1,2%) na LMWH. De gepoolde resultaten laten geen significante verschillen zien in het aantal ernstige bloedingen (RR, 1,06; 95% BI, 0,66 tot 1,72) na 220 mg dabigatran in vergelijking met LMWH.

Mortaliteit

De mortaliteit werd gerapporteerd in vier studies. Na 220 mg dabigatran overleden vijf van 3679 (0,14%) patiënten, in vergelijking met twee van 3698 (0,05%) patiënten na LMWH. De gepoolde resultaten lieten geen significante verschillen in totale mortaliteit zien (RR 1,67 (0,37 tot 7,53)) na 220mg dabigatran in vergelijking met LMWH.

Heroperatie nodig vanwege bloeding

Het aantal bloedingen waarvoor heroperatie nodig was werd gerapporteerd in vier studies. Na dabigatran hadden vijf van de 3.692 (0,14%) patiënten last van een bloeding waar heroperatie voor nodig was, in vergelijking met vijf van de 3.719 (0,13%) patiënten na LMWH. De gepoolde resultaten lieten geen significant verschillen zien (RR 0,98 (0,27 tot 3,54)) na dabigatran in vergelijking met LMWH.

De graderingen zijn overgenomen uit de ACCP richtlijn. De uitkomstmaten niet ernstige klinisch relevante bloedingen, wondlekkage en bloedingen operatie plek werden in de ACCP niet gerapporteerd. De bewijskracht voor de gerapporteerd uitkomstmaten was hoog. Er was sprake van enige inconsistentie (I2>50%), echter dit werd vrijwel geheel veroorzaakt door een studie de enoxaparine 30mg 2dd in plaats van 40mg/dag in de controlegroep gebruikte. Er werd daarom niet gedowngrade.

Dabigatran 150 mg vs. LMWH

DVT

In drie RCTs met in totaal 5.418 patiënten werd de uitkomstmaat niet-fatale longembolie onderzocht. Na 150 mg dabigatran had één van 2.723 (0,04%) een niet fatale longembolie, in vergelijking met acht van 2.695 patiënten (0,3%) na LMWH. De gepoolde resultaten laten geen significant verschil zien in het risico op niet fatale longembolie (RR 0,31 (0,04 tot 2,48). Symptomatische DVT kwam na dabigatran voor bij 21 van 2.753 (0,77%) en na LMWH bij 14 van 2.695 (0,52%) patiënten. De gepoolde resultaten laten geen significant verschil zien in het risico op symptomatische DVT (RR 1,52 (0,45 tot 5,05)).

Ernstige bloedingen

In drie RCT’s met in totaal 5.418 patiënten werden ernstige bloedingen onderzocht. Na Dabigatran 150 mg hadden 24 van 2.737 (0,88%) patiënten een ernstige bloeding, in vergelijking met 34 van 2.716 (1,3%) na LMWH. De gepoolde resultaten laten geen significant verschil zien (RR 0,71 (0,42 tot 1,19)).

Mortaliteit

De mortaliteit werd onderzocht in drie RCTs met in totaal 5.425 patiënten. Na dabigatran overleden vijf van 2.730 (0,18%) patiënten, in vergelijking met één van 2.685 (0,04%) na LMWH. De gepoolde resultaten laten geen significant verschil zien (RR 2,58 (0,47 tot 15)).

Heroperatie nodig vanwege bloeding

Het aantal bloedingen waarvoor heroperatie nodig was werd onderzocht in drie RCT’s met in totaal 5.453 patiënten. Na dabigatran ondergingen vier van 2.737 (0,15%) patiënten een heroperatie, in vergelijking met vijf van 2.716 (0,18%) na LMWH. De gepoolde resultaten laten geen significant verschil zien (RR 0,83 (0,23 tot 2,97)).

De uitkomstmaten niet ernstige klinisch relevante bloedingen, asymptomatische DVT, bloedingen operatie plek en wondlekkage worden in de ACCP niet gerapporteerd.

De graderingen zijn overgenomen uit de ACCP richtlijn. De bewijskracht voor de uitkomstmaten longembolie, mortaliteit en bloedingen waarvoor heroperatie nodig was zijn hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaten symptomatische DVT en ernstige bloedingen is met een niveau verlaagd naar matig, gezien imprecisie (het betrouwbaarheidsinterval bevat zowel een gunstig als ongunstig klinisch relevant effect).

Dabigatran 220 mg vs. LMWH

Hoog

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op longembolie na heup- of knievervangende operatie gevonden met 220mg dabigatran versus LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012; RE-NOVATE, 2007; RE-NOVATE-II; 2011, RE-MOBILIZE, 2009; RE-MODEL, 2007)

Hoog

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op symptomatische DVT na heup- of knievervangende operatie met 220mg dabigatran versus LMWH gevonden.

Bronnen (ACCP, 2012; RE-NOVATE, 2007; RE-NOVATE-II; 2011, RE-MOBILIZE, 2009; RE-MODEL, 2007)

Hoog

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op ernstige bloedingen na heup- of knievervangende operatie gevonden met 220mg dabigatran versus LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012; RE-NOVATE, 2007; RE-NOVATE-II; 2011, RE-MOBILIZE, 2009; RE-MODEL, 2007)

Hoog

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op overlijden na heup- of knievervangende operatie gevonden met 220mg dabigatran versus LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012; RE-NOVATE, 2007; RE-NOVATE-II; 2011, RE-MOBILIZE, 2009; RE-MODEL, 2007)

Hoog

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op bloedingen die een heroperatie vereisen gevonden na heup- of knievervangende operatie met 220mg dabigatran versus LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012; RE-NOVATE, 2007; RE-NOVATE-II; 2011, RE-MOBILIZE, 2009; RE-MODEL, 2007)

De uitkomstmaten niet ernstige klinisch relevante bloedingen, asymptomatische DVT, bloedingen operatie plek en wondlekkage werden niet gerapporteerd.

Dabigatran 150 mg vs. LMWH

Hoog

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op longembolie na heup- of knievervangende operatie gevonden met 150mg dabigatran versus LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012; RE-NOVATE, 2007; RE-MOBILIZE, 2009; RE-MODEL, 2007)

Matig

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op symptomatische DVT na heup- of knievervangende operatie gevonden met 150mg dabigatran versus LMWH.

Bronnen (ACCP,2012; RE-NOVATE, 2007; RE-MOBILIZE, 2009; RE-MODEL, 2007)

Matig

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op ernstige bloedingen na heup- of knievervangende operatie gevonden met 150mg dabigatran versus LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012; RE-NOVATE, 2007; RE-MOBILIZE, 2009; RE-MODEL, 2007)

Hoog

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op overlijden na heup- of knievervangende operatie gevonden met 150mg dabigatran versus LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012; RE-NOVATE, 2007; RE-MOBILIZE, 2009; RE-MODEL, 2007)

Hoog

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op bloedingen die een heroperatie vereisen na heup- of knievervangende operatie gevonden met 150mg dabigatran versus LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012; RE-NOVATE, 2007; RE-MOBILIZE, 2009; RE-MODEL, 2007)

De uitkomstmaten niet ernstige klinisch relevant bloedingen, bloedingen operatie plek en wondlekkage werden in de ACCP niet gerapporteerd.

Apixaban versus LMWH

Apixaban is in Nederland op de markt voor VTE preventie na THA en TKA. Het is onbekend in hoeveel ziekhuizen het momenteel wordt toegepast. In de ACCP richtlijn worden vier RCT’s beschreven, die voor ongeveer 12.000 patiënten na THA en TKA die de effectiviteit van apixaban 2,5mg 2dd oraal (gestart 12 tot 24 uur postoperatief) vergelijken met enoxaparine. Na de ACCP werden geen nieuwe studies gepubliceerd die aan de inclusiecriteria voor deze richtlijn voldeden.

Enoxaparine in 1dd 40mg doseringsschema werd in de meeste studies de avond voor operatie gestart en gecontinueerd na de ingreep volgens standaard procedure van de onderzoekers (meestal 12 uur postoperatief). In twee studies werd 30mg 2dd dosering (in plaats van 40mg) per dag gegeven en gestart 12 uur postoperatief. Voor TKA patiënten werd apixaban in de meeste gevallen voor 10 tot 14 dagen gegeven. De enige studie in THA gebruikte een verlengd protocol van 28 tot 32 dagen. De studie van Lassen (2007) was een fase 2 studie, waarin drie doseringen apixaban werden gegeven (5, 10 of 20mg 1dd of 2,5, 5 of 10 mg 2dd.). Deze studie werd in de analyse van de ACCP richtlijn meegenomen in de meta-analyse.

Longembolie

Het aantal niet fatale longembolieën werd gerapporteerd in vier studies. Na apixaban hadden 19 van 5.988 (0,32%) patiënten een niet fatale longembolie, in vergelijking met 14 van 5.976 (0,23%) met LMWH. De gepoolde resultaten lieten geen significante verschillen in het risico op longembolie zien (RR 1,09 (95%-BI 0,31 tot 3,88)).

DVT

Het aantal niet symptomatische DVT werd gerapporteerd in vier studies. Na apixaban hadden acht van 5.988 (0,13%) patiënten een DVT, in vergelijking met 20 van 5.976 (0,33%) na LMWH. De gepoolde resultaten lieten een significant lager risico op symptomatische DVT zien met apixaban in vergelijking met LMWH (RR 0,41 (0,18 tot 0,95)).

Ernstige bloedingen

Het aantal ernstige bloedingen werd gerapporteerd in vier studies. Na apixaban hadden 40 van 5.988 (0,67%) patiënten een ernstige bloeding, in vergelijking met 51 van 5.976 (0,85%) na LMWH. De gepoolde resultaten lieten geen significante verschillen zien (RR 0,76 (0,44 tot 1,32)).

Mortaliteit

De mortaliteit werd gerapporteerd in vier studies. Na apixaban overleden vijf van 5.988 patiënten aan VTE, in vergelijking met nul van 5.976 na LMWH. In beide groepen overleden vier patiënten aan niet VTE of bloeding gerelateerde oorzaken. De gepoolde resultaten lieten geen significante verschillen zien (RR 1,87 (0,61 tot 5,74)).

Heroperatie nodig vanwege bloeding

Het aantal bloedingen waarvoor een heroperatie nodig was werd gerapporteerd in vier studies. Na apixaban had twee van 5.988 (0,03%) van de patiënten een heroperatie nodig in verband met een bloeding, in vergelijking met drie van 5.976 (0,05%) na LMWH. De gepoolde resultaten lieten geen significante verschillen zien (RR 0,82 (0,15 tot 4,58)).

De uitkomstmaten wondlekkage, niet ernstige klinisch relevante bloedingen en bloedingen ter plaatse van de operatie plek werden in de ACCP niet gerapporteerd.

De bewijskracht voor de uitkomstmaten bloedingen met heroperatie, ernstige bloedingen en mortaliteit longembolie en symptomatische DVT is met een niveau verlaagd naar matig gezien imprecisie (het betrouwbaarheidsinterval bevat na omrekening in absolute getallen nul tot een minder symptomatische DVT per 1.000 patiënten en overschrijdt daarmee de grens voor klinische relevantie in de ACCP richtlijn; voor longembolie bevat het betrouwbaarheidsinterval zowel een gunstig als ongunstig effect).

Matig

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op longembolie na heup- of knievervangende operatie gevonden met apixaban versus LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012; ADVANCE3, 2010; Lassen, 2007; ADVANCE, 2009; ADVANCE, 2010).

Matig

GRADE

Het is waarschijnlijk dat het risico op symptomatische DVT lager is na apixaban dan na LMWH (RR 0,41, 95%-BI: [0,18 tot 0,95]).

Bronnen (ACCP, 2012; ADVANCE3, 2010; Lassen, 2007; ADVANCE, 2009; ADVANCE, 2010)

Hoog

GRADE

Het risico op ernstige bloedingen na heup- of knievervangende operatie is niet klinisch relevant verschillend met apixaban versus LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012; ADVANCE3, 2010; Lassen, 2007; ADVANCE, 2009; ADVANCE, 2010)

Hoog

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op overlijden na heup- of knievervangende operatie gevonden met apixaban versus LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012; ADVANCE3, 2010; Lassen, 2007; ADVANCE, 2009; ADVANCE, 2010)

Hoog

GRADE

Er werd geen verschil in het risico op ernstige bloedingen na heup- of knievervangende operatie gevonden met apixaban versus LMWH.

Bronnen (ACCP, 2012; ADVANCE3, 2010; Lassen, 2007; ADVANCE, 2009; ADVANCE, 2010)

De uitkomstmaten niet ernstige klinisch relevant bloedingen, bloedingen operatie plek en wondlekkage werden in de ACCP niet gerapporteerd.

Acetylsalicylzuur vs. LMWH

Er werd een review geïncludeerd die tot juni 2013 zocht naar RCT’s waarin acetylsalicylzuur werd vergeleken met anticoagulantia (verschillende middelen) voor patiënten die een heupreparatie na heupfractuur ondergingen, en patiënten die een THA of TKA ondergingen. Ten opzichte van de ACCP richtlijn werden er geen nieuwe studies geïncludeerd, wel worden er meer studies geïncludeerd (omdat ook andere anticoagulantia worden onderzocht). Verder werd in de ACCP richtlijn een studie (Graor, 1992) geïncludeerd waar geen volledig artikel van is. In de ACCP wordt verwezen naar een abstract (op basis van een poster presentatie), in deze abstract is de data presentatie echter dusdanig beperkt dat deze studie in de review voor deze richtlijn niet geïncludeerd is. In de review van Drescher (2014) worden acht studies geïncludeerd (twee heupfractuur, zes THA/TKA). Alleen studies met een follow-up van ten minste zeven dagen werden geïncludeerd. Studies waarin PC was toegepast werden alleen geïncludeerd als dit in beide armen van de studie was gedaan. Er werd een studie gevonden die aan de inclusiecriteria voldeed en die na de zoekdatum van deze review werden gepubliceerd (Zou, 2014).

DVT

In de review van Drescher worden zeven studies geïncludeerd waarin het voorkomen van DVT wordt gerapporteerd. De DVT moest zijn gediagnosticeerd middels venografie, CT, pulmonaire angiografie, echografische doppler or ventilatie/perfusie scan. Het is echter onduidelijk of het over symptomatische DVT gaat. In de meta-analyse worden subgroepanalyses gedaan, waarin de resultaten voor heupfracturen en heup en knie vervangende operatie apart gerapporteerd worden.

Na heupfractuur hadden 19 van 150 patiënten (12,7%) na acetylsalicylzuur in vergelijking met 12 van 153 (7,8%) een DVT. De gepoolde resultaten van deze twee studies tonen geen significante verschillen tussen de beide groepen (RR 1,60 [0,80, 3,20]).

Na heup of knievervangende operatie hadden in totaal 37 van 480 patiënten met acetylsalicylzuur, en 46 van 579 patiënten met anticoagulantia een DVT. De gepoolde resultaten van deze vijf studies laten ook geen significante verschillen zien (RR 1,00 [0,49, 2,05]). In de studie van Zou (2014) werd met acetylsalicylzuur bij een patiënt een symptomatische DVT gerapporteerd, in vergelijking met twee patiënten met LMWH. Bij 18 (16,4%) patiënten met acetylsalicylzuur en 14 (12,5%) patiënten met LMWH werd een asymptomatische DTV gerapporteerd (p=0,831). De resultaten van deze studie werden niet gepoold.

Longembolie

Longembolie na heupfractuur werd in twee studies gerapporteerd. Met acetylsalicylzuur hadden twee van 192 (1,04%) patiënten versus geen van 190 patiënten met anticoagulantia een longembolie (RR 2,97 [0,31, 28,23]).

Longembolie na THA of TKA werd in vier studies gerapporteerd. In totaal hadden negen van 415 (2,2%) patiënten met acetylsalicylzuur en vier van 406 (1%) patiënten met anticoagulantia een longembolie (RR 1,47 [0,40, 5,42]) (Drescher, 2014). In de studie van Zou werden geen longembolieën gerapporteerd (Zou, 2014).

Bloedingen

In de review van Drescher werden bloedingen gedefinieerd als bloedingen waarvoor postoperatief en bloed transfusie nodig was, of klinisch relevante bloedingen. Bloedingen na heupfractuur werden in twee studies gerapporteerd. Met acetylsalicylzuur hadden zes van 192 (3,1%) patiënten in een bloeding, in vergelijking met 19 van 190 (10%) patiënten in de anticoagulantiagroep. De gepoolde resultaten laten een significant lager risico op bloedingen zien met acetylsalicylzuur (RR 0,32 [0,13, 0,77]). In de studie van Zou werden klinisch relevante bloedingen niet gerapporteerd.

Bloedingen na THA/TKA werden in vijf studies gerapporteerd. Met acetylsalicylzuur hadden 18 van 465 patiënten (3,9%) een bloeding in vergelijking met 36 van 471 (7,6%) patiënten met anticoagulantia (RR 0,63 [0,33, 1,21]).

Mortaliteit

De mortaliteit werd alleen gerapporteerd in de twee studies na heupfracturen. De reden van overlijden werd niet vermeld. In de acetylsalicylzuurgroep overleden 7,3% van de patiënten in vergelijking met 6,8% met anticoagulantia (absolute getallen worden niet gerapporteerd, maar op basis van geïncludeerde patiënten in deze twee studies zijn dit 14 van 192 patiënten in de acetylsalicylzuurgroep versus 13 van 190 patiënten in de anticoagulantiagroep). De gepoolde resultaten laten geen significante verschillen zien (RR 1,07 [0,51, 2,21]).

De bewijskracht voor de uitkomstmaten DVT, bloedingen, longembolie en mortaliteit zijn met drie niveaus verlaagd naar zeer laag gezien beperkingen in de studieopzet van de verschillende studies, indirectheid (slechts een studie kijkt naar LMWH, de andere studies hebben ook andere anticoagulantia geïncludeerd) en imprecisie (laag aantal patiënten en events).

Conclusies

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om na heupfractuur of heup- of knievervangende operatie een conclusie te trekken over het risico op symptomatische DVT met acetylsalicylzuur versus LMWH.

Zeer laag

GRADE

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om na heupfractuur of heup- of knievervangende operatie een conclusie te trekken over het risico op longembolie met acetylsalicylzuur versus LMWH.

Bronnen (Drescher, 2014)

Zeer laag

GRADE

Het is mogelijk dat bij heupfractuur het risico op een klinisch relevante bloeding lager is met acetylsalicylzuur dan met LMWH.

Bronnen (Drescher, 2014)

Zeer Laag

GRADE

Een verschil in het risico op klinisch relevante bloedingen bij een heup- of knievervangende operatie met acetylsalicylzuur in vergelijking met LMWH kon worden aangetoond noch uitgesloten.

Bronnen (Drescher, 2014)

Zeer laag

GRADE

Een verschil in het risico op overlijden bij een heupfractuur operatie met acetylsalicylzuur in vergelijking met LMWH kon worden aangetoond noch uitgesloten.

Bronnen (Drescher, 2014)

-	Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om een conclusie te trekken over het risico op overlijden na een knie- of heup vervangende operatie met acetylsalicylzuur versus LMWH.

Samenvatting literatuur

LMWH vs. geen profylaxe na heup of knie vervangende operatie of heupfractuur

LMWH (zes tot tien) dagen verlaagt de incidentie van symptomatische DVT (afgeleid van asymptomatische DVT) na heup- en kniearthroplastiek met ongeveer 50% (14 studies, 2,250 participanten, RR 0,50 95%-CI 0,43 tot 0,59) vergelijkbare reducties werden gevonden voor heupfracturen. Deze reductie wordt niet gevonden voor longembolie (11 studies, 2,025 participanten, RR 0,58, 95%-CI 0,22 tot 1,47). De ACCP verwacht dat het gebruik van LMWH voor een periode van tien tot 14 dagen 13 VTE per 1000 patiënten voorkómt bij een geschat risico van 1% voor longembolie en 1.8% voor symptomatische DVT. Er werd geen negatief effect op de incidentie van ernstige bloeding bij het gebruik van LMWH gezien (11 studies, 1,977 participanten, RR 0,81, 95%-CI 0,38 tot 1,71), hoewel er geen eenduidige rapportage van ernstige bloedingen was in diverse studies.

Verlengde profylaxe

Uit observationeel onderzoek wordt gesuggereerd dat het risico op VTE na grote orthopedische ingrepen na ongeveer drie maanden terugkeert op het preoperatieve niveau (Bjornara, 2006; White, 1998). In oudere studies was de duur van profylaxe doorgaans tien tot 14 dagen, dit komt overeen met de opnameduur destijds. Het is nu gebruikelijk om de duur te verlengen en in recente trials werd profylaxe met name na THP vaak gecontinueerd voor >30 dagen. Drie systematische reviews onderzochten het effect van verlengde profylaxe met LMWH vs. placebo. De gegevens waren afkomstig van zeven studies met >2600 patiënten. Het betrof meestal THP patiënten maar een studie includeerde ook TKP. Randomisatie vond doorgaans plaats bij ontslag (tien tot 14 dagen) en vervolgens werd er gerandomiseerd tussen LMWH en placebo tot 27 tot 35 dagen postoperatief.

Er werd geen longembolie gevonden in de LMWH-groep versus 5 longembolie in 1104 patiënten in de placebogroep. Symptomatische DVT werd met ongeveer 50% verminderd (RR 0,46 95%-CI 0,26 tot 0,82) in de LMWH-groep. Er werd geen effect gevonden op de incidentie van ernstige bloedingen (RR 0,43 95%-BI 0,11 tot 1,65) en mortaliteit (RR 0,39 95%-CI 0,08 tot 1,98), twee doden ten gevolge van VTE werden gevonden in de placebogroep. De ACCP verwacht dat verlengde profylaxe tot 35 dagen postoperatief zal resulteren in 9 minder symptomatische VTE per 1000 patiënten ten opzichte van placebo zonder het risico op ernstige bloedingen te verhogen (tabel 5, ACCP).

De gradering van de conclusies is overgenomen uit de ACCP richtlijn.

Zoeken en selecteren

Voor de verschillende vergelijkingen van middelen is een andere methodiek gebruikt:

Voor de evaluatie van LMWH’s, fondaparinux, vitamine K antagonisten en mechanische profylaxe is de literatuur deels overgenomen uit de ACCP richtlijn (2012). Op basis van expert opinion en de bij de werkgroep bekende literatuur zijn de overwegingen aangepast.
Daarnaast werd ervoor gekozen om een nieuwe evaluatie te doen DOACs en acetylsalicylzuur. Deze uitgangsvraag is uitgewerkt in twee deelvragen:

Hoe groot is het risico op symptomatische VTE (en hoe hoog is het risico op ernstige bloedingen) bij gebruik van DOACs ten opzichte van LMWH bij patiënten die een heup- of knie vervangende operatie of heupfractuur operatie ondergaan?
Hoe groot is het risico op symptomatische VTE (en hoe hoog is het risico op ernstige bloedingen) bij gebruik van acetylsalicylzuur ten opzichte van LMWH bij patiënten die een heup- of knie vervangende (operatie of heupfractuur operatie ondergaan?

De ACCP van 2012 is voor het beantwoorden van deze uitgangsvraag als uitgangspunt genomen. Tevens is na de zoekdatum van de ACCP (november 2009) systematisch gezocht naar meer recente literatuur aan de hand van de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

P: patiënten die een heup- of knie vervangende operatie (hip and knee arthroplasty) ondergaan + heupfractuur;

I: DOACs (dabigatran, rivaroxaban, apixaban), acetylsalicylzuur;

C: LMWH (of pentasacharide (fondaparinux);

O: symptomatische VTE, asymptomatische VTE, ernstige bloedingen, niet ernstig klinisch relevante bloeding (operatieplaats), mortaliteit, reoperatie nodig wegens bloeding.

Relevante uitkomstmaten

De aanbevelingen zijn gebaseerd op voor de patiënt relevante uitkomstmaten fatale en symptomatische longembolie, symptomatische DVT, ernstige bloedingen en mortaliteit. De werkgroep achtte non-ernstige klinisch relevante bloedingen, bloedingen op de operatieplaats en heroperaties vanwege bloedingen voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

In de verschillende studies worden verschillende definities van deze uitkomstmaten gebruikt. De werkgroep hanteerde de volgende definities:

ernstige bloedingen: fatale bloeding, bloeding in kritiek orgaan (onder andere retroperitoneaal, intracraniaal, intraoculair, intraspinaal), klinisch duidelijk (onder andere GI) bloeding geassocieerd met een daling van hemoglobine niveau van 2g/dl of waarvoor twee units bloed transfusie nodig is, en bloedingen waarvoor heroperatie nodig is;
in de ACCP worden fatale bloedingen en bloedingen waarvoor heroperatie nodig is apart benoemd omdat deze uitkomstmaten het meest eenduidig zijn. Omdat patiënten die een operatie ondergaan bloed verliezen en chirurgen mogelijk een lage drempel hebben voor bloedtransfusie met autoloog bloed zijn een daling in hemoglobine en noodzaak voor bloedtransfusie moeilijk te interpreteren. Het effect van peroperatieve transfusies op de uitkomst ernstige bloedingen is niet bekend;
ernstige bloedingen volgens de bovenstaande definitie lijken echter wel een klinische impact te hebbe: een regressie analyse van ernstige bloedingen met meer dan 13.000 patiënten in fondaparinux trials liet een hazard ratio voor overlijden zien van bijna 7 (8,6% vs. 1,7%): een sterke relatie tussen bloeden en slechte uitkomst onafhankelijk van de medicatie die werd gebruikt. Het is onduidelijk of deze bevinding generaliseerbaar is naar andere interventies of populaties.

Ook in de ACCP wordt voor sommige studies het risico op symptomatische DVT (wanneer niet gerapporteerd) gebaseerd op het risico op asymptomatische DVT.

Zowel symptomatische VTE en bloedingen zijn belangrijke, ongewilde uitkomsten vanuit het perspectief van een patiënt. Er is weinig informatie beschikbaar over de mening van patiënten ten aanzien van de relatieve disutiliteit van deze twee uitkomsten. Dit is echter een belangrijke overweging, omdat veel van de methoden om postoperatieve VTE te voorkomen anticoagulantia gebruiken en deze allen het risico op bloedingen verhogen. Het is daarom zeer belangrijk om de relatieve balans tussen een episode VTE en een bloeding te wegen. Om dit te doen werd in de ACCP gebruik gemaakt van de beschikbare literatuur over een waarderings- oefening door artsen betrokken bij het opstellen van de richtlijn. Per saldo werd ingeschat dat de nadelige effecten van een ernstige postoperatieve bloeding ongeveer gelijk waren aan die van een symptomatische VTE. In het opstellen van de aanbevelingen worden deze twee uitkomsten daarom als gelijkwaardig gezien.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews en gerandomiseerd onderzoek die acetylsalicylzuur of een DOAC (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) vergelijken met LMWH voor patiënten die een knie- of heup vervangende operatie of een heupfractuuringreep ondergaan. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 438 treffers op.

DOACs vs. LMWH

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: voldoende data presentatie, systematische review of gerandomiseerde studie, directe vergelijking tussen DOAC en LMWH bij patiënten die knie- of heupvervangende operatie ondergaan, met als uitkomstmaat een van de door de werkgroep gedefinieerde uitkomstmaten. Opvallend was het grote aantal overlappende systematische reviews en meta-analyses (met dezelfde zoekdatum, onderzoeksvraag en in- en exclusiecriteria). Eerst werden alle geselecteerde reviews op fulltext beoordeeld op kwaliteit, relevantie en recentheid. Er werd een systematische review van systematische reviews gevonden (Adam, 2013), waarin verschillende systematische reviews met verschillende vergelijkingen (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban versus LMWH) worden samengevat. De reviews die in dit artikel worden geïncludeerd, includeren echter geen losse studies die niet reeds in de ACCP worden beschreven. In aanvulling op de ACCP werd één meer recente RCT gevonden die voldeed aan de inclusiecriteria (ref), 35 studies werden geëxcludeerd (zie exclusietabel).
De studies die zijn geïncludeerd in de ACCP richtlijn en een additionele studie (ref) zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De evidencetabellen en beoordeling van individuele studiekwaliteit zijn opgenomen onder het tabblad Onderbouwing.

In veel systematische reviews worden de resultaten van studies met verschillende orale factor Xa inhibitors (rivaroxaban, apixaban en edoxaban) samen gepoold en beschreven. In de ACCP worden rivaroxaban en apixaban echter apart beschreven. Ook in deze richtlijn worden de middelen apart beschreven.

Acetylsalicylzuur vs. LMWH

Twee studies (review en RCT) zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De evidencetabellen hiervan en beoordeling van individuele studiekwaliteit kunt u in bijlage vinden.

Exclusietabel

Exclusietabel DOAC vs. LMWH
Adam SS, McDuffie JR, Lachiewicz PF, Ortel TL, Williams JW, Jr. Comparative effectiveness of new oral anticoagulants and standard thromboprophylaxis in patients having total hip or knee replacement: a systematic review. [Review]. Ann Intern Med 2013 Aug 20;159(4):275-84.	Exclusie: geen nieuwere studies geincludeerd dan reeds in de ACCP zijn opgenomen.
Patel N, Golwala H, Opina A, Tafur A. Bleeding likelihood of apixaban in primary VTE prophylaxis: A meta-analysis. Circulation 2013;128(22).	Exclusie: geen nieuwere studies, en alleen subgroep van de studies (1 studie medical patients)
Tahir F, Riaz H, Riaz T, Badshah MB, Riaz IB, Hamza A, et al. The new oral anti-coagulants and the phase 3 clinical trials - a systematic review of the literature. Thrombosis Journal [Electronic Resource] 2013;11(1):18.	Exclusie: geen nieuwere studies dan ACCP.
Alves C, Batel-Marques F, Macedo AF. Apixaban and rivaroxaban safety after hip and knee arthroplasty: a meta-analysis. Journal of Cardiovascular Pharmacology & Therapeutics 2012 Sep;17(3):266-76.	Exclusie: geen nieuwere studies dan ACCP, en deze review zit in de review van reviews van Adams.
Gomez-Outes A, Terleira-Fernandez AI, Suarez-Gea ML, Vargas-Castrillon E. Dabigatran, rivaroxaban, or apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total hip or knee replacement: systematic review, meta-analysis, and indirect treatment comparisons. [Review]. BMJ 2012;344:e3675.	Exclusie: geen nieuwere studies dan ACCP, en deze review zit in de review van reviews van Adams.
Neumann I, Rada G, Claro JC, Carrasco-Labra A, Thorlund K, Akl EA, et al. Oral direct Factor Xa inhibitors versus low-molecular-weight heparin to prevent venous thromboembolism in patients undergoing total hip or knee replacement: a systematic review and meta-analysis. [Review]. Ann Intern Med 2012 May 15;156(10):710-9.	Exclusie: geen nieuwere studies dan ACCP, en deze review zit in de review van reviews van Adams.
Laporte S, Chapelle C, Bertoletti L, Lega JC, Cucherat M, Zufferey PJ, et al. Indirect comparison meta-analysis of two enoxaparin regimens in patients undergoing major orthopaedic surgery. Impact on the interpretation of thromboprophylactic effects of new anticoagulant drugs. Thrombosis & Haemostasis 2014 Sep 2;112(3):503-10.	Exclusie: vergelijking van twee enoxaparine regimens, niet DOAC vs. LMWH.
As-Sultany M, Pagkalos J, Yeganeh S, Craigs CL, Korres N, West RM, et al. Use of oral direct factor Xa inhibiting anticoagulants in elective hip and knee arthroplasty: a meta-analysis of efficacy and safety profiles compared with those of low-molecular-weight heparins. [Review]. Curr Vasc Pharmacol 2013 May;11(3):366-75.	Exclusie: search tot september 2011, overlap meer recente reviews.
Chen X-Q, Jia J. Direct factor Xa inhibitors prevent deep venous thromboembolism after total knee arthroplasty: A Meta-analysis. Chin J Tissue Eng Res 2013;17(17):3140-7.	Exclusie: overlap meer recente reviews van betere kwaliteit.
Hamidi V, Ringerike T, Hagen G, Reikvam A, Klemp M. New anticoagulants as thromboprophylaxis after total hip or knee replacement. [Review]. Int J Technol Assess Health Care 2013 Jul;29(3):234-43.	Exclusie: Overlap meer recente (qua zoekdatum) reviews, geen meerwaarde
Henao NA, Lopera JPM, Gomez JHD. Rivaroxaban versus low weight heparins for venous thromboembolism prophylaxis after major hip and knee arthroplasty: Systematic review and metaanalysis. Iatreia 2013;26(2):136-52.	Exclusie: Neumann is meer recent en van betere kwaliteit
Kwok CS, Pradhan S, Yeong JK, Loke YK. Relative effects of two different enoxaparin regimens as comparators against newer oral anticoagulants: meta-analysis and adjusted indirect comparison. Chest 2013 Aug;144(2):593-600. Ref ID: 14	Exclusie, gaat over 2 dosing regimens (wel interessant overwegingen)
Russell RD, Huo MH. Apixaban and rivaroxaban decrease deep venous thrombosis but not other complications after total hip and total knee arthroplasty. J Arthroplasty 2013 Oct;28(9):1477-81.	Exclusie, onvoldoende kwaliteit review (geen systematische review)
Opina A, Golwala H, AbuFadel M, Tafur A. Rivaroxaban is Associated with Higher Incidence of Major Bleeding Compared to Low Molecular Weight Heparin for Venous Thromboembolism Prophylaxis- A Meta-analysis. Circulation 2012;126(21).	Exclusie: overlap meer recente reviews
Raskob GE, Gallus AS, Pineo GF, Chen D, Ramirez LM, Wright RT, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip or knee replacement: pooled analysis of major venous thromboembolism and bleeding in 8464 patients from the ADVANCE-2 and ADVANCE-3 trials. Journal of Bone & Joint Surgery - British Volume 2012 Feb;94(2):257-64.	Exclusie: geen systematische review
Cohen A, Pieter D, Marchant N, Mitchell S, Orme M, Simon T, et al. The efficacy and safety of pharmacological prophylaxis of VTE following elective knee or hip replacement: Systematic review and network meta-analysis. Blood 2011;118(21).	Exclusie: Slechte kwaliteit
Gomez-Outes A, Terleira-Fernandez A, Suarez-Gea ML, Vargas-Castrillon E. New oral anticoagulants for thromboprophylaxis after total hip or knee replacement: A meta-analysis and indirect treatment comparisons. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2011;109:34.	Exclusie: geen systematische review
Huang J, Cao Y, Liao C, Wu L, Gao F. Apixaban versus enoxaparin in patients with total knee arthroplasty. A meta-analysis of randomised trials. Thrombosis & Haemostasis 2011 Feb;105(2):245-53.	Exclusie: overlap meer recente reviews.
Friedman RJ, Dahl OE, Rosencher N, Caprini JA, Kurth AA, Francis CW, et al. Dabigatran versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty: a pooled analysis of three trials. Thromb Res 2010 Sep;126(3):175-82.	Overlap meer recente meta-analyses
Venker B, Ruparelia B, Lee ED, Nunley R, Gage BF. Safety and efficacy of new anticoagulants for the prevention of venous thromboembolism after hip and knee arthroplasty. Pharmacotherapy 2012;32(10):e290. Ref ID: 357	Exclusie: overlap meer recente reviews.
Mantha S. Oral factor Xa inhibitors vs. enoxaparin for thromboprophylaxis after joint replacement surgery: A meta-analysis. J Thromb Haemost 2011;9:189.	Exclusie: overlap meer recente reviews.
Salazar CA, Malaga G, Malasquez G. Direct thrombin inhibitors versus vitamin K antagonists or low molecular weight heparins for prevention of venous thromboembolism following total hip or knee replacement. [Review] [89 refs]. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010;(4):CD005981.	Exclusie: overlap meer recente reviews.
Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM, Caprini JA, Eriksson BI. Efficacy and safety of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism following total hip or knee arthroplasty. A meta-analysis. Thrombosis & Haemostasis 2009	Exclusie: geen systematischre review
Turpie AG, Haas S, Kreutz R, Mantovani LG, Pattanayak CW, Holberg G, et al. A non-interventional comparison of rivaroxaban with standard of care for thromboprophylaxis after major orthopaedic surgery in 17,701 patients with propensity score adjustment. Thrombosis & Haemostasis 2014 Jan;111(1):94-102.	Exclusie: geen RCT.
Verhamme P, Gunn S, Sonesson E, Peerlinck K, Vanassche T, Vandenbriele C, et al. Single-dose TB-402 or rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement. A randomised, controlled trial. Thrombosis & Haemostasis 2013 Jun;109(6):1091-8.	Exclusie: geen vergelijking DOAC vs. LMWH
Bramlage P, Michaelis H-C, Melzer N. Comparison of 3,000 and 5,000 IU aXa/day certoparin in the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement. Thromb J 2012;10.	Exclusie: gaat over doseringen cetroparin
Lassen MR, Fisher W, Mouret P, Agnelli G, George D, Kakkar A, et al. Semuloparin for prevention of venous thromboembolism after major orthopedic surgery: results from three randomized clinical trials, SAVE-HIP1, SAVE-HIP2 and SAVE-KNEE. Journal of Thrombosis & Haemostasis 2012 May;10(5):822-32.	Exclusie: valt buiten uitgangsvraag
Eriksson BI, Dahl OE, Huo MH, Kurth AA, Hantel S, Hermansson K, et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, double-blind, non-inferiority trial. Thrombosis & Haemostasis 2011 Apr;105(4):721-9.	Zit al in ACCP
Turpie AG, Lassen MR, Eriksson BI, Gent M, Berkowitz SD, Misselwitz F, et al. Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty. Pooled analysis of four studies. Thrombosis & Haemostasis 2011 Mar;105(3):444-53.	Exclusie: gepoolde resultaten van de record studies, maar die zitten los al in accp
Exclusietabel acetylsalicylzuur vs. LMWH
Stewart DW, Freshour JE. Aspirin for the prophylaxis of venous thromboembolic events in orthopedic surgery patients: a comparison of the AAOS and ACCP guidelines with review of the evidence. [Review]. Ann Pharmacother 2013 Jan;47(1):63-74.	Exclusie: geen nieuwere studies dan ACCP.
Lee A, Larson R, Morrison D, Chiang W, Drescher F. Aspirin versus anticoagulation for the prevention of venous thromboembolism in orthopedic patients after lower extremity reconstructive surgery - A systematic review. Chest 2012;142(4).	Exclusie: Ouder dan andere review, en is geen volledig artikel (meeting abstact)
Anderson DR, Dunbar MJ, Bohm ER, Belzile E, Kahn SR, Zukor D, et al. Aspirin versus low-molecular-weight heparin for extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip arthroplasty: a randomized trial. Ann Intern Med 2013 Jun 4;158(11):800-6.	Exclusie: extended profylaxe acetylsalicylzuur (na eerst 10 dagen LMWH), dus valt buiten de uitgangsvraag.
Fisher WD, Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, Lassen MR, Mismetti P, et al. Extended venous thromboembolism prophylaxis in patients undergoing hip fracture surgery - the SAVE-HIP3 study. Bone & Joint Journal 2013 Apr;95-B(4):459-66.	Exclusie. Is extended, niet vergelijking van 2 middelen.
Colwell CW, Jr., Froimson MI, Mont MA, Ritter MA, Trousdale RT, Buehler KC, et al. Thrombosis prevention after total hip arthroplasty: a prospective, randomized trial comparing a mobile compression device with low-molecular-weight heparin. Journal of Bone & Joint Surgery - American Volume 2010 Mar;92(3):527-35.	Exclusie: gaat over mechanische profylaxe
Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramirez LM, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. New Engl J Med 2010 Dec 23;363(26):2487-98.	=ADVANCE3, zit ook in ACCP
Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Hornick P, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet 2010 Mar 6;375(9717):807-15.	= ADVANCE 2, zit ook in ACCP
Raskob G, Cohen AT, Eriksson BI, Puskas D, Shi M, Bocanegra T, et al. Oral direct factor Xa inhibition with edoxaban for thromboprophylaxis after elective total hip replacement. A randomised double-blind dose-response study. Thrombosis & Haemostasis 2010 Sep;104(3):642-9.	Exclusive: zit al in ACCP richtlijn.
Froimson MI, Murray TG, Fazekas AF. Venous thromboembolic disease reduction with a portable pneumatic compression device. J Arthroplasty 2009 Feb;24(2):310-6.	Exclusie, is mechanische profylaxe dus valt buiten UV
Turpie AG, Bauer KA, Davidson BL, Fisher WD, Gent M, Huo MH, et al. A randomized evaluation of betrixaban, an oral factor Xa inhibitor, for prevention of thromboembolic events after total knee replacement (EXPERT). Thrombosis & Haemostasis 2009 Jan;101(1):68-76.	Exclusie: Betrixaban, valt buiten de uitgangsvraag.

Zoekstrategie

Uitgangsvraag: Tromboprofylaxe bij knie- en heupvervanging en bij heupfracturen
Database(s): Medline, Embase	Datum: 17-10-2014
Periode: 2009-heden	Talen: E N

Database

Zoektermen

Totaal

Medline (OVID)

2009-heden

Engels,
Nederlands

1 hip prosthesis/ or knee prosthesis/ (26771)

2 Arthroplasty, Replacement/ (4523)

3 arthroplasty, replacement/ or arthroplasty, replacement, hip/ or arthroplasty, replacement, knee/ (32815)

4 (((Knee* or hip) adj3 (arthroplas* or replace* or prosthes*)) or ("total knee" or "total hip" or TKA or THA)).ti,ab. (49018)

5 1 or 2 or 3 or 4 (63941)

6 hip/ or knee/ (20760)

7 hip joint/ or exp knee joint/ (63208)

8 (knee* or hip).ti. or (((Osteoarthri* or Arthrosis or Arthrit*) adj3 (knee* or hip)) or (coxarthrosis or gonarthrosis)).ti,ab. (97401)

9 6 or 7 or 8 (135618)

10 "prostheses and implants"/ or joint prosthesis/ or prosthes*.ti,ab. or implant*.ti,ab. or endoprosthes*.ti,ab. (351742)

11 9 and 10 (21019)

12 exp Femoral Fractures/ (30611)

13 ((hip* or femur* or femoral* or trochant* or pertrochant* or intertrochant* or subtrochant* or intracapsular* or extracapsular*) adj4 fracture*).ti,ab. (29277)

14 12 or 13 (39484)

15 5 or 11 or 14 (101109)

16 limit 15 to ((dutch or english) and yr="2009 -Current") (29320)

23 "Anticoagulants"/ (55926)

24 exp heparin, low-molecular-weight/ or dalteparin/ or enoxaparin/ or nadroparin/ (10191)

25 "Venous Thromboembolism"/pc [Prevention & Control] (2349)

26 ("low-molecular-weight heparin*" or LMWH* or dalteparin* or enoxaparin* or nadroparin* or tinzaparin* or pentasacharide*).ti,ab. (12132)

27 Aspirin/ (39371)

28 (aspirin* or "ACETYLSALICYLIC ACID*").ti,ab. (45242)

29 "Factor Xa"/ai [Antagonists & Inhibitors] (2336)

30 Rivaroxaban*.ti,ab. (1367)

31 Dabigatran*.ti,ab. (1782)

32 Apixaban*.ti,ab. (829)

33 Edoxaban*.ti,ab. (231)

34 ("New Oral Anticoagulant*" or "Novel Oral Anticoagulant*" or NOAC*).ti,ab. (1359)

35 or/23-34 (119165)

36 22 and 35 (4)

37 16 and 35 (755)

38 (meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (meta adj analy$).tw. or ((systematic* or literature) adj2 review$1).tw. or (systematic adj overview$1).tw. or exp "Review Literature as Topic"/ or cochrane.ab. or cochrane.jw. or embase.ab. or medline.ab. or (psychlit or psyclit).ab. or (cinahl or cinhal).ab. or cancerlit.ab. or ((selection criteria or data extraction).ab. and "review"/)) not (Comment/ or Editorial/ or Letter/ or (animals/ not humans/)) (227459)

39 37 and 38 (79) – 71 uniek

40 (exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw.) not (animals/ not humans/) (1449380)

41 37 and 40 (291)

42 39 or 41 (320)

438

Embase (Elsevier)

('total hip prosthesis'/exp/mj OR 'hip arthroplasty'/exp/mj OR 'hip replacement':ab,ti OR 'knee prosthesis'/exp/mj OR 'knee endoprosthesis'/exp/mj OR 'knee arthroplasty'/exp/mj OR ((knee* OR hip*) NEAR/3 (arthroplas* OR replace* OR prosthes*)):ab,ti OR 'total knee':ab,ti OR 'total hip':ab,ti OR ((osteoarthri* OR arthrosis OR arthrit*) NEAR/3 (knee* OR hip*)):ab,ti OR (gonarthros*:ab,ti OR coxarthros*:ab,ti OR 'knee'/exp/mj OR 'hip'/exp/mj AND ('joint prosthesis'/exp/mj OR prosthes*:ti OR implant*:ti OR endoprosthes*:ti)) OR 'femur fracture'/exp/mj OR ((hip* OR femur* OR femoral* OR trochant* OR pertrochant* OR intertrochant* OR subtrochant* OR intracapsular* OR extracapsular*) NEAR/4 fracture*):ab,ti)

AND ('anticoagulant agent'/mj OR 'blood clotting inhibitor'/mj OR 'low molecular weight heparin'/exp/mj OR 'venous thromboembolism'/exp/mj/dm_pc OR 'low-molecular-weight heparin':ab,ti OR lmwh*:ab,ti OR dalteparin*:ab,ti OR enoxaparin*:ab,ti OR nadroparin*:ab,ti OR tinzaparin*:ab,ti OR pentasacharide*:ab,ti OR 'acetylsalicylic acid'/mj OR aspirin*:ab,ti OR 'acetylsalicylic acid':ab,ti OR rivaroxaban*:ab,ti OR dabigatran*:ab,ti OR apixaban*:ab,ti OR edoxaban*:ab,ti OR 'new oral anticoagulant':ab,ti OR 'new oral anticoagulants':ab,ti OR noac*:ab,ti OR 'novel oral anticoagulant':ab,ti OR 'novel oral anticoagulants':ab,ti OR 'blood clotting factor 10a inhibitor'/exp/mj)

AND [embase]/lim AND ([dutch]/lim OR [english]/lim) AND [2009-2014]/py

AND ('meta analysis'/de OR cochrane:ab OR embase:ab OR psychlit:ab OR cinahl:ab OR medline:ab OR (systematic NEAR/1 (review OR overview)):ab,ti OR (meta NEAR/1 analy*):ab,ti OR metaanalys*:ab,ti OR 'data extraction':ab OR cochrane:jt OR 'systematic review'/de NOT ('animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp NOT 'human'/exp) (95) – 41 uniek

AND clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti NOT 'conference abstract':it (214)

Referenties

ACCP: Michael K, Gould MD, FCCP: David A, et al. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141:2.
ACCP: Falck-Ytter Y, Francis CW, et al. Prevention of VTE in orthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141:2.
Adam SS, McDuffie JR, Lachiewicz PF, et al. Comparative effectiveness of new oral anticoagulants and standard thromboprophylaxis in patients having total hip or knee replacement: a systematic review. [Review]. Ann Intern Med 2013;159(4):275-84.
Bjørnarå BT, Gudmundsen TE, Dahl OE. Frequency and timing of clinical venous thromboembolism after major joint surgery. J Bone Joint Surg Br. 2006;88(3):386-391.
Colwell CW, Kwong LM, Davidson BL. Flexiility in administration of fondaparinux for prevention of symptomatic venous thromboembolism in orthopaedic patients. J Arthroplasy 2006;21: 36-45.
Comerota AJ, Katz ML, White JV. Why does prophylaxis with external pneumatic compression for deep vein thrombosis fail? Am J Surg. 1992;164(3):265-268.
Cornwell EE III, Chang D, Velmahos G, et al. Compliance with sequential compression device prophylaxis in at-risk trauma patients: a prospective analysis. Am Surg. 2002;68(5):470-473.
Drescher FS, Sirovich BE, Lee A, et al. Aspirin versus anticoagulation for prevention of venous thromboembolism major lower extremity orthopedic surgery: A systematic review and meta-analysis. Journal of Hospital Medicine (Online) 2014;9(9):579-85.
Eriksson BI, Dahl OE, Huo MH, Kurth AA, Hantel S, Hermansson K, et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, double-blind, non-inferiority trial. Thrombosis & Haemostasis 2011 Apr;105(4):721-9.
Hill J, Treasure T; National Clinical Guideline Centre for Acute and Chronic Conditions. Reducing the risk of venous thromboembolism in patients admitted to hospital: summary of NICE guidance. BMJ. 2010;340:c95.
PEP trial collaborative group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet 2000;335: 1295-1302.
Turpie AG, Haas S, Kreutz R, et al. A non-interventional comparison of rivaroxaban with standard of care for thromboprophylaxis after major orthopaedic surgery in 17,701 patients with propensity score adjustment. Thrombosis & Haemostasis 2014;111(1):94-102.
Turpie AG, Lassen MR, Eriksson BI, Gent M, Berkowitz SD, Misselwitz F, et al. Rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after hip or knee arthroplasty. Pooled analysis of four studies. Thrombosis & Haemostasis 2011 Mar;105(3):444-53.
White RH, Romano PS, Zhou H, et al. Incidence and time course of thromboembolic outcomes following total hip or knee arthroplasty. Arch Intern Med 1998;158:1525-31.
Zou Y, Tian S, Wang Y, et al. Administering aspirin, rivaroxaban and low-molecular-weight heparin to prevent deep venous thrombosis after total knee arthroplasty. Blood Coagulation & Fibrinolysis 2014;25(7):660-4.

Evidence tabellen

Research question: DOACs vs. LMWH

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Zou, 2014

Type of study:

RCT

Setting:

Hospital

Country:

China

Source of funding: none

Inclusion criteria:

Knee osteoarthritis, who initially underwent unilateral TKA, DVT-negative (according to preoperative color Doppler ultrasonography on deeper veins)

Exclusion criteria: history of hemorrhagic disease or bleeding tendency during preoperative coagulation test, medical history of VTE, infused with >2000ml of fluids after surgery, underwent knee arthroplasty or used combination of drugs that might impact the findings.

N total at baseline: 324

I1: rivaroxoban (n=102)

I2: aspirin (n=110)

Control: LMWH sodium (n=112)

Important prognostic factors²:

Mean age (range)

I1: 63.5 (50-85)

I2:62.7 (47-79)

C: 65.7 (54-80)

Groups comparable at baseline? yes

I1: oral rivaroxoban 10mg/day, starting 12h after operation, for 14 days.

I2: oral aspirin 100mg/day, starting 12h after operation, for 14 days

The shed blood in the autologous blood transfusion device was re-transfused through the veins within 6h and was discarded after measurement. Drainage tubes were removed from all patients 24h after surgery. Patients who showed clinical manifestation of hypovolumia and tachycardia were given a blood transfusion.

Patients were given antibiotics IV drip for 3 days, and oral celecoxib. Ankle pump exercises began 6h after surgery. Patients left beds starting 1 day after surgery.

C: subcutaneous LMWH 4000AxaIU (0.4ml)/day , starting 12h after operation, for 14 days

Length of follow-up:

14 days

Loss-to-follow-up:

Not stated

Incomplete outcome data:

Not stated

Symptomatic DVT

I1: 0

I2: 1

C: 2

Asymptomatic DVT

I1: 3 (2.94%), p=0.029*

I2: 18 (16.4%), p=0.831*

C: 14 (12.5%)

*vs. C

Hidden blood loss (l) based on the gross equation:

I1: 1.71 (1.19-2.97)

I2: 1.30 (0.61-2.43)

C: 1.18 (0.77-2.31)

Pulmonary embolism, cardiocerebrovascular complications: none

Wound complications, n (%)

I1: 5 (4.9%), p=0.027*

I2: 2 (1.82%), p=0.209*

C: 3 (2.67)

*vs. C

Notes:

1. Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures

2. Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]

3. For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls

4. For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Zou, 2014

random number table generated by a

computer (Microsoft Office Excel 2010; Microsoft Corp,

Redmond, Washington, USA).

unclear

Unclear

unclear

Unclear

unlikely

Unlikely

1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.

2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..

3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.

4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.

5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear

6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Research question: Aspirin vs. LMWH

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Drescher, 2014

PS., study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs

Literature search up to june 2013

Databases searched:

Cochrane Library, CINAHL

A: Powers, 1989

B: Gent, 1996

C: Harris, 1982

D: Alfaro, 1986

E: Josefsson, 1987

F: Woolson, 1991

G: Lotke, 1996

H: Westrich, 2006

Study design: RCT

A: Hip Fracture

B: Hip fracture

C: THA

D: THA

E: THA

F: THA

G: THA or TKA

H: TKA

Setting and Country:

A: US

B: Canada

C: US

D: Spain

E: Sweden

F: US

G: US

H: US

Source of funding:

not stated

Inclusion criteria SR: RCT, major orthopaedic surgery (hip fracture, TKA, THA), aspirin vs. anticoagulants, follow up >7days, outcome of interest was reported, PCD only if in both arms of study.

Exclusion criteria SR:

8 studies included

Important patient characteristics at baseline:

Number of patients; characteristics important to the research question and/or for statistical adjustment (confounding in cohort studies); for example, age, sex, bmi, ...

N, mean age I/C

A: 66, 73 / 65, 75

B: 126, 77/ 125, 77

C: 51, 58/ 75, 60

D: 60, 64/ 30, 58

E: 40, N/a/ 42/ -

F: 72, 62 /69, 68

G: 166, 66/ 146, 67

H: 136, 69 / 139, 69

Groups comparable at baseline? Yes

intervention:

A: 1.300mg aspirin

B: 200mg aspirin

C: 1.200mg aspirin

D: 250mg/1.000mg aspirin

E: 3.000mg aspirin

F: 1.300mg aspirin

G: 650mg aspirin

H: 650mg aspirin

control:

A: warfarin

B: Danaparoid

C: Heparin or warfarin

D: Heparin

E: Heparin

F: Warfarin + PC

G: Warfarin

H: LMWH + PC

End-point of follow-up:

A: 21 days

B: 11 days

C: 21 days

D: 7 days

E: 9 days

F: 7 days

G: 9 days

H: 21 days

For how many participants were no complete outcome data available?

not stated

DVT

Diagnosed by venography, CT, pulmonary angiography, ultrasound dopller pf legs or ventilation/perfusion scan

Hip fracture:

A: 1.15 [0.41, 3.24]

B: 2.10 [0.82, 5.33]

Pooled: 1.60 [0.80, 3.20]

THA/TKH

C: -

D: 0.20 [0.04, 0.97]

E: 2.45 [0.68, 8.82]

F: 1.12 [0.40, 3.16]

G: 2.56 [0.50, 12.95]

H: 0.75 [0.40, 1.43]

Pooled: 1.00 [0.49,Pooled effect (random effects model):

1.15 [95% CI 0.68 to 1.96] favoring control

Heterogeneity (I²): 41%

Hip fracture:

A: 2.96 [0.12, 71.24]

B: 2.98 [0.12, 72.37]

Pooled: 2.97 [0.31, 28.83]

THA/TKH

C: 0.49 [0.02, 11.73]

D: 0.17 [0.01. 4.04]

E: 3.15 [0.67, 14.70]

F: 2.88 [0.12, 69.44

Pooled: 1.47 [0.40, 5.42]

Pooled effect (random effects model): 1.83

[95% CI 0.64 to 5.21 favoring control

Heterogeneity (I²): 0%

Mortality

Hip fracture

7.3% vs. 6.8% RR: 1.07 [0.51-2.21] I2=0%

THA/TKH

C: -

D: -

E: -

F:-

G: -

H: -

Bleeding event

Need for postoperative blood tranfusion/clinically relevant bleeding.

Hip fracture:

A: 0.36 [0.12, 1.07]

B: 0.25 [0.05, 1.14]

Pooled: 0.32 [0.13, 0.77]

THA/TKH

C: 0.11 [0.01, 0.77]

D: -

E: 0.73 [0.35, 1.51]

F: 0.96 [0.06, 15.02]

G: 0.66 [0.23, 1.86]

H: 3.07 [0.13, 74.60]

Pooled: 0.63 [0.33, 1.21]

Pooled effect (random effects model): 0.52

[95% CI 0.31 to 0.86 favoring aspirin

Heterogeneity (I²): 8%

Facultative:

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 21-04-2016

Laatst geautoriseerd : 21-04-2016

Geplande herbeoordeling : 01-01-2022

Deze richtlijn is modulair herzien. Een aantal modules dienen binnen de tijdstermijn van 5 jaar herzien te worden. De NIV is daarom voornemens een deel van de werkgroep in stand te houden. Een nader uitgewerkt onderhoudsplan wordt tijdens de commentaarronde ter consultatie voorgelegd aan de NIV commissie richtlijnen en kwaliteitsmeting.

De NIV is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Vereniging Artsen Laboratoriumdiagnostiek

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (https://www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel is de multidisciplinaire nationale richtlijn Antitrombotisch beleid te herzien, waarbij er een duidelijke invulling komt van de gesignaleerde klinische knelpunten. Als voorbeeld wordt de hiaat met betrekking tot het beleid van perioperatief gebruik van antistolling herzien en wordt aandacht gegeven aan de introductie van DOACs.

Deze richtlijn is geschreven voor patiënten, trombosediensten, en alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotische therapie.

Samenstelling werkgroep

prof. dr. M.V. Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC (voorzitter), NIV
dr. R. Bakx, kinderchirurg, Emma Kinderziekenhuis AMC & VU, NVK
dr. M. Coppens, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
dr. E.J. van Dijk, neuroloog, Radboudumc, NVN
dr. E.A. Dubois, cardioloog, Erasmus MC, NVVC
dr. L. van Erven, cardioloog, LUMC, NVVC
dr. H. Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
dr. R. A. Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
dr. J.P. Frölke, traumachirurg, Radboudumc, NVVH
dr. ir. Y.M.C. Henskens, klinisch chemicus, MUMC, NVKC
prof. dr. P.W. Kamphuisen, internist-vasculaire geneeskunde, UMCG, NIV
prof. dr. F.W.G. Leebeek, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
dr. J.J.C.M. van de Leur, arts klinische chemie, Isala Klinieken, VAL
dr. W. A. M. Lucassen, huisarts, NHG
dr. M. Kruip, internist-hematoloog, Erasmus MC, NIV
dr. K. Meijer, internist-hematoloog, UMCG, NIV
prof. dr. S. Middeldorp, internist-vasculaire geneeskunde, AMC, NIV
dr. C.H. van Ommen, kinderarts, Erasmus MC, NVK
dr. M. van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
prof. dr. J.A. Reekers, interventie radioloog, AMC/UVA, NVvR
dr. S. Renes, anesthesioloog, Radboudumc, NVA
drs. R.J. Snijder, longarts, St. Antoniusziekenhuis, NVALT
dr. A.K. Stroobants, klinisch chemicus, AMC/UVA, NVKC
drs. M.C. Struijk-Mulder, orthopeed, tot 1 februari 2014, NOV
dr. R. Vink, internist-intensivist, Tergooiziekenhuis, NIV
dr. A. Wiersema, vaatchirurg, Westfriesgasthuis, NVVH
dr. E. Wildschut, kinderintensivist, Erasmus MC, NVK
Drs. E. E. Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
Ir. T. A. van Barneveld, directeur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
dr. B.H. Stegeman, adviseur, Kennisinstituut van Medische Specialisten

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met antitrombotisch beleid te maken hebben (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte van september 2013 tot december 2015 aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Belangenverklaringen

Naam

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonslijke relaties

Reputatie-management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis-valorisatie

Overige belangen

Oordeel ten aanzien van besluitvorming DOACs

Struijk-Mulder (Deelname tot januari 2014)

Orthopedisch chirurg

geen

nvt

Dubois

Lid werkgroep tbv richtlijn antitrombotisch beleid, Cardioloog, staflid Erasmus MC

geen

nvt

gemeld in 2013, 2015 niet meer van toepassing: Voorzitter commissie kwaliteit NVVC

nvt

deelname besluitvorming

Van Erven

Cardioloog, senior staflid, Leids Universitair Medisch Centrum

geen

nvt

deelname besluitvorming

Huisman

Internist, voorzitter werkgroep

nvt

unrestricted grant voor wetenschappelijk onderzoek (GSK, Boehringer Ingelheim)

nvt

geen deelname besluitvorming

Middeldorp

staf afdeling Vasculaire Geneeskunde AMC

gemeld in 2013 Onbetaald
NVTH - bestuurlids
Sectie vasculaire geneeskunde NIV - secretaris
Kopgroep hart en vaatziekten bij vrouwen - NSH - lid
Wetenschappelijke Adviesraad Trombosestichting NL - lid
Scientifec Subcommittee ISTH 2013 - Chair
American College of Ches Physics Guidelines - Prgnacy Chapter 2012 - writing panelist Adjudicatie Committees div farmaceuten - geen honorarium

Betaald:
Steering committee Calisto Study 2006-2010 - honorarium naar LUMC en AMC
Writing committe Hokusai 2013 - honorarium naar AMC
Diverse honoraria van GSK, Leo Pharma, Bayer Healthcare, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim en Sanofi voor lezingen/onderwijs - honoraria naar AMC gemeld in 2015: Onbetaald
Member advisory board van JTH (Journal of Thrombosis and Haemostasis);
Editor of the Cochrane Collaborative Review Group on Peripheral Vascular Diseases;
Lid Adviesraad Dutch Cochrane Centre;
Lid Scientific Board van de Nederlandse Trombose Stichting;
Lid selectie commissie voor Stipendium E. Dekker programma, Nederlandse Hartstichting;
Lid Research Council AMC;
Lid ISTH Governance Committee;
Voorzitter NVTH Nederland;
Lid ASH Venous Thrombosis Guideline Coordination Panel

Betaald:
Writing committe Hokusai 2013 - honorarium naar AMC
Aspen: Educational Grant voor jaarlijkse Thrombosis Masterclass, honorarium naar AMC.
Consultancy Mariner Study; Janssen, honorarium naar AMR Medical Research BV
Consultancy Andexanet Alfa Study; Portola, honorarium naar AMR Medical Research BV

Diverse honoraria van GSK, Bayer Healthcare, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim , Astra Zeneca, Daiichi Sankyo en Sanofi voor lezingen/onderwijs - honoraria naar AMC

nvt

gemeld in 2013 - ALIFE Studie: Zon MW € 125.000/GSK €45.000/Medapharma, studie medicatie
-Etiologie van veneuze trombose: dekker grant NHS/Beleids Aio Onderzoeksinstituut Rembrandt (AMC/LUMC).
-Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV.
- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar revearsal van DOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV. gemeld in 2015 -Etiologie van veneuze trombose: Rembrandt grant .Beleids Aio Onderzoeksinstituut Rembrandt (AMC/LUMC).
-Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers.
- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van DOACs in gezonde vrijwilligers.
- Mariner study patient recruitment fees, naar AMR Medical Research BV./ Janssen
- HighLow study, grant voor een investigator-initiated study; GSK overgenomen door ASPEN.
- Andexanet Alfa study; patient recruitment fees naar AMR Medical Research BV/ Portola
Site investigator; REVERSE-AD study. Patient recruitments fees betaald aan AMR Medical Research BV / Boehringer Ingelheim
Site investigator Einstein Choice study. Patient recruitment fees, betaald aan AMR Medical Research BV / Bayer

- Site investigator, VTE treatment trial in VTE patients with cancer. Patient recruitment fees naar AMR Medical Research BV/ Daiichi Sankyo

nvt

geen deelname besluitvorming

Van Dijk

Neuroloog, UMC st Radboud

gemeld in 2013Bestuurslid Stafconvent, UMC st Radboud Op contractbasis advies gegeven aan firma Boehringer Ingelheim over gebruik Dabigatran bij patienten met herseninfarct en atriumfibrillatie. Financiële tegemoetkoming voor werkgever (UMC st Radboud in 2011 en 2012). Eenmalig onderwijs gegeven aan neurologen en cadiologen in de regio op uitnodiging van Boehringer Ingelheim. Financiel;e tegemoetkoming voor werkgever (UMC St Radboud in 2012) Totala tegemoetkoming <5Keuro voor werkgever. gemeld in 2015: geen

Bestuurslid Stafconvent, UMC st radboud

gemeld in 2013 Onderzoek voor ZonMw (GGG/VWS) naar effectiviteit en veiligheid van DOACs in Nederland; niet waarschijnlijk dat financier belangen heeft. Gemeld in 2015: geen

nvt

deelname besluitvorming

Snijder

longarts

voorzitter vereniging medische staf, st. Anthoniusziekenhuis nieuwegein

nvt

nvt

nvt

deelname besluitvorming

Van de Leur

laboratorium arts

n.v.t.

Lid adviescommissie STIZAN, Bestuurslid FNT

n.v.t.

deelname besluitvorming

Van Ommen

Kinderarts-hematoloog EUZ AMC, Erasmus MC (vanaf 2015)

1 - PI PIP-Edoxaban (daiichi-sankyo)
2- Lid PediatricDMC Dabigatran fase Iib/III trail (Boehringer-Ingelheim)
Beide onbetaald

n.t.v.

Unrestricted grant voor wetenschappelijk onderzoek (Daiichi-Sankyo)

n.t.v.

deelname besluitvorming

Henskens

klinisch chemicus MUMC+, clusterhoofd Hemostase en Transfusie

Alle functies zijn onbetaald:
Voorzitter Regionale (ZO) en lokale gebruikersraad (Limburg) Sanquin
Voorzitter NVKC cluster Bedrijf en Beroep (Ned Ver Klinische Chemie)
Bestuurslid VHL/NVKC (Ver Hem Lab)
Secretaris werkgroep Hemostase VHL
Commissie Bedrijfsvoering NVKC
Klankbordgroep Eerstelijnsdiagnostiek NZa
Landelijke gebruikersraad Sanquin (lid)
Tijdschrift voor Bloedtransfusie (redactielid)
Kennisplatform Transfusiegeneeskunde Zuid-Oost (lid)

nvt

Validatie van laboratoriumtesten voor DOACs, reagentia worden vaak gratis geleverd doorverschillende firma's.Deelname aan internationale studies m.b.t. anti-trombitica en invloed op laboratoriumtesten.

nee

deelname besluitvorming

Renes

Anesthesioloog-pijnbestrijder UMCN St. Radboud, full-time

Deelname NVA richtlijn "neuraxisblokkade en antistolling"

n.v.t.

deelname besluitvorming

Vink

Internist-intensivist

Redactielid A&I, Nascholingtijdschrift voor anesthesiologen en intensivisten. Onbetaald. Eenmalig getuige-deskundige Rechtbank Maastricht. Betaald.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Faaij

Klinisch geriater, Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn (full-time)

n.v.t.

Vml. Voorzitter geneesmiddelencommissie van ons ziekenhuis.

n.v.t.

deelname besluitvorming

Meijer

Internist-hematoloog

Alle onbetaald: secretaris Nederlandse Vereniging voor Hematologie
lid wetenschappelijke adviesraad Trombose Stichting Nederland
lid subcommissie Thrombosis & Heamostasis, organiseren promovendi-cursus Hartstichting Voorzitter Nederlandse Vereniging van Hemofiliebehandelaren,onbetaald

n.v.t.

gemeld in 2013Eerdere deelname aan fase 3 onderzoek met rivaroxaban (Einstein studie, lokale PI en lid steering committee), dabigatran (Resonate studie, lokale PI) en edoxaban (Hokusal studie, lokale PI en lid steering committee).
Eerdere en lopende unrestricted grants voor uitvoering van onderzoek gerelateerd aan hemofilie door Bayer (tevens producent van rivaroxaban) gemeld in 2015:deelname aan fase drie onderzoek met rivaroxaban (Einstein Choice studie) en edoxaban (Hokusai maligniteit). unrestricted grant Sanquin voor PCC dosering bij couperenVKA.

n.v.t.

Organisator van tweejaarlijks Groninger Stollingssymposium, dat gesponsord wordt door de meeste fabrikanten van antistolingsmiddelen. Als onderdeel daarvan de uitreiking van de tweejaarlijkse Jan van der Meer prijs, die gesponsord wordt door Bayer. Pilotstudie VKA vs DOAC in setting Trombosedienst, zonder extra financiering.

deelname besluitvorming

Kamphuisen

Internist-vasculair geneeskundige UMCG

n.v.t

Betrokken bij door farmacie gesponsord onderzoek (lipiden). Verder 1 investigator initiated onderzoek met financiele ondersteuning van farmaceutische industrie. Alle inkomsten gaan naar het UMCG.

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

Reekers

Staf afdeling Radiologie AMC

n.v.t.

deelname besluitvorming

Leebeek

Internist Hematoloog en internist vasculair geneeskundige

Klankbordgroep Dasigatran 2013 (opstellen leidraad voor gesbruik in bijzondere situaties) 2 vergaderingen betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten
Klankbordgroep Revaroxasan 2012 (opstellen leidraad voor gebruik in bijzondere situaties door beroepsbeoefenaren (2 vergaderingen) betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten Klankbordgroep Revaroxasan 2012 (opstellen leidraad voor gebruik in bijzondere situaties door beroepsbeoefenaren (2 vergaderingen) betaald, onkostenvergoeding naar Erasmus MC - afgesloten

n.v.t.

gemeld in 2013 id van bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Hemtaologie
secretaris van de Nederlandse Vereniging van Hemoïtstase en Trombose gemeld in 2015 voorzitter antistollingscommissie ErasmusMC

gemeld in 2013 Onderzoek gefinancieerd door CSI Bekring, Baxter, Trombose stichting, Hstichting Haemophilia
Geen betrokkenheid bij trombose gerelateerde studies van bovengenoemde bedrijven
Deelname steering committe van studie naar gebruik van Rivaroxasch bij PCI gemeld in 2015 Onderzoek naar ziekte van von Willebrand gefinancieerd door CSL Behring, Onderzoek naar rol ADAMTS13 bij arteriele trombose gefinancierd door Baxter; verder financiering van onderzoek door Trombose stichting Nederland en stichting Haemophilia
Betrokken bij studie naar implementatie van LSKA, deels gefinancierd door DOAC (Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Bayer en Pfizer).
Deelname steering committe van studie naar gebruik van Rivaroxaban bij PCI (2013-2014).

n.v.t.

deelname besluitvorming

Stroobants

Klinisch chemicus

n.v.t

n.v.t.

bestuurslid VHL (Vereniging Hematologisch Laboratorium onderzoek), voorzitter werkgroep Hemostase van de VHL, werkgroep DOACs 'leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen', presentaties op symposia georganiseerd door diverse gremia (onder andere FNT, instrumentation laboratory, Roche Diagnostics, Stag, VHL, Boehringer Ingelheim Pradaxa

Gratis levering aan het LAKC van reagenstia, comsumables, apparatuur voor het evalueren van stollingstesten met name in aanwezigheid van DOACs door diverse diagnostische firma's (oa Roche Diagnostics, Siemens, Instrumentation Laboratory en Stago)

n.v.t.

deelname besluitvorming

Kruip

internist-hematoloog Erasmus MC (0,8 FTE)
medisch adviseur thrombosedienst van Star-MDC (0,2 FTE)

gemeld in 2015: sprekers- en onkostenvergoeding van Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline, gelden naar ErasmusMC

n.v.t.

secretaris antistollingscommissie ErasmusMC

gemeld in 2015: onderzoek naar DDAVP en stollingsfactorenen bij hemofilie patienten gefinancieerd met ZonMW-GGG grant en unrestricted grant van Ferring Pharmaceuticals, unrestricted grant Pfizer naar looppatronen bij hemofiliepatienten, FondsNutsOhra grant voor onderzoek onverklaarde bloedingsneiging, unrestricted grant Star-MDC naar behandeling met Vitamine K antagonisten, unrestricted grants voor onderzoek naar implementatie LSKA van DSW Zorgverzekeraar
Daiichi Sankyo,
Boehringer Ingelheim,
Bayer Nederland,
Pfizer Nederland

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

Coppens

Internist-vasculaire
geneeskunde, AMC

Heeft de afgelopen 2 jaar vergoedingen
ontvangen (sprekers- en reiskostenvergoeding) allen < 2000 euro van Bayer, Boehringer Ingelheim en Glaxo SmithKline voor presentaties betreffende nieuwe orale antistollingsmiddelen en de behandeling van veneuze thrombo-embolie. - "Heeft de afgelopen 2 jaar vergoedingen ontvangen (sprekers- en reiskostenvergoeding), allen < 2000 euro, van Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, de alliantie van BristolMyers Squibb en Pfizer en Sanquin Blood Supply voor consultancy en presentaties betreffende nieuwe orale antistollingsmiddelen, de behandeling van veneuze thrombo-embolie en van antistolling geassocieerde bloedingen." Hiernaast bijdragen in reiskosten en consultancy fees van CSL Behring, Novo Nordisk en Baxalta voor werk gerelateerd aan hemofilie. Hierdoor geen directe conflict of interest met de inhoud van deze richtlijn commissie.
- Voorzitter werkgroep trombose en hemostase van het Internistisch Vasculair Genootschap - onbetaald.

n.v.t.

Deelname aan onderzoek naar de rol
protrombine complex concentraat in de
behandeling van bloedingscomplicaties
bij patiënten behandeld met nieuwe orale
antistollingsmiddelen. Onderzoek wordt
(mede) gefinancierd door Sanquin Blood Supply
fabrikant van protrombine complex concentraat. Deelname aan onderzoek naar de inter- en intrai-individuele variabiliteit van dabigatran etexilaat bij patiënten met atriumfibrilleren. Onderzoek wordt (mede) gefinancierd door Boehringer Ingelheim. gemeld in 2015Principal investigator van een studie naar de rol protrombine complex concentraat in de behandeling van bloedingscomplicaties bij patiënten behandeld met nieuwe orale antistollingsmiddelen. Onderzoek wordt (mede) gefinancierd door Sanquin Blood Supply; fabrikant van protrombine complex concentraat.
- Principal investigator van een studie naar biomarkers van vroege grwrichtsschade bij hemofiliepatienten. Onderzoek wordt deels gefinancierd dmv het Bayer Haemophilia Awards Program, een internationale peer-reviewed beurs voor hemofilieonderzoek (dus geen directe conflict met de richtlijn antitrombotische therapie.

n.v.t.

geen deelname besluitvorming

Bakx

kinderchirurg, voltijds

Bestuurslid SSHK, onbetaald

n.v.t.

deelname besluitvorming

Wildshut

Kinderarts Intensivist

nvt

mvt

nvt

deelname besluitvorming

Wiersema

Vaatchirurg

Bestuurslid Ned Ver v Vaatchirurgie, onbetaald
Staflid voor onderzoek UMCU vaatchirurgie, onbetaald
Oprichter CAPPA(Consensus on Arterial PeriProcedural Antocoagulation) studiegroep, onbetaald
Lid Beroeps Belangen Commissie Ned Ver v Heelkunde, onbetaald

geen

deelname besluitvorming

Lucassen

Huisarts te Zwaag
Senior-onderzoeker AMC, Amsterdam

lid werkgroep NHG "herziening NHG-standaard DVT
lid werkgroep CVRM WFHO Hoorn
beide betaald

geen

deelname besluitvorming

Van Pampus

Gynaecoloog OLVG

Voorzitter Kwaliteitsvisitaties NVOG, betaald

n.v.t.

deelname besluitvorming

Ettema

Orthopedisch chirurg

redactie Nederlands tijdschrift voor
orthopedie (onkosten).

geen

deelname besluitvorming

Frolke

Staflid traumachirurgie Radboudumc Nijmegen

medisch expert letselschade

geen

deelname besluitvorming

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een search naar het patiënten perspectief. Daarnaast zal bij de richtlijn een zogenaamde ‘option grid’ worden ontwikkeld (keuzehulp voor patiënten en zorgverleners samen) voor het onderwerp continueren antistolling.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie indicatorenontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).

Doordat delen van de richtlijn niet herzien zijn, zijn door de evolutie van richtlijn ontwikkelmethodologie de gebruikte methodes verschillend voor verschillende delen.

De delen over diagnostiek bij diepe veneuze trombose, diagnostiek longembolie, aparte categorieën in kader van diagnostiek, arteriële preventie en bijzondere situaties veneuze preventie veneuze trombo-embolie uit de CBO richtlijn van 2008 zijn zo veel mogelijk in originele structuur en stijl behouden (hoewel er aan de structuur wijzigingen zijn gemaakt zodat deze teksten conform het richtlijnendatabase format zijn). De additionele secties over medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, niet-medicamenteuze behandeling van veneuze trombo-embolie, bijzondere situaties veneuze trombo-embolie en preventie veneuze trombo-embolie bevatten nieuwe literatuur en aanbevelingen die werden ontwikkeld volgens nieuwe methodologie. Dit heeft onvermijdelijk geleid tot inconsistenties in de stijl. Bijvoorbeeld is de GRADE methodologie gebruikt in de nieuwe teksten om de kwaliteit en sterkte van de bewijskracht en aanbevelingen te graderen in de nieuwe stukken, waar in de oude stukken gebruik is gemaakt van de oudere EBRO methodologie, of gradering van de oude ACCP richtlijn (2004) is overgenomen. Daarnaast wordt in de oude delen van de richtlijn asymptomatische DVT als uitkomstmaat gehanteerd, maar meer recentelijk wordt zowel nationaal als internationaal deze uitkomstmaat niet meer gebruikt. In de nieuwe delen worden daarom alleen de resultaten met betrekking tot symptomatische DVT gerapporteerd.

De beschrijving van de methodologie bij de verschillende teksten bevatten een beschrijving van de details met betrekking tot de methodologie voor de betreffende module.

Het is van belang om te benadrukken dat hoewel de richtlijn methodologie is veranderd, ook de oudere aanbevelingen uit de CBO richtlijn 2008 onverminderd van kracht zijn.

Knelpuntenanalyse

De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (CBO, 2008) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NIV, NVvH, NVN, NVvC, Nefarma, Achmea, KNMP, NHG, De Hart&Vaatgroep, VAL, FNT, NVKC tijdens de invitational conference. Een verslag hiervan kunt u vinden in de bijlagen bij deze richtlijn. Genodigde partijen op de invitational conference waren: ZN, NPCD, De Hart&Vaatgroep, CVZ, IGZ, VWS, Trombosedienst, Nefarma, NFU, STZ, NVZ, NHG, NGIR, NIV, NVVC, NVN, NVvH, NVA, NVALT, VAL, NVKC, NVKG, VAGZ, KNMP. Een lijst van de aanwezigen is opgenomen in het verslag. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten. Hierbij zijn de volgende onderwerpen geprioriteerd:

couperen van bloedingen / bij spoedingrepen;
preventie VTE bij kinderen;
het gebruik van antistolling bij kleppen;
laboratoriumdiagnostiek;
het onderbreken en overbruggen van antistolling;
preventie VTE:
- - risicostratificatie bij chirurgische patiënten;
  - risicostratificatie bij niet-chirurgische patiënten;
  - preventie VTE bij orthopedische patiënten;
  - preventie VTE in de verloskunde en gynaecologie;
  - keuze hormonale anticonceptie.
therapie VTE:
- - behandeling CVC gerelateerde trombose;
  - behandeling kuitvene trombose;
  - thuisbehandeling DVT en longembolie;
  - trombolyse bij de behandeling van DVT;
  - continueren antistollingsbehandeling;
  - behandeling oppervlakkige tromboflebitis;
  - behandeling toevallig gevonden trombose;
  - DOACS bij de behandeling van VTE.

Een overzicht van de alle paragraven uit de CBO richtlijn, inclusief vragen die geen prioriteit voor herziening kregen kunt u vinden in bijlage 5 bij deze richtlijn.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep voor de kritieke en belangrijke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar systematische reviews [EMBASE, MEDLINE, Cochrane library]. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in het hoofdstuk van desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen schatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias tabellen.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org) (Schünemann H, 2013).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie.

GRADE	Definitie
Hoog	er is veel vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.
Matig	er is matig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.
Laag	er is beperkt vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is waarschijnlijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de conclusie worden toegevoegd.
Zeer laag	er is weinig vertrouwen dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de conclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De GRADE methodiek is door de Nederlandse werkgroep GRADE-NL (nog) niet vastgesteld voor dit type vraagstelling. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).

Belangrijkste verschillen tussen de GRADE- en ACCP-indeling

met de ACCP-indeling worden aanbevelingen gegradeerd, met de GRADE methodiek worden conclusies gegradeerd. In de ACCP-aanbevelingen wordt wel rekening gehouden met overige (meer subjectieve) overwegingen (bijwerkingen, kosten, gemak voor patiënt), maar dit is niet expliciet terug te vinden; dit komt terug in grootte van het effect (zie punt 2). In de GRADE methodiek worden de overige overwegingen (bijwerkingen, kosten, patiëntenperspectief, expert opinion) gewogen en transparant beschreven, deze overwegingen samen met de wetenschappelijke conclusies leiden tot de aanbevelingen;
in de ACCP-indeling wordt onderscheid gemaakt tussen een duidelijk klinisch effect (1) en een klein of onduidelijk effect (2), volgens de GRADE-methodiek wordt vooraf benoemde klinische relevantie meegewogen in de gradering van de conclusies.

Formuleren van de conclusies

Voor vragen over de waarde van diagnostische testen, over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.

Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals criteria die van invloed zijn op de aanbeveling, de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. De richtlijn bevat geen organisatie van zorg hoofdstuk, omdat er over organisatie van zorg en samenwerking binnen de keten reeds documenten bestaan (bijvoorbeeld LSKA 2.0).

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (de indicatoren zijn te vinden in de aanverwante producten). Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek worden toegevoegd na de commentaarfase.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Richtlijnendatabase

Antitrombotisch beleid

Antitrombotisch beleid

Keuze en duur profylaxe grote ingrepen

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Relevante uitkomstmaten

Exclusietabel

Zoekstrategie

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Bijlagen