Wat is het optimale periprocedurele beleid bij patiënten die vitamine K antagonisten (VKA) gebruiken en een electieve invasieve procedure ondergaan?

Sinds 2004 zijn er enkele prospectieve niet gerandomiseerde cohortstudies verschenen die de overbruggingsbehandeling met LMWH hebben geëvalueerd. De eerste studie uitgevoerd door Douketis betrof 650 patiënten, die langdurig VKA gebruikten en een chirurgische of invasieve ingreep ondergingen (Douketis, 2004). Enkele dagen voor de ingreep werd de behandeling met VKA gestaakt en gestart met LMWH in therapeutische dosering (dalteparine 100 IE/kg, 2 dd). De laatste preoperatieve gift was 12 uur voor de ingreep. Afhankelijk van het vooraf ingeschatte postoperatieve bloedingsrisico vond herstart van LMWH plaats: bij een hoog risico op postoperatieve bloedingen werd er geen LMWH herstart, maar wel hervatten van de VKA (dezelfde avond of volgende dag). Bij een lager ingeschat bloedingsrisico werd 24 uur postoperatief LMWH herstart (100 IE/kg, 2 dd), totdat met VKA het INR-streefniveau weer was bereikt. Stratificatie van het bloedingsrisico vond plaats door de operateur, en dus niet op basis van vooraf opgestelde criteria. Tijdens een gemiddelde follow-up van 13 dagen trad bij 0,62% een trombo-embolische gebeurtenis op en bij 0,92% een bloedings-complicatie. Deze uitkomsten impliceren een veilige en effectieve strategie; bedenk echter dat slechts 215 van de 650 patiënten een kunsthartklep had. Van deze groep van patiënten betrof het in meer dan de helft van de gevallen een kunstklep in de aortapositie, met derhalve een laag trombo-embolie risico. Een gevreesde complicatie van onderbreking van de antistollingsbehandeling is het optreden van kunstkleptrombose. De gemiddelde follow-up periode van 13 dagen is te kort om deze complicatie waar te nemen; doorgaans treedt kunstkleptrombose pas op na enkele weken.

Kovacs (2004) evalueerde het gebruik van LMWH (dalteparine) in 224 patiënten, waarvan 112 met een kunstklep en 112 met atriumfibrilleren. Het antistollingsprotocol verschilt op een belangrijk punt met de eerstgenoemde studie (Kovacs, 2004). Eén dag voor de operatie kreeg de patiënt slechts een halve therapeutische dosis LMWH toegediend. Een dag na de operatie werd weer gestart met een therapeutische dosis LMWH. Bij een tevoren ingeschat hoog risico op postoperatieve bloeding werd postoperatief gestart met een vaste dosis van 5000 IE LMWH per dag. Ook in deze studie waren er geen vooraf opgestelde criteria voor de indeling van het bloedingsrisico. Het overige studieprotocol komt overeen met dat van de eerst genoemde studie. Tijdens de follow-up van drie maanden trad bij acht patiënten (3,6%) een trombo-embolische complicatie op. Echter bij vijf patiënten betrof het een myocardinfarct en bij één patiënt diepe veneuze trombose; een cardiale emboliebron is dan minder waarschijnlijk, respectievelijk uitgesloten. Tevens dient vermeld te worden dat zes van de acht genoemde trombo-embolische complicaties postoperatief plaatsvonden, nadat VKA was gestopt of nog niet was herstart in verband met perioperatieve bloedingsproblemen. Er traden 15 (6,7%) majeure bloedingscomplicaties op, waarvan acht peroperatief of binnen zes uur na afloop van de ingreep, nog voordat LMWH was herstart. Twee bloedingscomplicaties ontstonden vier weken na de ingreep; een relatie met LMWH lijkt niet waarschijnlijk.

Spyropoulos (2006) beschreef een cohort van 901 patiënten die een invasieve ingreep onderging (Spyroupoulos, 2006). Bij 720 patiënten werd rondom de ingreep overbrugd met LMWH, de overige 121 patiënten kregen intraveneuze ongefractioneerde heparine (UFH). De overbruggingsprotocollen voor LMWH en UFH worden niet beschreven. Er zijn dus geen gegevens over de tijdsintervallen van starten en stoppen van de LMWH of UFH. Majeure bloedingen traden op in 5,5% van de patiënten die werden overbrugd met UFH versus 3,3% van de patiënten die LMWH kregen toegediend. De timing van de eerste postoperatieve gift heparine was niet voorspellend voor het optreden van bloedingen. De bloedingen traden gemiddeld zeven dagen na de interventie op. Niemand in de UFH groep (n=164) had een trombo-embolische event en zes in de LMWH groep (n=668) had een trombo-embolisch event. Echter de patiënten die overbrugd werden met UFH hadden vaker een arteriële indicatie voor de antistolling, zoals mechanische hartkleppen.

In 2009 verscheen een cohort studie van Pengo. Risicostratificatie vond plaats op basis van het vooraf ingeschatte trombo-embolie risico (Pengo, 2009). Patiënten met een mechanische mitralisklep, mono-leaflet aortaklepprothese, aortaklepprothese met eerdere trombo-embolie of boezemfibrilleren en veneuze trombose in de voorafgaande drie maanden werden geclassificeerd als hoog risico. Alle andere patiënten werden geclassificeerd als laag of intermediair risico, dus ook de patiënten met een bi-leaflet aortaklep. De patiënten met hoog risico werden overbrugd met therapeutische doseringen LMWH (70 anti-factor Xa eenheden per kg lichaamsgewicht, 2dd); patiënten met intermediair of laag risico kregen een lagere dosering LMWH (57 anti factor Xa eenheden per kg lichaamsgewicht, 1dd). De laatste preoperatieve gift LMWH werd tenminste 12 uur voor de ingreep toegediend. De dag ná de ingreep (of tenminste 12 uur daarna) werd de LWMH herstart. Er werden 1262 procedures geanalyseerd; een kwart van de patiënten werd geclassificeerd als hoog risico en werd overbrugd met therapeutische dosering LMWH. In deze groep trad bij 0,4% een majeure bloedingscomplicatie op en bij 2,7% een mineure bloedingscomplicatie. Driekwart van de patiënten werd vooraf ingeschat als laag of intermediair risico en kreeg laag gedoseerd LMWH toegediend. In deze groep trad gedurende de follow up geen trombo-embolische complicatie op en bij 0,7% een bloedingscomplicatie.

In 2009 werd een studie van Daniels gepubliceerd (Daniels, 2009). De patiëntenpopulatie bestond uit 556 patiënten met een mechanische hartklep (372 aortaklep, 136 mitralisklep en 48 dubbelklep). De patiënten met een mechanische aortaklep werden niet overbrugd. Bij alle andere patiënten werd bij voorkeur overbrugd met LMWH. Een klein deel (6%) kreeg ongefractioneerde heparine. Indien LMWH werd gebruikt, werd de laatste preoperatieve gift 24 uur voor de ingreep toegediend. De eerste postoperatieve gift werd na 24 uur toegediend. Binnen de follow up periode van drie maanden trad bij vijf patiënten (0,9%) een trombo-embolie op. Majeure bloeding trad op bij 3,6% van de patiënten; de incidentie van deze bloedingen verschilde niet significant tussen de overbrugging strategieën met ongefractioneerde heparine, LMWH of geen overbrugging.

Birnie (2013) publiceerde een gerandomiseerde studie die twee antistollingsregimes rondom pacemakerimplantatie of -wissel vergeleken (Birnie, 2013). De patiënten die vitamine K antagonisten door gebruikten tijdens de implantatie hadden een streef-INR kleiner dan 3,0. De patiënten bij wie de VKA werd onderbroken, werden overbrugd met LMWH of ongefractioneerde heparine. Het interval tussen de laatste gift LMWH en de pacemakerimplantatie bedroeg 24 uur; de ongefractioneerde heparine werd vier uur tevoren gestaakt. Na de procedure werd de LMWH of ongefractioneerde heparine na 24 uur weer hervat. De INR van de patiënten die VKA door gebruikten, bedroeg 2,3; de INR van de patiënten die overbrugde met een heparine bedroeg 1,2. De primaire uitkomstmaat (het ontstaan van een pocket hematoom) trad op bij 12 van de 343 patiënten (3,5%) die VKA door gebruikten en bij 54 van de 338 patiënten (16%) bij wie de antistolling onderbroken was en tijdelijk heparine was toegediend (p<0,01). Deze studie laat zien dat het veilig is om VKA te continueren bij een pacemakerwissel of -implantatie, indien de streef-INR kleiner is dan 3,0.

In 2015 is de BRIDGE-trial gepubliceerd, waarin 1884 patiënten met boezemfibrilleren die VKA gebruikten en een geplande ingreep ondergingen, gerandomiseerd werden voor perioperatieve overbrugging met LMWH of placebo (Douketis, 2015). De LMWH werd drie dagen voor de ingreep gestart; de laatste gift werd 24 uur voorafgaand aan de ingreep toegediend. Bij een ingreep met een laag bloedingsrisico werd de LMWH na 12 tot 24 uur herstart. Bij ingrepen met een hoog bloedingsrisico werd de LMWH na 48 tot 72 herstart. Meer dan 60 % van de patiënten had een CHADS-score van 0 tot 2 en slechts 3% van de patiënten had een CHADS-score van 5 of hoger. Het aantal trombo-embolische complicaties verschilde niet tussen de twee groepen (0,3% in de overbruggingsgroep en 0,4% in de placebogroep). Wel was er een significant verschil in het aantal majeure bloedingscomplicaties; 3,2% in de overbruggingsgroep versus 1,3% bij de patiënten die niet overbrugd werden. Deze studie laat zien dat voor patiënten met een laag en intermediair risico op trombo-embolie, die periprocedureel overbrugd worden met LMWH er geen daling optreedt van het aantal trombo-embolieën. Deze strategie gaat wel gepaard met een verhoogd aantal bloedingen. De patiënten met het hoogste trombo-embolierisico (CHADS–score 5 en 6) waren ondervertegenwoordigd in de studie; wellicht heeft deze groep wel baat bij een overbruggingsstrategie met LMWH.

In een meta-analyse van Sun (2016) werd de effectiviteit en veiligheid nagegaan van het continueren van VKA vergeleken met tijdelijk onderbreken ervan en heparine-overbruggende therapie tijdens pacemakerimplantatie. In totaal werden 941 patiënten uit 4 gerandomiseerde studies betrokken. Het bloedingsrisico bij patiënten die VKA rond de procedure door gebruikten was lager dan degenen die de VKA onderbraken en overbrugging met heparine kregen (RD -0,08, 95% BI -0,17 tot 0,02, p <0,05). Er was geen significant verschil in risico op een herseninfarct of TIA (RD 0, 95% BI -0,01 tot 0,02, p = 1,00).

In een andere meta-analyse vergeleek Baumgartner (2019) 28 cohort studies met 6915 procedures in patiënten die eerder een veneuze trombo-embolie hadden doorgemaakt en daarom in aanmerking kwamen voor overbruggingstherapie. In de 27 studies die perioperatieve veneuze trombo-embolie als uitkomstmaat rapporteerde, was de geaggregeerde incidentie recidief trombo-embolie met overbrugging 0,7% (95% BI: 0,4% tot 1,2%) en zonder overbrugging 0,5% (95% BI: 0,3% tot 0,8%). Achttien studies rapporteerden over majeure of niet-majeure bloedingen. De incidentie van bloedingen was 3,9% (95% BI: 2,0% tot 7,4%) met overbrugging en 0,4% (95% BI: 0,1% tot 1,7%) zonder overbrugging. In de overbrugde patiënten met een hoog trombo-embolie risico (bijvoorbeeld patiënten met een veneuze trombo-embolie in het verleden) bedroeg de incidentie veneuze trombo-embolie 0,8% (95% BI: 0,3% tot 2,5%) en 7,5% (95% BI: 3,1% tot 17,4%) voor bloedingen. De kwaliteit van de studies was erg laag, voornamelijk door een hoog risico op bias bij de in de analyse betrokken studies.

Is het noodzakelijk om de VKA te onderbreken bij een electieve operatie of ingreep?

Patiënten, die worden behandeld met VKA, hebben een verhoogde kans op een bloedingscomplicatie. Indien een patiënt een operatie of ingreep moet ondergaan, zal gekeken moeten worden of het noodzakelijk is de antistolling te onderbreken. In geval van een operatie of ingreep met een vooraf verondersteld laag bloedingsrisico, zal dit niet nodig zijn. Voorbeelden zijn endoscopische ingrepen, zoals gastro-, sigmoido- en colonoscopieën met of zonder biopsie, en ERCP met stentplaatsing. Ook voor veel tandheelkundige ingrepen geldt dat de antistolling niet routinematig gestaakt hoeft te worden, maar aanvullende maatregelen overwogen kunnen worden bij aanwezigheid van factoren die het bloedingsrisico vergroten. Denk hierbij bijvoorbeeld aan een groot of geïnfecteerd wondoppervlak of een gecompliceerde uit te voeren behandeling. In tabel 3 in de module ‘Periprocedureel beleid bij antistolling’ staan de ingrepen vermeld met een laag bloedingsrisico.

Hoe ziet het periprocedurele antistollingsbeleid eruit bij patiënten die VKA gebruiken en een electieve operatie of ingreep moeten ondergaan met een intermediair of hoog bloedingsrisico?

In geval van een operatie of ingreep met een verhoogd bloedingsrisico, moet de antistolling worden onderbroken om goede hemostase tijdens de ingreep te waarborgen en excessief bloedverlies te voorkomen. Tijdens deze onderbreking bestaat er echter een verhoogd risico op trombo-embolieën. Er zijn diverse mogelijkheden voor overbrugging met alternatieve antistollingsmedicatie tijdens onderbreking van VKA. Het stoppen van de antistolling enige dagen voor de ingreep en het hervatten na de ingreep is een frequent toegepaste methode. Een andere mogelijkheid is de tijdelijke toediening van laagmoleculairgewichtsheparine of ongefractioneerde heparine , dat kort voor en na de operatie kan worden gestopt en herstart. Door de overbrugging met heparine wordt de periode zonder antistolling verkort; wel brengt deze overbruggingsbehandeling een verhoogd bloedingsrisico met zich mee. Er dient bij de keuze voor een overbruggingsstrategie rekening gehouden te worden met zowel het vooraf ingeschatte trombo-embolie-risico als het bloedingsrisico van de operatie/ingreep.

Bij welke patiënten moet overbrugging worden toegepast?

De beslissing om rondom een operatie/ingreep te overbruggen met antistollingsbehandeling hangt af van het periprocedurele trombo-embolie risico. Omdat er geen betrouwbare gegevens voorhanden zijn over dit periprocedurele trombo-embolie risico, is het van belang om op een andere manier dit risico te stratificeren.

Voor patiënten met een veneuze trombo-embolie is het mogelijk om een inschatting te maken van het recidief risico na staken van antitrombotische behandeling (tabel 1 en 2 in de module ‘Periprocedureel beleid bij antistolling’). Het risico op een arteriële trombo-embolie bij patiënten met boezemfibrilleren (BF) is te stratificeren met behulp van de CHA2DS2-VASC-score (Gage, 2001; Lip, 2010) en voor patiënten met een mechanische hartklepprothese is dit mogelijk op grond van eigenschappen van kleptype en patiëntkarakteristieken (Cannegieter, 1994; Vongpatanasin, 1996). Na inventarisatie van dit trombo-embolierisico kan een pragmatische indeling in hoog en laag risico op trombo-embolie worden gemaakt.

Bij patiënten met een vooraf geschat hoog risico op periprocedurele trombo-embolie lijkt het zinvol om te overbruggen met LMWH of ongefractioneerde heparine. Bij patiënten met een laag trombo-embolie risico lijkt een overbruggingsschema met een therapeutische dosering LMWH of ongefractioneerde heparine niet zinvol, aangezien het bloedingsrisico bij therapeutische dosering LMWH hoger lijkt dan het trombo-embolische risico. De VKA kunnen voor de operatie/ingreep worden gestaakt en na de operatie/ingreep weer worden herstart. In de periprocedurele periode wordt wel geadviseerd om patiënten met een laag trombo-embolie risico te behandelen met profylactische dosering LMWH.

Veneuze trombo-embolie

Bij patiënten met een veneuze trombo-embolie wordt het risico op een nieuw event bepaald door het interval tussen de laatst doorgemaakte trombose en de operatie/ingreep. Zonder antistollingsprofylaxe is het risico op een nieuwe (asymptomatische) trombose het hoogst in de eerste maand na de doorgemaakte trombose (40%), na drie maanden is dit risico minder dan 10% en na zes maanden ongeveer 2% (Douketis, 2000; van Dongen, 2003; Kearon, 1997). Een hoog risico wordt gedefinieerd als een recidiefrisico van meer dan 10% per maand. In dit geval wordt aangeraden om de geplande ingreep uit te stellen tot na 3 maanden termijn. Mits uitstellen niet mogelijk dan: om de periprocedurele periode zonder VKA te overbruggen met therapeutische dosering LMWH. Indien het risico op een recidief veneuze trombo-embolie kleiner is dan 10% per maand, wordt gesproken van een laag risico. Overbruggen met LMWH is dan niet nodig.

Boezemfibrilleren

Bij patiënten met boezemfibrilleren is het arteriële trombo-embolie risico vooraf in te schatten met de zogenaamde CHA2DS2-VASC-score. Op grond van verschillende kenmerken, namelijk de aanwezigheid van hartfalen, hypertensie, leeftijd boven de 75 jaar, diabetes mellitus, geslacht en een doorgemaakte ischemische beroerte (ischemisch CVA) of ‘transient ischaemic attack’ (TIA) kan men het trombo-embolie risico schatten. Patiënten met nul tot en met vier punten hebben een jaarlijks risico van 1 tot 4%; bij patiënten met vijf tot zeven punten bedraagt dit jaarlijks 5 tot 9%. Patiënten met een score van acht of negen punten hebben een arterieel trombo-embolie risico van meer dan 10% per jaar (Gage, 2001; Lip, 2010). Een hoog risico wordt gedefinieerd als een arterieel trombo-embolie risico van meer dan 10% per jaar. In dit geval wordt aangeraden om de perioperatieve periode zonder antistolling te overbruggen met therapeutische dosering LMWH. Indien het risico op een arteriële trombo-embolie kleiner is dan 10% per jaar, wordt gesproken van een laag risico. Overbruggen met LMWH is dan niet nodig. Patiënten met boezemfibrilleren, zonder een doorgemaakt TIA/CVA kunnen geen CHA2DS2-VASC-score van 8 of 9 hebben, dus zullen niet in de hoog risico categorie vallen.

Hartklepprotheses

Bij patiënten met een mechanische hartklepprothese hangt het trombo-embolie risico af van verschillende factoren. De positie van de klepprothese (mitralis- of tricuspidalisklep versus aortaklep), het type klepprothese (mechanische of biologische klep), het klepontwerp (bal- in-kooi of kantelschijf), de aanwezigheid van meer dan één kunstklep, een linker ventrikel-ejectiefractie van < 30%, een gedilateerd linker atrium en een eerder doorgemaakte trombo-embolie (beroerte, TIA of arteriële embolie). De aanwezigheid van boezemfibrilleren verhoogt de kans verder (Cannegieter, 1994; Vongpatanasin, 1996). Het risico op een arteriële trombo-embolie bij mechanische hartkleppen wordt meestal als ‘hoog’ geschat. Een uitzondering vormt de mechanische ‘dubbele deur’- of ‘bi-leaflet’-hartklep in aortapositie, die in de groep met laag risico valt, wanneer er geen extra (hierboven vermelde) risicofactoren aanwezig zijn.

Het periprocedurele trombo-embolie risico staat omschreven in Tabel 1 in de module ‘Periprocedureel beleid bij antistolling’, waarbij men twee categorieën onderscheidt:

• patiënten met een laag risico hebben een geschat trombo-embolie risico van minder dan 10% per jaar. Overbruggen met LMWH in de perioperatieve periode is niet nodig;
• bij patiënten met een hoog arterieel trombo-embolie risico is dit meer dan 10% per jaar. In dit geval wordt aangeraden om de periprocedurele periode zonder antistolling te overbruggen met therapeutische dosering LMWH.

Moet ik overbruggen met intraveneuze ongefractioneerde heparine of met LMWH?

Voor vrijwel alle indicaties voor de preventie en behandeling arteriële en veneuze trombo-embolie blijkt LMWH minstens zo effectief en veilig te zijn als intraveneuze ongefractioneerde heparine. Lange tijd is intraveneuze heparine het middel van eerste keus geweest voor de periprocedurele toediening. LMWH heeft ongefractioneerde heparine grotendeels vervangen. De voordelen van LMWH bestaan uit gemakkelijke subcutane toediening en de mogelijkheid van thuisgebruik. Voorts is er goede opname in bloed en een voorspelbare farmacokinetiek, zodat laboratoriumcontrole van de intensiteit van antistolling niet nodig is. Het uitgebreide gebruik van ongefractioneerde heparine in de dagelijkse praktijk komt waarschijnlijk voort uit een traditie, echter, het is belangrijk te realiseren dat er geen betrouwbare studies voorhanden zijn die de veiligheid van ongefractioneerde heparine bevestigen en dat de eerder genoemde cohortstudies en de BRIDGE-trial LMWH gebruikten in de perioperatieve periode. Wel is het van belang om rekening te houden met de nierfunctie van een patiënt vanwege de klaring van de heparine [zie de module Nierinsufficiëntie].

Indien ik overbrug, wanneer stop ik preoperatief met heparine?

Het gebruik van LMWH of ongefractioneerde heparine in de periprocedurele periode gaat gepaard met een verhoogde kans op bloedingen. Dit risico kan gereduceerd worden indien er een veilige marge rondom de interventie wordt gehanteerd. Met inachtneming van de halfwaardetijd van het gebruikte antistollingspreparaat kan gesteld worden dat de laatste preoperatieve gift LMWH bij eenmaal daagse dosering 24 uur en bij tweemaal daagse dosering 12 uur voor de procedure wordt toegediend. Indien er gekozen wordt om intraveneuze heparinepomp te gebruiken, dient deze tenminste vier uur voor aanvang van de procedure gestopt te worden; beter is om dit interval te verlengen tot zes uur. Een verkorting van dit interval verhoogt het risico op bloedingen (Douketis, 2005; Hirsh, 2004).

Wanneer herstart ik na de operatie/ingreep met de heparine?

Allereerst dient er adequate hemostase bereikt te zijn. Over het tijdstip van herstart van de heparine is nauwelijks literatuur voorhanden. Doorgaans wordt een interval van 24-uur gehanteerd, dus herstart op de dag na de dag van operatie/ingreep. Bij een sterk verhoogd trombo-embolie risico (dubbele mechanische hartklep of bijkomend boezemfibrilleren) kan dit interval worden verkort tot 12-uur. Verdere verkorting leidt tot een verhoogd risico op post-procedurele bloedingen en dient dus vermeden te worden. Bij operatief of ingrepen met een verhoogd bloedingsrisico, wordt geadviseerd om 48-uur na de ingreep te herstarten. De LMWH kan worden gestaakt indien de INR eenmaal boven de streefwaarde 2,0 tot 3,0 of 2,5 tot 3,5, afhankelijk van de intensiteitsgroep, is.

De module ‘Communicatie met patiënten’ gaat uitgebreider in op wat patiënten die met antistolling behandeld worden belangrijk vinden in de informatievoorziening en besluitvorming.