Schildklieraandoeningen

Ik krijg onderzoek na 2 of meer miskramen
Ik denk na over een behandeling na 2 miskramen

Uitgangsvraag

Welke therapeutische interventies zouden kunnen worden aangeboden aan vrouwen met herhaalde miskramen en schildklieraandoeningen om de kans op een levendgeboren kind te vergroten?

Aanbeveling

Klinische hypothyreoïdie:

Behandel patiënten met klinische hypothyreoïdie en herhaalde miskramen met levothyroxine, vanwege de kans op mogelijke maternale en foetale complicaties

Subklinische hypothyreoïdie:

Behandel patiënten met herhaalde miskramen en subklinische hypothyreoïdie niet routinematig met levothyroxine in de zwangerschap.

Bij patiënten met herhaalde miskramen en subklinische hypothyreoïdie met een TSH > 10 mIU/L wordt behandeling met levothyroxine aanbevolen. Bij een TSH tussen 4 en 10 mIU/L kan behandeling worden overwogen, in samenspraak met patiënte en op basis van hoogte van TSH.

Euthyreoïdie en TPO-antistoffen:

Behandel vrouwen met een normale schildklierfunctie en aanwezigheid van TPO-antistoffen niet met levothyroxine, er is geen bewijs dat dit leidt tot meer doorgaande zwangerschappen.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Hypothyreoïdie

In de zwangerschap treden allerlei veranderingen in de schildklierfysiologie op, die zorgen voor variërende TSH en vrij T4 waarden. Deze veranderingen zorgen voor afwijkingen in referentiewaarden tussen zwangere en niet-zwangere vrouwen. In dat kader wordt geadviseerd om als referentiewaarden tijdens de zwangerschap de gebruikelijke referentiewaarden minus 0,5 mIU/L te hanteren (conform richtlijn Schildklierfunctiestoornissen).

Hypothyreodie (hoog TSH, laag vrij T4) is geassocieerd met zwangerschapscomplicaties (prematuriteit, laag geboortegewicht en miskramen), en neurocognitieve ontwikkelingsstoornissen bij de foetus. Het algemeen geldende advies is hypothyreoïdie te behandelen en bij een zwangerschap de dagelijkse dosis levothyroxine bij zwangerschap te verhogen, aangezien tijdens de zwangerschap er fysiologische veranderingen zijn gerelateerd met T4 gebruik (Khan, 2017).

Subklinische hypothyreoïdie

Er bestaan conflicterende adviezen over behandeling met levothyroxine bij vrouwen met herhaalde miskramen en subklinische hypothyreoïdie. In twee meta-analyses is het effect van behandeling op zwangerschapsuitkomsten met levothyroxine in euthyreote vrouwen met schildklierantistoffen samengevat (Thangaratinam, 2011; Vissenberg, 2012). Er werd verlaging van het risico op zwangerschapscomplicaties (inclusief het aantal miskramen) beschreven bij behandeling met levothyroxine, maar dit was niet specifiek bij vrouwen met herhaalde miskramen onderzocht.

De studie van Maraka e.a. uit 2017 laat zien dat behandeling met schildklierhormoon bij vrouwen met een subklinische hypothyreoïdie leidt tot minder miskramen, (OR 0.62; 95% CI 0.48-0.82), maar vaker premature partus (OR 1.60; 95% CI 1.14-2.24), zwangerschapsdiabetes (OR 1.37; 95% CI 1.05-1.79) en pre-eclampsie (OR 1.61; 95% CI 1.10-2.37) (Maraka, 2017).

De richtlijn van de Europese Thyroid Associatie adviseert subklinische hypothyreoïdie voor de conceptie of bij vroege zwangerschap te behandelen met levothyroxine (Lazarus et al., 2014). Dit is gebaseerd op twee studies, onder 4562 en 537 vrouwen respectievelijk, die rapporteerden dat levothyroxine behandeling leidde tot vermindering van negatieve effecten bij moeder en foetus en verminderde kans op miskramen (Lepoutre, 2012; Negro, 2010).

Vanwege de conflicterende adviezen, is besloten om de richtlijn Schildklierfunctiestoornissen te volgen, en routinematige behandeling met levothyroxine bij vrouwen met subklinische hypothyreoïdie en herhaalde miskramen niet aan te bevelen. Wel is dit te overwegen bij vrouwen met TSH > 10 mIU/L en in samenspraak met de patiënt bij vrouwen met TSH tussen 4 en 10 mIU/L op basis de hoogte van het TSH.

Euthyreoïdie

Recent is de TABLET-studie gepubliceerd, waarin geen voordelig effect wordt gevonden van behandeling met levothyroxine bij euthyreote vrouwen met TPO-antistoffen (Dhillon-Smith, 2019). Het aantal levendgeborenen was 37.4% (176 van de 470 vrouwen) in de levothyroxine groep en 37.9% (178 van de 470 vrouwen) in de placebogroep (RR 0.97; 95% CI, 0.83 - 1.14, P=0.74) (Dhillon-Smith, 2019). De T4life studie liet zien dat behandeling met levothyroxine bij vrouwen met herhaalde miskramen en positieve TPO-antistoffen niet leidt tot meer levend geborenen, vergeleken met placebo. (50% vs 48%, RR 1.03, 95%CI 0.77 to 1.38) (Van Dijk, 2022).

Conclusie

De American Thyroid Association adviseert in de volgende gevallen levothyroxinebehandeling:

Voor zwangere vrouwen met subklinische hypothyreoïdie (gebaseerd op timester-specifieke afkapwaarden) en TPO-antilichamen;
Bij subklinische hypothyreoïdie met TSH-waarden boven 10.0mU/L;

De American Thyroid Association raadt aan om levothyroxinebehandeling in de volgende gevallen te overwegen:

Bij zwangere vrouwen met TSH >2.5 mU/L en TPO-antistoffen of TSH >10.0 mU/L.

Levothyroxine behadeling wordt niet geadviseerd in afwezigheid van TPO antistoffen en bij vrouwen met normale TSH waarden (Alexander et al., 2017).

Levothyroxinebehandeling tijdens de zwangerschap heeft mogelijk risico’s voor de neurologische ontwikkeling van het kind, omdat hoge doseringen vrij T4 concentraties tijdens de zwangerschap mogelijk gerelateerd zijn aan een lager IQ, minder grijze massa en een kleiner cortexvolume bij het kind (Korevaar, 2016).

Waarden en voorkeuren van patiënten

Het is van belang voor de gezondheid van de vrouw en ongeboren kind een hypothyreoïdie te behandelen wanneer deze gediagnosticeerd wordt.

Kosten (middelen)

Screening naar schildklierafwijkingen is vrij simpel en relatief goedkoop. Het kan als standaardonderdeel worden gezien van de diagnostiek bij herhaalde miskramen zonder extra bloedafname voor de patiënte. Ook de eventuele behandeling van hypothyreoïdie is relatief goedkoop.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De patiënte met schildklierziekte kan verwezen worden naar de internist-endocrinoloog, of behandeling kan plaatsvinden via de huisarts.

Onderbouwing

Achtergrond

Schildklierziekte is geassocieerd met slechtere zwangerschapsuitkomsten. De relatie met herhaalde miskramen en schildklierziekte (met name hypothyreoïdie) wordt hier beschreven.

Samenvatting literatuur

ESHRE Guideline group on RPL (2022)

Summary of literature

Overt hypothyroidism

Hypothyroidism in pregnancy is associated with adverse pregnancy complications (increased risk of premature birth, low birth weight, and miscarriage) as well as detrimental effects on fetal neurocognitive development. Treatment is indicated to avoid maternal hypothyroidism wherever possible (Stagnaro-Green et al., 2011). In addition, pregnancy presents a series of physiological changes which increase T4 requirements, therefore it is needed to increase the daily dose (Khan et al., 2017). TSH levels should be compared to local trimester-specific reference ranges, or recommended upper limits: e.g. first trimester, 2.5 mU/l; second trimester, 3.0 mU/l; third trimester, 3.5 mU/l (Lazarus et al., 2014).

Subclinical hypothyroidism

Conflicting advice have appeared with regard to levothyroxine treatment in women with RPL and subclinical hypothyroidism (SCH).

The European Thyroid Association Guidelines for the Management of Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy and in Children, SCH arising before conception or during gestation should be treated with levothyroxine (Lazarus et al., 2014), based on two studies showing that levothyroxine treatment decreased the occurrence of adverse events in the mother and fetus and reduced miscarriage rates [based on (Negro et al., 2010) and (Lepoutre et al., 2012). The American Thyroid Association recommends levothyroxine treatment for pregnant women with SCH (TSH above trimester specific ranges) and TPOAb, or SCH (with TSH levels above 10.0mU/L), and recommends to consider treatment for pregnant women with TSH concentrations >2.5 mU/L and TPOAb, or TSH >10.0 mU/L. Levothyroxine treatment is not recommended for TPOAb negative women with normal TSH (Alexander et al., 2017).

In an observational cohort study of women with recurrent early pregnancy loss (≥2 pregnancy losses <10 weeks), the impact of subclinical hypothyroidism (SCH) and the effect of levothyroxine treatment were assessed. Subclinical hypothyroidism, i.e. TSH >2.5 mIU/l with a normal free thyroxine or free thyroxine index, was detected in 19% (n=55) of the patients. In the study, the cumulative live birth rate was compared in patients treated before 2008 (when SCH was not treated) and after 2008, when SCH patients received levothyroxine treatment pre-pregnancy to maintain TSH ≤2.5 mIU/l. The per-pregnancy LBR for SCH treated (n=24) versus untreated (n=15) women was 22/46 (48%) versus 12/23 (52%), respectively (Bernardi et al., 2013). The cumulative LBR was 71% (17/24) and 67% (10/15), respectively. The authors did not find a statistically significant difference in the subsequent live-birth rate when comparing women with SCH and euthyroid women, or treated and untreated SCH.

In addition, levothyroxine therapy during pregnancy might carry the potential risk of adverse child neurodevelopment outcomes, since high maternal free thyroxine concentrations during pregnancy are recently be reported to be associated with lower child IQ and lower grey matter and cortex volume (Korevaar et al., 2016).

In conclusion, the effect of levothyroxine for women with subclinical hypothyroidism and RPL is only assessed in one observational study. There is a need for further investigation of the potential treatment effect and risks of levothyroxine supplementation by means of large RCTs.

Thyroid auto-immunity

There are no studies evaluating the effect of treatment on the pregnancy outcomes in women with RPL and thyroid auto-immunity. Indirect evidence on pregnancy outcomes, including miscarriage rate, after levothyroxine treatment in euthyroid women with thyroid autoimmunity has been summarized in two meta-analyses (Thangaratinam et al., 2011 , Vissenberg et al., 2012). A reduction in the risk of miscarriage with levothyroxine treatment was reported (RR 0.52; 95% CI 0.22-1.15) based on two RCTs of women with thyroid autoantibodies, TSH within the reference ranges of 0.27–4.2 mIU/L, but no history of RPL (Negro et al., 2005 and 2006, Vissenberg et al., 2012).

In a case-control study thyroid autoimmunity, prevalence of subclinical hypothyroidism and maternal and fetal complications were assessed in 100 healthy pregnant women and 100 pregnant women with a history of RPL, of which 31% showed thyroid autoimmunity (thyroid peroxidase antibody (TPOAb+) >34 U/ml). All women with TPOAb+ received levothyroxine therapy. The authors found no difference in prevalence of miscarriage between hypothyroid and euthyroid individuals in TPOAb+ women (all receiving levothyroxine) and suggested treatment for all TPOAb+ RPL women (Lata et al., 2013).

A recent RCT, the TABLET trial, showed that levothyroxine therapy in a dose of 50 µg per day does not improve live birth rate in euthyroid women with thyroid peroxidase antibodies (Dhillon-Smith et al. 2019). The live birth rate was 37% in the levothyroxine group and 38% in the placebo group, (RR 0.97, 95%CI 0.83 to 1.14, P= 0.74). The T4life trial showed that the treatment of women with RPL and positive for TPO-Ab with levothyroxine did not result in higher live birth rates compared to placebo (50% vs 48%, RR 1.03, 95%CI 0.77 to 1.38) (Van Dijk et al. 2022).

Recommendations

Strong

ÅÅ

Overt hypothyroidism arising before conception or during early gestation should be treated with levothyroxine in women with RPL.