Uitgangsvraag

Wat dient er besproken en gedaan te worden bij een eerste consult van de kinderarts bij een kind dat wordt verwezen met een grote lengte en/of groeiversnelling en welk onderzoek dient te worden verricht?

 

Deze uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  • Waaraan dient de anamnese te voldoen bij een kind dat wordt verwezen naar een kinderarts met een grote lengte/groeiversnelling?
  • Welke elementen bevat de groeicurve en het lichamelijk onderzoek bij een kind dat wordt verwezen naar een kinderarts met een grote lengte/groeiversnelling?
  • Welk aanvullend onderzoek is aangewezen bij een kind dat wordt verwezen naar een kinderarts met een grote lengte/groeiversnelling?

Aanbeveling

Zorg dat er bij een kind met grote lengte/groeiversnelling voorafgaande aan het eerste consult een ingevuld vragenformulier met relevante anamnestische vragen (bijvoorbeeld Bijlage V) en een complete groeicurve beschikbaar is. Gebruik bij het eerste consult het beslisschema (Bijlage 2D) als hulpmiddel voor het maken van een diagnostisch plan.

 

Let bij de anamnese van een kind met grote lengte/groeiversnelling speciaal op gewicht, lengte en hoofdomtrek bij de geboorte (of de eerstbeschikbare meting), ontwikkelingachterstand en spraaktaal-, motorische-, gedrags- of leerproblemen, en eventueel leeftijd van start puberteit.

Denk bij een jongen met spraaktaal-, motorische-, en/of leerproblemen aan het Klinefelter-syndroom (Bijlage 2H).

Denk bij cardiale- en visus-problematiek aan het Marfan-syndroom (Bijlage 2I).

 

Meet bij een kind met grote lengte/groeiversnelling lengte, gewicht, zithoogte (ZH), hoofdomtrek, spanwijdte, en plot deze metingen in de respectievelijke groeidiagrammen (ook ZH/lengte ratio naar leeftijd) om te beoordelen of deze afwijkend zijn (Bijlage III en IV). Meet ook de lengte en lichaamsproporties bij de ouders indien het kind gedisproportioneerd is.

 

Richt u bij het lichamelijk onderzoek op de meest voorkomende en klinische relevante pathologische oorzaken van grote lengte, zoals (pseudo)pubertas precox (dus bepaal puberteits-stadia), het Klinefelter-syndroom (Bijlage 2H)(NKV, 2018) en het Marfan-syndroom (Bijlage 2I)(NVK, 2013). Een grote hoofdomtrek kan op het Sotos-syndroom wijzen (Bijlage 2J).

 

Bepaal bij alle kinderen met grote lengte/groeiversnelling op basis van een röntgenfoto van de linker hand de skeletleeftijd. Bereken de eindlengtevoorspelling maar houdt er rekening mee dat deze voorspelling weinig betrouwbaar is voordat lange meisjes en jongens een lengte van respectievelijk 170 cm en 185 cm hebben bereikt.

 

Gebruik bij een kind met grote lengte/groeiversnelling Bijlage 2K voor het inzetten van verdere diagnostiek naar specifieke oorzaken van grote lengte. Zet bij verdenking op het Klinefelter-syndroom laag-drempelig array-analyse (of karyotype) in.

 

Verwijs een kind met grote lengte/groeiversnelling naar een klinisch geneticus indien:

  • Lengte-SDS>2 EN ontwikkelingsachterstand, EN/OF dysmorfe kenmerken EN/OF disproporties (zithoogte/lengte ratio-SDS<-2 en/of spanwijdte minus lengte >6 cm);
  • Lengte-SDS>2 EN één van de ouders groot EN dysmorf EN/OF gedisproportioneerd;

Verwijs naar een endogeneticaspreekuur of expertisecentrum voor groeistoornissen indien:

  • Lengte-SDS>3 EN/OF
  • Lengte-SDS min TH-SDS>+2,5.

 

Zie ook de flowchart.

Inleiding

Huidige situatie: Er bestaat (zowel in Nederland als in andere landen) geen richtlijn voor de diagnostische aanpak van kinderen met een grote lengte/groeiversnelling die worden verwezen naar de kinderarts. De gepubliceerde beslisschema’s voorzien niet in adviezen welke kinderen onderzocht moeten worden en welke diagnostiek moet worden verricht. Hierdoor bestaat er in Nederland veel praktijkvariatie in de diagnostiek van kinderen met een grote lengte en/of groeiversnelling die worden verwezen naar de kinderarts.

 

Knelpunten: Er is onderbouwing nodig voor de beslissing bij welke kinderen aanvullend biochemisch, radiologisch en genetisch onderzoek van belang is. Verder zijn de klinische kenmerken van diverse recent ontdekte genetische oorzaken (Bijlagen II en 2A) en diagnostische mogelijkheden om deze op te sporen onvoldoende bekend bij de kinderarts.

 

Potentiële gezondheidswinst: Met een adequate diagnostiek bij goed geselecteerde patiënten kan op een jongere leeftijd een diagnose worden gesteld. Diverse oorzaken van gestoorde groei zijn tevens geassocieerd met andere aandoeningen die zorgvuldige follow-up en behandeling behoeven, bijvoorbeeld scoliose bij diverse syndromen en cardiovasculaire comorbiditeit bij Marfan-syndroom, zowel bij patiënten als eventuele familieleden. Vroege detectie van Klinefelter-syndroom kan zorgen voor tijdige leer- en pedagogische ondersteuning en inductie van puberteit/herkenning van infertiliteit en het bespreken van fertiliteitspreservatie door middel van Testiculaire Sperma Extractie (TESE). Tevens maakt dit tijdige substitutie met androgeenpreparaten mogelijk, om onder andere gynaecomastie te voorkomen. Bij sommige adolescenten met extreem grote lengte zonder (bekende) pathologische oorzaak (idiopathisch grote lengte (familiair of non-familiair), ook wel constitutionele grote lengte genoemd) kan voor epifysiodese worden gekozen om de eindlengte te beperken; voor een adequaat resultaat dient de patiënt tijdig te zijn verwezen. Ook voor diverse zeldzame oorzaken van grote lengte of groeiversnelling (zoals hyperthyreoïdie of een groeihormoon-producerend hypofyse-adenoom) is het van belang de diagnose tijdig te stellen, gevolgd door adequate behandeling.

Conclusies

-

GRADE

Aanvullend onderzoek bij een kind met grote lengte/groeiversnelling brengt pathologische oorzaken aan het licht in 1,5 tot 12% van de gevallen. Hierbij worden het meest frequent Marfan-syndroom, Klinefelter-syndroom, extra SHOX-copy, Triple-X-syndroom, Sotos-syndroom, Beckwith-Wiedemann-syndroom en (pseudo)pubertas precox gevonden.

 

Bronnen (Stalman, 2015; Upners 2016; Upners 2017; Thomsett 2009)

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Er werden 3 studies gevonden waarbij naar de oorzaken van een grote lengte/groeiversnelling bij kinderen werd gezocht, zonder controle groep (Thomsett, 2009; Stalman, 2015; Upners, 2016). In al deze studies werd het diagnostisch onderzoek niet systematisch en/of volledig verricht, of was het onduidelijk of dit was gedaan. De werkgroep besloot wel om deze studies op te nemen in de literatuursamenvatting. Hier is echter geen GRADE-beoordeling van uitgevoerd. De resultaten zijn weergegeven in Bijlage 2C.

 

Resultaten

In de Nederlandse studie (Stalman, 2015) wordt 1,5 % pathologie beschreven (pubertas precox). In de Deense studie (Upners, 2016) werd bij 293 meisjes met grote lengte 9,6% pathologie beschreven (Marfan-, Triple-X-, Sotos- en Beckwith-Wiedemann-syndroom). In 2017 werd in een deel van deze laatste populatie (n=81) nog aanvullend onderzoek verricht naar de aanwezigheid van een extra kopie van het SHOX gen: dit bleek het geval te zijn in 3 van de 81 onderzochte meisjes (3,7%) (Upners, 2017). In een Australische studie werd bij 12% van 345 lange kinderen pathologie vastgesteld (Marfan-, Klinefelter-, Sotos-syndroom en (pseudo)pubertas precox) (Thomsett, 2009). Potentiële verklaringen van het lage percentage pathologie in de Nederlandse studie (Stalman, 2015) zijn dat deze kinderen werden gezien in een speciale polikliniek kindergeneeskunde (groeipoli) van een algemeen ziekenhuis (in tegenstelling tot een academisch centrum in de Deense studie), een minder extreem grote lengte hadden dan in de Deense studie, en dat bij slechts een beperkt aantal kinderen genetisch onderzoek werd ingezet.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de toegevoegde waarde van het aanvullend onderzoek voor de gezondheidswinst van kinderen die met een grote lengte en/of groeiversnelling naar een kinderarts zijn verwezen?

 

P: kinderen van 0 tot 18 jaar met een grote lengte en/of groeiversnelling die worden gezien door de kinderarts, bij wie anamnese, lichamelijk onderzoek en de analyse van het groeipatroon (op basis van lengte-SDS, afstand tussen lengte-SDS en “target height” SDS) geen aanknopingspunten opleveren;

I: verrichten van aanvullend onderzoek naar Marfan-syndroom, Klinefelter-syndroom, Sotos-syndroom, Fragiele X-syndroom, Triple-X-syndroom, Beckwith-Wiedemann-syndroom, hyperthyreoïdie, hypogonadisme, GH-overproductie, in combinatie met een röntgenfoto van hand/pols ter bepaling van skeletleeftijd en lengteprognose;

C: beperken van het aanvullend onderzoek tot een röntgenfoto van hand/pols ter bepaling van skeletleeftijd en lengteprognose;

O: voor de patient relevante uitkomstmaten: tijdige (zo vroeg mogelijke) diagnostiek en behandeling van cardiovasculaire aandoeningen, scoliose, en oogafwijkingen (bij Marfan-syndroom), inzetten psychologische en pedagogische begeleiding (Fragiele-X, Triple-X-, Sotos- en Klinefelter-syndroom), tijdig induceren van puberteit (Klinefelter-syndroom en hypogonadisme), tijdige behandeling van andere gezondheidsproblemen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte een adequate beschrijving van de lengte Standaard Deviatie Score (SDS) bij kinderen met diverse aandoeningen waarbij een grote lengte/groeiversnelling voorkomt een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat. De werkgroep definieerde deze uitkomstmaat als volgt: lengte-SDS = de lengte van het kind minus de gemiddelde lengte voor leeftijd en geslacht voor de betreffende populatie. Een adequate beschrijving van de lengte-SDS minus de Target Height-SDS (de voor geslacht gecorrigeerde mid-ouderlengte-SDS) en de verandering van de lengte-SDS over de tijd zijn voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. Hierbij hanteerde de werkgroep de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is met relevante zoektermen gezocht naar originele studies of systematische reviews. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 152 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • Gepubliceerd tussen 1 januari 1997 en 24 juli 2017.
  • Studiedesign: systematic review, RCT of ander vergelijkend onderzoek.
  • Full-text artikel beschikbaar in het Nederlands of Engels.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 44 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst van 25 studies, werden vervolgens 25 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 0 studies definitief geselecteerd.

 

De werkgroep had tevoren reeds voorzien dat geen studies zouden kunnen worden gevonden waarin een directe vergelijking zou zijn gemaakt tussen wel of niet aanvullend onderzoek. Wel werd verwacht dat er twee soorten studies zouden kunnen worden gevonden die op een meer indirecte wijze relevante informatie zouden opleveren: a) Studies naar de diagnostische opbrengst van aanvullend onderzoek bij kinderen of tieners met een grote lengte/ groeiversnelling; en b) Studies naar de lichaamsgroei bij kinderen met diverse aandoeningen die geassocieerd kunnen zijn met grote lengte/groeiversnelling als enige symptoom.

 

Indien het bovengenoemde derde selectiecriterium (vergelijking) werd losgelaten, konden uit de voorselectie van 44 studies 2 worden geselecteerd die informatie verstrekken over de opbrengst van aanvullend laboratorium- en röntgenonderzoek (Stalman, 2015; Upners, 2016). Uit een recent artikel (Albuquerque, 2017), dat niet naar voren kwam uit de literatuursearch (gepubliceerd nadat de literatuursearch werd gedaan), bleek er nog een studie uit Australië te bestaan waarin de diagnostische opbrengst werd beschreven (Thomsett, 2009). Deze studie is als derde studie geselecteerd. Een samenvatting van de resultaten wordt in de volgende paragraaf beschreven. Verder werden in 9 studies gegevens gevonden over de lengtegroei en klinische kenmerken van de diverse aandoeningen die gepaard kunnen gaan met grote lengte/groeiversnelling. De resultaten hiervan worden besproken in de paragraaf Overwegingen en/of Bijlage 2B.

Referenties

  1. Aksglaede L, Skakkebaek NE, Almstrup K, et al. Clinical and biological parameters in 166 boys, adolescents and adults with nonmosaic Klinefelter syndrome: a Copenhagen experience. Acta Paediatr. 2011;100(6):793-806. PMID: 21362037.
  2. Albuquerque EV, Scalco RC, Jorge AA. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Diagnostic and therapeutic approach of tall stature. Eur J Endocrinol. 2017;176(6):R339-R353. PMID: 28274950.
  3. Bayley NB, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age. J Pediatr. 1952;40:423-441. PMID: 14918032
  4. Benyi E, Berner M, Bjernekull I, et al. Efficacy and Safety of Percutaneous Epiphysiodesis Operation around the Knee to Reduce Adult Height in Extremely Tall Adolescent Girls and Boys. Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010:740629. PMID: 21151661.
  5. Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(2):622-626. PMID: 12574191.
  6. Chiu HH, Wu MH, Chen HC, et al. Epidemiological profile of Marfan syndrome in a general population: a national database study. Mayo Clin Proc. 2014;89(1):34-42. PMID: 24388020.
  7. Cole TR, Hughes HE. Sotos syndrome. J Med Genet. 1990;27(9):571-576. PMID: 2231650.
  8. Coutant R, Donzeau A, Decrequy A, et al. How to investigate a child with excessive growth? Ann Endocrinol (Paris). 2017;78(2):98-103. PMID: 28483364.
  9. Davies JH, Cheetham T. Investigation and management of tall stature. Arch Dis Child. 2014;99(8):772-777. PMID: 24833789.
  10. Drop SLS, De Waal WJ, De Muinck Keizer-Schrama SMPF. Sex Steroid Treatment of Constitutionally Tall Stature. Endocrine Reviews 19(5): 540–558. PMID: 9793756
  11. Erfocentrum. Erfelijkheid Amersfoort: Erfocentrum (cited 2018 2018 April 6). Available from: www.erfelijkheid.nl. 2011.
  12. Goedegebuure WJ, Jonkers F, Boot AM, et al. Long-term follow-up after bilateral percutaneous epiphysiodesis around the knee to reduce excessive predicted final height. Arch Dis Child. 2018;103(3):219-223. PMID: 29030385.
  13. Greulich WW, Pyle SJ. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. 2 ed. California: Stanford University Press; 1959 1959.
  14. Hannema SE, Savendahl L. The evaluation and management of tall stature. Horm Res Paediatr. 2016;85(5):347-352. PMID: 26845047
  15. Hendriks AE, Boellaard WP, van Casteren NJ, et al. Fatherhood in tall men treated with high-dose sex steroids during adolescence. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(12):5233-5240. PMID: 20826589.
  16. Hendriks AE, Laven JS, Valkenburg O, et al. Fertility and ovarian function in high-dose estrogen-treated tall women. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):1098-1105. PMID: 21289262.
  17. Hindmarsh PC. Long-term follow-up after bilateral percutaneous epiphysiodesis around the knee to reduce excessive predicted final height. Arch Dis Child. 2018;103(3):207-208. PMID: 29127098.
  18. Hochberg Z. Practical Algorithms in Pediatric Endocrinology. 3rd, revised edition ed. Basel: S. Karger AG; 2017.
  19. ICPED C. ICPED 2017 (cited 2018, 2018 April 6). Available from: http://www.icped.org.
  20. Kim SY, Lee BY, Oh AR, et al. Clinical, Hormonal, and Genetic Evaluation of Idiopathic Nonobstructive Azoospermia and Klinefelter Syndrome Patients. Cytogenet Genome Res. 2018. PMID: 29466784.
  21. Liu F, Hendriks AE, Ralf A, et al. Common DNA variants predict tall stature in Europeans. Hum Genet. 2014;133(5):587-597. PMID: 24253421.
  22. Martin DD, Schittenhelm J,Thodberg HH. Validation of adult height prediction based on automated bone age determination in the Paris Longitudinal Study of healthy children. Pediatr Radiol (2016) 46:263–269. PMID: 26573823
  23. Mussa A, Russo S, De Crescenzo A, et al. Prevalence of Beckwith-Wiedemann syndrome in North West of Italy. Am J Med Genet A. 2013;161A(10):2481-2486. PMID: 23918458.
  24. Nakamura A, Muroya K, Ogata-Kawata H, et al. A case of paternal uniparental isodisomy for chromosome 7 associated with overgrowth. J Med Genet. 2018. PMID: 29455159.
  25. NKV. Leidraad Syndroom van Klinefelter (cited 2018, 2018 April 6). Available from: https://klinefelter.nl/leidraad-syndroom-van-klinefelter/. 2018.
  26. NVK. Richtlijn Marfan syndroom 2013 (cited 2018, 2018 April 6). Available from: https://www.nvk.nl/Nieuws/articleType/ArticleView/articleId/1027/Richtlijn-Marfan-Syndroom. 2013.
  27. Papadimitriou A, Nicolaidou P, Fretzayas, A et al. Clinical review: Constitutional advancement of growth, also known as early growth acceleration, predicts early puberty and childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4535-4541. PMID: 20610589.
  28. Ratcliffe S. Long-term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch Dis Child. 1999;80(2):192-195. PMID: 10325742.
  29. Ronde P, Swaab H, Giltay JC. Leidraad Klinefeltersyndroom. Nederlandse Klinefelter Vereniging. 2016.
  30. Ropke A, Tuttelmann F. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Aberrations of the X chromosome as cause of male infertility. Eur J Endocrinol. 2017;177(5):R249-R259. PMID: 28611019.
  31. Ross JL, Roeltgen DP, Kushner H, et al. Behavioral and social phenotypes in boys with 47,XYY syndrome or 47,XXY Klinefelter syndrome. Pediatrics. 2012;129(4):769-778. PMID: 22412026.
  32. Stalman SE, Pons A, Wit JM, et al. Diagnostic work-up and follow-up in children with tall stature: a simplified algorithm for clinical practice. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2015;7:260-267. PMID: 26777036
  33. Stalman SE, Hellinga I, van Dommelen P, et al. Application of the Dutch, Finnish and British Screening Guidelines in a Cohort of Children with Growth Failure. Horm Res Paediatr. 2015;84(6):376-382. PMID: 26448202.
  34. Teilmann G, Pedersen CB, Jensen TK, et al. Prevalence and incidence of precocious pubertal development in Denmark: an epidemiologic study based on national registries. Pediatrics. 2005;116(6):1323-1328. PMID: 16322154.
  35. Thomsett MJ. Referrals for tall stature in children: a 25-year personal experience. J Paediatr Child Health. 2009;45(1-2):58-63. PMID: 19208068.
  36. Upners EN, Juul A. Evaluation and phenotypic characteristics of 293 Danish girls with tall stature: effects of oral administration of natural 17beta-estradiol. Pediatr Res. 2016;80(5):693-701. PMID: 27410906.
  37. Upners EN, Jensen RB, Rajpert-De Meyts E, et al. Short stature homeobox-containing gene duplications in 3.7% of girls with tall stature and normal karyotypes. Acta Paediatr. 2017;106(10):1651-1657. PMID: 28667773.
  38. Van Dommelen P, Schonbeck Y, Van Buuren S. A simple calculation of the target height. Arch Dis Child. 2012;97(2):182. PMID: 22182783.
  39. Van Rijn RR, Lequin MH, Thodberg HH. Automatic determination of Greulich and Pyle bone age in healthy Dutch children. Pediatr Radiol. 2009 Jun;39(6):591-597. PMID: 1912524
  40. VSOP. Chromosomenonderzoek (cited 2018 2018 April 6). Available from: http://www.patienteninformatietool.nl/chromosomenonderzoek. 2017.
  41. Williamson S, Greene SA. Incidence of thyrotoxicosis in childhood: a national population based study in the UK and Ireland. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72(3):358-363. PMID: 19769613.

Overwegingen

Op dit moment zijn er geen eenduidige landelijke afspraken wat betreft de triage en aanvullende diagnostiek van kinderen (0 tot 18 jaar), die met een grote lengte/groeiversnelling zijn verwezen naar de kinderarts. In het veld blijkt er zowel een grote behoefte te zijn aan verwijscriteria alsook aan criteria bij welk kind onderzoek verricht moet worden en aan adviezen over welk soort diagnostisch onderzoek verricht moet worden. Als hulpmiddel bij het diagnostisch proces is in Bijlage 2D een beslisschema weergegeven, dat in deze module nader wordt toegelicht.

 

Er is weinig bekend over de incidentie/prevalentie van pathologische oorzaken van grote lengte/groeiversnelling, en over de vraag of analyse van het groeipatroon een zinvolle triagestap zou kunnen zijn. De studies van Stalman, Upners en Thomsett laten 1,5 tot 12% pathologie zien, doch in geen van deze studies was duidelijk wat de criteria waren om tot aanvullend onderzoek over te gaan. Met het toenemend beschikbaar komen van genetische analyses bij deze groep kinderen zal de frequentie van bekende oorzaken van grote lengte waarschijnlijk toenemen, waarbij het tevens voor de hand ligt te verwachten dat bij een meer extreme lengte het percentage pathologie hoger zal zijn. Een onderscheid in diagnoses met en zonder gevolgen voor behandeling en vroege opsporing van bijkomende gezondheidsproblemen is voor de clinicus van belang en vormt de basis voor keuze met betrekking tot naar welke oorzaken van primaire en secundaire groeistoornissen moet worden gezocht. Bij het opstellen van de termen van de literatuursearch is rekening gehouden met de incidentie/prevalentie en de gevolgen van het ziektebeeld op korte en lange termijn. Hiertoe is voorafgaand aan de literatuursearch op basis van hoofdstuk 2 van de “International Classification of Pediatric Endocrine Diagnoses (ICPED)” (ICPED, 2017) (Bijlage II) en literatuurgegevens een tabel opgesteld met deze diagnoses (Bijlage 2A). Vervolgens is een keuze gemaakt welk ziektebeeld in de literatuursearch moest worden opgenomen (zie PICO onder Zoeken en Selecteren).

 

Daarnaast is het belangrijk om te weten wat de mogelijkheden zijn om de eindlengte te beïnvloeden bij adolescenten zonder pathologie maar met een verwachting van een grote eindlengte, en op welk moment dit moet worden overwogen. Behandeling van grote lengte en beperking van de eindlengte zal samenhangen met de lengtevoorspelling enerzijds en acceptatie van die voorspelling anderzijds.

 

Pathologische oorzaken van grote lengte/groeiversnelling

In de module over grote lengte in de bovengenoemde ICPED (Bijlage II) kunnen drie hoofdgroepen worden onderscheiden: primaire groeistoornissen (afwijkingen binnen de groeischijf), secundaire groeistoornissen (afwijkingen buiten de groeischijf) en idiopathisch grote lengte (idiopathic tall stature (ITS)). ITS is verreweg de meest frequente oorzaak van kinderen met een grote lengte. Binnen de diagnostische categorie “idiopathisch grote lengte” kan een onderscheid worden gemaakt tussen familiair en niet-familiair grote lengte. Daarnaast is de term “constitutional advancement of growth (CAG)” voorgesteld (Papadimitriou, 2010) (in het Nederlands te beschrijven als “vroege rijpers”). Deze diagnose is tot op heden niet opgenomen in de ICPED classificatie. CAG betreft snel groeiende kinderen in de eerste 2 tot 4 levensjaren zonder tekenen van puberteit of obesitas, gevolgd door stabilisatie van de lengte-SDS, gewoonlijk boven de Target Height (TH) range maar met een voorlopende skeletleeftijd, waardoor verwacht kan worden dat de volwassen lengte normaal zal zijn. CAG kan beschouwd worden als één van de varianten die vallen onder niet-familiair grote lengte. Een beschrijving van de verschillende oorzaken staat in Bijlage 2B.

 

De diagnostiek van een kind met een groeistoornis is complex om diverse redenen. In de eerste plaats omdat er zeer veel verschillende oorzaken zijn voor gestoorde lengtegroei, met sterk uiteenlopende frequentie en variabele groeipatronen. Ten tweede wordt bij vrijwel alle oorzaken van grote lengte/groeiversnelling een grote variatie in lengte-SDS (toename) gezien, die gewoonlijk deels overlapt met die van de normale populatie. Ten derde bestaat bij de meeste groeistoornissen ook een breed spectrum van additionele kenmerken, tot binnen de grenzen van wat als “normaal” wordt beschouwd.

 

Een grote lengte is statistisch gedefinieerd als een lengte-SDS>2, berekend op basis van referentiediagrammen voor lengte naar leeftijd, geslacht en etniciteit. Kinderen die groeien boven deze afkapwaarde (2.3%) worden beschouwd als ongewoon groot. Daarnaast kan een groot verschil tussen de lengte-SDS van het kind en de TH-SDS (verwachte lengte-SDS op basis van de lengtes van de ouders) of een groeiversnelling een signaal zijn voor een pathologische groeistoornis. In totaal gaat het om circa 3% van de kinderen die een ongewoon patroon van excessieve lengtegroei laten zien.

 

Van de mogelijke oorzaken van grote lengte/groeiversnelling is het Klinefelter-syndroom het meest frequent (1:500) (Ratcliffe, 1999; Bojesen, 2003; Ross, 2012; Ronde, 2016), in vergelijking met andere syndromen met duplicaties van een geslachtschromosoom (1 tot 5/10.000). De andere syndromen zijn zeldzamer, bijvoorbeeld Marfan-syndroom (1:10.000) (Chiu, 2014), Sotos-syndroom (1 tot 9/100.000) (Cole, 1990) en Beckwith-Wiedemann-syndroom (1:13.000) (Mussa, 2013). Van de secundaire groeistoornissen is centrale pubertas precox het meest voorkomend (1:500) (Teilmann, 2005). Hyperthyreoïdie is zeldzamer (1:5000) (Williamson, 2010). Andere endocriene oorzaken zoals adrenogenitaal syndroom en GH-overproductie zijn zeer zeldzaam.

 

Anamnese

Bij het opsporen van de oorzaak die aan de grote lengte/groeiversnelling ten grondslag ligt, zal de kinderarts in ieder geval een zorgvuldige anamnese moeten afnemen, inclusief informatie over gewicht, lengte en hoofdomtrek bij geboorte (of zo spoedig mogelijk na de geboorte). Speciale punten van aandacht zijn samengevat in Bijlage 2E (waarvan slechts een deel kon worden opgenomen in beslisschema 2D). De meeste anamnestische gegevens kunnen op een efficiënte manier worden verzameld door tevoren een vragenlijst te laten invullen en opsturen (voorbeeld in Bijlage V). De familieanamnese is van groot belang: de etniciteit moet worden nagevraagd, en de lengte van de ouders dient bij voorkeur zelf te worden gemeten en te worden omgerekend als SDS. Op basis van de ouderlengtes wordt tevens de TH-SDS berekend (Van Dommelen, 2012). De familieanamnese naar aandoeningen waarvan grote lengte deel uitmaakt is eveneens van belang. Indien één van de ouders extreem groot is, is het aan te bevelen ook gegevens over de lengte van grootouders, broers en zussen te verzamelen. Ook de timing van de puberteit bij de ouders wordt nagevraagd.

 

Lichamelijk onderzoek

Naast het reguliere lichamelijk onderzoek dient de kinderarts speciale aandacht te schenken aan de hoofdomtrek, zithoogte/lengte ratio (Bijlage III), spanwijdte (Bijlage IV), puberteitsstadia en lichamelijke kenmerken van bekende oorzaken die gepaard gaan met een grote lengte. Een samenvatting van de aandachtspunten is weergegeven in Bijlage 2F (waarvan slechts een deel kon worden opgenomen in het beslissschema 2D). Het is van groot belang dat gelet wordt op dysmorfe kenmerken en andere anatomische afwijkingen (Bijlage 2G). Daarnaast zijn in de richtlijn tabellen opgenomen van symptomen die kunnen wijzen op specifieke aandoeningen (Klinefelter-syndroom, Marfan-syndroom, Sotos-syndroom) (Bijlagen 2H, 2I, 2J). Indien de patiënt of één van de ouders disproportionele lichaamsbouw en/of macrocefalie heeft, dienen bij de ouders naast de lengte ook de zithoogte, spanwijdte en hoofdomtrek te worden gemeten.

 

Groeianalyse

Voor informatie over de te gebruiken lichaamsmaten en de analyse van de groeicurve wordt verwezen naar Algemene inleiding (Groeianalyse) en Bijlagen III en IV.

 

Aanvullend onderzoek

Aangezien de kans op een primaire of secundaire oorzaak van grote lengte laag lijkt wanneer geen andere symptomen aanwezig zijn bij anamnese, lichamelijk onderzoek en groei-analyse (volledige groeicurve!), wordt door de werkgroep een screenend laboratoriumonderzoek bij asymptomatische lange kinderen niet zinvol geacht. Bij een dergelijke screening wordt het risico hoog geacht dat in vrijwel alle gevallen onnodig onderzoek zou worden verricht. Bij groeiversnelling is wel laboratoriumonderzoek aangewezen (zie beslisschema, Bijlage 2D).

 

Groeiversnelling wijst vaak in de richting van een endocriene stoornis (secundaire groeistoornis) of Klinefelter-syndroom, waarbij vanaf de leeftijd van 3 jaar, en met name van 5 tot 9 jaar, vaak een groeiversnelling wordt gezien (Ratcliffe, 1999; Aksglaede, 2011). Ook wanneer de lengte strikt genomen niet afwijkend is (bv nog onder +2 SDS, binnen de target height range of als de groeiversnelling minder is dan 1 SDS) dient de aanwezigheid van signalen voor een bepaalde aandoening als voldoende reden te worden beschouwd om aanvullend onderzoek te verrichten. Bij veel van de pathologische oorzaken is weliswaar de gemiddelde lengte verhoogd, maar kan de lengte nog binnen de normale range vallen (bij Klinefelter-syndroom zelfs in the meeste gevallen).

 

Op basis van een beslisschema (Bijlage 2D) wordt gekeken welke oorzaak aan de grote lengte ten grondslag kan liggen. Om tot dit beslisschema te komen zijn 6 beslisschema’s uit de literatuur, die door het ontbreken van wetenschappelijk bewijs tot stand zijn gekomen op basis van “expert opinion”, nog eens met een kritische blik bekeken (Davies, 2014; Stalman, 2015; Hannema, 2016; Albuquerque, 2017; Coutant, 2017, Hochberg, 2017). In het beslisschema zijn de belangrijkste signalen uit de (familie-)anamnese, het lichamelijk onderzoek en de groeigegevens weergegeven die ofwel verdacht zijn voor een primaire of voor een secundaire groeistoornis.

 

Primaire groeistoornissen

Indien er één of meer signalen in de richting van een primaire groeistoornis wijzen, wordt allereerst overwogen of er sprake kan zijn van Klinefelter-syndroom, met behulp van Bijlagen 2H en 2B. Zoja, wordt een array analyse ingezet. Zonee, wordt aan de hand van de Revised Ghent criteria (Bijlagen 2I-1 en 2I-2) onderzocht of er voldoende aanwijzingen zijn voor Marfan-syndroom. Bij twijfel kan een echo van het hart met de vraagstelling aortadilatatie en een consult van de oogarts met de vraagstelling lensluxatie worden aangevraagd. Indien deze diagnoses onwaarschijnlijk of uitgesloten zijn, maar er toch signalen zijn voor een primaire groeistoornis (Bijlagen 2F en 2G), wordt geadviseerd om te overleggen met de klinisch geneticus of kinderendocrinoloog of een array analyse of exome sequencing based groei-genpanel geïndiceerd is. Bij een extreem grote lengte (lengte-SDS>+3) of een lengte SDS ver boven de target range SDS (lengte-SDS minus TH-SDS>+2,5) wordt geadviseerd om het kind te verwijzen naar een endogenetica-spreekuur voor kinderen met groeistoornissen (gezamenlijk spreekuur van klinisch geneticus en kinderendocrinoloog), dan wel een expertisecentrum voor groeistoornissen.

 

Voor het opsporen van het Klinefelter-syndroom is tot nu toe het verrichten van een karyogram het meest gebruikelijke onderzoek geweest. Wat betreft de gebruikte techniek meent de werkgroep dat een array-analyse (SNP-array of CGH-array, zie Algemene inleiding) te prefereren is boven het conventionele chromosomen onderzoek (karyotype). Voordelen zijn: 1) Gelijke sensitiviteit voor vrijwel alle varianten van Klinefelter-syndroom (Kim, 2018); 2) Diagnosticeren van copy number variants (CNVs, deleties en duplicaties) van andere chromosoomlocaties die gerelateerd zijn aan groei (Liu, 2014) en (bij gebruik van SNP-array) van uniparentale isodisomie (UPD) (Nakamura, 2018); 3) Lagere kosten (in 2018 kost een SNP-array € 781,73 versus € 884,20 voor een karyotypering), waarbij de verwachting bestaat dat de kosten van de arrays zullen dalen in de komende jaren en 4) De array-techniek is veel minder arbeidsintensief. De werkgroep meent dat deze voordelen opwegen tegen het feit dat de array-analyse behalve “gewenste bijvangst” (CNVs en UPDs) ook resultaten kan genereren die betrekking hebben op een verhoogd risico op een niet met grote lengte geassocieerde aandoening of een resultaat waarvan de betekenis onduidelijk is (ongewenste bijvangst). In dergelijke gevallen is verwijzing nodig naar de klinisch geneticus.

 

Secundaire groeistoornissen

Endocriene oorzaken van grote lengte gaan gewoonlijk gepaard met groeiversnelling. Op basis van puberteitskenmerken kan worden vastgesteld of er sprake is van pubertas precox (start puberteit voor 8 jaar bij meisjes en voor 9 jaar bij jongens). Daarbij moet worden gedifferentieerd tussen een centrale (= echte) puberteit, dan wel perifere (= pseudo) puberteit middels aanvullend onderzoek (zie Bijlage 2K). Als (pseudo)pubertas precox uitgesloten is, dienen andere endocriene oorzaken als hyperthyreoïdie, obesitas, GH-overproductie te worden overwogen. Indien aanwijzingen worden gevonden voor een specifieke aandoening, wordt gericht aanvullend onderzoek (röntgen, laboratorium) aangevraagd (Bijlage 2K). Het opsporen van bepaalde diagnoses kan ook gevolgen hebben voor andere familieleden, waarbij deze familieleden in de gelegenheid kunnen worden gesteld zich nader te laten informeren.

 

Skeletleeftijd en eindlengtevoorspelling

Bij alle kinderen met een grote lengte wordt een röntgenfoto van de hand/pols gemaakt om de skeletleeftijd (botleeftijd) te bepalen en te beoordelen hoe deze zich verhoudt tot de kalenderleeftijd. Bij de primaire groeistoornissen wordt over het algemeen een skeletleeftijd conform de kalenderleeftijd gezien. Uitzonderingen zijn Sotos- en Weaver-syndroom, waarbij meestal een voorlopende skeletleeftijd wordt gezien. Bij de secundaire groeistoornissen bestaat er meestal een voorlopende skeletleeftijd ((pseudo)pubertas precox, hyperthyreoïdie, obesitas), terwijl bij hypogonadisme de skeletleeftijd juist achterloopt.

 

De meest gebruikelijke methode om de skeletleeftijd te bepalen is door gebruik te maken van de atlas van Greulich en Pyle (Greulich, 1959). De gecomputeriseerde schatting van de skeletleeftijd (BoneXpert) is ook op deze atlas gebaseerd en gevalideerd voor Nederlandse kinderen (Van Rijn, 2009). De gemiddelde skeletleeftijd volgens Greulich en Pyle bepaald met BoneXpert loopt 0.2-0.3 jaar achter bij de kalenderleeftijd (Van Rijn, 2009). De methode van Tanner en Whitehouse (TW-3) is tijdrovend en wordt weinig gebruikt. De hierop gebaseerde eindlengtepredictie geeft enige onderschatting van de eindlengte (Drop, 1998).

 

Op basis van de skeletleeftijd (Greulich, 1959), de afstand tussen skeletleeftijd en kalenderleeftijd (in de categorieën vertraagd, normaal of versnelde skeletrijping) en de lengte van het kind kan zonodig een voorspelling van de volwassen lengte worden gemaakt. Dit kan ofwel handmatig plaatsvinden met behulp van de tabellen van Bayley & Pinneau (Bayley, 1952), of de voorspelling van de volwassen lengte wordt automatisch berekend in het programma BoneXpert (Martin, 2016). De predictie volgens Bayley & Pinneau leidt bij jongens met een idiopathisch grote lengte tot een overpredictie van gemiddeld 2,5 cm (met een SD van 4,3 cm); de gemiddelde voorspelde eindlengte bij meisjes komt overeen met de later bereikte eindlengte (met een SD van 4,6 cm) (Drop, 1998). De BoneXpert predictie laat in een normale populatie van jongens van 6-15 jaar en meisjes van 6-13 jaar geen bias zien bij jongens en een 0,8 cm onderpredictie bij meisjes, met een SD van respectievelijk 2,8 cm en 3,1 cm (Martin, 2016). Het is onbekend hoe dit bij kinderen met een grote lengte is.

 

De betrouwbaarheid van elke eindlengtevoorspelling neemt uiteraard toe naarmate de (skelet)leeftijd ouder is en de lengte toeneemt. De voorspellingsformules zijn nog weinig betrouwbaar bij lange meisjes en jongens met een lengte van minder dan respectievelijk 170 cm en 185 cm. Bij een te verwachten eindlengte >185 cm bij meisjes en >200 cm bij jongens moet (opnieuw) een eindlengtevoorspelling worden gedaan bij een lengte van 170 cm bij meisjes en een lengte van 185 cm bij jongens. Als de puberteit trager verloopt dan normaal kan de eindlengte hoger uitkomen dan oorspronkelijk werd voorspeld. Er moet dus ook aandacht zijn voor het tempo van de puberteit.

 

In Nederland is lange tijd de predictieformule van De Waal gebruikt (Drop, 1998). Deze maakte gebruik van een inmiddels verouderde TH formule: (lengte vader + lengte moeder + of – 12 cm)/2 + 3 cm correctie voor seculaire trend. Het cohort kinderen waarop de formule was berekend leefde in een tijd dat er inderdaad nog een positieve seculaire trend aanwezig was. Inmiddels is sinds 1997 echter geen seculaire trend meer waarneembaar bij kinderen van Nederlandse afkomst en wordt een verbeterde formule voor de TH gebruikt waarin gecorrigeerd wordt voor correlaties tussen lengtes van beide ouders en de correlatie tussen de lengte van het kind en die van de ouders (zie inleiding). De werkgroep meent, in overleg met dr. De Waal, dat deze formule niet is om te zetten naar een valideerbare predictieformule voor lange kinderen in de huidige tijd. Hiertoe zou aanvullend onderzoek nodig zijn. Wij adviseren om de lengte voorspelling te gebruiken die door het Bone-Expert programma wordt geleverd gebruikt dan wel een handmatige beoordeling van de skeletleeftijd volgens Greulich en Pyle te doen, en een eindlengtepredictie volgens Bayley & Pinneau te berekenen, waarbij rekening wordt gehouden met de gemiddeld 2,5 cm overpredictie bij jongens en de bovengenoemde foutenmarges.

 

Consequenties voor behandeling

Bij adolescenten met een extreem hoge eindelengte-predictie (gewoonlijk met een diagnose ITS, maar some ook andere diagnoses, zoals Marfan syndroom), kan worden overwogen om een interventie te doen om de eindlengte te reduceren. Groeiremming met behulp van hoge doses geslachtshormonen behoort in Nederland tot het verleden op basis van het risico op latere fertiliteitsproblemen (Hendriks, 2010; Hendriks, 2011). Percutane epifysiodese beiderzijds is in Nederland, in overeenstemming met veel andere Europese landen, de enige gebruikte methode om een lengtereductie te bewerkstelligen (Goedegebuure, 2018; Hindmarsh, 2018). Nederlands onderzoek laat zien dat dit op een veilige manier kan (Goedegebuure, 2018). Voor een uitgebreide beschrijving, zie Bijlage 2B paragraaf 3. Bij een overmatige eindlengtevoorspelling (boven 185 cm bij meisjes en boven 200 cm bij jongens bij een skeletleeftijd waarop een accurate eindlengtepredictie kan worden berekend) en indien de groeischijven rondom de knie nog voldoende open zijn, dient de mogelijkheid van epifysiodese overwogen en besproken te worden. Bij jongens wordt epiphysiodese echter vrijwel nooit uitgevoerd bij een voorspelde eindelengte <205 cm. Met deze ingreep kan een lengtereductie van circa 1/3 van de nog verwachte groei worden bereikt (Benyi, 2010; Goedegebuure, 2018).

 

Genetisch onderzoek

Onderzoek naar het Klinefelter-syndroom kan door de algemeen kinderarts worden verricht door middel van een array-analyse. Mocht deze diagnose gesteld worden, vindt verwijzing naar de kinderendocrinoloog plaats voor begeleiding en eventuele behandeling. Indien er in de array duplicaties of deleties of varianten van onduidelijke betekenis worden gevonden, acht de werkgroep overleg met de klinisch geneticus geïndiceerd.

 

Verwijzing naar de klinisch geneticus vindt plaats bij verdenking op een congenitaal syndroom. Dit is aan de orde als:

  1. de lengte-SDS>2,0 is EN gepaard gaat met ontwikkelingsachterstand, EN/OF dysmorfe verschijnselen EN/OF disproportie (zithoogte/lengte ratio SDS<-2 en/of spanwijdte minus lengte >6 cm).
  2. de lengte-SDS>2,0 is EN één van de ouders groot is EN dysmorf EN/OF gedisproportioneerd.

 

Bij een lengte-SDS>3 en/of een lengte-SDS minus TH-SDS>2,5 adviseert de werkgroep het kind te verwijzen naar één van de specifieke “endogenetica” spreekuren (gecombineerd spreekuur van kinderendocrinoloog en klinisch geneticus) voor groeistoornissen of een landelijk expertisecentrum voor groeistoornissen.

 

Veiligheid

Anamnese en lichamelijk onderzoek behoren tot het standaard arsenaal van de kinderarts en hiervan zijn geen bijwerkingen te verwachten. In veel gevallen zal een röntgenfoto worden gemaakt van de linkerhand/pols, met een geringe stralenbelasting. Voor een gericht laboratoriumonderzoek is een venapunctie nodig. Deze kan pijnlijk zijn, maar dit is gewoonlijk van korte duur. In zeldzame gevallen ontstaat een hematoom, dat enige dagen pijnlijk kan zijn. Het verrichten van een array-analyse kan leiden tot ongewenste “bijvangst”, wat kan leiden tot consultatie van de klinisch geneticus. Whole exome sequencing kan alleen worden aangevraagd door de klinisch geneticus. Voor verdere details, zie de website van het Erfocentrum (Erfocentrum, 2017).

 

Patiëntenperspectief

In voorbereidende gesprekken met vertegenwoordigers van patiëntenverenigingen bleken patiënten het belangrijk te vinden dat een kind met grote lengte/groeiversnelling tijdig naar een kinderarts wordt verwezen. Daarnaast vond men het belangrijk dat de kinderarts goed op de hoogte is van de oorzaken van grote lengte, de relevante onderwerpen die dienen te worden nagevraagd in de anamnese, punten van aandacht in het lichamelijk onderzoek en van de inhoud van het aanvullend onderzoek. Patiënten en met name hun ouders vinden het belangrijk dat een diagnose op jonge leeftijd wordt gesteld, zodat tijdig stappen kunnen worden ondernomen voor eventueel verder aanvullend onderzoek verband houdend met de diagnose, en zo mogelijk een behandeling kan worden ingesteld.

 

Met betrekking tot het geadviseerde genetisch onderzoek merkt de werkgroep nog het volgende op. Tot voor kort werd in nationale en internationale richtlijnen gesteld dat met een verdenking op Klinefelter-syndroom chromosomenonderzoek moet worden verricht. Dit betekende dat de kinderarts het kind en ouders moest uitleggen dat dit werd aangevraagd met het doel om Klinefelter-syndroom al of niet aan te tonen. Het huidige advies van de werkgroep is in plaats van chromosomenonderzoek array-analyse (middels een SNP-arry of CGH-array) te verrichten. Dit houdt een verandering in van de informatie die de kinderarts verschaft aan patient en ouders. Deze informatie houdt in: “dat met dit onderzoek zowel verdubbeling van een chromosoom kan worden onderzocht (zoals bijvoorbeeld het Klinefelter-syndroom), als kleine ontbrekende of verdubbelde stukjes DNA, en afwijkende menging van chromosomen van vader en moeder”. De kinderarts kan kind en ouders uitleggen dat het vinden van een diagnose die de afwijkende lengtegroei verklaart positieve gevolgen heeft, in de zin dat niet verder gezocht hoeft te worden, informatie beschikbaar komt over wat dit ziektebeeld inhoudt, welk aanvullend onderzoek nodig is, en welke behandeling kan worden gegeven. Verder dient de kinderarts aan te geven dat er ook een kans is dat iets wordt gevonden wat niet te maken heeft met de grote lengte, of iets waarvan de betekenis onduidelijk is (circa 1-2%). Het vinden van de genetische oorzaak heeft geen consequenties voor acceptatie door een ziektekostenverzekering. De kinderarts dient aan te geven dat de ouders verdere informatie kunnen vinden op de website van de Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP, 2017) en van het Erfocentrum (Erfocentrum, 2011).

 

Professioneel perspectief (bijvoorbeeld tijdsbesparing)

De kinderarts heeft behoefte aan een heldere richtlijn met betrekking tot het diagnostisch proces van een kind dat wordt verwezen met grote lengte. De kinderarts streeft ernaar om een hoge sensitiviteit te bereiken van de diagnostiek, zodat bekende pathologische oorzaken zo spoedig mogelijk kunnen worden onderkend. De richtlijn dient ook gebruikersvriendelijk te zijn, en gemakkelijk toegankelijk.

 

Vanuit het oogpunt van het kwaliteitsbeleid van de NVK is het van belang dat er een eenduidig landelijk beleid wordt gevoerd op dit en andere terreinen. Hiertoe is een richtlijn nodig die leidt tot duidelijkheid en vermindering van ongewenste praktijkvariatie.

 

Tijdsbesparing kan worden bereikt door ervoor te zorgen dat bij het eerste consult een formulier met antwoorden op relevante anamnestische vragen beschikbaar is en een lijst met alle beschikbare groeigegevens danwel groeicurve (Bijlage V). Hierdoor kan tijdens het eerste bezoek een volledige analyse van anamnese, lichamelijk onderzoek en groei plaats vinden, gevolgd door radiologisch onderzoek en het eventueel verrichten van bloedonderzoek.

 

Beschikbaarheid, werkbaarheid en wenselijkheid van organisatie van zorg aspecten, kosten, voorzieningen, coördinatie, communicatie, gegevensverwerking, taakverdeling, verantwoordelijkheden, et cetera

Beschikbaarheid, werkbaarheid en wenselijkheid van organisatie van zorg aspecten

Een röntgenfoto van de hand/pols voor bepaling van de skeletleeftijd is een standaard procedure in elk ziekenhuis. In veel ziekenhuizen wordt de radioloog verwacht met behulp van de atlas van Greulich-Pyle of Tanner-Whitehouse de skeletleeftijd te rapporteren, en de voorspelde volwassen lengte te berekenen. De ervaring leert dat de kwaliteit van de beoordeling van de skeletleeftijd, en dus van de voorspelde volwassen lengte, uiteenloopt. In andere ziekenhuizen wordt de röntgenfoto elektronisch opgestuurd naar een website van BoneXpert, waarna de skeletrijping, eindlengtepredictie en “bone health” wordt teruggerapporteerd.

 

De criteria voor verwijzing naar een klinisch geneticus, endogenetica spreekuur of expertisecentrum zijn genoemd in de paragraaf Genetisch onderzoek.

 

Kosten

Een eerste consult bij de kinderarts (dbc Grote lengte/toenemende groeicurve inclusief de radiologie verrichting “handwortelskelet”) leidt tot declaratie van zorgproduct 991516030 dbc 14E356 met een maximaal tarief van €348,05. Om Klinefelter-syndroom aan te tonen of uit te sluiten werd tot op heden chromosomenonderzoek (karyotype) verricht. Dit onderzoek kost €884,20. In de nieuwe richtlijn wordt geadviseerd om in plaats van een karyotype een array-analyse te verrichten. Voordelen van deze verandering is dat de verrichting goedkoper is (€781,73) en het mogelijk maakt andere oorzaken van grote lengte op te sporen (copy number variants, parentale isodisomie), bij gelijke sensitiviteit voor het detecteren van Klinefelter-syndroom. Een nadeel is dat indien CNVs worden aangetroffen waarvan de betekenis onduidelijk is, of niet gerelateerd aan de lengtegroei, dit extra kosten met zich mee kan brengen (consult klinisch geneticus, genetisch onderzoek bij ouders om te onderzoeken of zij drager zijn van de CNV).

 

Voorzieningen

Specifieke voorzieningen worden beschreven in de Algemene inleiding.

 

Coördinatie, communicatie

De coördinatie van de diagnostiek berust bij de kinderarts. Nadat de uitslagen beschikbaar zijn van het specifiek of screenend aanvullend onderzoek, dient de kinderarts een besluit te nemen over de verdere aanpak. Hierbij heeft de kinderarts de volgende opties: 1) Geruststelling van patiënt en ouders, en geen verdere afspraak of terugverwijzing naar de eerste lijn; 2) Geen verdere diagnostiek, maar een vervolgafspraak om het beloop van de groei en puberteit verder te observeren; 3) Aanvullende diagnostiek; 4) Consultatie van een klinisch geneticus of kinderendocrinoloog over het te voeren beleid; 5) Verwijzing naar kinderendocrinoloog of klinisch geneticus (of beiden, in het kader van een gemeenschappelijk endogenetica spreekuur voor groeistoornissen). In alle gevallen zullen de bevindingen worden gecommuniceerd naar de verwijzer, huisarts en jeugdarts.

 

Kosteneffectiviteit

Hierover is geen informatie bekend.

 

Weging van de evidence, expert opinion van de werkgroep, waarden en voorkeuren van de patiënt, en overige overwegingen

Er zijn geen vergelijkende studies verricht bij kinderen met grote lengte. In drie observationele cohort studies waarin bij kinderen met een grote lengte die naar de kinderarts zijn verwezen op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek aanvullend onderzoek werd verricht, werd in 1,5 tot 12% pathologie gevonden. Om deze reden is de werkgroep van mening dat bij verwezen kinderen met een grote lengte gericht onderzoek moet worden gedaan naar die bepaalde aandoening waarvoor in anamnese en/of lichamelijk onderzoek aanwijzingen gevonden zijn. Hiertoe heeft de werkgroep uitgebreide tabellen opgesteld voor specifieke kenmerken bij anamnese en lichamelijk onderzoek passend bij aandoeningen waarvan het nuttig is om deze op te sporen vanwege de ernst van de aandoening (onder andere Marfan-syndroom), te nemen preventieve maatregelen (Klinefelter-, Sotos-, triple-X- en Marfan-syndroom) en behandelmogelijkheden (Klinefelter-syndroom, Marfan-syndroom, hyperthyreoïdie, hypogonadisme, GH-overproductie). Door deze aanvullende informatie te verstrekken hoopt de werkgroep de kans te vergroten dat deze aandoeningen (vroegtijdig) worden opgespoord.

 

Screenend onderzoek wordt bij verwezen kinderen met een grote lengte, in tegenstelling tot gericht onderzoek, niet zinvol geacht omdat dan teveel onnodig onderzoek wordt verricht met een kleine kans op het vinden van pathologie. Dit is een onnodige belasting voor kinderen, en is naar verwachting niet kosteneffectief.

 

Het vroeg opsporen van jongens met het Klinefelter-syndroom is van belang voor het tijdig onderkennen van bij het syndroom passende psychosociale afwijkingen en aandoeningen als scoliose, hypogonadisme en gynaecomastie. Dit onderzoek kan gedaan worden door de algemeen kinderarts. Er zijn voldoende aanwijzingen dat een array-analyse als eerste screening voldoende betrouwbare informatie geeft over het al of niet aanwezig zijn van Klinefelter-syndroom in vergelijking met een karyogram (Kim, 2018). Alle jongens met dit syndroom zonder mozaïcisme kunnen op deze wijze worden opgespoord, en ook een groot deel van de jongens met een mozaïek Klinefelter-syndroom (Ronde, 2016; Ropke, 2017; Kim, 2018). In geval van een blijvende verdenking op een (laaggradig) mozaïcisme kan na een negatieve uitslag van de array alsnog een karyotypering of FISH worden verricht. Een bijkomend voordeel van de array-analyse is dat hiermee ook andere genetische varianten die geassocieerd zijn met grote lengte kunnen worden ontdekt, zoals copy number variants (CNVs), triple-SHOX en (bij gebruik van SNP-array) uniparentale isodisomie.

 

De werkgroep is van mening dat bij kinderen waarbij behalve een grote lengte (lengte-SDS>2) ook een ontwikkelingsachterstand, en/of dysmorfe kenmerken en/of disproportie aanwezig zijn en/of een van de ouders groot is en dysmorf/gedisproportioneerd, de à priori kans op een genetische oorzaak van grote lengte voldoende is om een kind te verwijzen naar de klinisch geneticus.

 

De werkgroep adviseert om kinderen met een extreem grote lengte (lengte-SDS>3) en/of een lengte-SDS minus TH-SDS>2,5 met of zonder dysmorfe verschijnselen te verwijzen naar één van de endogenetica spreekuren specifiek voor groeistoornissen (gecombineerd spreekuur van kinderendocrinoloog en klinisch geneticus) of een landelijk expertisecentrum voor groeistoornissen.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 06-12-2018

Laatst geautoriseerd : 06-11-2018

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

De richtlijn dient over vijf jaar opnieuw te worden beoordeeld.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Module 2

Secretaris Sectie Endocrinologie NVK

2018

2023

5 jaar

Secretaris Sectie Endocrinologie NVK

Nieuwe technologische ontwikkelingen in de genetica

 

Het is te verwachten dat in de komende jaren een verdere ontwikkeling zal plaats vinden van moleculair genetische diagnostische mogelijkheden. Tevens is een kostendaling te voorzien van deze technieken. De werkgroep verwacht dat dit de drempel zal verlagen voor het verrichten van genetisch onderzoek.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Artsen Jeugdgezondheidszorg Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is om een effectieve en efficiënte diagnostiek te realiseren bij kinderen met kleine of grote lengte, cq groeiafbuiging of groeiversnelling.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is primair geschreven voor alle kinderartsen die werkzaam zijn in Nederland en kinderen zien die verwezen worden in verband met groeiproblemen. De werkgroep meent dat de richtlijn ook voor klinisch genetici, internisten, jeugdartsen, huisartsen en laboratoriumspecialisten klinische chemie nuttige informatie verstrekt.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met groeistoornissen (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Dr. W. Oostdijk, kinderarts-endocrinoloog, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, NVK, voorzitter
  • Emeritus Prof. dr. J.M. Wit, kinderarts-endocrinoloog (niet praktiserend), Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, NVK, vice-voorzitter/secretaris
  • Dr. B. Bakker, kinderarts-endocrinoloog, werkzaam in het Reinier de Graaf ziekenhuis te Delft, NVK
  • Dr. G.A. Kamp, kinderarts, werkzaam in het Tergooi ziekenhuis te Blaricum, NVK
  • Dr. S.G. Kant, klinisch geneticus, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, VKGN
  • R.J. Odink, kinderarts-endocrinoloog, werkzaam in het Catharina Ziekenhuis te Eindhoven, NVK
  • Dr. J.A. de Wilde, jeugdarts, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden, AJN

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. I.M. Mostovaya, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A.M.M. Vaes, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

 

Met dank aan:

  • P. Lauffer, student geneeskunde AMC, Amsterdam

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Achternaam werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatiemanagement

Extern gefinancierd onderzoek

Kennisvalorisatie

Overige belangen

Getekend op

Bakker

Kinderarts-endocrinoloog
opleider kindergeneeskunde
Reinier de Graaf gasthuis, Delft

Penningmeester Nederlandse Vereniging voor kindergeneeskunde (onbetaald)
Bestuurslid Prader Willi Fonds (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

geen

20-1-2017

De Wilde

Assistant Professor, afdeling Public health & eerstelijns-geneeskunde, LUMC, Leiden

 

nee

nee

nee

nee

nee

nee

2-1-2017

Kamp

Kinderarts Tergooi

 

-

-

Heb groeipoli in Tergooi opgezet in 2011
2016 proefschrift verschenen over Tergooi
richtlijn onderzoek mw. Stalman (ik ben copromotor geweest)
Promotor R. Hennekam AMC

-

-

-

23-12-2016

Kant

Klinisch geneticus, LUMC, Leiden

Opleider Klinische genetica, valt binnen de aanstelling tot klinisch geneticus.
Secretaris Werkgroep Genetica in Groei LUMC, valt binnen de aanstelling tot klinisch geneticus. Binnen de werkgroep wordt casuïstiek en research met betrekking tot groeiproblemen besproken.
Aanspreekpunt en aanvrager van Expertisecentrum Genetica in Groei in het LUMC, valt binnen de aanstelling tot klinisch geneticus.

 

 

 

 

 

 

20-12-2016

Odink

Roel Odink gepensioneerd
kinderarts endocrinoloog (65+)

Medisch consulent van Bas vd Goor Foundation, voor wat betreft sport activiteiten voor kinderen met diabetes (onbetaald). Daarnaast feitelijk ook arts begeleider van diabetes sport kampen v BvdGF (onbetaald)
Medisch consulent van Klub Lange mensen (http://www.klublangemensen.nl) Stop in 2016 na pensionering (onbetaald)
Kinderarts endocrinoloog consulent voor kinderartsen (betaald voor een deelaanstelling via Maxima Medisch Centrum Veldhoven)
Gastdocent aan TU Tilburg afd. medische psychologie: 4 tal colleges over kindergeneeskunde (betaald)
Onderzoeker: adviserend en onbetaald: Onderzoek rond de effecten van percutane epifysiodese rond de knie (2017 2018) uitgevoerd i.s.m. Catharina ziekenhuis, Maxima Medisch Centrum, UMC Groningen en Wilhelmina ziekenhuis Assen (onbetaald). Doel publicaties van gevonden resultaten, conferentie presentaties in 2016: Eindhoven en Parijs en Arnhem) 2017: NVK congres (onbetaald)

geen directe betaling relatie tussen dit project onderwerp en deelnemer (zie boven)

kinderarts endocrinologen en algemeen kinderartsen hebben baat bij de uitkomst van een advies

Klub lange mensen tot 2016. (zie boven)

geen

niet van toepassing

niet van toepassing

23-12-2016

Oostdijk

Kinderarts-endocrinoloog Willem-Alexander Kinderziekenhuis, LUMC tot augustus 2017.

Voorzitter commissie Triage en diagnostiek van groeistoornissen. Vicevoorzitter van het bestuur van de Adviesgroep Groeihormoon (commissie van de sectie kinderendocrinologie van Nederlandse Vereniging Kindergeneeskunde) (onbetaald)

Geen

Geen

Geen

Tot 2017: Jaarlijks Unrestricted educational grants voor research op het gebied van genetica van groeistoornissen via aantal firma's: Ferring BV, Ipsen Pharma BV, Novo Nordisk BV, Pfizer BV

Geen

Geen

27-10-2016

Wit

Emeritus hoogleraar kindergeneeskunde, honorair staflid afdeling kindergeneeskunde LUMC

lid van Adviescommissies van Versartis, OPKO (beide ontwikkeling langwerkend groeihormoon), Merck (database groeihormoon-behandelde patiënten, niet in Nederland), Ammonett (alternatieve medicatie groeistoornissen). Alle betaald.

Lid van Safety monitoring board van Versartis met betrekking tot fase 3 studie
Clinical Advisory Board van OPKO (advies over fase 2 en 3 klinische studies)
Adviseur van Merck m.t.t. analyse van de effecten van groeihormoon in een internationale database van groeihormoon-behandelde patiënten (niet uit Nederland), Adviseur met betrekking tot opzet clinical trial van een medicament op basis van GHRH voor groeistoornissen (Ammonett) (afgesloten).
Al deze activiteiten hebben geen directe connectie met het opstellen van de richtlijn
Geen directe financiële belangen in welk bedrijf dan ook.

geen

geen

geen

geen

geen

28-10-2016

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de volgende patiëntverenigingen te betrekken bij de knelpuntanalyse: Belangenvereniging van Kleine Mensen (BVKM), Nederlandse Vereniging voor Groeihormoondeficiëntie en Groeihormoonbehandeling (NVGG), Turner Contact Nederland (TCN), Klub Lange Mensen (KLM), Contactgroep Marfan Nederland (CMN) en de Nederlandse Klinefelter Vereniging (NKV). Gedurende de ontwikkeling van de richtlijn werd de optie overwogen om een enquête uit te zetten onder de leden van de patiënverenigingen. Omdat de patiëntpopulatie die van belang is voor deze richtlijn niet alleen bestaat uit mensen die met een onderliggende oorzaak voor een groeistoornis zijn gediagnosticeerd, maar ook mensen waarbij geen onderliggende oorzaak is gevonden, werd de achterban van de patiëntverenigingen niet als voldoende representatief geacht voor de relevante patiëntpopulatie. De werkgroep heeft daarom besloten om van het opstellen van een enquête af te zien, en heeft dit gecommuniceerd naar de patiëntenverenigingen.

 

De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de bovengenoemde patiëntenverenigingen en ook aan de Patientenfederatie Nederland en de Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties Betrokken bij Erfelijkheidsvraagstukken (VSOP). Gedurende de commentaarfase is er bij de Belangenvereniging van Kleine Mensen (BVKM), Nederlandse Vereniging voor Groeihormoondeficiëntie en Groeihormoonbehandeling (NVGG), Turner Contact Nederland (TCN), Klub Lange Mensen (KLM), Contactgroep Marfan Nederland (CMN) en de Nederlandse Klinefelter Vereniging (NKV) geïnventariseerd of er behoefte was aan een bijeenkomst waarin de richtlijn werd toegelicht, en waarin de patiëntenverenigingen de commentaren mondeling toe konden lichten. Er was geen behoefte aan een dergelijke bijeenkomst, maar de patiëntenverenigingen hebben schriftelijk commentaren aangeleverd.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatorontwikkeling).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door G.J. ter Heege (Belangenvereniging van Kleine Mensen), A. ter Heege (Belangenvereniging van Kleine Mensen), M. de Groot (Belangenvereniging van Kleine Mensen), I. Woudstra (Contactgroep Marfan Nederland), R. Leurs-Kout (Klub Lange Mensen), G. Zandwijken (Stichting Kind en Groei), M. Willemse (Turner Contact Nederland), M. Goebel (Turner Contact Nederland), T. Verbree (Turner Contact Nederland), A. Driessen-Smits (V&VN), en M. Simon (VKGN) via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en systematische reviews in Medline (via OVID), Embase en de Cochrane Library. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met de desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (“patient values and preferences”), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum. 2004.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.