De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

• Kunnen patiënten met nierfunctiestoornissen en diep veneuze trombose en/of longembolie (VTE) behandeld worden met een aangepaste dosering LMWH?
• Moet antistollingsbehandeling met LMWH bij patiënten met nierfunctiestoornissen en diep veneuze trombose en/of longembolie (VTE) worden geleid op basis van anti-Xa activiteit?

De uitgangsvragen kunnen op basis van de beschikbare literatuur niet beantwoord worden, omdat deze vergelijkingen niet direct zijn gedaan. Er zijn geen randomized controlled trials gedaan, alleen, vaak kleinschalige, observationele studies, die afwisselend anti-Xa activiteit of klinische uitkomsten als bloedingen of trombose als uitkomstmaat hebben. Deze studies zijn bovendien heterogeen wat betreft indicatie voor de behandeling met LMWH, rapportage van relevante klinische uitkomsten en vaak er is sprake van een relatief korte behandelduur. Tot slot zijn er onvoldoende studies van bepaalde typen LMWH, waardoor een advies ten aanzien van afzonderlijke typen LMWH moeilijk te onderbouwen is.

De meeste literatuur betreft enoxaparine. Op basis van twee meta-analyses van observationele studies, lijkt enoxaparine een verhoogd bloedingsrisico te geven, ook bij een dosisreductie bij verminderde nierfunctie (Lim, 2006; Hoffman, 2012). De meeste van deze studies zijn gedaan bij patiënten met een acuut coronair syndroom of atriumfibrilleren. Een aantal studies includeerde ook patiënten met de indicatie VTE. Deze uitkomsten werden echter niet apart vermeld. De mogelijk verhoogde stapeling van enoxaparine en daarmee grotere kans op bloedingen bij een verminderde nierfunctie, zou verklaard kunnen worden door de relatief lage molecuulmassa van enoxaparine (3500 tot 5500Da) en de hoge accumulatiefactor ten opzichte van andere LMWHs (Schmid, 2009). Hierdoor wordt een relatief groter deel van de totale eliminatie bepaald door renale klaring. Voor LMWHs met een hoger molecuulgewicht is de verhouding renale/totale klaring lager dan voor kleinere moleculen en is er dus minder kans op stapeling bij een verminderde nierfunctie. Zo heeft nadroparine, in vergelijking met enoxaparine, een iets hoger molecuulgewicht (4200 tot 4800Da), gevolgd door dalteparine (5000 tot 5950Da) en tinzaparine (6500Da).

Op basis van deze theoretische overweging en de beschikbare studies met enoxaparine, zou enoxaparine niet de eerste keus zijn bij patiënten met een sterk verminderde nierfunctie (eGFR< 30ml/min/1.73m²). Hierbij dient wel worden meegewogen dat het aantal studies met andere typen LMWH vele malen kleiner is, waardoor een goede vergelijking op basis van klinische data ontbreekt.

Mogelijk is het hogere molecuulgewicht ook de verklaring voor het feit dat een volledige dosis tinzaparine bij patiënten met indicatie VTE, het risico op ernstige bloedingen niet lijkt te verhogen, zelfs niet bij een eGFR < 30ml/min/1.73m² (Sigure t, 2000; Pautas, 2002; Siguret, 2011; Leizorovicz, 2011). Een recente kleinschalige Nederlandse retrospectieve studie in 18 patiënten met een eGFR < 30ml/min/1.73m² en 22 patiënten met een eGFR 30-60 ml/min/1.73m² met diverse indicaties voor LMWH gebruik, liet zien dat een dosisreductie tinzaparine (50% bij een eGFR < 30ml/min/1.73m² en 25% bij een eGFR 30-60ml/min/1.73m²) leidde tot inadequate anti-Xa activiteit in beide groepen. Echter, hierbij dient opgemerkt te worden dat bij 71% van de patiënten waarbij geen dosisreductie was toegepast, eveneens een subtherapeutische anti-Xa activiteit werd gemeten (Olie, 2017).

Ook voor dalteparine zou kunnen gelden dat er geen dosisreductie noodzakelijk is bij een verminderde nierfunctie, hoewel dit voor dalteparine slechts op twee studies gebaseerd kan worden (Shprecher, 2005; Park, 2016). De studie van Shprecher (2005) is een kleine prospectieve studie in slechts 11 patiënten met een eGFR < 40ml/min/1.73m² met uiteenlopende indicaties voor het gebruik van LMWH. Deze patiënten werden vergeleken met 11 patiënten met een eGFR > 40ml/min/1.73m². De studie beschrijft geen klinische uitkomsten, maar alleen vergelijkbare anti-Xa activiteit tussen de twee groepen bij een volledige dosis dalteparine. Mede gezien de grote spreiding in gemeten anti-Xa activiteit, is deze studie te klein om conclusies aan te kunnen verbinden. De studie van Park uit 2016 is groter en betreft een retrospectieve studie in 215 patiënten met een eGFR < 30ml/min/1.73m², met wederom uiteenlopende indicaties voor antistollingsmedicatie, waarin een volledige dosis dalteparine wordt vergeleken met ongefractioneerde heparine op het optreden van een majeure bloeding op dag 10 van de behandeling. Er was een niet-significant lager aantal ernstige bloedingen in de groep die met dalteparine werd behandeld. Op basis van bovenstaande twee studies kan er niet met voldoende zekerheid worden gesteld dat dalteparine geen dosisreductie behoeft bij patiënten met een eGFR< 30ml/min/1.73m². Er zijn geen studies bekend die gekeken hebben naar klinische uitkomsten bij een volledige of gereduceerde dosis dalteparine bij patiënten met een eGFR 30-60ml/min/1.73m².

Op basis van het relatief lage molecuulgewicht van nadroparine (4200 tot 4800Da) en de daarmee samenhangende overwegend renale klaring, zou dit type LMWH niet de eerste keus zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Daarbij is dit type LMWH calcium-houdend, hetgeen geassocieerd is met een hogere kans op het ontwikkelen van subcutane calciumneerslagen op de injectieplaatsen. Dit is met name beschreven bij patiënten met nierfalen en hyperfosfatemie. Uit een landelijke enquête onder Nederlandse nefrologen is gebleken dat in 56% van de Nederlandse ziekenhuizen nadroparine de eerste keus LMWH is voor de behandeling van acute VTE (Russcher, 2013).

De klinische uitkomsten van een volledige of gereduceerde dosis nadroparine bij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet onderzocht. Er zijn slechts twee studies met dit type LMWH gedaan. Beide zijn afkomstig uit Nederland en hadden anti-Xa activiteit als uitkomstmaat (Russcher, 2013; van Ojik, 2016). In de retrospectieve studie van Russcher (2013) werden 16 patiënten met eGFR 30-60 ml/min/1.73m² en 26 patiënten met een eGFR < 30ml/min/1.73m² behandeld met een 25% gereduceerde dosis nadroparine vanwege uiteenlopende indicaties voor antistollingstherapie. In de groep met een eGFR 30-60 ml/min/1.73m² waren de anti-Xa activiteit in 75% van de patiënten op streefwaarde en in 19% boven de target range. In de groep met een eGFR < 30ml/min/1.73m² was dit 65% respectievelijk 27%. Op basis van het resterende relatief hoge percentage sub-therapeutische activiteit (circa 10% in elke groep) concludeerden de auteurs dat de dosering van nadroparine met voorzichtigheid moet worden aangepast. De studie van Ojik (2016) betreft een prospectieve studie waarin de anti-Xa activiteit na een behandeling met nadroparine met dosering conform de NfN richtlijn 2012 in 97 patiënten met een eGFR < 60ml/min/1.73m² zijn vergeleken met die van patiënten met een eGFR > 60ml/min/1.73m². De conclusie was dat de dosisaanpassing conform de richtlijn leidde tot equivalente anti-Xa activiteit in vergelijking met de patiënten zonder nierinsufficiëntie. In deze studie werd in totaal één ernstige bloeding gerapporteerd, in een patiënt met overigens subtherapeutische anti-Xa activiteit.

Overigens blijft de associatie tussen hoge anti-Xa activiteit (mogelijke overdosering) en bloedingen enerzijds en lage anti-Xa activiteit (mogelijke onderdosering) trombose anderzijds, onduidelijk bij patiënten met een verminderde nierfunctie. In de literatuur bestaan er aanwijzingen dat hoge anti-Xa activiteit geassocieerd zijn met bloedingen en lage anti-Xa activiteit met (recidief) trombose (Nieuwenhuis, 1991; Levine, 1989; Montalescot, 2004). Veelal betreft dit studies bij patiënten met een normale nierfunctie of met een andere indicatie dan VTE.

Er is een studie (Nieuwenhuis, 1991) in 194 patiënten met acute VTE, met voor het overgrote deel een normale nierfunctie, die werden behandeld met ongefractioneerde heparine of dalteparine, waarbij er meer bloedingen werden geobserveerd bij anti-Xa activiteit groter dan 0.8 U/mL, zowel bij behandeling met ongefractioneerde heparine als met dalteparine. Bij 163 patiënten behandeld met een profylactische dosering enoxaparine na een heupvervanging, werd een significante relatie tussen anti-Xa activiteit en nabloedingen (P = 0,002) en postoperatieve trombose (p = 0,03) gezien (Levine, 1989). In een studie bij 802 patiënten met een eGFR < 30ml/min/1,73m2 die behandeld werden met een volledige dosis enoxaparine na een STEMI, was de 30-dagen mortaliteit driemaal zo hoog bij degenen met een lage anti-Xa activiteit ten opzichte van de patiënten met een anti-Xa activiteit binnen de streefwaarde (p=0,004, Montalescot 2004).

Ook zijn er studies die deze relatie tussen anti-Xa activiteit en klinische uitkomsten niet hebben kunnen aantonen (Bergqvist, 1986; Koller, 1986; Rabbat, 2005; Hammerstingl, 2005; Schmid, 2009; Douketis, 2008; Tincani, 2006; Mahe, 2007; Alhenc-Gelas, 1994).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het goed informeren van patiënten die antitrombotica gebruiken is belangrijk. Zie voor de belangrijkste aandachtspunten de module ‘Communicatie met patiënten’.

Samenvattend zijn op grond van de bestaande literatuur hooguit onderstaande overwegingen te formuleren:

1. Standaard therapeutische doses enoxaparine zijn geassocieerd met hogere anti-Xa activiteit en/of meer bloedingen bij een eGFR < 60ml/min/1.73m^2.
   Bronnen: Lim, 2006; Nutescu, 2009; De Carolis, 2012; Hoffman, 2012

2. Het is mogelijk dat een reductie van de therapeutische dosis enoxaparine bij een eGFR < 60ml/min/1.73m² geassocieerd is met een reductie in bloedingen, maar mogelijk ook met meer trombo-embolische events.
   Bronnen: Kruse, 2004; Montalescot, 2004; Lim, 2006; Hoffman, 2012; Pellizari, 2018

3. Standaard therapeutische doses tinzaparine zijn mogelijk niet geassocieerd met hogere anti-Xa activiteit en/of meer bloedingen bij een eGFR < 60ml/min/1.73m² en evenmin bij een eGFR < 30ml/min/1.73m^2.
   Bronnen: Lim, 2006; George Philips, 2006; Siguret, 2011; Park, 2016; Olie, 2017

4. Er is onvoldoende bewijs dat nadroparine in standaard therapeutische doses geassocieerd is met hogere anti-Xa activiteit en/of meer bloedingen bij een eGFR < 60ml/min/1.73m².
   Bronnen: Hoffman, 2012; Russcher, 2013

5. Het is mogelijk dat een reductie van de therapeutische dosis nadroparine bij een eGFR < 60ml/min/1.73m² geassocieerd is met anti-Xa activiteit binnen de range.
   Bronnen: Russcher, 2013; van Ojik, 2016

6. Er is onvoldoende bewijs dat een reductie van de therapeutische dosis nadroparine bij een eGFR < 60ml/min/1.73m² geassocieerd is met minder bloedingen en/of recidief VTE.
   Bronnen: Hoffman, 2012; Russcher, 2013; van Ojik, 2016

7. Er is onvoldoende bewijs dat anti-Xa activiteit buiten de target range in het algemeen is geassocieerd met het optreden van recidief VTE en/of ernstige bloedingen.
   Bronnen: Rabbat, 2005; Hammerstingl, 2005; Schmid, 2009; Douketis, 2008; Tincani, 2006; Mahe, 2007

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Op grond van de eerdergenoemde overwegingen en de farmacokinetische eigenschappen van enoxaparine en nadroparine, is het aannemelijk dat een dosisreductie bij een eGFR < 60ml/min/1.73m² noodzakelijk is.

Voor tinzaparine acht de werkgroep het op basis van de beschikbare studies en farmacokinetische eigenschappen voldoende aannemelijk dat er geen dosisreductie noodzakelijk is bij een eGFR < 60ml/min/1.73m². Dit is een aanpassing ten opzichte van de aanbevelingen in de eerdere Nederlandse Federatie voor Nefrologie (NfN) richtlijn ‘Antistolling met LMWH bij nierinsufficiëntie’ (2012) en de NIV richtlijn ‘antitrombotisch beleid’ (2016). Tevens is met deze aanpassing de discrepantie met het advies in het farmacotherapeutisch kompas, zijnde geen dosisreductie, komen te vervallen.

Voor dalteparine zou op basis van de farmacokinetiek en de beperkte beschikbare data wellicht hetzelfde kunnen gelden als voor tinzaparine, echter alleen op basis van de eerder besproken relevante studies (Shprecher, 2005; Park, 2016), acht de werkgroep dit thans onvoldoende onderbouwd.

Of de eveneens aanbevolen monitoring met anti-Xa activiteit leidt tot betere klinische uitkomsten bij patiënten met nierinsufficiëntie, is op basis van de huidige literatuur niet vast te stellen. Echter, ondanks beperkte en soms tegenstrijdige bewijsvoering, is het meten van anti-Xa activiteit op dit moment de enige beschikbare methode om de activiteit van LMWHs te monitoren. Er is op grond van de huidige literatuur onvoldoende onderbouwing voor het hanteren van verschillende anti-Xa streefwaarden bij de verschillende typen LMWH, hoewel dit wel door sommige studies wordt gesuggereerd.

Dit heeft geleid tot onderstaande aanbevelingen, conform de eerdere NfN en NIV richtlijn uit 2012 respectievelijk 2016, met uniforme anti-Xa streefwaarden voor de verschillende typen LMWH, zijnde:

Piekwaarden van anti-Xa circa 4-uur (3 tot 5 uur) na subcutane injectie. De target range (U/ml) hangt af van de frequentie waarmee de LMWH wordt gedoseerd, eenmaal of tweemaal per dag. In het algemeen geldt: voor eenmaal daagse dosering 1.0 tot 2.0 U/ml en bij tweemaal daagse dosering: 0.6 tot 1.0 U/ml. Deze streefwaarden zijn echter nooit prospectief onderzocht (Lim, 2010).

De werkgroep wil hierbij tevens het advies geven om op basis van de gemeten anti-Xa activiteit niet hoger te doseren dan de volledige dosis op basis van het lichaamsgewicht. Dit omdat uit diverse studies blijkt dat ook bij een substantieel deel van de patiënten die een volledige dosis krijgt, sub-therapeutische anti-Xa waarden worden gemeten (van Ojik, 2016; Olie, 2017) en het theoretische risico bij nierinsufficiëntie vooral overdosering door verminderde renale klaring betreft.

Hoewel het geen uitgangsvraag van de huidige richtlijn betrof, heeft de werkgroep ook aandacht besteed aan de bewijsvoering ten aanzien van een eventuele voorkeur voor ongefractioneerde heparine ten opzichte van LMWH bij patiënten met een eGFR < 30ml/min/1.73m². Er bestond met betrekking tot dit onderwerp een discrepantie tussen de NIV richtlijn antitrombotisch beleid (2016) en de NfN richtlijn Antistolling met LMWH bij nierinsufficiëntie (2012).

Inmiddels zijn er meer aanwijzingen dat LMWH even veilig en mogelijk veiliger is dan ongefractioneerde heparine bij een eGFR < 30ml/min/1.73m², met de kanttekening dat dit wederom voornamelijk gebaseerd is op observationele studies bij patiënten met uiteenlopende indicaties voor het gebruik van LMWH. Derhalve komt de werkgroep tot de onderstaande overweging:

Bij een eGFR < 30 ml/min/1.73m² is er geen duidelijk voordeel en mogelijk zelfs een nadeel van ongefractioneerde heparine ten opzichte van LMWH met betrekking tot voorkomen van recidief VTE en/of ernstige bloedingen.

Bronnen: Thorevska, 2004; Hoffman, 2012; Trujillo, 2013; Sharif, Askari 2014; Li, 2015; Park, 2016.

In de praktijk kan overwogen worden om ongefractioneerde heparine met name te verkiezen boven LMWH bij een eGFR < 30 ml/min/1.73m² indien een patiënt instabiel is, mogelijk een spoedingreep zal moeten ondergaan of een bijkomstig verhoogd risico op ernstige bloedingen heeft, bijvoorbeeld een trombopenie of gebruik van dubbele trombocytenaggregratie remming. Dit vanwege het feit dat ongefractioneerde heparine ten opzichte van LMWH makkelijker en sneller te antagoneren is (middels aanpassing van de pomp en/of toediening van protamine).