Antitrombotisch beleid

Initiatief: NIV Aantal modules: 86

Behandeling VTE met LMWH bij nierfunctiestoornissen

Uitgangsvraag

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  • Kunnen patiënten met nierfunctiestoornissen en diep veneuze trombose en/of longembolie (VTE) behandeld worden met een aangepaste dosering LMWH?
  • Moet antistollingsbehandeling met LMWH bij patiënten met nierfunctiestoornissen en diep veneuze trombose en/of longembolie (VTE) worden geleid op basis van anti-Xa activiteit?

Aanbeveling

LMWH bij een eGFR 30 tot 60 ml/min/1.73m2

Overweeg bij een eGFR 30 tot 60 ml/min/1.73m2 een eenmalige 100% startdosering enoxaparine, nadroparine of dalteparine.

 

Geef een vervolgdosering met een dosisreductie van 25%.

 

Bij een behandeling langer dan 3 dagen kan worden overwogen om eenmalig de anti-Xa activiteit te meten om de therapie te controleren en de dosering eventueel aan te passen tot de anti-Xa target range (bij eenmaal daagse dosering 1.0 tot 2.0 U/ml en bij tweemaal daagse dosering: 0.6 tot 1.0 U/ml). Hierbij dient nooit een hogere dosering te worden gegeven dan de volledige dosis op basis van het lichaamsgewicht.

 

Bij gebruik van tinzaparine is geen dosisreductie noodzakelijk bij een eGFR tussen de 30 en 60 ml/min/1.73m2.

 

LMWH bij een eGFR < 30 ml/min/1.73m2

Overweeg bij een eGFR < 30 ml/min/1.73m2 een eenmalige 100% startdosering enoxaparine, nadroparine of dalteparine.

 

Geef een vervolgdosering met een dosisreductie van 50%.

 

Bij een behandeling langer dan 3 dagen kan worden overwogen om eenmalig de anti-Xa activiteit te meten om de therapie te controleren en de dosering eventueel aan te passen tot de anti-Xa target range (bij eenmaal daagse dosering 1.0 tot 2.0 U/ml en bij tweemaal daagse dosering: 0.6 tot 1.0 U/ml). Hierbij dient nooit een hogere dosering te worden gegeven dan de volledige dosis op basis van het lichaamsgewicht.

 

Bij gebruik van tinzaparine is geen dosisreductie noodzakelijk bij een eGFR < 30 ml/min/1.73m2

Overwegingen

De uitgangsvragen kunnen op basis van de beschikbare literatuur niet beantwoord worden, omdat deze vergelijkingen niet direct zijn gedaan. Er zijn geen randomized controlled trials gedaan, alleen, vaak kleinschalige, observationele studies, die afwisselend anti-Xa activiteit of klinische uitkomsten als bloedingen of trombose als uitkomstmaat hebben. Deze studies zijn bovendien heterogeen wat betreft indicatie voor de behandeling met LMWH, rapportage van relevante klinische uitkomsten en vaak er is sprake van een relatief korte behandelduur. Tot slot zijn er onvoldoende studies van bepaalde typen LMWH, waardoor een advies ten aanzien van afzonderlijke typen LMWH moeilijk te onderbouwen is.

 

De meeste literatuur betreft enoxaparine. Op basis van twee meta-analyses van observationele studies, lijkt enoxaparine een verhoogd bloedingsrisico te geven, ook bij een dosisreductie bij verminderde nierfunctie (Lim, 2006; Hoffman, 2012). De meeste van deze studies zijn gedaan bij patiënten met een acuut coronair syndroom of atriumfibrilleren. Een aantal studies includeerde ook patiënten met de indicatie VTE. Deze uitkomsten werden echter niet apart vermeld. De mogelijk verhoogde stapeling van enoxaparine en daarmee grotere kans op bloedingen bij een verminderde nierfunctie, zou verklaard kunnen worden door de relatief lage molecuulmassa van enoxaparine (3500 tot 5500Da) en de hoge accumulatiefactor ten opzichte van andere LMWHs (Schmid, 2009). Hierdoor wordt een relatief groter deel van de totale eliminatie bepaald door renale klaring. Voor LMWHs met een hoger molecuulgewicht is de verhouding renale/totale klaring lager dan voor kleinere moleculen en is er dus minder kans op stapeling bij een verminderde nierfunctie. Zo heeft nadroparine, in vergelijking met enoxaparine, een iets hoger molecuulgewicht (4200 tot 4800Da), gevolgd door dalteparine (5000 tot 5950Da) en tinzaparine (6500Da).

 

Op basis van deze theoretische overweging en de beschikbare studies met enoxaparine, zou enoxaparine niet de eerste keus zijn bij patiënten met een sterk verminderde nierfunctie (eGFR< 30ml/min/1.73m2). Hierbij dient wel worden meegewogen dat het aantal studies met andere typen LMWH vele malen kleiner is, waardoor een goede vergelijking op basis van klinische data ontbreekt.

 

Mogelijk is het hogere molecuulgewicht ook de verklaring voor het feit dat een volledige dosis tinzaparine bij patiënten met indicatie VTE, het risico op ernstige bloedingen niet lijkt te verhogen, zelfs niet bij een eGFR < 30ml/min/1.73m2 (Sigure t, 2000; Pautas, 2002; Siguret, 2011; Leizorovicz, 2011). Een recente kleinschalige Nederlandse retrospectieve studie in 18 patiënten met een eGFR < 30ml/min/1.73m2 en 22 patiënten met een eGFR 30-60 ml/min/1.73m2 met diverse indicaties voor LMWH gebruik, liet zien dat een dosisreductie tinzaparine (50% bij een eGFR < 30ml/min/1.73m2 en 25% bij een eGFR 30-60ml/min/1.73m2) leidde tot inadequate anti-Xa activiteit in beide groepen. Echter, hierbij dient opgemerkt te worden dat bij 71% van de patiënten waarbij geen dosisreductie was toegepast, eveneens een subtherapeutische anti-Xa activiteit werd gemeten (Olie, 2017).

 

Ook voor dalteparine zou kunnen gelden dat er geen dosisreductie noodzakelijk is bij een verminderde nierfunctie, hoewel dit voor dalteparine slechts op twee studies gebaseerd kan worden (Shprecher, 2005; Park, 2016). De studie van Shprecher (2005) is een kleine prospectieve studie in slechts 11 patiënten met een eGFR < 40ml/min/1.73m2 met uiteenlopende indicaties voor het gebruik van LMWH. Deze patiënten werden vergeleken met 11 patiënten met een eGFR > 40ml/min/1.73m2. De studie beschrijft geen klinische uitkomsten, maar alleen vergelijkbare anti-Xa activiteit tussen de twee groepen bij een volledige dosis dalteparine. Mede gezien de grote spreiding in gemeten anti-Xa activiteit, is deze studie te klein om conclusies aan te kunnen verbinden. De studie van Park uit 2016 is groter en betreft een retrospectieve studie in 215 patiënten met een eGFR < 30ml/min/1.73m2, met wederom uiteenlopende indicaties voor antistollingsmedicatie, waarin een volledige dosis dalteparine wordt vergeleken met ongefractioneerde heparine op het optreden van een majeure bloeding op dag 10 van de behandeling. Er was een niet-significant lager aantal ernstige bloedingen in de groep die met dalteparine werd behandeld. Op basis van bovenstaande twee studies kan er niet met voldoende zekerheid worden gesteld dat dalteparine geen dosisreductie behoeft bij patiënten met een eGFR< 30ml/min/1.73m2. Er zijn geen studies bekend die gekeken hebben naar klinische uitkomsten bij een volledige of gereduceerde dosis dalteparine bij patiënten met een eGFR 30-60ml/min/1.73m2.

 

Op basis van het relatief lage molecuulgewicht van nadroparine (4200 tot 4800Da) en de daarmee samenhangende overwegend renale klaring, zou dit type LMWH niet de eerste keus zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Daarbij is dit type LMWH calcium-houdend, hetgeen geassocieerd is met een hogere kans op het ontwikkelen van subcutane calciumneerslagen op de injectieplaatsen. Dit is met name beschreven bij patiënten met nierfalen en hyperfosfatemie. Uit een landelijke enquête onder Nederlandse nefrologen is gebleken dat in 56% van de Nederlandse ziekenhuizen nadroparine de eerste keus LMWH is voor de behandeling van acute VTE (Russcher, 2013).

 

De klinische uitkomsten van een volledige of gereduceerde dosis nadroparine bij patiënten met een verminderde nierfunctie zijn niet onderzocht. Er zijn slechts twee studies met dit type LMWH gedaan. Beide zijn afkomstig uit Nederland en hadden anti-Xa activiteit als uitkomstmaat (Russcher, 2013; van Ojik, 2016). In de retrospectieve studie van Russcher (2013) werden 16 patiënten met eGFR 30-60 ml/min/1.73m2 en 26 patiënten met een eGFR < 30ml/min/1.73m2 behandeld met een 25% gereduceerde dosis nadroparine vanwege uiteenlopende indicaties voor antistollingstherapie. In de groep met een eGFR 30-60 ml/min/1.73m2 waren de anti-Xa activiteit in 75% van de patiënten op streefwaarde en in 19% boven de target range. In de groep met een eGFR < 30ml/min/1.73m2 was dit 65% respectievelijk 27%. Op basis van het resterende relatief hoge percentage sub-therapeutische activiteit (circa 10% in elke groep) concludeerden de auteurs dat de dosering van nadroparine met voorzichtigheid moet worden aangepast. De studie van Ojik (2016) betreft een prospectieve studie waarin de anti-Xa activiteit na een behandeling met nadroparine met dosering conform de NfN richtlijn 2012 in 97 patiënten met een eGFR < 60ml/min/1.73m2 zijn vergeleken met die van patiënten met een eGFR > 60ml/min/1.73m2. De conclusie was dat de dosisaanpassing conform de richtlijn leidde tot equivalente anti-Xa activiteit in vergelijking met de patiënten zonder nierinsufficiëntie. In deze studie werd in totaal één ernstige bloeding gerapporteerd, in een patiënt met overigens subtherapeutische anti-Xa activiteit.

 

Overigens blijft de associatie tussen hoge anti-Xa activiteit (mogelijke overdosering) en bloedingen enerzijds en lage anti-Xa activiteit (mogelijke onderdosering) trombose anderzijds, onduidelijk bij patiënten met een verminderde nierfunctie. In de literatuur bestaan er aanwijzingen dat hoge anti-Xa activiteit geassocieerd zijn met bloedingen en lage anti-Xa activiteit met (recidief) trombose (Nieuwenhuis, 1991; Levine, 1989; Montalescot, 2004). Veelal betreft dit studies bij patiënten met een normale nierfunctie of met een andere indicatie dan VTE.

 

Er is een studie (Nieuwenhuis, 1991) in 194 patiënten met acute VTE, met voor het overgrote deel een normale nierfunctie, die werden behandeld met ongefractioneerde heparine of dalteparine, waarbij er meer bloedingen werden geobserveerd bij anti-Xa activiteit groter dan 0.8 U/mL, zowel bij behandeling met ongefractioneerde heparine als met dalteparine. Bij 163 patiënten behandeld met een profylactische dosering enoxaparine na een heupvervanging, werd een significante relatie tussen anti-Xa activiteit en nabloedingen (P = 0,002) en postoperatieve trombose (p = 0,03) gezien (Levine, 1989). In een studie bij 802 patiënten met een eGFR < 30ml/min/1,73m2 die behandeld werden met een volledige dosis enoxaparine na een STEMI, was de 30-dagen mortaliteit driemaal zo hoog bij degenen met een lage anti-Xa activiteit ten opzichte van de patiënten met een anti-Xa activiteit binnen de streefwaarde (p=0,004, Montalescot 2004).

 

Ook zijn er studies die deze relatie tussen anti-Xa activiteit en klinische uitkomsten niet hebben kunnen aantonen (Bergqvist, 1986; Koller, 1986; Rabbat, 2005; Hammerstingl, 2005; Schmid, 2009; Douketis, 2008; Tincani, 2006; Mahe, 2007; Alhenc-Gelas, 1994).

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Het goed informeren van patiënten die antitrombotica gebruiken is belangrijk. Zie voor de belangrijkste aandachtspunten de module ‘Communicatie met patiënten’.

 

Samenvattend zijn op grond van de bestaande literatuur hooguit onderstaande overwegingen te formuleren:

  1. Standaard therapeutische doses enoxaparine zijn geassocieerd met hogere anti-Xa activiteit en/of meer bloedingen bij een eGFR < 60ml/min/1.73m2.
    Bronnen: Lim, 2006; Nutescu, 2009; De Carolis, 2012; Hoffman, 2012
  1. Het is mogelijk dat een reductie van de therapeutische dosis enoxaparine bij een eGFR < 60ml/min/1.73m2 geassocieerd is met een reductie in bloedingen, maar mogelijk ook met meer trombo-embolische events.
    Bronnen: Kruse, 2004; Montalescot, 2004; Lim, 2006; Hoffman, 2012; Pellizari, 2018
  1. Standaard therapeutische doses tinzaparine zijn mogelijk niet geassocieerd met hogere anti-Xa activiteit en/of meer bloedingen bij een eGFR < 60ml/min/1.73m2 en evenmin bij een eGFR < 30ml/min/1.73m2.
    Bronnen: Lim, 2006; George Philips, 2006; Siguret, 2011; Park, 2016; Olie, 2017
  1. Er is onvoldoende bewijs dat nadroparine in standaard therapeutische doses geassocieerd is met hogere anti-Xa activiteit en/of meer bloedingen bij een eGFR < 60ml/min/1.73m2.
    Bronnen: Hoffman, 2012; Russcher, 2013
  1. Het is mogelijk dat een reductie van de therapeutische dosis nadroparine bij een eGFR < 60ml/min/1.73m2 geassocieerd is met anti-Xa activiteit binnen de range.
    Bronnen: Russcher, 2013; van Ojik, 2016
  1. Er is onvoldoende bewijs dat een reductie van de therapeutische dosis nadroparine bij een eGFR < 60ml/min/1.73m2 geassocieerd is met minder bloedingen en/of recidief VTE.
    Bronnen: Hoffman, 2012; Russcher, 2013; van Ojik, 2016
  1. Er is onvoldoende bewijs dat anti-Xa activiteit buiten de target range in het algemeen is geassocieerd met het optreden van recidief VTE en/of ernstige bloedingen.
    Bronnen: Rabbat, 2005; Hammerstingl, 2005; Schmid, 2009; Douketis, 2008; Tincani, 2006; Mahe, 2007

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Op grond van de eerdergenoemde overwegingen en de farmacokinetische eigenschappen van enoxaparine en nadroparine, is het aannemelijk dat een dosisreductie bij een eGFR < 60ml/min/1.73m2 noodzakelijk is.

 

Voor tinzaparine acht de werkgroep het op basis van de beschikbare studies en farmacokinetische eigenschappen voldoende aannemelijk dat er geen dosisreductie noodzakelijk is bij een eGFR < 60ml/min/1.73m2. Dit is een aanpassing ten opzichte van de aanbevelingen in de eerdere Nederlandse Federatie voor Nefrologie (NfN) richtlijn ‘Antistolling met LMWH bij nierinsufficiëntie’ (2012) en de NIV richtlijn ‘antitrombotisch beleid’ (2016). Tevens is met deze aanpassing de discrepantie met het advies in het farmacotherapeutisch kompas, zijnde geen dosisreductie, komen te vervallen.

 

Voor dalteparine zou op basis van de farmacokinetiek en de beperkte beschikbare data wellicht hetzelfde kunnen gelden als voor tinzaparine, echter alleen op basis van de eerder besproken relevante studies (Shprecher, 2005; Park, 2016), acht de werkgroep dit thans onvoldoende onderbouwd.

 

Of de eveneens aanbevolen monitoring met anti-Xa activiteit leidt tot betere klinische uitkomsten bij patiënten met nierinsufficiëntie, is op basis van de huidige literatuur niet vast te stellen. Echter, ondanks beperkte en soms tegenstrijdige bewijsvoering, is het meten van anti-Xa activiteit op dit moment de enige beschikbare methode om de activiteit van LMWHs te monitoren. Er is op grond van de huidige literatuur onvoldoende onderbouwing voor het hanteren van verschillende anti-Xa streefwaarden bij de verschillende typen LMWH, hoewel dit wel door sommige studies wordt gesuggereerd.

 

Dit heeft geleid tot onderstaande aanbevelingen, conform de eerdere NfN en NIV richtlijn uit 2012 respectievelijk 2016, met uniforme anti-Xa streefwaarden voor de verschillende typen LMWH, zijnde:

 

Piekwaarden van anti-Xa circa 4-uur (3 tot 5 uur) na subcutane injectie. De target range (U/ml) hangt af van de frequentie waarmee de LMWH wordt gedoseerd, eenmaal of tweemaal per dag. In het algemeen geldt: voor eenmaal daagse dosering 1.0 tot 2.0 U/ml en bij tweemaal daagse dosering: 0.6 tot 1.0 U/ml. Deze streefwaarden zijn echter nooit prospectief onderzocht (Lim, 2010).

 

De werkgroep wil hierbij tevens het advies geven om op basis van de gemeten anti-Xa activiteit niet hoger te doseren dan de volledige dosis op basis van het lichaamsgewicht. Dit omdat uit diverse studies blijkt dat ook bij een substantieel deel van de patiënten die een volledige dosis krijgt, sub-therapeutische anti-Xa waarden worden gemeten (van Ojik, 2016; Olie, 2017) en het theoretische risico bij nierinsufficiëntie vooral overdosering door verminderde renale klaring betreft.

 

Hoewel het geen uitgangsvraag van de huidige richtlijn betrof, heeft de werkgroep ook aandacht besteed aan de bewijsvoering ten aanzien van een eventuele voorkeur voor ongefractioneerde heparine ten opzichte van LMWH bij patiënten met een eGFR < 30ml/min/1.73m2. Er bestond met betrekking tot dit onderwerp een discrepantie tussen de NIV richtlijn antitrombotisch beleid (2016) en de NfN richtlijn Antistolling met LMWH bij nierinsufficiëntie (2012).

 

Inmiddels zijn er meer aanwijzingen dat LMWH even veilig en mogelijk veiliger is dan ongefractioneerde heparine bij een eGFR < 30ml/min/1.73m2, met de kanttekening dat dit wederom voornamelijk gebaseerd is op observationele studies bij patiënten met uiteenlopende indicaties voor het gebruik van LMWH. Derhalve komt de werkgroep tot de onderstaande overweging:

 

Bij een eGFR < 30 ml/min/1.73m2 is er geen duidelijk voordeel en mogelijk zelfs een nadeel van ongefractioneerde heparine ten opzichte van LMWH met betrekking tot voorkomen van recidief VTE en/of ernstige bloedingen.

Bronnen: Thorevska, 2004; Hoffman, 2012; Trujillo, 2013; Sharif, Askari 2014; Li, 2015; Park, 2016.

 

In de praktijk kan overwogen worden om ongefractioneerde heparine met name te verkiezen boven LMWH bij een eGFR < 30 ml/min/1.73m2 indien een patiënt instabiel is, mogelijk een spoedingreep zal moeten ondergaan of een bijkomstig verhoogd risico op ernstige bloedingen heeft, bijvoorbeeld een trombopenie of gebruik van dubbele trombocytenaggregratie remming. Dit vanwege het feit dat ongefractioneerde heparine ten opzichte van LMWH makkelijker en sneller te antagoneren is (middels aanpassing van de pomp en/of toediening van protamine).

Onderbouwing

Laagmoleculair gewichtsheparines (LMWHs) worden grotendeels renaal geklaard. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie en een indicatie voor langdurige behandeling met een therapeutische dosering LMWH is het thans onvoldoende duidelijk wat de juiste dosis moet zijn om zowel recidief trombose als bloedingen te voorkomen. In de praktijk wordt een vaste dosisreductie gehanteerd afhankelijk van de ernst van de nierschade, eventueel gecombineerd met meting van serum anti-Xa activiteit. Het is onvoldoende duidelijk of deze vaste dosisreductie voor alle typen LWMH juist is. Daarnaast is onvoldoende duidelijk of hoge anti-Xa activiteit (vermoedelijke overdosering) bij elk type LMWH en bij elk stadium chronische nierschade geassocieerd is met bloedingen. Dit geldt ook voor de vraag of lage anti-Xa activiteit (vermoedelijke onderdosering) geassocieerd is met recidief trombose bij elk stadium chronische nierschade.

-

GRADE

Er zijn geen studies beschikbaar die een aangepaste dosering LMWH vergelijken met standaard dosering LMWH bij patiënten met nierfunctiestoornissen (eGFR < 60ml/min/1.73m2) met diep veneuze trombose en/of longembolie.

De literatuur search heeft geen gerandomiseerde trials gevonden die een aangepaste dosering LMWH vergelijken met standaard dosering LMWH bij patiënten met nierfunctiestoornissen (klaring < 60ml/min) met diep veneuze trombose en/of longembolie.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

  • Wat is de effectiviteit en veiligheid van antistollingstherapie met een aangepaste dosering LMWH in vergelijking met een gebruikelijke dosering LMWH op het risico voor een recidief VTE of een majeure bloeding bij patiënten met nierfunctiestoornissen?
  • Wat is de effectiviteit en veiligheid van antistollingstherapie met een aangepaste dosering LMWH gebaseerd op metingen van anti-Xa activiteit in vergelijking met een vaststaande dosering LMWH op het risico voor een recidief VTE of een majeure bloeding bij patiënten met nierfunctiestoornissen?

 

P: patiënten met nierfunctiestoornissen (geschatte glomerulaire filtratie snelheid (eGFR) < 60ml/min/1.73m2) met diep veneuze trombose en/of longembolie. Patiënten met nierfunctie vervangende therapie worden uitgesloten;

I: aangepaste dosering laagmoleculair gewicht heparine (LMWH). Studies met ongefractioneerde heparine worden niet meegenomen;

I: dosering laagmoleculair gewicht heparine (LMWH) aangepast op basis van gemeten anti-Xa activiteit;

C: vaststaande dosering LMWH

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte het risico op recidief VTE, het risico op majeure bloeding, het gecombineerde risico op recidief VTE of majeure bloeding en mortaliteit belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase is op 15 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar Systematische reviews, RCT’s en observationeel onderzoek verschenen vanaf 1946. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 463 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerd onderzoek of een systematische review met een met gedetailleerde/gedocumenteerde zoekstrategie, risk of bias en studieselectie in het Engels of Nederlands, of observationeel onderzoek die aan de PICO voldoen. De literatuurselectie is samen met de module ‘Behandeling patiënten met nierfunctiestoornis en risico op VTE met LMWH’ gedaan. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 18 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 18 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 0 studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Er zijn geen studies opgenomen in de literatuuranalyse. Eventuele observationele studies die voor deze patiëntengroep zijn gevonden worden meegenomen in de overwegingen.

  1. Bergqvist D, Burmark US, Frise11 J, Hallbook T, Lindblad B, Risberg B, Tomgren S, Wallin G (1986). Low molecular weight heparin once daily compared with conventional low dose heparin twice daily. A prospective double-blind multi-centre trial on prevention of postoperative thrombosis. Br J Surg 73:204.
  2. DeCarolis DD; Joey G. Thorson; Megan A. Clairmont; Amy M. Leuthner, Thomas S. Rector, Gerhard J. Johnson (2012). Enoxaparin Outcomes in Patients With Moderate Renal Impairment. Arch Intern Med. 172(22):1713-1718.
  3. Douketis J, Cook D, Meade M, Guyatt G, Geerts W, Skrobik Y, Albert M, Granton J, Hébert P, Pagliarello G, Marshall J, Fowler R, Freitag A, Rabbat C, Anderson D, Zytaruk N, Heels-Ansdell D, Crowther M; Canadian Critical Care Trials Group (2008). Prophylaxis against deep vein thrombosis in critically ill patients with severe renal insufficiency with the low-molecular-weight heparin dalteparin: an assessment of safety and pharmacodynamics: the DIRECT study. Arch Intern Med. 168(16):1805-12. doi: 10.1001/archinte.168.16.1805.
  4. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM (2012). Parenteral anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 141(2 Suppl):e24S-e43S. doi: 10.1378/chest.11-2291.
  5. George-Phillips KL, Bungard TJ (2006). Use of low-molecular-weight heparin to bridge therapy in obese patients and in patients with renal dysfunction. Pharmacotherapy. 26(10):1479-90.
  6. Hammerstingl C, Omran H, Tripp C, Poetzsch B (2009). How useful is determination of anti-factor Xa activity to guide bridging therapy with enoxaparin? A pilot study. Thromb Haemost. 101(2):325-32.
  7. Hoffmann P, Keller F. European Journal of Clinical Pharmacology (2012). Increased major bleeding risk in patients with kidney dysfunction receiving enoxaparin: A meta-analysis. 68(5):757-65.
  8. Koller M, Schoch U, Buchmann P, Largiadbr F, von Felten A, Frick PG (1986). Low molecular weight heparin (MI-2165) as thromboprophylaxis in elective visceral surgery. A randomized double-blind study versus unfractionated heparin. Thromb Haemost 56243.
  9. Kruse MW, Lee JJ (2004). Retrospective evaluation of a pharmacokinetic program for adjusting enoxaparin in renal impairment. Am Heart J. 148(4):582-9.
  10. Li G, Cook DJ, Levine MA, Guyatt G, Crowther M, Heels-Ansdell D, Holbrook A, Lamontagne F, Walter SD, Ferguson ND, Finfer S, Arabi YM, Bellomo R, Cooper DJ, Thabane L; PROTECT Investigators for the Canadian Critical Care Trials Group; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group (2015). Competing Risk Analysis for Evaluation of Dalteparin Versus Unfractionated Heparin for Venous Thromboembolism in Medical-Surgical Critically Ill Patients. Medicine (Baltimore). 94(36):e1479.
  11. Lim W, Dentali F, Eikelboom JW, Crowther MA (2006). Meta-analysis: Low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Annals of Internal Medicine. 144(9):673-84.
  12. Lim, W. (2010). Using low molecular weight heparin in special patient populations. Journal of thrombosis and thrombolysis, 29(2), 233-240.
  13. Leizorovicz A, Siguret V, Mottier D; Innohep® in Renal Insufficiency Study Steering Committee, Leizorovicz A, Siguret V, Mottier D, Clonier F, Janas M, Stinson J, Townshend G, Maddalena M (2011). Safety profile of tinzaparin versus subcutaneous unfractionated heparin in elderly patients with impaired renal function treated for acute deep vein thrombosis: the Innohep® in Renal Insufficiency Study (IRIS). Thromb Res. 128(1):27-34. doi: 10.1016/j.thromres.2011.03.002.
  14. Levine MN, Planes A, Hirsh J, Goodyear M, Vochelle N, Gent M (1989). The relationship between anti-factor Xa level and clinical outcome in patients receiving enoxaparine low molecular weight heparin to prevent deep vein thrombosis after hip replacement. Thromb Haemost. 24;62(3):940-4.
  15. Mahé I, Aghassarian M, Drouet L, Bal Dit-Sollier C, Lacut K, Heilmann JJ, Mottier D, Bergmann JF (2007). Tinzaparin and enoxaparin given at prophylactic dose for eight days in medical elderly patients with impaired renal function: a comparative pharmacokinetic study. Thromb Haemost. 97(4):581-6.
  16. Montalescot G, Collet JP, Tanguy ML, Ankri A, Payot L, Dumaine R, Choussat R, Beygui F, Gallois V, Thomas D (2004). Anti-Xa activity relates to survival and efficacy in unselected acute coronary syndrome patients treated with enoxaparin. Circulation. 110(4):392-8.
  17. Nagge J, Crowther M, Hirsh J (2002). Is impaired renal function a contraindication to the use of low-molecular-weight heparin? Archives of Internal Medicine. 162(22):2605-9.
  18. Nieuwenhuis, H. K., Albada, J., Banga, J. D., & Sixma, J. J. (1991). Identification of risk factors for bleeding during treatment of acute venous thromboembolism with heparin or low molecular weight heparin. Blood. 78 (9):2237-2343.
  19. Nutescu EA, Spinler SA, Wittkowsky A, Dager WE (2009). Low-molecular-weight heparins in renal impairment and obesity: Available evidence and clinical practice recommendations across medical and surgical settings. Annals of Pharmacotherapy. 43(6):1064-83.
  20. Van Ojik AL., Hemmelder M., Hoogendoorn M., Folkeringa R., Smit R., Derijks H. J., van Marum RJ, Hofma SH, Van Roon E. N. (2016). Anti-Xa activity of therapeutic nadroparin in patients with renal impairment treated according to the Dutch Federation of Nephrology guideline: Comparison with standard dosing in patients with normal renal function. Pharmaceutisch Weekblad, 151(46), 19-22.
  21. Olie RH, Meertens NEL, Henskens YMC, Ten Cate H (2017). Empirically Reduced Dosages of Tinzaparin in Patients with Moderate-to-Severe Renal Insufficiency Lead to Inadequate Anti-Xa Levels. Nephron. 137(2):113-123. doi: 10.1159/000477474.
  22. Park D, Southern W, Calvo M, Kushnir M, Solorzano C, Sinnet M, Billett HH (2016). Treatment with Dalteparin is Associated with a Lower Risk of Bleeding Compared to Treatment with Unfractionated Heparin in Patients with Renal Insufficiency. J Gen Intern Med. 31(2):182-187. doi: 10.1007/s11606-015-3466-4.
  23. Pautas E, Gouin I, Bellot O, Andreux JP, Siguret V (2002). Safety profile of tinzaparin administered once daily at a standard curative dose in two hundred very elderly patients. Drug Saf. 25(10):725-33.
  24. Pellizzari L, Facchinetti R, Corrà L, Sepe A, Fantin F, Fontana G, et al (2018). Can we reliably predict the level of anticoagulation after enoxaparin injection in elderly patients with renal failure? Aging Clin Exp Res. 2018 Jun;30(6):605-608. doi: 10.1007/s40520-017-0822-8.
  25. Schmid P, Brodmann D, Odermatt Y, Fischer AG, Wuillemin WA (2009). Study of bioaccumulation of dalteparin at a therapeutic dose in patients with renal insufficiency. J Thromb Haemost. 7(10):1629-32. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03556.x.
  26. Shprecher AR1, Cheng-Lai A, Madsen EM, Cohen HW, Sinnett MJ, Wong ST, Billett HH (2005). Peak antifactor xa activity produced by dalteparin treatment in patients with renal impairment compared with controls. Pharmacotherapy. 25(6):817-22.
  27. Siguret V, Gouin-Thibault I, Pautas E, Leizorovicz A (2011). No accumulation of the peak anti-factor Xa activity of tinzaparin in elderly patients with moderate-to-severe renal impairment: the IRIS substudy. J Thromb Haemost. 9(10):1966-72. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04458.x.
  28. Siguret V, Pautas E, Février M, Wipff C, Durand-Gasselin B, Laurent M, Andreux JP, d'Urso M, Gaussem P (2000). Elderly patients treated with tinzaparin (Innohep) administered once daily (175 anti-Xa IU/kg): anti-Xa and anti-IIa activities over 10 days. Thromb Haemost. 84(5):800-4.
  29. Thorevska N, Amoateng-Adjepong Y, Sabahi R, Schiopescu I, Salloum A, Muralidharan V, Manthous CA (2004). Anticoagulation in hospitalized patients with renal insufficiency: a comparison of bleeding rates with unfractionated heparin versus enoxaparin. Chest. 25(3):856-63.
  30. Trujillo-Santos J, MD, PhD, Sebastian Schellong, MD, PhD, Conxita Falga, MD, PhD, Vanessa Zorrilla, MD, PhD, Pedro Gallego, MD, PhD, Manuel Barrón, MD, Manuel Monreal, MD, PhD, and the RIETE Investigators (2013). Low-molecular-weight or Unfractionated Heparin in Venous Thromboembolism: The Influence of Renal Function. The American Journal of Medicine. 126, 425-434.
  31. Rabbat CG, Cook DJ, Crowther MA, McDonald E, Clarke F, Meade MO, Lee KA, Cook RJ (2005). Dalteparin thromboprophylaxis for critically ill medical-surgical patients with renal insufficiency. J Crit Care. 20(4):357-63.
  32. Russcher M, Josephus Jitta N, Kraaijenhagen RJ, Fijnheer R, Pasker-de Jong PC, Gaillard CA (2013). Preemptive dosage reduction of nadroparin in patients with renal failure: a retrospective case series. Clin Kidney J. 6(5):473-7. doi: 10.1093/ckj/sft083.
  33. Sharif-Askari FS, Sulaiman SAS, Sharif-Askari NS, Hussain AAS, Railey MJ (2014). Adverse outcomes of anticoagulant use among hospitalized patients with chronic kidney disease: A comparison of the rates of major bleeding events between unfractionated heparin and enoxaparin. PLoS ONE. 9(9).
  34. Tincani E1, Mannucci C, Casolari B, Turrini F, Crowther MA, Prisco D, Cenci AM, Bondi M (2006). Safety of dalteparin for the prophylaxis of venous thromboembolism in elderly medical patients with renal insufficiency: a pilot study. Haematologica. 91(7):976-9.

Er werden geen studies van voldoende kwaliteit gevonden en derhalve zijn er geen evidence tabellen opgesteld.

 

Exclusietabel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Shaikh 2017

Geen systematic review

Atiq 2015

Uitkomstmaat voldoet niet

Kebede 2013

Voldoet niet aan interventie/controle

Scotte 2012

Patiëntenpopulatie voldoet niet

Hoffmann 2012

Voldoet niet aan interventie/controle

Nutescu 2009

Geen systematic review

Lim 2006

Voldoet niet aan interventie/controle

George-Phillips 2006

Voldoet niet aan interventie/controle

Nagge 2002

Voldoet niet aan interventie/controle

Projean 2019

Geen vergelijkende studie

Espinosaalmanza 2019

Niet gerandomiseerde studie

Pellizzari 2018

Geen vergelijkende studie

Pai 2018

Ongefractioneerde heparine

Castellucci 2016

Geen vergelijkende studie

Atiq 2015

Voldoet niet aan interventie/controle

Sharif-Askari 2014

Ongefractioneerde heparine

Rico 2014

Voldoet niet aan interventie/controle

Hester 2014

Voldoet niet aan interventie/controle

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 24-03-2021

Laatst geautoriseerd  : 24-03-2021

Belangrijkste wijzigingenten opzichte van de vorige versie: Aantal nieuwe modules over compressie therapie bij DVT van het been; behandeling LMWH bij (risico op) VTE bij patiënten met nierfunctiestoornissen en strategie over bloed/ingreep bij trombolytica. De modules voor periprocedureel beleid en bloeding bij DOACS zijn gewijzigd

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule. Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met stollingsproblemen.

 

Kerngroep

  • Prof. dr. M.V. (Menno) Huisman, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV (voorzitter)
  • Dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip, internist-hematoloog, ErasmusMC, NIV, NVVH (Nederlandse Vereniging voor Hematologie)
  • Dr. F.A. (Erik) Klok, internist-vasculaire geneeskunde, LUMC, NIV
  • Dr. M.A. (Marc) Brouwer, cardioloog, RadboudUMC, NVVC
  • Dr. H.B. (Harmen) Ettema, orthopedisch chirurg, Isala, NOV
  • Drs. B. (Banne) Nemeth, aios orthopedie, LUMC, NOV
  • Dr. A.M. (Arno) Wiersema, vaatchirurg, NVVH
  • Dr. M.E. (Maarten) Tushuizen, maag-darm-leverarts, LUMC, NVMDL
  • Dr. J.M. (Jonathan) Coutinho, neuroloog, AMC-UVA, NVN
  • Drs. A. (Andrew) Oostindjer, huisarts/Kaderhuisarts HVZ, NHG

 

Klankbordgroep

  • Dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur, arts klinische chemie, Isala, NVKC
  • Dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert, anesthesioloog, ASZ, NVA
  • Dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus, gynaecoloog, OLVG, NVOG
  • Drs. R.J. (Repke) Snijder, longarts, Antoniusziekenhuis, NVALT
  • Drs. R.J. (Rutger) Lely, radioloog, VUMC, NVVR
  • Dr. C. (Bibi) van Montfrans, dermatoloog, ErasmusMC, NVDV
  • Dr. R.A. (Richard) Faaij, klinisch geriater, Diakonessenhuis, NVKG
  • Dr. B. (Bauke) van Minnen, kaakchirurg, UMCG, NVMKA
  • Drs. A (Annemarie) Auwerda, beleidsadviseur, Harteraad
  • Prof. dr. S (Saskia) Middeldorp, internist vasculaire-geneeskunde, AMC-UVA, NIV
  • M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten, internist - nefroloog, Hagaziekenhuis, NIV
  • Dr. L. (Lilly) Jakulj, internist-nefroloog, Amsterdam UMC, NIV
  • Dr. M. (Marcel) Schouten, internist - nefroloog, Tergooi, NIV
  • Dr. N. (Nakisa) Khorsand, ziekenhuisapotheker, OLVG, NVZA
  • Dr. M.F. (Margreet) Warlé-van Herwaarden, openbaar apotheker, KNMP

 

Met ondersteuning van

  • Dr. S.R. (Sabine) Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. E. (Ellen) Paap, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. H. (Hanneke) Olthuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. E. (Eva) Volmeijer, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten [tot februari 2020]

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kerngroep

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

prof. dr. M.V. (Menno) Huisman

Internist vasculaire geneeskunde Leids Universitair Medisch Centrum

- Voorzitter commissie herziening Antitrombotisch Beleid, onbetaald
- Voorzitter commissie landelijke transmurale afspraak antistolling, onbetaald
- Voorzitter werkgroep met inspectie over indicator antistolling, onbetaald

- Adviseur farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen maken (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

- ZONMW grant Dutch-AF - registry met onderzoek op het gebied van antistolling bij patiënten met atriumfibrilleren (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

- Research grants van farmaceutische bedrijven die (nieuwe) antistollingsmiddelen make; (gelden gaan naar afdeling Interne Geneeskunde LUMC)

Deelname in werkgroep als voorzitter in verband met expertise op dit gebied.

In verband met adviseur farmaceutische bedrijven: participeert niet bij besluitvorming middelen

dr. M.J.H.A. (Marieke) Kruip

Internist-hematoloog Erasmus MC

Medisch leider trombosedienst Star-SHL, gedetacheerd vanuit het Erasmus MC

- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Boehringer-Ingelheim
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Daiichi Sankyo
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Bayer
- Anti-thrombotic stewardship S-team introduction (2015-2016) Pfizer

- 2016: Symposium over Richtlijn antitrombotisch beleid, internistendagen en bijscholing / Bayer / € 1169,- + € 129,-, € 224,- ten gunste van de afdeling hematologie

In verband met belangen geen participatie besluitvorming keuze middelen

dr. F.A. (Erik) Klok

Internist Vasculair geneeskundige, LUMC, Leiden

Adjunct Professor Universiteit van Mainz, Duitsland (onbetaald)

Dr. F.A. Klok heeft financiële steun ontvangen voor studies (unrestricted research grants) van Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, MSD, Actelion, Trombose Stichting Nederland, de Hartstichting en ZonMW. Dit betroffen allen studies naar diagnostiek van longembolie/DVT of voorkomen van lange termijn effecten (pulmonale hypertensie, lagere kwaliteit van leven et cetera).

Geen, gesponsorde studies gaan over diagnostiek. Diagnostiek komt vooralsnog niet aan bod in deze richtlijn. Mocht dit het geval zijn belangen opnieuw bespreken. Geen actie nodig

dr. M.A. (Marc) Brouwer

Cardioloog, Radboudumc

- Afgevaardigde van de NVVO bij LSKA (onbetaald)
- Wetenschappelijke Raad van de Nederlandse Reanimatie raad (onbetaald)

De researchafdeling cardiologie heeft voor verschillende projecten financiële ondersteuning ontvangen van : Astra Zeneca, BMS-Pfizer, Boehringer Ingelheim, Beyer, Daiichi Sankyo

- Dutch AF registry
TRAIL randomized trial
REDUCE trial on DAFT duration
REDUCE MVI trial

Geen, ander onderwerp

dr. H.B. (Harmen) Ettema

Orthopedisch chirurg Isala Klinieken, Zwolle

 

In verleden deelname verschillende RCT waarvan de laatste > 3 jaar gelden

RCT's >3 jaar geleden, geen actie

drs. B. (Banne) Nemeth

AIOS Orthopedie LUMC Leiden

PhD Klinische Epidemiologie en Orthopedie, LUMC Leiden

 

 

geen

dr. A.M. (Arno) Wiersema

Vaatchirurg in het Westfriesgasthuis te Hoorn en AUMC, locatie Vumc

Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn

Grant onderzoek ACT en heparine arteriële vaatingrepen Medtronic, geen onderwerp van deze richtlijn

geen

dr. M.E. (Maarten) Tushuizen

MDL-arts, staflid Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

MDL-arts; DC-kliniek Almere, Almere, verrichten van endoscopie (betaald)

 

geen

dr. J.M. (Jonathan) Coutinho

Neuroloog Amsterdam UMC

 

RESPECT-CVT studie. Gefinancierd door Boehringer. Ondergetekende zit in het steering Committee van deze studie

geen actie, studie gaat over andere patiëntpopulatie

A. (Andrew) Oostindjer

Huisarts - eigen praktijk in Oldenzaal.
Kaderhuisarts HVZ

Als Kaderhuisarts HVZ:
Onderwijs verzorgen voor verschillende organisaties (Zorggroep Thoon, - Zorggroep HRZU, SCEM, Health Investment, HartVaatHAG, huisartsen opleiding VUA dependance Twente)
- verschillende andere organisaties onder andere farmaceutische bedrijven zoals Pfizer, BMS Bayer, Sanofi Aventis, Astra Zeneca, Amgen

Consulent voor Pfizer - beoordelen van informatie materiaal bedoeld voor patiënten en medici.

Momenteel wel lid van de antistollingscommissie van het Medisch Spectrum Twente (onbetaald)

geen

Klankbordgroep

dr. J.J.C.M. (Sjef) van de Leur

Arts klinische chemie, Isala

Bestuurslid FNT, onbetaald

 

Geen

dr. A.W.M.M. (Ankie) Koopman - van Gemert

Anesthesioloog, opleider Albert Schweitzer ziekenhuis

- participatie richtlijnen: neuraxisblokkade, bloedtransfusie, ESA (vacatiegelden)

- bestuur TRIP en vz hemovigilantiekamer (onbetaald)

- gebruikersgroep sanquin (onbetaald)
- lid experteam antistolling en veiligheid rapport voor minister (onbetaald)
- IGZ indicatoren antistolling (onbetaald)

 

Geen

dr. M.G. (Mariëlle) van Pampus

Gynaecoloog OLVG

 

 

Geen

drs. R.J. (Repke) Snijder

Longarts st. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein

 

 

Geen

drs. R.J. (Rutger) Lely

(Interventie)radioloog AUMC, locatie Vumc

 

 

Geen

dr. C. (Bibi) van Montfrans

Dermatoloog Erasmus MC

- Lid board European academy of dermatology and venereology (EADV) (onbetaald)
- lid scientific programming committee EADV
voorzitter patient working group EADV
(onbetaald)

 

Geen

dr. R.A. (Richard) Faaij

Klinisch geriater Diakonessenhuis Utrecht-Zeist-Doorn

 

 

Geen

dr. B. (Bauke) van Minnen

Kaakchirurg UMCG

 

 

Geen

mw. A (Annemarie) Auwerda

Beleidsadviseur, Harteraad

 

 

Geen

prof. dr. S (Saskia) Middeldorp

Internist-vasculair geneeskundige, hoogleraar Trombose en hemostase Amsterdam UMC - locatie AMC Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam

Onbetaald: NVTH-voorzitter, Stichting Haemophilia-bestuurslid, Stichting Amstol - bestuurslid
ASH Guideline Coordination Committee-lid
EHA Guideline Executive Committee-lid

Betaald: Diverse honoraria naar AMR Medical Research B.V.

Bedrijven: Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer Ingelhei - Daiichi Sankyo - GKS - Portola - Sanquin -Sanofi. Voor lezingen/onderwijs

Research support, wordt betaald aan AMC Medical Research B.V. Bedrijven:

Aspen - Bayer - BMS/Pfizer - Boehringer lngelheim - Daiichi Sankyo - GSK - Portola - Sanquin

- Highlow studie, GSK, overgenomen door Aspen, financiering voor investigator initiated trial, wordt gestort op AMC Medical Research B.V

- Sanquin, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwilligers, wordt gestort op AMR Medical Research BV

- BMS/Pfizer, financiering voor vrijwilligersstudie naar reversal van NOACs in gezonde vrijwillers, wrodt gestort op AMR Medical Research BV

- Daiichi Sankyo, financiering voor investigator initiated study naar lange termijn gevolgen van VTE

Participeert niet bij besluitvorming omtrent middelen. In rol van klankbordgroeplid is hier echter ook geen sprake van. Participatie wegens expertise. Openheid over deze belangen is voldoende.

M.J. (Jacqueline) Krol- van Straaten

Internist - Nefroloog Haga ziekenhuis, Den Haag

Lid werkgroep KNMP Geneesmiddelen en Dialyse. Reis- en onkosten vergoeding (1-4x per jaar)

Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)

 

Geen

dr. M. (Marcel) Schouten

Internist-nefroloog Tergooi

Richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - betaald (vacatiegelden)

 

Geen

dr. N. (Nakisa) Khorsand

Ziekenhuisapotheker, OLVG, Amsterdam

Voorzitter special interest group hematologie van NVZA (onbetaald)

 

Geen

dr. M.F. (Margreet) Warlé- van Herwaarden

Apotheker, Apotheek Groesbeek

participeert af en toe in onderzoek (onbetaald)
participeert in regionale commissie DOAC's/NOA's Nijmegen (NECF) (onbetaald)
participeert in special interest group hart- en vaatziekten KNMP (onbetaald)

 

Geen

Dr. L. (Lilly) Jakulj

Internist-nefroloog Stichting Dianet

Internist-nefroloog Amsterdam UMC locatie AMC”

Lid richtlijnencommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie (onbetaald)

 

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Harteraad en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de werkgroep de knelpunten middels een enquête. Naast de in de kern- en klankbordgroep vertegenwoordigde partijen werden de FNT, IGJ, KiMO, NHG, NFU, NVZ, STZ, V&VN, Verenso, VIG, VWS, ZiNL en ZN uitgenodigd deze enquête in te vullen.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nul effect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, Glasziou P, Jaeschke R, Vist GE, Williams JW Jr, Kunz R, Craig J, Montori VM, Bossuyt P, Guyatt GH; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008 May 17;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

Schünemann, A Holger J (corrected to Schünemann, Holger J). PubMed PMID: 18483053; PubMed Central PMCID: PMC2386626.

Wessels M, Hielkema L, van der Weijden T. How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. J Med Libr Assoc. 2016 Oct;104(4):320-324. PubMed PMID: 27822157; PubMed Central PMCID: PMC5079497.

Volgende:
Kleppen en antistolling