Genetisch onderzoek
Uitgangsvraag
Wanneer is er een indicatie voor genetisch onderzoek bij patiënten met epilepsie en wie kan dit onderzoek aanvragen?
Aanbeveling
Aanbeveling 1
Vraag als behandelend neuroloog zelf genetisch onderzoek aan bij patiënten met epilepsie:
-
indien u ervaring heeft met het selecteren van het juiste genetisch onderzoek en het uitvoeren van een volledige pre- en post-test counseling
-
indien er een goed netwerk is om afwijkende uitslagen te bespreken met een klinisch geneticus
-
als er een indicatie is voor genetisch onderzoek, maar niet wordt voldaan aan bovenstaande voorwaarden;
-
bij vragen over erfelijkheid bij een kinderwens;
-
als er een indicatie is voor breed genetisch onderzoek zoals trio/open WES en dit volgens lokale afspraken niet aangevraagd kan worden door de neuroloog zelf;
-
Overleg bij spoedindicaties: bijvoorbeeld bij zeer therapieresistente epilepsie of bij zwangerschap (<24 weken) waarbij er een indicatie is voor prenataal onderzoek vanwege een (mogelijke) monogene vorm van epilepsie bij een ouder of eerder kind in het gezin.
Aanbeveling 2
Baseer de keuze van het genetisch onderzoek op de classificatie van de epilepsie:
1. DEEs (zonder zekere verworven oorzaak, inclusief PME’s):
Voer genetische onderzoek uit, tenzij er geen gezondheidswinst of andere meerwaarde te verwachten is én er geen vragen vanuit de familie zijn over de oorzaken of erfelijkheid van de epilepsie.
Test: WES epilepsie en/of verstandelijke beperking; zo mogelijk trio-analyse met DNA van ouders.
2. Focale epilepsie (zonder verworven oorzaak)
a. Zonder structurele laesie:
-
Voer genetisch onderzoek uit indien er sprake is van debuutleeftijd onder de 3 jaar, farmacoresistentie, evaluatie voor epilepsiechirurgie, een positieve familieanamnese voor epilepsie, verlaagde intelligentie/verstandelijke beperking, autisme of andere co-morbiditeiten.
Test: epilepsiegenpanel (subpanel of volledig; mede afhankelijk van epilepsieclassificatie) -
Bespreek de mogelijkheid van genetisch onderzoek indien epilepsieclassificatie passend is bij een monogene vorm (zie tabel in Bijlage) en de familie over de mogelijke erfelijke aspecten geïnformeerd wil worden.
-
Voer genetisch onderzoek uit als het beeld passend is bij tubereuze sclerose.
Test: gericht TSC1- en TSC2-gen, of genpanel (focale) epilepsie. -
Voer genetisch onderzoek uit bij andere neuronale migratiestoornissen.
Test: genpanel neuronale migratiestoornissen (of vergelijkbaar genpanel) eventueel gevolgd door open WES (zo mogelijk trio-analyse met DNA van ouders). -
Voer genetisch onderzoek uit bij FCDs, mits ook een positieve familieanamnese voor epilepsie, farmacoresistentie/evaluatie epilepsiechirurgie, vragen over erfelijkheid, en/of bijkomende ontwikkelingsproblemen/verstandelijke beperking. Test: genpanel (focale) epilepsie
-
Voer genetisch onderzoek uit bij een GEFS+ fenotype indien ook koortsstuipen/epilepsie bij eerstegraadsverwanten en/of ook gezondheidswinst te verwachten is.
Test: genpanel (koortsgevoelige) epilepsie -
Voer geen genetisch onderzoek uit bij typische koortsstuipen.
-
Voer geen genetisch onderzoek uit bij IGE (CAE, JAE, JME, GTCA) en andere gegeneraliseerde epilepsie vormen, tenzij daarbij: debuut onder de vier jaar, familieanamnese passend bij autosomaal dominante overerving, verdenking op progressie/PME, bijkomende ontwikkelingsachterstand/verstandelijke beperking, autisme of andere co-morbiditeiten.
Test: genpanel (gegeneraliseerde) epilepsie, aanvullende test op CNVs (o.a. 15q13.3 deletie) (indien verstandelijke beperking: zie voor testkeuze DEEs).
Aanbeveling 3
Bespreek afwijkende uitslagen met een klinisch geneticus, bij voorkeur in een gemeenschappelijk MDO.
Aanbeveling 4
Bespreek patiënten met een normale uitslag van genetisch onderzoek maar met een hoge verdenking op een (specifieke) genetische oorzaak met een klinisch geneticus, bij voorkeur in een gemeenschappelijk MDO.
Herhaal bij hen het genetisch onderzoek na vijf jaar, mits wordt voldaan aan criteria onder aanbeveling 2. Herhaal het onderzoek eerder (bijvoorbeeld na 3 jaar, mede-afhankelijk van lokale afspraken) bij kinderen die een (mogelijke) DEE hebben.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Algemene informatie over genetische factoren bij epilepsie
Ongeveer 60% van de epilepsiepatiënten heeft een focale vorm van epilepsie (Perucca, 2020). Bij een substantieel deel kan een verworven oorzaak aangetoond worden. Toch spelen genetische factoren wel degelijk een rol in het ontstaan van bepaalde focale vormen van epilepsie. Eerstegraads verwanten van een patiënt met focale epilepsie hebben een 2,1 keer verhoogde kans op het ontwikkelen van epilepsie voor de leeftijd van 40 jaar ten opzichte van het populatierisico (absolute incidentie ongeveer 2,9% [Peljto, 2014]). Diverse monogene focale epilepsievormen zijn bekend, veelal met een autosomaal dominante overerving. Voorbeelden hiervan zijn o.a. familiaire focale epilepsie met variabele foci (o.b.v. pathogene DEPDC5-, NPRL3- en NPRL2-varianten), en vanzelf overgaande familiaire neonatale en/of infantiele epilepsie vormen (o.b.v. bepaalde varianten in het KCNQ2-, KCNQ3-, SCN2A- of PRRT2gen (zie ook Supplemental table 2 [Perucca, 2020]). Bij diverse monogene epilepsievormen kunnen familieleden drager zijn van de pathogene variant, zonder dat zij zelf epilepsie hebben gekregen (verminderde penetrantie). Ook zijn diverse monogene oorzaken bekend voor focale epilepsie op basis van aanlegstoornissen van de hersenen, waaronder het TSC1-, en TSC2-gen bij Tubereuze sclerose complex, en DEPDC5-, NPRL3- en NPRL2-gen bij o.a. focale corticale dysplasieën (FCDs) (Oegema, 2020). FCDs en sommige andere aanlegstoornissen kunnen ook veroorzaakt worden door somatische varianten (beperkt tot een deel van de hersen-/lichaamscellen).
Ongeveer 15-20% van de epilepsiepatiënten heeft een idiopathisch gegeneraliseerde epilepsie (IGE). Hieronder vallen vier epilepsiesyndromen: Juveniele Myoclonus Epilepsie (JME), Juveniele Absence Epilepsie (JAE), Childhood Absence Epilepsie (CAE) en Gegeneraliseerde Tonisch-Clonische aanvallen Alleen (GTCA) (Hirsch, 2022). Op basis van o.a. tweelingstudies is bekend dat genetische factoren een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van deze epilepsie-vormen. Eerstegraads verwanten van een patiënt met gegeneraliseerde epilepsie hebben een 5 keer verhoogde kans op het ontwikkelen van epilepsie voor de leeftijd van 40 jaar ten opzichte van het populatierisico (absolute incidentie ongeveer 7,3% [Peljto, 2014]). Aan het ontstaan van IGE zullen in het algemeen meerdere, algemeen voorkomende (‘common’) genetische factoren bijdragen (polygene overerving) (ILAE consortium complexe epilepsieën, 2023). Monogene vormen van gegeneraliseerde epilepsie zijn daarentegen zeldzaam. Heterozygote pathogene varianten in het SLC2A1-gen (het gen voor GLUT1, glucosetransporter deficiëntie) verklaren ongeveer 1% van de typische IGE en ongeveer 10% van de CAE met debuut voor het 4e jaar (Larsen, 2015). Bij ongeveer 3% van de patiënten met IGE kan een chromosomale microdeletie (copy number variation, CNV) aangetoond worden als gedeeltelijke verklaring voor de epilepsie. Met name dragers van een 15q13.3 microdeletie hebben een sterk verhoogde kans op het ontwikkelen van IGE (absolute risico ~30%). De 15q13.3 deletie en andere recurrent CNVs geven ook een verhoogde kans op diverse ontwikkelingsstoornissen zoals verstandelijke beperking, autisme spectrum stoornis en andere psychiatrische problemen.
Koortsconvulsies komen bij 2-5% van de kinderen onder de vijf jaar voor. Ongeveer 7% van de kinderen die koortsconvulsies gehad heeft, ontwikkelt epilepsie. Jongere broers en zussen van een kind met koortsconvulsies hebben een verhoogde kans om ook koortsconvulsies te krijgen. GWAS studies tonen aan dat in het algemeen meerdere genetische factoren bijdragen aan het ontstaan van (gevoeligheid voor) koortsconvulsies (Skotte, 2022), passend bij polygene/multifactoriële overerving. Monogene vormen van koortsconvulsies/koortsgevoelige epilepsie met een autosomaal dominante overerving komen echter ook voor (FS+, GEFS+ syndroom). Meerdere genen zijn bekend (o.a. SCN1B-, GABRG2-), maar het vaakst worden pathogene varianten in het SCN1A-gen aangetoond. De epilepsie bij patiënten met GEFS+ kan zowel focaal als gegeneraliseerd van aard zijn. Pathogene varianten in het SCN1A-gen kunnen ook Dravetsyndroom veroorzaken [zie ook richtlijn Dravetsyndroom].
Ontwikkelings- en epileptische encefalopathieën (developmental and epileptic encephalopathies, DEEs) komen voor bij ongeveer 1 op de 2000 levendgeborenen per jaar. DEEs kunnen het gevolg zijn van een verworven beschadiging (zoals een perinataal infarct) maar zijn veelal het gevolg van een genetische aandoening. Pathogene varianten in meer dan honderd ‘epilepsie’ genen kunnen de oorzaak zijn (Helbig, 2023). Deze genetische heterogeniteit geldt ook voor subtypes van DEE als Lennox-Gastaut- en Westsyndroom (Infantile Epileptic Spasm Syndrome, IESS). Diverse genetische aandoeningen gaan gepaard met corticale malformaties of andere aanlegstoornissen van de hersenen. Daarnaast is de incidentie van epilepsie ook verhoogd bij veel andere genetisch bepaalde syndromen die gepaard gaan met een ontwikkelingsachterstand of verstandelijke beperking.
Momenteel kan met genetisch onderzoek bij minimaal 40% van de patiënten met een DEE een genetische diagnose gesteld worden. Vaak gaat het om heterozygote varianten, die nieuw zijn ontstaan (de novo) rondom de bevruchting van de aangedane persoon. Echter ook overgeërfde varianten van een gezonde of milder aangedane ouder komen voor, zoals bij familiaire focale epilepsie met variabele foci (FFEFV), en andere overervingsvormen zoals autosomaal recessieve en X-gebonden overerving..
Aanpassing behandeling na vaststellen genetische oorzaak
Het aantonen van een genetische oorzaak kan leiden tot aanpassing van de behandeling in een substantieel deel van de patiënten (afhankelijk van de subpopulatie). Hieronder vallen het vermijden van, stoppen of starten met specifieke anti-aanvalsmedicatie of ketogeen dieet en stoppen met een traject voor epilepsiechirurgie bij een specifieke genetische diagnose. Een selecte groep patiënten met genetische focale epilepsie kan wel baat hebben bij epilepsiechirurgie, waaronder sommige patiënten met een pathogene DEPDC5-, NPRL3- of NPRL2-variant (Straka, 2023; Stevelink, 2018). Voorbeelden van aanpassing van medicatie zijn stoppen van natriumkanaalblokkers bij patiënten met SCN1A-gerelateerd Dravetsyndroom (zie module Anti-aanvalsmedicatie in de richtlijn Dravetsyndroom) en starten van natriumkanaalblokkers bij patiënten met een pathogene KCNQ2- of PRRT2-variant. Voor meer voorbeelden, zie tabel 5 in Krey, 2022.
Achtergrondinformatie over de verschillende DNA-technieken, wat ze kunnen opsporen en missen
In Nederland kunnen diverse soorten genetische testen aangevraagd worden via de diagnostische DNA-laboratoria (www.dnadiagnostiek.nl). Er is geen enkele genetische test die in staat is alle genetische oorzaken op te sporen. Genetisch onderzoek is niet geschikt om een genetische oorzaak uit te sluiten, omdat vooralsnog niet alle genetische oorzaken gevonden kunnen worden.
De meest aangevraagde test is een genpanel epilepsie. Hierbij wordt bij een patiënt de DNA-code van alle eiwitcoderende genen in kaart gebracht met behulp van de Whole Exome Sequencing (WES)-techniek, maar worden vervolgens alleen genen met een bekende rol bij het ontstaan van epilepsie geanalyseerd (WES met filter). De precieze genen die onderzocht worden kunnen variëren per DNA-laboratorium en worden in de loop van de tijd aangepast. Bepaalde laboratoria bieden ook kleinere subpanels aan voor specifieke soorten van epilepsie, zoals focale of koortsgevoelige epilepsie, en daarnaast zijn aparte genpanels beschikbaar voor neuronale migratiestoornissen of andere genetisch bepaalde aanlegstoornissen van de hersenen. Het opsporen van deleties en duplicaties (CNVs) van (delen van) epilepsiegenen en grotere chromosoomdelen, is niet bij elk laboratorium mogelijk via genpanel onderzoek. Aanvullend onderzoek door middel van MLPA (gericht op één of enkele genen) en/of een SNP-array (genoombrede CNV-test/ “gedetailleerd chromosomenonderzoek”) kan dan geïndiceerd zijn.
Bij open exoom onderzoek (open WES) worden in principe alle genen onderzocht. Hierbij wordt meestal eerst een groot genpanel (bijvoorbeeld met bekende genen voor verstandelijke beperking) geanalyseerd en vervolgens alle genen, bij voorkeur met ook het DNA van (niet-aangedane) ouders ter vergelijking, in een trio analyse. Specifieke genetische oorzaken, zoals een ringchromosoom 20, repeat-expansies, zoals in het CSTB-gen bij Unverricht-Lundborg, en mitochondriële DNA-mutaties, zoals bij MERFF, kunnen (meestal) niet met bovenstaande technieken worden opgespoord. Bij gerichte verdenking kan karyotypering (onderzoek naar de chromosomen onder de microscoop) respectievelijk repeat-analyse van het CSTB-gen of DNA-onderzoek van mtDNA aangevraagd worden. Mutaties die slechts in een deel van de lichaamscellen aanwezig zijn (mozaïek mutaties) kunnen ook gemakkelijk gemist worden met gebruik van standaard DNA-technieken. Bij gerichte verdenking op een mozaïek mutatie kan aanvullend DNA-onderzoek op een ander weefsel, op geopereerd hersenweefsel of met een aanvullende techniek (deep sequencing) geïndiceerd zijn
Het doel van toepassing van deze technieken is om een genetische oorzaak te vinden. Bij elke genetische test is er een kans op het aantonen van een variant waarvan de betekenis onduidelijk is (variant of unknown significance, VUS). Daarnaast kan er ook een nevenbevinding worden gedaan, dat wil zeggen dat wel een andere genetische aanleg wordt aangetoond die invloed kan hebben op de gezondheid, maar geen verklaring voor de epilepsie is. . De kans op nevenbevindingen is het grootst bij genoombrede technieken, zoals WES, maar ook SNP-array. De kans op VUSsen is in het algemeen groter bij het aanvragen van grotere genpanels, maar is ook afhankelijk van de gebruikte filter-/analyse techniek van het betreffende DNA-laboratorium.
Informatie over de verschillende DNA-technieken en mogelijke uitslagen is te vinden op artsengenetica.nl.
Aanbevelingen uit internationale richtlijnen
In de in 2022 verschenen NICE richtlijn is een literatuursamenvatting opgenomen, waarin de opbrengst van zes genetische testen wordt beschreven: (1) gedetailleerd chromosoomonderzoek (chromosomal microarray analysis (CMA)/Microarray-based comparative genomic hybridization (aCGH)); (2) karyotypering; (3) individueel genonderzoek (single-gene testing); (4) genpanel onderzoek; (5) whole exome sequencing (WES); en (6) whole genome sequencing (WGS). Voor deze zes testen zijn in totaal 39 observationele studies geïncludeerd. De bewijskracht werd als zeer laag beoordeeld. De studiepopulaties waren namelijk heterogeen qua type en ernst van de epilepsie en afkomstig uit verschillende klinische settings. Dit resulteerde in imprecisie in de schattingen van de opbrengst van de verschillende testen. Daarnaast was er over het algemeen een zeer hoog risico op bias, veroorzaakt door de wijze van rekruteren en zorgen over de representativiteit van de studiepopulaties. De NICE richtlijncommissie was van mening dat het bewijs van onvoldoende kwaliteit was en heeft haar aanbevelingen ook gebaseerd op expert opinion en overige literatuur.
NICE-richtlijn
De NICE commissie noemt als voordelen van genetisch onderzoek: de resultaten kunnen informatie bieden over prognose en behandelopties, met mogelijk betere uitkomsten tot gevolg. Het is van belang dat de patiënt met epilepsie (danwel de ouders) de mogelijke uitkomsten van het genetisch onderzoek overziet. Een diagnose kan leiden tot meer effectieve behandeling maar dat is niet altijd het geval. In het geval van een erfelijke oorzaak kunnen er ook gevolgen zijn voor familieleden. Het wachten op de uitslag en het ontvangen van de uitslag kunnen gepaard gaan met verschillende emoties, waaronder angst en schuldgevoel. Families dienen hierin ondersteund te worden door voorafgaand aan genetisch onderzoek voorgelicht (gecounseld) te worden en informed consent te verlenen.
Uit de literatuursamenvatting van de NICE richtlijn kwam een sterk wisselende opbrengst van genetisch onderzoek naar voren. De NICE commissie beveelt genetisch onderzoek dan ook niet voor alle patiënten met epilepsie aan, maar beperkt dit tot een aantal indicaties waarbij de opbrengst van genetisch onderzoek het hoogst is. Er was ook niet voldoende bewijs om een aanbeveling te doen over een specifiek moment in het diagnostisch traject waar genetisch onderzoek moet worden ingezet.
De NICE commissie beschrijft dat het type genetisch onderzoek afhangt van het type epilepsie, de leeftijd waarop de aanvallen zijn begonnen en andere klinische kenmerken. De kans op het vinden van een genetische oorzaak voor epilepsie is het grootst als de aanvallen in de eerste twee levensjaren zijn begonnen en als epilepsie is geassocieerd met ontwikkelingsstoornissen of bepaalde klinische kenmerken (zoals een leerstoornis, autismespectrumstoornis, structurele afwijking, of achteruitgang qua cognitie of geheugen). Voor deze patiënten kan genoomwijd genetisch onderzoek worden ingezet. Ook bij patiënten met debuut van epilepsie in het derde levensjaar wordt genoomwijd genetisch onderzoek overwogen.
Amerikaanse richtlijn van de National Society of Genetic Counselors
In 2022 verscheen de Amerikaanse richtlijn van de National Society of Genetic Counselors over genetisch onderzoek bij patiënten met epilepsie (Smith, 2023). Zij baseerden hun aanbevelingen op de systematische review van Sheidley, 2022. Deze studie vertoont een grote mate van overlap in geïncludeerde studies met de literatuursamenvatting van de Britse NICE richtlijn, maar zij hanteren een laagdrempeliger testbeleid. Zij doen de volgende aanbevelingen:
1. Aan patiënten met onverklaarde epilepsie dient genetisch onderzoek aangeboden te worden, ongeacht de leeftijd van de patiënt.
a. De eerste test is bij voorkeur een uitgebreide DNA-test waarin meerdere genen tegelijk worden getest, zoals WES/WGS of genpanel diagnostiek. Zij raden onder bepaalde voorwaarden WES/WGS aan boven een genpanel als eerste test.
b. Een genpanel zou minimaal 25 genen inclusief CNV-analyse, moeten bevatten.
2. Genetische testen dienen te worden geselecteerd, aangevraagd en beoordeeld door een gekwalificeerde zorgverlener die een passende pre-test en post-test genetische counseling kan bieden.
ILAE-richtlijn (genetica commissie)
De genetica commissie van de ILAE heeft in 2022 een overzicht gepubliceerd over de huidige praktijk in genetische diagnostiek bij epilepsie (Krey, 2022). Zij adviseren om genetische diagnostiek te overwegen als de kans op het vinden van een genetische oorzaak groot is, en als het onderzoeksresultaat de medische zorg voor het individu kan verbeteren.
In het algemeen geldt: hoe jonger de debuutleeftijd, hoe hoger de kans op een genetische oorzaak. Zie ook de tabel in de bijlage (afgeleid van tabel 2, Krey 2022). Het klinisch nut van genetisch testen is het grootst bij ernstige, farmacoresistente epilepsie. Voor patiënten met DEEs is er daarom een sterke indicatie voor genetische diagnostiek. Dit geldt ook voor inmiddels volwassen patiënten. De aanwezigheid van comorbiditeiten als verstandelijke beperking, autisme, dysmorfe kenmerken en aandoeningen van andere orgaansystemen, vergroot de kans op een genetische oorzaak. Genetische diagnostiek bij farmacoresistente niet-verworven epilepsie zonder comorbiditeiten kan echter ook zinvol zijn, omdat een genetische oorzaak kan leiden tot een gerichtere behandeling. Genetische diagnostiek bij farmacoresponsieve epilepsie wordt veel minder toegepast. Dit kan wel zinvol zijn voor vanzelf overgaande neonatale en infantiele epilepsie, omdat dit de hoeveelheid overig aanvullend onderzoek kan beperken, informatie kan verschaffen over de prognose, en kan leiden tot vroege aanpassing van de behandeling. Tevens zouden familieleden baat kunnen hebben bij voorlichting en dragerschapsonderzoek.
De opbrengst van genetische diagnostiek is laag bij sporadische focale en gegeneraliseerde epilepsie. Genetisch onderzoek kan in deze groep worden overwogen bij een positieve familieanamnese, bijkomende verschijnselen (verstandelijke beperking, autisme, dysmorfe kenmerken) of farmacoresistentie.
De ILAE beveelt aan om voor genetische diagnostiek gebruik te maken van WES- of WGS-gebaseerd onderzoek, inclusief CNV-analyse. [N.B. de door de Nederlandse laboratoria aangeboden epilepsie genpanels, zijn allen WES-gebaseerd, en bevatten meestal ook CNV-analyse].
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Het stellen van een genetische diagnose bij een patiënt met epilepsie kan diverse mogelijke gevolgen hebben, waaronder gerichtere (medicamenteuze) behandeling, beperking van het inzetten van invasief aanvullend (etiologisch) onderzoek, en de mogelijkheid om geïnformeerd te worden over de herhalingskansen bij een kinderwens en de bijbehorende reproductieve keuzemogelijkheden (zoals prenatale diagnostiek) (Smith, 2022; Nakamura 2021). Bij familiair voorkomende genetische aandoeningen kunnen familieleden zonder epilepsie, die wel een verhoogde kans op (een kind met) dezelfde aandoening hebben, kiezen voor voorspellend- of dragerschapsonderzoek.
Het stellen van een genetische diagnose bij een kind met DEE heeft daarnaast een belangrijke persoonlijke waarde voor ouders en helpt hen zich aan te kunnen passen aan de situatie, door toegenomen kennis en begrip, een verminderd schuldgevoel, en meer steun van anderen (Jeffrey, 2021).
Het verrichten van genetisch onderzoek kan psychologisch belastend zijn vanwege de verschillende mogelijke uitkomsten, waaronder het aantonen van varianten met een onduidelijk betekenis en de (kleine) kans op nevenbevindingen. Ook het stellen van een genetische diagnose kan behalve positieve, ook negatieve gevoelens met zich meebrengen. Genetische pre-test en post-test counseling zorgt voor een klinisch relevante toename van gevoel van controle (empowerment) bij patiënten of hun ouders (Vlaskamp, 2021). DNA-onderzoek bij epilepsie wordt in het algemeen verricht op DNA geïsoleerd uit EDTA-bloed. Bij het merendeel van de patiënten volstaat een eenmalige bloedafname. Aanvullende genetisch testen kunnen vaak aangevraagd worden op bewaard gebleven DNA of op al gegenereerde DNA data. Bij een klein deel van de patiënten kan er een indicatie zijn voor aanvullend onderzoek op een ander weefsel of een hernieuwde bloedafname nodig zijn, bijvoorbeeld als functioneel onderzoek zinvol is bij een aangetoonde variant met onduidelijke betekenis.
Als een patiënt zeer angstig is voor een bloedafname, dan kan ook DNA-onderzoek aangevraagd worden op speeksel. De kwaliteit van het geïsoleerde DNA is gemiddeld minder goed, waardoor de kans verhoogd is dat (een deel van) het onderzoek mislukt.
Kosten van genetisch onderzoek
Genetisch onderzoek wordt in Nederland vergoed vanuit het basispakket van de zorgverzekering. Dit geldt zowel voor DNA-diagnostiek als voor een verwijzing naar een klinisch geneticus. De minimum tarieven zijn wel altijd hoger dan het verplichte eigen risico.
Zie voor meer informatie https://artsengenetica.nl/info/kosten.
Het vroeg inzetten van genetisch onderzoek in het diagnostisch traject bij patiënten met DEEs is kosten-effectief (Howell, 2018).
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Informatie over wie, wat kan aanvragen, en wat van te voren vertelt moet worden aan de patiënt (pre-test counseling)
Genetisch onderzoek bij patiënten met epilepsie kan aangevraagd worden door de behandelend neuroloog en/of door een klinisch geneticus. Voorspellend DNA-onderzoek bij een gezond familielid wordt alleen aangevraagd na counseling door een klinisch geneticus. Breed onderzoek van het gehele genoom (WES zonder filter/open exoom) kan alleen door een klinisch geneticus worden aangevraagd, tenzij lokaal daar andere afspraken over gemaakt zijn (Zie voor meer informatie https://www.vkgn.org/vakinformatie/richtlijnen-en-protocollen/leidraad-aanvragen-genetische-diagnostiek-in-de-kiembaan/ en de bijbehorende leidraad (VKGN &VKGL, 2024)).
De zorgverlener die het DNA-onderzoek aanvraagt, is verantwoordelijk voor een volledige pre-test counseling (artsengenetica.nl en tabel 4 Krey, 2022) en voor de post-test counseling (https://artsengenetica.nl/info/post-test-counseling, en tabel 4 Krey, 2022). Bij een afwijkende uitslag wordt het aangeraden om de uitslag te bespreken in een MDO met inbreng van een klinisch geneticus, of rechtstreeks te overleggen met, of te verwijzen naar een klinisch geneticus.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de diagnostische procedure
Het stellen van een genetische diagnose bij epilepsie kan leiden tot betere voorlichting over de prognose en soms tot aanpassing van de behandeling. Genetische diagnostiek dient te worden overwogen bij vormen van epilepsie met een relatief hoge kans op een genetische oorzaak (zie bijgevoegde tabel), zoals bij DEEs, en wanneer dit behandelconsequenties zou kunnen hebben.
Voor patiënten met een goede respons op anti-aanvalsmedicatie zal genetische diagnostiek in het algemeen weinig behandelconsequenties hebben, met uitzondering van epilepsie die op de jonge kinderleeftijd (eerste twee levensjaren) ontstaat.
We adviseren zoveel mogelijk gebruik te maken van WES-gebaseerde genpanels die zijn toegepast op de classificatie van de epilepsie, ter beperking van het risico op nevenbevindingen en op onduidelijke varianten in epilepsiegenen die niet verklarend zijn voor het onderzochte ziektebeeld.
Voorafgaand aan het inzetten van genetische diagnostiek dient een pre-test counseling verricht te zijn en informed consent worden verkregen. Na de uitslag is de aanvrager verantwoordelijk voor het (laten) uitvoeren van een adequate post-test counseling.
Herhaling van genetisch onderzoek na een aantal jaren kan zinvol zijn bij patiënten met een hoge blijvende verdenking op een genetische oorzaak (met name bij DEEs, sommige familiaire vormen van epilepsie en bij een vraag over herhalingskansen vanwege een kinderwens), vanwege verbeterde DNA-technieken, nieuwe epilepsiegenen en voortschrijdende inzichten.
Onderbouwing
Achtergrond
Genetic testing is used in patients with epilepsy to establish an etiological diagnosis. Monogenic causes are highly prevalent in patients with DEEs (developmental and epileptic encephalopathies), and not infrequent in patients with focal epilepsy, while common genetic variation contributes significantly to the etiology of idiopathic generalized epilepsy. The diagnostic yield of genetic testing varies by subgroup. A genetic diagnosis can result in more effective treatment and may also provide recurrence risks and reproductive options for patients with epilepsy, their parents or other relatives.
The previous version of the Dutch guideline provided recommendations on genetic testing in patients with epilepsy. These recommendations are now outdated because of the adapted ILAE epilepsy nomenclature, newly discovered epilepsy genes and the availability of additional genetic tests with higher diagnostic yield. In this update, recommendations are provided for three subgroups: (1) focal epilepsy; (2) idiopathic generalized epilepsy; and (3) DEE.
Conclusies
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the diagnostic yield of any genetic abnormality of chromosomal microarray analysis, karyotyping, single-gene testing, gene-panel testing, whole exome sequencing and whole genome sequencing in patients with confirmed epilepsy. Source: NICE guideline NG217, 2022 |
Samenvatting literatuur
Description of studies
The NICE guideline included relevant studies for all six types of genetic tests. An overview of the number of studies available per test and the diagnostic yield of any genetic abnormality per test is provided in Table 1.
Table 1: diagnostic yield of any genetic abnormality for the six genetic tests.
Test |
No of studies included in NICE guideline |
People with (likely) pathogenic variants identified |
||
Proportion |
Population |
|||
1 |
Chromosomal microarray analysis (CMA) |
21 |
10% |
Overall |
4% |
Children <3 years old at seizure onset |
|||
11% |
People with learning disability, including neurodevelopmental disorders |
|||
2 |
Karyotyping |
2 |
30% |
All participants were children <3 years olds at seizure onset |
3 |
Single-gene testing |
4 |
13% |
Overall |
15% |
Children <3 years old at seizure onset |
|||
4 |
Gene-panel testing |
26 |
18% |
Overall |
38% |
Children <3 years old at seizure onset |
|||
11% |
People with learning disabilities/difficulties, including neurodevelopmental disorders |
|||
5 |
Whole exome sequencing (WES) |
24 |
34% |
Overall |
26% |
Children <3 years old at seizure onset |
|||
33% |
People with learning disabilities/ difficulties, including neurodevelopmental disorders |
|||
53% |
Point along the pathway: People who received early WES and limited metabolic testing |
|||
45% |
Point along the pathway: People who only received limited metabolic testing but not WES testing |
|||
6 |
Whole genome sequencing (WGS) |
3 |
55% |
Overall |
90% |
People with learning disabilities/ difficulties, including neurodevelopmental disorders |
Results
Table 1 shows the diagnostic yield of any genetic abnormality for the six tests, including a description of the study population. Diagnostic yield was as low as 4% for chromosomal microarray analysis in children less than 3 years old at seizure onset, and as high as 90% for whole genome sequencing for people with learning disabilities/ difficulties, including neurodevelopmental disorders.
Level of evidence of the literature
In the NICE guideline, a modified GRADE approach was used to assess the level of evidence, because no GRADE guidance was available for single-arm studies. For all tests and populations, the level of evidence was very low. Publication bias was not assessed.
Downgrading was performed because of:
-
a (very) serious risk of bias (because of concerns about how representative the samples were);
- (very) serious inconsistency (because of high heterogeneity between studies);
- serious indirectness (only for the CMA subgroup analysis for people with learning difficulties/disabilities, because a part of the study population did not have learning difficulties);
- (very) serious imprecision (because the number of events was lower than 150 or 300);
Zoeken en selecteren
No systematic search was performed because a recently updated guideline with systematic search was available (NICE guideline NG217, 2022). A summary of the review performed by NICE is provided below.
In the NICE guideline, a systematic review of the literature was performed to answer the following question:
‘What is the effectiveness of genetic testing in determining the aetiology of epilepsy?’
P: | people with confirmed epilepsy |
I: |
the following types of genetic tests were considered:
|
C: |
no genetic testing |
O: | outcome measures: diagnostic yield of any genetic abnormality |
Setting: | recommendations will apply to those receiving care in any healthcare setting (for example, community, primary, secondary care) |
Relevant outcome measures
In the NICE guideline, diagnostic yield was selected as the single outcome since this reflects how well the genetic tests perform in detecting (likely) pathogenic variants in people with epilepsy. Diagnostic yield was defined as ‘the proportion of people with pathogenic and likely pathogenic variants assessed in a specific sample’.
Search and select (Methods)
For the NICE guideline, the databases CDSR, CENTRAL, DARE, HTA, MEDLINE & MEDLINE In-Process and Other Non-Indexed Citations, Embase, and EMCare were searched with relevant search terms until 7 April 2021. The detailed search strategy is available in Appendix B in the NICE guideline. The systematic literature search resulted in 5840 hits. Studies were selected based on the following criteria: (1) study design (systematic review or meta-analysis of RCTs or cohort studies, RCT, prospective or retrospective comparative and single arm cohort studies, cross-sectional studies); (2) population (studies also including patients with other conditions were excluded, unless a subgroup analysis for epilepsy was reported); and (3) publication type (only full-text publications were included).
137 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 97 studies were excluded (See Appendix K in the NICE guideline for the list of excluded studies and reasons for exclusion), and 40 studies were included.
Results
Out of the 40 studies included in the NICE guideline, 39 were observational studies (prospective or retrospective single-arm cohort and cross-sectional studies) and one study was a systematic review that included 20 observational studies. Important study characteristics and results for diagnostic yield are summarized in the evidence tables in Appendix D and forest plots for all six tests are provided in Appendix E. Quality assessment of individual studies was performed using the following checklists: (1) ROBIS tool for systematic reviews; (2) Cochrane RoB tool v.2 for RCTs; and (3) JBI checklist for prevalence studies.
Referenties
- Helbig I, Xian J, Ruggiero S. The history of epilepsy genetics. 2023. Link: http://epilepsygenetics.net/2023/01/18/the-history-of-epilepsy-genetics/
- Howell, K. B., Eggers, S., Dalziel, K., Riseley, J., Mandelstam, S., Myers, C. T., ... & Harvey, A. S. (2018). A population‐based cost‐effectiveness study of early genetic testing in severe epilepsies of infancy. Epilepsia, 59(6), 1177-1187.
- Hirsch, E., French, J., Scheffer, I. E., Bogacz, A., Alsaadi, T., Sperling, M. R., ... & Zhou, D. (2022). ILAE definition of the idiopathic generalized epilepsy syndromes: position statement by the ILAE task force on nosology and definitions. Epilepsia, 63(6), 1475-1499.
- National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). (2022). Epilepsies in children, young people and adults. [C] Effectiveness of genetic testing in determining the aetiology of epilepsy. NICE guideline NG217. London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
- International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies GWAS meta-analysis of over 29,000 people with epilepsy identifies 26 risk loci and subtype-specific genetic architecture. Nature genetics, 2023, 55.9: 1471-1482.
- Jeffrey, J. S., Leathem, J., King, C., Mefford, H. C., Ross, K., & Sadleir, L. G. (2021). Developmental and epileptic encephalopathy: Personal utility of a genetic diagnosis for families. Epilepsia Open, 6(1), 149-159.
- Krey, I., Platzer, K., Esterhuizen, A., Berkovic, S. F., Helbig, I., Hildebrand, M. S., ... & Lemke, J. R. (2022). Current practice in diagnostic genetic testing of the epilepsies. Epileptic Disorders, 24(5), 765-786.
- Larsen J, Johannesen KM, Ek J, Tang S, Marini C, Blichfeldt S, Kibaek M, von Spiczak S, Weckhuysen S, Frangu M, Neubauer BA, Uldall P, Striano P, Zara F; MAE working group of EuroEPINOMICS RES Consortium; Kleiss R, Simpson M, Muhle H, Nikanorova M, Jepsen B, Tommerup N, Stephani U, Guerrini R, Duno M, Hjalgrim H, Pal D, Helbig I, Møller RS. The role of SLC2A1 mutations in myoclonic astatic epilepsy and absence epilepsy, and the estimated frequency of GLUT1 deficiency syndrome. Epilepsia. 2015 Dec;56(12):e203-8. doi: 10.1111/epi.13222. Epub 2015 Nov 5. PMID: 26537434.
- Nakamura, J., Sorge, S. T., Winawer, M. R., Phelan, J. C., Chung, W. K., & Ottman, R. (2021). Reproductive decision‐making in families containing multiple individuals with epilepsy. Epilepsia, 62(5), 1220-1230.
- Oegema, R., Barakat, T. S., Wilke, M., Stouffs, K., Amrom, D., Aronica, E., ... & Di Donato, N. (2020). International consensus recommendations on the diagnostic work-up for malformations of cortical development. Nature Reviews Neurology, 16(11), 618-635.
- Peljto, A. L., Barker-Cummings, C., Vasoli, V. M., Leibson, C. L., Hauser, W. A., Buchhalter, J. R., & Ottman, R. (2014). Familial risk of epilepsy: a population-based study. Brain, 137(3), 795-805.
- Perucca P, Bahlo M, Berkovic SF. The Genetics of Epilepsy. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2020 Aug 31;21:205-230. doi: 10.1146/annurev-genom-120219-074937. Epub 2020 Apr 27. PMID: 32339036.
- Sheidley, B. R., Malinowski, J., Bergner, A. L., Bier, L., Gloss, D. S., Mu, W., ... & Poduri, A. (2022). Genetic testing for the epilepsies: A systematic review. Epilepsia, 63(2), 375-387.
- Skotte, L., Fadista, J., Bybjerg-Grauholm, J., Appadurai, V., Hildebrand, M. S., Hansen, T. F. & Feenstra, B. (2022). Genome-wide association study of febrile seizures implicates fever response and neuronal excitability genes. Brain, 145(2), 555-568.
- Smith, L., Malinowski, J., Ceulemans, S., Peck, K., Walton, N., Sheidley, B. R., & Lippa, N. (2023). Genetic testing and counseling for the unexplained epilepsies: an evidence based practice guideline of the National Society of Genetic Counselors. Journal of Genetic Counseling, 32(2), 266-280.
- Stevelink, R., Sanders, M. W., Tuinman, M. P., Brilstra, E. H., Koeleman, B. P., Jansen, F. E., & Braun, K. P. (2018). Epilepsy surgery for patients with genetic refractory epilepsy: a systematic review. Epileptic Disorders, 20(2), 99-115.
- Straka, B., Splitkova, B., Vlckova, M., Tesner, P., Rezacova, H., Krskova, L., ... & Krsek, P. (2023). Genetic testing in children enrolled in epilepsy surgery program. A real-life study. European Journal of Paediatric Neurology, 47, 80-87.
- Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) en VKGL. Leidraad aanvragen genetische kiembaandiagnostiek door niet klinisch genetische zorgprofessionals. December 2023. Beschikbaar via: https://www.vkgn.org/vakinformatie/richtlijnen-en-protocollen/leidraad-aanvragen-genetische-diagnostiek-in-de-kiembaan/
- Vlaskamp, D. R., Rump, P., Callenbach, P. M., Brilstra, E. H., Velthuizen, M. E., Brouwer, O. F. & van Ravenswaaij-Arts, C. M. (2021). Changes in empowerment and anxiety of patients and parents during genetic counselling for epilepsy. European Journal of Paediatric Neurology, 32, 128-135.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 18-09-2024
Laatst geautoriseerd : 18-09-2024
Geplande herbeoordeling : 18-09-2025
Het cluster Epilepsie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. Jaarlijks wordt de geldigheid van elke module herbeoordeeld.
De onderstaande modules zijn herzien in cyclus ’23-’24:
- Richtlijn Epilepsie: ‘Classificatie’
- Richtlijn Epilepsie: ‘Genetisch onderzoek’
- Richtlijn Epilepsie: ‘Welk anti-aanvalsmedicatie: Aanvallen met een focaal begin’
- Richtlijn Dravetsyndroom: ‘Anti-aanvalsmedicatie’
- Richtlijn Dravetsyndroom: ‘Klinische criteria’
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodules is in 2020 een multidisciplinair cluster ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met epilepsie.
Clusterstuurgroep
- Prof. dr. H.J.M. Majoie (voorzitter), neuroloog, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe/ Maastricht UMC+, Heeze en Maastricht
- Dr. C.M. Delsman-van Gelder, kinderneuroloog, Maxima Medisch Centrum, Eindhoven
- Drs. M.H.G. Dremmen, radioloog, Erasmus MC Rotterdam
- Dr. P. Klarenbeek, neuroloog, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen
- Dr. L. M’Rabet, patiëntvertegenwoordiger, EpilepsieNL, Houten
- Dr. P. van Vliet, neuroloog/intensivist, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag
- Drs. R. van Vugt, anesthesioloog, Sint Maartens Kliniek, Nijmegen
Clusterleden betrokken bij module ‘Genetisch onderzoek’
- Dr. N.E. (Nienke) Verbeek, klinisch geneticus, UMC Utrecht, Utrecht
- Dr. A. Altinbas, neuroloog-kinderneuroloog, SEIN /LUMC, Heemstede en Leiden
- Dr. F.N.G van 't Hof, neuroloog, SEIN, Heemstede en Amsterdam
Met ondersteuning van
- Dr. M.M.J. van Rooijen, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
- Dr. J. Buddeke, senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten Utrecht
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle clusterleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van de clusterleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Stuurgroep
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
Majoie* |
Functie: Neurologie Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe, Maastricht UMC+ |
Relevante commissies
NB geen betaalde functies |
Lopende onderzoek- en zorginnovatieprojecten (anders dan contract research) worden gefinancierd uit ZonMW, Nationaal epilepsiefonds, stichting vrienden van Kempenhaeghe, en SKMS.
Incidenteel financiële ondersteuning aan stichting Kempenhaeghe voor organisatie refereeravonden en workshops/symposia (telkens volgens geldende wet en regelgeving). |
Geen actie |
Delsman |
Kinderneuroloog/kinderarts Werkgever: Maxima Medisch Centrum Veldhoven |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Dremmen |
Functie: Kinderradioloog met subspecialisatie kinderneuroradiologie Werkgever: ErasmusMC te Rotterdam |
Een van de voorzitters van de richtlijn Radiologische diagnostiek acute trauma-opvang bij kinderen Expertisegroep richtlijn Traumatologie Uitgenodigd spreker op meerdere nationale en internationale cursussen en congressen |
Geen |
Geen actie |
Klarenbeek |
Functie: Neuroloog Werkgever: Zuyderland te Heerlen/Sittard (vrijgevestigd) |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Nicolai |
Functie: Kinderneuroloog Werkgever: Maastricht UMC+. Tevens gedetacheerd/ werkzaam in Kempenhaeghe, Heeze; St Jansgasthuis, Weert; Elkerliek, Helmond en Viecuri, Venlo. |
Coördinator Sepion beginnerscursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. Tevens betrokken bij Sepion gevorderden cursus en AVG cursus; vergoeding wordt door Sepion naar AMBI goed doel gestort. |
Boegbeeldfunctie bij een patiënten- of beroepsorganisatie |
Geen actie |
Van Vliet |
Functie: Intensivist Werkgever: Haaglanden Medisch Centrum te Den Haag |
|
Geen |
Geen actie |
Van Vugt |
Functie: Anesthesioloog Werkgever: Sint Maartenskliniek te Nijmegen |
Lid commissie kwaliteitsdocumenten NVA (onbetaald) |
Geen |
Geen actie |
Expertisegroep
Clusterlid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
Altinbas |
Functie: Neuroloog-kinderneuroloog Werkgever: SEIN locatie Meer en Bosch werkzaam op de polikliniek en kliniek |
|
Per 2023 zal het landelijk CBD consortium een onderzoek starten naar de behandeling van kinderen met therapieresistente epilepsie met CBD (gesubsidieerd door ZonMW). |
Geen actie |
Balvers |
Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met epilepsie; klinisch, poliklinisch en in woonzorg) Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) (0.6fte)
Functie: Neuroloog (Behandeling van patiënten met hoofdpijn; poliklinisch) Werkgever: The Migraine Clinic, Amsterdam (0.2 fte) |
|
|
Geen restrictie voor Epilepsie. |
Comans |
Hoogleraar nucleaire geneeskunde Amsterdam UMC (0.4 FTE) en nuclair geneeskundige HMC Den Haag (0.6 FTE) |
Lid cluster Longoncologie (onbetaald) |
Geen |
Geen actie. |
De Bruijn |
Functie: neuroloog in opleiding Werkgever: ETZ Tilburg |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Draak |
Functie: Kinderneuroloog, neuroloog. Werkgever: Zuyderland Medisch Centrum |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Eshuis |
Functie: AIOS Spoedeisende geneeskunde Werkgever: Catharina Ziekenhuis te Eindhoven |
|
Geen |
Geen actie |
Hofman |
Functie: Radioloog Werkgever: Maastricht UMC+ (1.0fte) |
|
Geen |
Geen actie |
Koekkoek |
Functie: Neuroloog Werkgever: Leids Universitair Medisch Centrum (0.8fte), Haaglanden Medisch Centrum (0.2fte) |
|
Geen |
Geen actie |
Lazeron |
Functie: Neuroloog Werkgever: Academisch centrum Epileptologie Kempenhaeghe Maastricht UMC+ (voltijds).
Functie: Wetenschappelijk onderzoeker Werkgever: Technische universiteit te Eindhoven (nul uren aanstelling) |
|
Lid van het TeleEpilepsie consortium. Met dit consortium hebben een aanvalsdetector ontwikkeld, de Nightwatch(R) die door LivAssured geproduceerd wordt. Geen direct financieel belang in dit bedrijf, maar van eventuele toekomstige winsten van LivAssured vloeit een klein percentage terug naar het consortium voor epilepsie-onderzoek |
Restricties ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot apparaten die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch) |
Mantione |
Klinisch neuropsycholoog UMC Utrecht |
|
Geen |
Geen actie |
Masselink |
Functie: Ziekenhuisapotheker Werkgever: Medisch Spectrum Twente |
|
Geen |
Geen actie |
M’Rabet |
Functie: MT-lid Kennis en Innovatie Werkgever: EpilepsieNL, Houten |
Geen |
|
Geen actie |
Reijneveld |
Functie: Neuroloog, Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) te Heemstede (0.8 fte)
Functie: Universitair Hoofddocent, afdeling Neurologie Werkgever: Amsterdam UMC (0.2 fte) |
|
Geen |
Geen actie |
Ronner |
Functie: Neuroloog Werkgever: Amsterdam UMC (0.8 fte) |
|
Geen |
Geen actie |
Schijns |
Functie: Neurochirurg met specialisatie Epilepsiechirurgie en Neuro-oncologische Chirurgie |
|
|
Geen actie |
Snoeijen-Schouwenaars |
Functie: Arts Verstandelijk Gehandicapten Werkgever: Kempenhaeghe, fulltime |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Thijs |
Functie: neuroloog Werkgever: Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (1.0 fte) Leids Universitair Medisch Centrum (detachering vanuit SEIN voor 0.2 fte) |
|
|
Restrictie ten aanzien van besluitvorming met betrekking tot apparaten die aanvallen detecteren (e.g. Nightwatch®). |
Tousseyn |
Functie: neuroloog Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie (ACE) Kempenhaeghe/Maastricht UMC+, locatie Heeze |
|
|
Geen actie |
Uiterwijk |
Functie: Epileptoloog Werkgever: Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Van 't Hof |
Functie: neuroloog Werkgever: SEIN (Stichting Epilepsie Instellingen Nederland) |
|
Geen |
Geen actie |
Van Schie |
AIOS neurologie LUMC (tot 05-2023) |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Van Tuijl |
Functie: Neuroloog Werkgever: ETZ Tilburg |
|
|
Geen actie |
Tolboom |
Functie: Nucleair geneeskundige Werkgever: UMC Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Verbeek |
Functie: Klinisch geneticus Werkgever: UMC Utrecht
|
Geen |
Geen |
Geen actie |
Verhoeven |
Functie: Kinderarts-kinderneuroloog |
Geen |
|
Geen actie |
Vlooswijk |
Functie: Neuroloog Werkgever: Maastricht UMC+ |
|
|
Geen actie |
Wegner |
Functie: Neuroloog Werkgever: Stichting Epilepsie instellingen Nederland (SEIN) |
|
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de afvaardiging van EpilepsieNL in het cluster. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptmodule is tevens voor commentaar voorgelegd aan Epilepsie NL en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming per module blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
Genetisch onderzoek |
Geen financiële gevolgen |
|
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Cyclus werkwijze
Bij de start van de cyclus is de geldigheid van alle modules geïnventariseerd, waarna er een prioriteringsronde heeft plaatsgevonden. De geprioriteerde modules zijn herzien en geüpdatet door het cluster.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde het cluster welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. Het cluster waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde het cluster tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder ‘Onderbouwing’. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
Definitie |
|
Hoog |
|
Redelijk |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Netwerk meta-analyse
Voor de beoordeling van de bewijskracht uit een netwerk meta-analyse (NMA) wordt gebruik gemaakt van de CINeMA-tool (Nikolakopoulou, 2020; Papakonstantinou, 2020). Met deze tool wordt op basis van een analyse in R de effectschattingen berekend. Voor het beoordelen van de bewijskracht, op basis van de berekende effectschattingen, worden zes domeinen geëvalueerd, namelijk Risk-of-Bias, publicatiebias, indirectheid, imprecisie, heterogeniteit en incoherentie. Voor het opstellen van de conclusies zijn principes van de GRADE working group gebruikt op basis van grenzen van klinische besluitvorming (Brignardello-Petersen, 2020).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door het cluster wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Het cluster heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
||
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
Bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg’.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met het cluster. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door het cluster. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brignardello-Petersen R, Florez ID, Izcovich A, Santesso N, Hazlewood G, Alhazanni W, Yepes-Nuñez JJ, Tomlinson G, Schünemann HJ, Guyatt GH; GRADE working group. GRADE approach to drawing conclusions from a network meta-analysis using a minimally contextualised framework. BMJ. 2020 Nov 11;371:m3900. doi: 10.1136/bmj.m3900. PMID: 33177059.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Papakonstantinou T, Chaimani A, Del Giovane C, Egger M, Salanti G. CINeMA: An approach for assessing confidence in the results of a network meta-analysis. PLoS Med. 2020 Apr 3;17(4):e1003082. doi: 10.1371/journal.pmed.1003082. PMID: 32243458; PMCID: PMC7122720.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Papakonstantinou T, Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Egger M & Salanti G. CINeMA: Software for semiautomated assessment of the confidence in the results of network meta-analysis. Campbell Systematic Reviews 2020;16:e1080.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.