Algemene inleiding

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Een frequente reden voor verwijzing van een kind of jongere (vanaf nu kortweg aangeduid als “kind”) naar de kinderarts is een verdenking op of uitsluiten van een pathologische groeistoornis. De huidige NVK-richtlijn met betrekking tot kleine lengte/groeiafbuiging 0 tot 10 jaar is verouderd en niet opgesteld volgens huidige inzichten. Een richtlijn voor tieners (10 tot 18 jaar) met kleine lengte/groeiafbuiging ontbreekt, evenals een richtlijn voor kinderen (0 tot 18 jaar) met grote lengte/groeiversnelling. Richtlijnen voor de diagnostiek van kinderen die zich hiermee presenteren zijn belangrijk om een tijdige diagnose mogelijk te maken en tevens onnodige diagnostiek te voorkomen.

Bij een kind met kleine lengte (gedefinieerd als lengte beneden de -2 SD lijn op het groeidiagram, dus een lengte-SDS<-2 (SDS = standaard deviatie score)) of groeiafbuiging (afname van de lengte-SDS met de tijd, definitie afhankelijk van de leeftijd, zie later) zal een correcte triage, volgend op een correcte signalering in de Jeugdgezondheidszorg (JGZ) en 1ste lijn op basis van de JGZ-richtlijn Lengtegroei, leiden tot een adequaat geselecteerde groep, waarbij aanvullend onderzoek wordt verricht. Bij kinderen met een onderliggende aandoening zal hierdoor de diagnose op jongere leeftijd worden gesteld, gevolgd door adequate behandeling, bijvoorbeeld L-thyroxine behandeling bij hypothyreoidie en groeihormoon (GH)-behandeling bij GH-deficiëntie, Turner-syndroom, dysmatuur geboren kinderen zonder inhaalgroei (“SGA”, small for gestational age), Prader-Willi-syndroom en SHOX haploinsufficiëntie. Starten met GH-behandeling op jonge leeftijd verbetert het effect van GH op de groei tijdens de kinderjaren en op de volwassen lengte (Ranke, 1997; Ranke, 1999; Ranke, 2010). Bij meisjes met Turner-syndroom kunnen andere geassocieerde afwijkingen (coarctatio aortae, anatomische nierafwijkingen) vroeger worden opgespoord en behandeld (Gravholt, 2017). Een vroege behandeling van coeliakie of inflammatoire darmziekten (infIammatory bowel disease, IBD) verbetert de kwaliteit van leven en verlaagt het risico op complicaties (Mager, 2018). Bij kinderen die worden verwezen voor een groeistoornis bij wie op basis van een goed onderbouwde triage de kans op pathologie als laag wordt ingeschat, zou men kunnen afzien van aanvullend onderzoek (bloed- en röntgenonderzoek), leidend tot vermindering van de belasting voor de patiënt en kostenbeperking voor de gezondheidszorg. Hoewel hierover geen objectieve gegevens beschikbaar zijn, bestaat er bij de sectie endocrinologie van de NVK de indruk dat er grote variatie bestaat in het verrichten van de diagnostiek, waarbij waarschijnlijk in veel praktijken slechts een deel van de in de eerdere richtlijn aanbevolen diagnostische screening wordt verricht.

Bij een kind met grote lengte vermindert vroege detectie van het Marfan-syndroom het gevaar van aortadissectie en andere complicaties, zowel bij de patiënt als bij nog niet gediagnosticeerde familieleden (Groth, 2017). Vroege detectie van het Klinefelter-syndroom kan zorgen voor tijdige leer- en pedagogische ondersteuning en inductie van puberteit op de kinderleeftijd, en voor vroege herkenning van infertiliteit (Leidraad Klinefelter, 2016). Tevens maakt dit tijdige substitutie met androgeenpreparaten mogelijk, om gynaecomastie te voorkomen. Bij sommige adolescenten met extreem grote lengte wordt voor behandeling gekozen (tegenwoordig met epifysiodese) om de groei te remmen. Voor een adequaat resultaat dient de patiënt tijdig en op het juiste moment te zijn verwezen. Ook voor diverse zeldzame oorzaken van grote lengte of groeiversnelling, zoals (pseudo) pubertas precox, hyperthyreoïdie of een GH-producerend hypofyse-adenoom, is het van belang de diagnose tijdig te stellen.

Knelpuntenanalyse

De belangrijkste knelpunten zijn:

Bij 0 tot 10-jarige kinderen die worden verwezen met verdenking op kleine lengte/groeiafbuiging is niet aangetoond wat de waarde is van groei-analyse als triage voor de afweging om al of niet aanvullend screenend laboratorium- en radiologisch onderzoek in te zetten.
De huidige JGZ richtlijn voor verwijzing van de preventieve en eerstelijns zorg naar de tweede lijn geldt slechts voor leeftijden van 0 tot en met 10 jaar. Daarnaast is deze richtlijn verouderd en is deze niet evidence-based opgezet.
Er bestaat geen NVK-richtlijn voor grote lengte. In de literatuur zijn diverse beslisschema’s gepubliceerd, maar wetenschappelijk bewijs ontbreekt. Er is weinig bekend over de frequentie waarmee pathologische oorzaken worden gevonden bij kinderen met grote lengte/groeiversnelling, en of analyse van groei een zinvolle triage stap zou kunnen zijn voor onderzoek naar de meest relevante pathologische oorzaken (Marfan- en Klinefelter-syndroom).
Er is discrepantie tussen het gangbare advies in tekstboeken en in de NVK-richtlijn om bij alle meisjes met kleine lengte chromosomenonderzoek uit te voeren om het Turner-syndroom aan te tonen of uit te sluiten, en de resultaten van retrospectieve evaluaties in de poliklinische praktijk, waarbij bleek dat dit slechts in circa 20% van de meisjes inderdaad werd gedaan.
Bij kinderen met kleine lengte zonder aanwijzingen voor één van de bekende oorzaken wordt zowel in tekstboeken als in de huidige NVK-richtlijn een screeningspakket aanvullend onderzoek aanbevolen. Slechts voor enkele onderdelen is daarvoor een goede wetenschappelijke ondersteuning gevonden, zoals voor screenen op coeliakie en GH-deficiëntie (GHD) en het beperken van onderzoek naar renale tubulaire acidose (RTA) tot de leeftijdsrange van 0 tot 3 jaar. Het weglaten van leverenzymbepaling werd indertijd gebaseerd op een informele enquête onder kinderendocrinologen. Het is onbekend of het screeningspakket kan worden vereenvoudigd zonder verlies aan sensitiviteit om de bijbehorende aandoeningen op te sporen.
In het afgelopen decennium is duidelijk geworden dat veel genetische oorzaken van kleine lengte zich kunnen manifesteren zonder duidelijke lichamelijke kenmerken. Dit veroorzaakt onzekerheid over de plaats die genetisch onderzoek dient in te nemen in de diagnostiek van kinderen met kleine lengte.

Doel van de richtlijn

Het doel van de richtlijn is om de algemeen kinderarts te adviseren bij het verrichten van een effectieve en efficiënte diagnostiek bij kinderen met kleine of grote lengte, cq groeiafbuiging of –versnelling. Hiertoe zijn specifieke klinische vragen geformuleerd, met meetbare uitkomsten, in de vorm van een zogenaamde PICO. Deze afkorting staat voor patiënten (P), interventie (I), controle (C) en uitkomst (outcome, O). In de richtlijn zal niet de indicatiestelling voor behandeling worden beschreven; de behandeling van groeistoornissen is sterk afhankelijk van de diverse oorzaken en is goed beschreven in diverse protocollen.

Doelstelling 1: het opstellen van een respectievelijk aangepaste (0 tot 10 jaar) en nieuwe (10 tot 18 jaar) evidence–based richtlijn voor kinderen met kleine lengte verwezen naar de kinderarts.

Klinische vraagstelling: Wordt het aanbevolen om bij kinderen die worden verwezen met een verdenking op een kleine lengte/groeiafbuiging, bij wie anamnese en lichamelijk onderzoek geen aanwijzingen opleveren en de analyse van het groeipatroon bij nader inzien geen indicatie voor verwijzing zou zijn (P), toch aanvullend radiologisch en laboratoriumonderzoek te verrichten (I), in vergelijking met het achterwege laten daarvan (C), met het oog op voor de patiënt relevante uitkomstmaten (O) (bv adequate behandeling)?

Doelstelling 1 werd nog nader gespecificeerd door PICO’s over de waarde van chromosomenonderzoek naar Turner-syndroom bij meisjes met kleine lengte, genetisch onderzoek naar SHOX haploïnsufficiëntie (haploïnsufficiëntie betekent dat een gen slechts in enkelvoud aanwezig is of normaal tot expressie komt, in plaats van in tweevoud) en over de diagnostische waarde van diverse laboratoriumbepalingen (zie de module 'Diagnostiek kleine lengte/groeiafbuiging').

Doelstelling 2: het opstellen van een nieuwe richtlijn voor kinderen met grote lengte.

Klinische vraagstelling: Wordt bij kinderen met een verdenking op grote lengte die worden gezien door de kinderarts, bij wie anamnese, lichamelijk onderzoek en de analyse van het groeipatroon geen aanknopingspunten opleveren (P), aanbevolen om toch aanvullend onderzoek te verrichten naar Marfan-syndroom en Klinefelter-syndroom, in combinatie met het bepalen van de skeletleeftijd (I), in vergelijking met beperken van het aanvullend onderzoek tot het bepalen van de skeletleeftijd (C), gezien de consequenties van het vaststellen van de diagnose voor relevante uitkomstmaten voor de patiënt (O)?

Het beoogde resultaat van deze richtlijn is dat pathologische oorzaken van kleine of grote lengte, cq groeiafbuiging of –versnelling, vroegtijdig worden opgespoord door de kinderarts, zodat adequate behandeling en follow-up kan worden uitgevoerd. Tevens zal worden gestreefd naar kostenbesparing door het achterwege laten van onnodige diagnostiek.

Afbakening van de richtlijn

Om welke patiëntengroep gaat het?

Kinderen (0 tot 18 jaar) die worden verwezen naar de kinderarts voor evaluatie van kleine of grote lengte, cq groeiafbuiging of -versnelling.

Wat zijn de mogelijke interventies/therapieën of (diagnostische) testen?

De diagnostiek is te verdelen in de volgende componenten: 1) anamnese; 2) lichamelijk onderzoek; 3) analyse van het groeipatroon; 4) screenend aanvullend onderzoek (radiologie, biochemie, genetisch); 5) specifiek aanvullend onderzoek op basis van de bevindingen in componenten 1 tot en met 4.

Wat zijn de belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten?

De belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten zijn:

het bereiken van een hoge sensitiviteit voor pathologische oorzaken van groeistoornissen, dat wil zeggen dat bij geen of zo weinig mogelijk kinderen met een onderliggende pathologie voor de groeistoornis de diagnose wordt gemist;
het zo spoedig mogelijk stellen van de diagnose en het starten van een eventuele behandeling;
het beperken van voor het kind belastend onderzoek

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle kinderartsen die werkzaam zijn in Nederland en kinderen zien die verwezen worden voor kleine lengte/groeiafbuiging of grote lengte/groeiversnelling.

Groeiparameters

De volgende lichaamsmaten dienen te worden gemeten: lengte, gewicht, hoofdomtrek, zithoogte en spanwijdte. Tevens dienen diverse indices te worden berekend (BMI, zithoogte/lengte ratio, spanwijdte minus lengte). Op basis van gepaste referentiediagrammen worden enkele metingen omgezet in SDS voor leeftijd en geslacht (lengte, BMI, hoofdomtrek, zithoogte/lengte ratio).

Lengte, gewicht en body mass index (BMI):

Voor kinderen van Nederlandse, Turkse, Marokkaanse en Hindostaanse afkomst dienen wat betreft lengte, gewicht en BMI de meest actuele groeidiagrammen voor die etniciteiten te worden gebruikt (de Wilde, 2014; Schönbeck, 2015; Schönbeck, 2011; Schönbeck, 2013) (zie (TNO, 2012) en (Growth Analyser, 2017)). Voor kinderen van andere etniciteiten kunnen de diagrammen van de Wereld Gezondheids Organisatie (WHO) worden gebruikt (WHO, 2006; WHO, 2011).

Hoofdomtrek en hoofdomtrek SDS naar lengte SDS:

Voor alle kinderen behalve die van Hindostaanse afkomst kunnen Nederlandse referenties voor hoofdomtrek worden gebruikt (Fredriks, 2000). Voor kinderen van Hindostaanse afkomst zijn binnenkort etnisch specifieke referentiediagrammen beschikbaar op de website van TNO. De verhouding tussen hoofdomtrek SDS en lengte SDS kan worden vergeleken met Nederlandse referenties (Geraedts, 2011).

Zithoogte en zithoogte/lengte ratio:

Voor kinderen van Nederlandse afkomst dient de zithoogte/lengte ratio te worden vergeleken met de Nederlandse populatie-studie (Fredriks, 2005); voor kinderen van Turkse of Marokkaanse afkomst kan beter een Turkse referentie worden gebruikt (Bundak, 2014) (Bijlagen algemene inleiding III).

Spanwijdte en spanwijdte minus lengte:

Het verschil tussen lengte en spanwijdte ligt gewoonlijk dichtbij 0 cm, met een spreiding van circa 6 cm (Gerver, 2001; Turan, 2005), maar enigszins afhankelijk van de leeftijd (Bijlagen algemene inleiding IV). Bij de meeste skeletdysplasieën is de zithoogte/lengte ratio verhoogd (>+2 SDS) en de spanwijdte >6 cm korter dan de lengte. Bij een relatief kleine spanwijdte kan de kinderarts letten (visuele inspectie) op de verhouding tussen de lengtes van de bovenarmen en onderarmen, en van bovenbenen en onderbenen: relatief korte bovenarmen en -benen passen bij hypochondroplasie (FGFR3 mutatie), en relatief korte onderarmen passen bij SHOX of NPR2 haploinsufficiëntie.

Target height (TH, streeflengte)

De lengtes van beide ouders dienen te worden gemeten bij het eerste consult (bij afwezigheid van één van de ouders kan in eerste instantie genoegen worden genomen met een anamnestische schatting). Op basis van de ouderlengtes wordt de TH berekend met een formule waarin rekening wordt gehouden met de correlatie tussen lengtes van de ouders onderling, en die tussen lengte van het kind en ouders: TH SDS is 0,72 x gemiddelde van lengte SDS van biologische ouders (Hermanussen, 2003). Voor Nederlandse kinderen bleek de correctiefactor 0,75 te zijn (Van Dommelen, 2012). Voor Nederlandse jongens is de formule voor de target height 44,5 + 0,376 × vader’s lengte (cm) + 0,411 × moeder’s lengte (cm). Voor meisjes: 47,1 + 0,334 × vader’s lengte (cm) +

0,364 × moeder’s lengte (cm) (van Dommelen, 2012). In de meeste electronische patienten dossies wordt de TH automatisch berekend na invoeren van de ouderlengtes en aangegeven op de groeicurve. De afstand tussen lengte-SDS en TH-SDS is een van de drie essentiële groeiparameters, naast de lengte-SDS voor de populatie en de verandering van lengte-SDS met de tijd. De lengte-SDS van circa 95% van gezonde kinderen ligt <1,6 SD van de TH-SDS.

Groei-analyse (analyse van de individuele groeicurve)

Alle beschikbare gegevens over lengte, gewicht, hoofdomtrek, BMI en zithoogte/lengte ratio dienen te worden verzameld en grafisch weergegeven door de observatiepunten te verbinden op de meest geschikte groeidiagrammen (in de meeste electronische patiëntendossiers gebeurt dit automatisch). Het verdient aanbeveling om voorafgaand aan het eerste consult alle groeigegevens door de ouders te laten opsturen naar de kinderarts, in combinatie met een ingevulde vragenlijst met relevante anamnestische gegevens. Een voorbeeld hiervan is weergegeven in Bijlagen algemene inleiding V.

De vorm van de lengtegroeicurve kan indicatief zijn voor de oorzaak. Bij kinderen met kleine lengte/groeiafbuiging, wijst een aanvankelijk normale groei gevolgd door afbuiging van de groei op een verworven aandoening (bijvoorbeeld hypothyreoïdie, Cushing, verworven groeihormoondeficiëntie (GHD) door intracraniële tumor of medicamenten zoals steroïden of methylfenidaat). De meeste primaire oorzaken van kleine lengte vertonen een beeld van vroege afbuiging gevolgd door een stabiele lengte-SDS tot het begin van de puberteit. Bij ouders met een normale lengte, is een grote afstand tussen een stabiele lage lengte-SDS van het kind en de TH-SDS (>1,6 SDS) indicatief voor een dergelijke aandoening (bijvoorbeeld Turner-syndroom). Indien één van de ouders een kleine lengte heeft in dezelfde range als het kind, dient aan een dominant overervende aandoening te worden gedacht en is het raadzaam ook bij de ouders de zithoogte en armspan te meten (naast de lengte).

Ook bij kinderen met grote lengte kan de vorm van de groeicurve een aanwijzing geven over de oorzaak. Een versnelling wijst op een secundaire groeistoornis, bijvoorbeeld (pseudo-)pubertas precox, hyperthyreoïdie, hypofysair gigantisme. Een groeiversnelling vanaf circa 3 jaar, met een maximum tussen 5 en 8 jaar, wordt vaak gezien bij jongens met Klinefelter-syndroom (Bijlagen algemene inleiding 2B). Een stabiele hoge lengte-SDS binnen de target range vanaf de vroege kinderjaren past bij een familiair grote lengte.

Naast het plotten van de groeigegevens op groeidiagrammen kan ook de verandering in de tijd van lengte-SDS, BMI-SDS, hoofdomtrek SDS, zithoogte/lengte ratio SDS, spanwijdte minus lengte (cm) worden geanalyseerd. De evaluatie van de verandering van de lengte SDS is complex doordat de invloed van genetische factoren toeneemt van geboorte tot circa 3-jarige leeftijd. Bij een relatief hoge of lage geboortelengte in vergelijking met de TH-SDS, kan de lengte-SDS afnemen respectievelijk toenemen in de eerste drie levensjaren. Tussen 3-10 jaar is de lengte-SDS gewoonlijk stabiel, zodat een afbuiging of versnelling van >0,5 SDS ongebruikelijk is. In de bestaande en nieuwe JGZ-richtlijn Lengtegroei is een afbuiging of versnelling van >1,0 SDS over een ongedefinieerd tijdsinterval genoemd als verwijscriterium of reden tot vervolgbezoek, om een acceptabele specificiteit van deze screening te bereiken (TNO, 2018). Van 10 tot 18 jaar is het beloop van lengte SDS sterk afhankelijk van het begin en tempo van de puberteit. In de buitenlandse literatuur wordt in plaats van de verandering van lengte-SDS ook vaak de lengtegroeisnelheid (cm/jaar) gebruikt. Door de leeftijdsafhankelijkheid en het ontbreken van recente referentiegegevens acht de werkgroep deze parameter minder geschikt.

Definities en begrippen

Pathologische of niet-pathologische groeistoornissen, idiopathisch kleine of grote lengte

Een pathologische groeistoornis wordt gedefinieerd als een specifieke medische diagnose waarbij kleine of grote lengte, of groeiafbuiging of -versnelling, één van de bekende symptomen is. Een dergelijke stoornis kan dus worden ontdekt door klinisch onderzoek en aanvullende diagnostiek bij een kind dat wordt verwezen voor een groeistoornis, maar kan ook al eerder zijn gediagnosticeerd op basis van andere symptomen. Met de traditionele klinische en laboratoriumdiagnostiek kan bij circa 20% van de kinderen verwezen voor kleine lengte een pathologische oorzaak worden gevonden (module 'Diagnostiek kleine lengte/groeiafbuiging'). Van de kinderen die worden verwezen voor grote lengte varieert het percentage van 1 tot 12% (module 'Diagnostiek grote lengte/groeiversnelling'). Er zijn veel verschillende pathologische oorzaken van gestoorde groei, en voor vrijwel al deze oorzaken geldt dat zij zeldzaam of zeer zeldzaam zijn. Het stellen van de diagnose kan dan leiden tot gerichte behandeling en follow-up.

In tegenstelling tot een pathologische groeistoornis is het in beginsel niet mogelijk om een niet-pathologische groeistoornis met zekerheid vast te stellen. Daarom wordt in plaats van de Engelse term “normal-variant short stature” danwel “normal-variant tall stature” (die impliceert dat er geen pathologie in het spel is) tegenwoordig liever gesproken van “idiopathic short stature” (ISS), danwel “idiopathic tall stature” (ITS). Dit staat voor een afwijkende lengte waarbij ook met up-to-date diagnostiek geen specifieke oorzaak wordt aangetoond. In veel gevallen gaat het hierbij om een familiair voorkomen van kleine of grote lengte, waarbij wordt aangenomen dat deze meestal wordt bepaald door een combinatie van meerdere gen-varianten met ieder een klein effect op de lengte (“polygenetische origine”). In de meest recente Genome-Wide Association Study (GWAS) blijken circa 700 relatief frequent voorkomende genetische varianten (in >400 genen) geassocieerd te zijn met de volwassen lengte (Wood, 2014). Daarnaast werd recent een relatie gevonden tussen de volwassen lengte en 83 minder frequente gen-varianten (met een zogenaamde “minor-allele frequency” van 0.1 tot 4.8%), met een effect tot 2 cm per allel, ongeveer 10 keer hoger dan het effect van vaker voorkomende varianten (Marouli, 2017). Met de huidige technologie kunnen polygenetische oorzaken niet worden opgespoord. Het is echter waarschijnlijk dat binnen de groep kinderen met de familiaire vorm van ISS en ITS ook dominante “pathologische” genvarianten een causale rol kunnen spelen. Bij de non-familiaire vormen van ISS en ITS is het waarschijnlijk dat met de inzet van nieuwe genetische diagnostische technieken bij een deel van de kinderen een monogenetische oorzaak (een mutatie, deletie of duplicatie van een enkel gen) of oligogenetische oorzaak (een combinatie van varianten in twee of meer genen) zal kunnen worden aangetoond.

Voor een indeling van de oorzaken van kleine of grote lengte wordt verwezen naar de hoofdstukken 1 en 2 van de “International Classification of Pediatric Endocrine Diagnoses (ICPED)” (ICPED, 2017) en een begeleidend commentaar (Wit, 2016a). De lijsten zijn weergegeven in Bijlagen I en II. Op de website is aanvullende informatie beschikbaar over definities en klinische kenmerken. De hier gebruikte indeling komt ruwweg overeen met het concept dat de epifysaire groeischijf centraal staat in de pathofysiologie van groeistoornissen (Baron, 2015; Wit, 2016b). De drie hoofdgroepen zijn primaire groeistoornissen (afwijkingen van de groeischijf zelf), secundaire groeistoornissen (afwijkingen buiten de groeischijf) en ISS danwel ITS. Binnen ISS en ITS kan een onderscheid worden gemaakt tussen familiair en niet-familiair, en tussen normale versus vertraagde of vroege puberteit. Voor kinderen en adolescenten met niet-familiare ISS en trage puberteit wordt gewoonlijk de term “constitutionele achterstand in groei en puberteitsontwikkeling” gebruikt. Bij kinderen met grote lengte en een versnelde skeletrijping is de term “constitional advancement of growth (CAG)” voorgesteld (Papadimitriou, 2010). Deze is tot op heden niet opgenomen in de ICPED-classificatie. CAG betreft lange kinderen met een lengte boven de TH-range maar met een voorlopende skeletleeftijd, waardoor verwacht kan worden dat de volwassen lengte normaal zal zijn.

Kleine of grote lengte

Zoals boven aangegeven, worden metingen van lengte, gewicht, “body mass index” (BMI), hoofdomtrek en zithoogte/lengte ratio gewoonlijk vergeleken met referentiegegevens die gebaseerd zijn op de groei van gezonde kinderen van dezelfde leeftijd, geslacht en afkomst. Hiervoor wordt de meting omgezet in een standaarddeviatie score (SDS), dat wil zeggen het aantal standaarddeviaties boven of onder het gemiddelde voor de betreffende leeftijd en het betreffende geslacht.

Een kleine lengte is statistisch gedefinieerd als een lengte-SDS<-2, berekend op basis van referentiediagrammen voor lengte naar leeftijd, geslacht en etniciteit. Kinderen die groeien beneden deze afkapwaarde (per definitie 2,3%) worden beschouwd als ongewoon klein. Daarnaast kan een groot verschil tussen de lengte-SDS van het kind en de target height (TH) SDS of een afbuigende lengtegroei (afname van de lengte-SDS, aangeduid als ‘groeiafbuiging’) een signaal zijn voor een groeistoornis. In totaal laat dus circa 3% van de kinderen een ongewoon groeipatroon zien, waarvan bij circa 20% een oorzaak kan worden opgespoord met de gangbare diagnostische tests (als persisterende kleine lengte bij een SGA geboren kind als “oorzaak” wordt beschouwd).

Een grote lengte is statistisch gedefinieerd als een lengte-SDS>2, berekend op basis van referentiediagrammen voor lengte naar leeftijd, geslacht en etniciteit. Kinderen die groeien boven deze afkapwaarde (2,3%) worden beschouwd als ongewoon lang. Daarnaast kan een groot verschil tussen de lengte-SDS van het kind en de TH-SDS of een lengtegroeiversnelling (toename van de lengte-SDS, aangeduid als ‘groeiversnelling’) een signaal zijn voor een pathologische groeistoornis. In totaal gaat het dus ook hier om circa 3% van de kinderen die een ongewoon groeipatroon laten zien. Voor de schaarse informatie over het percentage pathologische groeistoornissen dat kan worden opgespoord met de gangbare diagnostische tests: zie de module 'Diagnostiek grote lengte/groeiversnelling'.

Genetisch onderzoek

Genetisch onderzoek in de vorm van chromosomenonderzoek (“karyotypering” of “bepalen van het karyotype”) bestaat al lang, en de kinderarts is vertrouwd met deze bepaling. In richtlijnen voor en tekstboeken over aanvullend onderzoek van kinderen met kleine of grote lengte heeft het bepalen van het karyotype al meer dan vijftig jaar een vaste plaats in het diagnosticeren van respectievelijk Turner-syndroom en Klinefelter-syndroom. Uitgebreide informatie over genetische aandoeningen is te vinden op de website van het Erfocentrum (Erfocentrum, 2017).

Een meer recente techniek wordt aangeduid als array analyse (“chromosomale array” of “micro-array”), waarbinnen twee varianten bestaan. De eerste wordt gewoonlijk “SNP-array” genoemd (SNP staat voor Single Nucleotide Polymorphism). De tweede is CGH-array of array-CGH, wat staat voor “Microarray-based Comparative Genomic Hybridization”. Met deze technieken kan het ontbreken (deletie) of verdubbelen (duplicatie) van een relatief groot deel van een chromosoom (in de orde van tenminste een gedeelte van 1 gen, maar gewoonlijk meerdere genen) worden aangetoond. Dit betekent dat hiermee niet alleen het volledig of voor een groot deel ontbreken van een chromosoom, of een mosaïcisme waarbij tot circa 80 tot 90% van de onderzochte cellen normaal zijn, maar ook allerlei andere kleinere deleties of duplicaties in alle chromosomen kunnen worden aangetoond (Gijsbers, 2011). In deze richtlijn zal de term “array analyse” worden gebruikt voor deze beide soorten arrays. De kinderarts is vertrouwd met array analyse omdat deze laagdrempelig wordt verricht bij kinderen met verdenking op ontwikkelingsachterstand. Een array kan diverse pathologische oorzaken opsporen, welke bij karyotypering niet worden gevonden. Om die reden zou het karyogram vervangen kunnen worden door de array analyse in de screening op Turner syndroom en Klinefelter syndroom, als hierover overeenstemming is bereikt met het lokale klinisch genetisch laboratorium. Men moet zich ervan bewust zijn dat voor een karyogram ander materiaal nodig is (heparinebloed) dan voor een array (EDTA-bloed). Zonodig moet een kind hiervoor nog een keer venapunctie ondergaan. Beide technieken hebben een vergelijkbare sensitiviteit voor de diagnostiek van het Turner-syndroom en het Klinefelter-syndroom.

Van belang is nog te vermelden dat met de SNP-array ook één van de vormen van Uniparentale Disomie (UPD) kan worden gedetecteerd, hetgeen niet het geval is met de CGH-array. UPD betekent dat iemand twee kopieën krijgt van een chromosoom, of van een deel van een chromosoom, van één van de ouders en geen kopie van de andere ouder (Robinson, 2000). UPD kan het resultaat zijn van heterodisomie (waarin een paar niet-identieke chromosomen zijn overgeërfd van één ouder, veroorzaakt door een stoornis in meiose stadium I) of isodisomie (waarin een enkel chromosoom van één ouder is gedupliceerd, veroorzaakt door een stoornis in een meiose stadium II). UPD kan diverse klinisch relevante consequenties hebben. Bijvoorbeeld kan zowel isodisomie als heterodisomie de ouder-specifieke genomische imprinting verstoren, wat kan leiden tot een zogenaamde “imprinting disorder”. Daarnaast leidt isodisomie tot grote blokken van homozygositeit, wat (in het geval van een pathologische mutatie in één van de genen in dat gebied) kan leiden tot een autosomaal recessieve aandoening. UPD van enkele chromosomen (bijvoorbeeld UPD7, UPD14 en UPD20) kan tot kleine lengte leiden.

Een andere techniek bestaat al enkele decennia, maar is toch nog niet zo bekend bij kinderartsen: Sanger sequencing. Hiermee worden alle exonen bepaald van een bepaald gen en enkele omringende basen dicht bij de grenzen tussen de exonen en intronen. De uitkomst wordt vergeleken met de standaard basenvolgorde van het betreffende gen. Eén van de mogelijke uitkomsten is een onschuldig polymorfisme, dat wil zeggen een variant die redelijk vaak voorkomt in de populatie (bijvoorbeeld >1-2%) en/of waarvan geen effect op de functie van het eiwit kan worden verwacht (een zogenaamde benigne of waarschijnlijk benigne variant). Een andere uitkomst kan zijn een “Variant of Uncertain Significance” (VUS), wat zoals de naam al aangeeft betekent dat het nog onzeker is of deze variant al of niet een effect heeft op de functie van het eiwit. Nog een andere uitkomst kan zijn dat er een afwijking is die “waarschijnlijk pathogeen” of “pathogeen”” is, waarbij het zeker of waarschijnlijk is dat deze de functie van het eiwit vermindert. Een variant in die gebieden van de intronen die dichtbij de grens met de exonen liggen, kan leiden tot een zogenaamd “splicing defect”. Hiermee kan het afschrijven van een exon of enkele exonen worden verhinderd, zodat er een mRNA en soms ook eiwit ontstaat waarin een deel ontbreekt. Als het gehele deel van het mRNA of eiwit na het splicing defect ontbreekt (of na een “nonsense mutation” of “frameshift mutation”), wordt gesproken van een “truncated” mRNA of eiwit. Daarnaast kan een splicing defect ook resulteren in het totaal niet gevormd worden van het eiwit doordat het mRNA voortijdig wordt afgebroken. Wat betreft de schrijfwijze is de internationale conventie dat de naam van een gen cursief wordt afgedrukt, in tegenstelling tot de naam van het eiwit dat wordt gecodeerd door het gen.

Verder wordt tegenwoordig vaak een MLPA gebruikt, wat staat voor “Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification”. Deze techniek, die ontwikkeld is in Nederland, wordt wereldwijd gebruikt om een deletie of duplicatie aan te tonen op het niveau van exonen van een gen en vaak ook gebieden daaromheen (zoals de zogenaamde “enhancers”, dus gebieden buiten het gen die het afschrijven van een gen versterken). In de zogenaamde “kandidaatgen-analyse” wordt veelal zowel Sanger sequencing als een MLPA verricht, zodat zowel een mutatie als een deletie of duplicatie kan worden aangetoond.

Een techniek die de laatste 10 jaar snel is opgekomen is “Next Generation Sequencing (NGS)” waarbij in één experiment het hele genoom, dan wel alleen het coderende deel van het genoom, het zogenaamde exoom, of een groot aantal genen tegelijkertijd, een zogenaamd gen-panel, kan worden geanalyseerd. Sequencing van het exoom (in het Engels Whole Exome Sequencing, WES) is één van de meest gebruikte methoden. In principe worden hierbij alle (maar in werkelijkheid niet echt alle) exonen van het genoom gesequenced. Hierna kan het hele exoom bekeken worden of een keuze worden gemaakt om alleen maar een groot aantal (meestal honderden) specifieke genen te analyseren waarvan al bekend is dat ze bij een specifiek klinisch beeld betrokken zijn. Daarnaast kan bij een bijzondere of zeer ernstige presentatie bij een kind met gezonde ouders een WES trio gedaan worden waarbij DNA van ouders en kind gesequenced worden en alleen de unieke varianten bij het kind worden bekeken.

Er zijn inmiddels voor een aantal klinische symptomen of syndromen specifieke gen-panels gemaakt, zoals bijvoorbeeld een DSD panel (ErasmusMC) en Noonan-syndroom gen-panel (Radboud UMC). Ook voor groeistoornissen zijn in diverse klinisch genetische laboratoria genpanels gemaakt. Voor nadere informatie hierover wordt verwezen naar de VKGL website (VKGL, 2018). In het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) is naast uitgebreide genpanels voor groeistoornissen en skeletdysplasie ook een speciaal gen-panel ontwikkeld voor een beperkt aantal genen (15) waarbij een 100% dekking van de genen wordt gegarandeerd, wat inhoudt dat het coderende gebied van de genen en indien van toepassing de enhancer gebieden volledig worden bekeken. Daarnaast wordt een groot aantal van deze genen ook met MLPA onderzocht op de aanwezigheid van deleties/duplicaties. Dit is een logische keuze als bijvoorbeeld gedacht wordt aan een milde vorm van skeletdysplasie (bijvoorbeeld heterozygote mutaties of deleties van SHOX, NPR2, ACAN) zonder dat tevoren met zekerheid kan worden voorspeld welk gen het meest waarschijnlijk is aangedaan. Op het aanvraagformulier voor moleculair genetisch onderzoek (LDGA, 2018) kan het “groeipanel” worden aangekruist. De uitgebreidere genpanels, doorgaans gebaseerd op exoom sequencing, waarbij op dit moment opsporing van deleties en duplicaties nog niet wordt verricht, kunnen bij meerdere DNA-diagnostiek laboratoria worden aangevraagd (VKGL, 2018).

Genetisch onderzoek en verzekeringen

Genetische diagnostiek wordt vergoed vanuit het basispakket van de ziektekostenverzekering. Wanneer onderzoek bij ouders wordt gedaan om meer duidelijkheid te krijgen over de uitslag van het onderzoek bij het kind kan dit op naam van het kind worden gedeclareerd, zodat het eigen risico van de ouders niet wordt aangesproken. Trio WES wordt alleen vergoed als dit wordt aangevraagd door de klinisch geneticus.

Soms hebben ouders vragen over later af te sluiten verzekeringen door hun kind(eren) in relatie tot het doen van genetisch onderzoek. Na uitleg hierover leidt dit zelden tot het afzien van genetisch onderzoek. Meer informatie over verzekeringen bij genetische aandoeningen is verkrijgbaar via www.erfelijkheid.nl (Erfocentrum, 2017).

Indeling van de modules

Algemene inleiding

Verantwoording (methodologie en werkwijze)

Traject voorafgaand aan verwijzing

Module 1 - Diagnostiek van kinderen verwezen in verband met kleine lengte en/of groeiafbuiging

Module 2 - Diagnostiek van kinderen verwezen met een grote lengte en/of groeiversnelling

Module 3 - Organisatie van de zorg

Bijlagen algemene inleiding

I - Oorzaken van kleine lengte volgens ICPED

II - Oorzaken van grote lengte volgens ICPED

III - Zithoogte/lengte ratio naar leeftijd voor jongens en meisjes van Nederlandse en Turkse afkomst

IV - Spanwijdte versus lichaamslengte voor jongens en meisjes van Nederlandse en Turkse afkomst

V - Vragenlijst groei

VI - Lijst van afkortingen

Link naar websites

Website met diverse groeidiagrammen en berekeningen van SDS: https://growthanalyser.org;

Website met International Classification of Pediatric Endocrine Diagnoses: www.icped.org;

VKGL website met informatie over laboratoria waar genetische diagnostiek kan worden verricht voor bepaalde genen: www.dnadiagnostiek.nl;

Moleculair genetisch onderzoek formulier groeistoornissen met klein gen-panel in LUMC: https://www.lumc.nl/sub/4080/att/130708115418265.pdf;

Website met groeidiagrammen voor Nederland: www.tno.nl/groei;

Website over erfelijke ziekten en technieken: www.erfelijkheid.nl.

Patientenverenigingen:

Belangenvereniging van Kleine Mensen (BVKM): https://www.bvkm.nl/

Nederlandse Vereniging voor Groeihormoondeficiëntie en Groeihormoonbehandeling (NVGG): www.nvgg.nl/

Turner Contact Nederland (TCN): https://turnercontact.nl/

Klub Lange Mensen (KLM): www.klublangemensen.nl/

Contactgroep Marfan Nederland (CMN): https://www.marfansyndroom.nl/

Nederlandse Klinefelter Vereniging (NKV): https://klinefelter.nl/

Patiëntfederatie Nederland: https://www.patientenfederatie.nl/

Kind en Ziekenhuis: https://www.kindenziekenhuis.nl/

Literatuur

Analyser. Growth Analyser, Rotterdam: Growth Analyser; 2017 (cited 2018, 2018 April 5). Tools for growth analysis. Available from: https://growthanalyser.org/.

Baron J, Savendahl L, De Luca F et al. Short and tall stature: a new paradigm emerges. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(12):735-746. PMID: 26437621.

Bundak R, Bas F, Furman A et al. Sitting height and sitting height/height ratio references for Turkish children. Eur J Pediatr. 2014;173(7):861-869. PMID: 24401935.

Erfocentrum. Erfelijkheid Amersfoort: Erfocentrum; 2017 (cited 2018 2018 April 5). Available from: https://www.erfelijkheid.nl/.

Fredriks AM, Van Buuren S, Burgmeijer RJ et al. Continuing positive secular growth change in The Netherlands 1955 to 1997. Pediatr Res. 2000;47(3):316-323. PMID: 10709729.

Fredriks AM, Van Buuren S, van Heel WJ et al. Nationwide age references for sitting height, leg length, and sitting height/height ratio, and their diagnostic value for disproportionate growth disorders. Arch Dis Child. 2005;90(8):807-812. PMID: 15863466.

Geraedts EJ, van Dommelen P, Caliebe J, et al. Association between Head Circumference and Body Size. Horm Res Paediatr 2011;75:213–219. PMID: 21311161.

Gerver WJM, Bruin R de. Paediatric Morphometrics, A reference manual (second extended edition) 2001. University Press Maastricht, The Netherlands.

Gijsbers AC, Ruivenkamp CA. Molecular karyotyping: from microscope to SNP arrays. Horm Res Paediatr. 2011;76(3):208-213. PMID: 21865676

Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol. 2017;177(3):G1-G70. PMID: 28705803.

Groth KA, Stochholm K, Hove H, et al. Aortic events in a nationwide Marfan syndrome cohort. Clin Res Cardiol. 2017;106(2):105-112. PMID: 27550511.

Hermanusen M, Cole TJ. The Calculation of Target Height Reconsidered. Horm Res 2003;59:180–183. PMID: 12649571

ICPED International Classification of Pediatric Endocrine Diagnoses Rotterdam; 2017 (cited 2018 2018 April 5). Available from: http://www.icped.org.

LDGA Aanvraagformulier voor moleculair genetisch onderzoek Leiden: LUMC; 2018 (cited 2018 2018 April 5). Available from: https://www.lumc.nl/sub/4080/att/130708115418265.pdf.

Mager D, Marcon M, Brill H et al. Adherence to the gluten free diet and health related quality of life in an ethnically diverse pediatric population with Celiac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018 ;66(6):941-948. PMID: 29287009.

Marouli E, Graff M, Medina-Gomez C et al. Rare and low-frequency coding variants alter human adult height. Nature. 2017;542(7640):186-190. PMID: 28146470.

Papadimitriou A, Nicolaidou P, Fretzayas, A et al. Clinical review: Constitutional advancement of growth, also known as early growth acceleration, predicts early puberty and childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4535-4541. PMID: 20610589

Ranke MB, Price DA, Albertsson-Wikland K et al. Factors determining pubertal growth and final height in growth hormone treatment of idiopathic growth hormone deficiency. Analysis of 195 Patients of the Kabi Pharmacia International Growth Study. Horm Res. 1997;48(2):62-71. PMID: 9251922

Ranke MB, Lindberg A, Chatelain P et al. Derivation and validation of a mathematical model for predicting the response to exogenous recombinant human growth hormone (GH) in prepubertal children with idiopathic GH deficiency. KIGS International Board. Kabi Pharmacia International Growth Study. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(4):1174-1183. PMID: 10199749

Ranke MB, Lindberg A. Observed and predicted growth responses in prepubertal children with growth disorders: guidance of growth hormone treatment by empirical variables. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(3):1229-1237. PMID: 20097713.

Robinson WP. Mechanisms leading to uniparental disomy and their clinical consequences. Bioessays. 2000;22(5):452-459. PMID: 10797485.

Schönbeck Y, Talma H, Van Dommelen P et al. Increase in prevalence of overweight in Dutch children and adolescents: a comparison of nationwide growth studies in 1980, 1997 and 2009. PLoS One. 2011;6(11):e27608. PMID: 22110687.

Schönbeck Y, Talma H, Van Dommelen P et al. The world's tallest nation has stopped growing taller: the height of Dutch children from 1955 to 2009. Pediatr Res. 2013;73(3):371-377. PMID: 23222908.

Schönbeck Y, Van Dommelen P, Hirasing RA et al. Trend in height of Turkish and Moroccan children living in the Netherlands. PLoS One. 2015;10(5):e0124686. PMID: 25938671.

TNO. Gezond opgroeien/groei Leiden: TNO; 2012 (cited 2018 2018 April 5). Groeidiagrammen). Available from: http://www.tno.nl/groei.

TNO. Richtlijn Lengtegroei. TNO; 2018. https://www.ncj.nl/richtlijnen/alle-richtlijnen/.

Turan S, Bereket A, Omar A et al. Upper segment/lower segment ratio and armspan-height difference in healthy Turkish children. Acta Paediatr. 2005;94(4):407-413. PMID: 16092452.

Van Dommelen P, Schonbeck Y, Van Buuren S. A simple calculation of the target height. Arch Dis Child. 2012;97(2):182. PMID: 22182783

WHO. Child Growth Standards based on length/height, weight and age. Acta Paediatr Suppl. 2006;450:76-85. PMID: 16817681

WHO Child growth standards Geneva: WHO; 2011 (cited 2018 2018 April 5). Available from: http://www.who.int/childgrowth/software/en.

VKGL DNA diagnostiek Nederland: VKGL; 2018 (cited 2018 2018 April 5). Available from: http://www.dnadiagnostiek.nl/.

de Wilde JA, Van Dommelen P, Van Buuren S et al. Height of South Asian children in the Netherlands aged 0 to 20 years: secular trends and comparisons with current Asian Indian, Dutch and WHO references. Ann Hum Biol. 2014:1-7. PMID: 24963814

Wit JM. International Classification of Pediatric Endocrine Diagnoses. Horm Res Paediatr. 2016;86(3):212-214. PMID: 27591798 (Wit, 2016a).

Wit JM, Oostdijk W, Losekoot M et al. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Novel genetic causes of short stature. Eur J Endocrinol. 2016;174(4):R145-173. PMID: 26578640. (Wit, 2016b)

Wood AR, Esko T, Yang J et al. Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height. Nat Genet. 2014;46(11):1173-1186. PMID: 25282103