Wat dient er besproken en gedaan te worden bij een eerste consult van de kinderarts bij een kind dat wordt verwezen met een grote lengte en/of groeiversnelling en welk onderzoek dient te worden verricht?

Deze uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

• Waaraan dient de anamnese te voldoen bij een kind dat wordt verwezen naar een kinderarts met een grote lengte/groeiversnelling?
• Welke elementen bevat de groeicurve en het lichamelijk onderzoek bij een kind dat wordt verwezen naar een kinderarts met een grote lengte/groeiversnelling?
• Welk aanvullend onderzoek is aangewezen bij een kind dat wordt verwezen naar een kinderarts met een grote lengte/groeiversnelling?

Op dit moment zijn er geen eenduidige landelijke afspraken wat betreft de triage en aanvullende diagnostiek van kinderen (0 tot 18 jaar), die met een grote lengte/groeiversnelling zijn verwezen naar de kinderarts. In het veld blijkt er zowel een grote behoefte te zijn aan verwijscriteria alsook aan criteria bij welk kind onderzoek verricht moet worden en aan adviezen over welk soort diagnostisch onderzoek verricht moet worden. Als hulpmiddel bij het diagnostisch proces is in Bijlage 2D een beslisschema weergegeven, dat in deze module nader wordt toegelicht.

Er is weinig bekend over de incidentie/prevalentie van pathologische oorzaken van grote lengte/groeiversnelling, en over de vraag of analyse van het groeipatroon een zinvolle triagestap zou kunnen zijn. De studies van Stalman, Upners en Thomsett laten 1,5 tot 12% pathologie zien, doch in geen van deze studies was duidelijk wat de criteria waren om tot aanvullend onderzoek over te gaan. Met het toenemend beschikbaar komen van genetische analyses bij deze groep kinderen zal de frequentie van bekende oorzaken van grote lengte waarschijnlijk toenemen, waarbij het tevens voor de hand ligt te verwachten dat bij een meer extreme lengte het percentage pathologie hoger zal zijn. Een onderscheid in diagnoses met en zonder gevolgen voor behandeling en vroege opsporing van bijkomende gezondheidsproblemen is voor de clinicus van belang en vormt de basis voor keuze met betrekking tot naar welke oorzaken van primaire en secundaire groeistoornissen moet worden gezocht. Bij het opstellen van de termen van de literatuursearch is rekening gehouden met de incidentie/prevalentie en de gevolgen van het ziektebeeld op korte en lange termijn. Hiertoe is voorafgaand aan de literatuursearch op basis van hoofdstuk 2 van de “International Classification of Pediatric Endocrine Diagnoses (ICPED)” (ICPED, 2017) (Bijlage II) en literatuurgegevens een tabel opgesteld met deze diagnoses (Bijlage 2A). Vervolgens is een keuze gemaakt welk ziektebeeld in de literatuursearch moest worden opgenomen (zie PICO onder Zoeken en Selecteren).

Daarnaast is het belangrijk om te weten wat de mogelijkheden zijn om de eindlengte te beïnvloeden bij adolescenten zonder pathologie maar met een verwachting van een grote eindlengte, en op welk moment dit moet worden overwogen. Behandeling van grote lengte en beperking van de eindlengte zal samenhangen met de lengtevoorspelling enerzijds en acceptatie van die voorspelling anderzijds.

Pathologische oorzaken van grote lengte/groeiversnelling

In de module over grote lengte in de bovengenoemde ICPED (Bijlage II) kunnen drie hoofdgroepen worden onderscheiden: primaire groeistoornissen (afwijkingen binnen de groeischijf), secundaire groeistoornissen (afwijkingen buiten de groeischijf) en idiopathisch grote lengte (idiopathic tall stature (ITS)). ITS is verreweg de meest frequente oorzaak van kinderen met een grote lengte. Binnen de diagnostische categorie “idiopathisch grote lengte” kan een onderscheid worden gemaakt tussen familiair en niet-familiair grote lengte. Daarnaast is de term “constitutional advancement of growth (CAG)” voorgesteld (Papadimitriou, 2010) (in het Nederlands te beschrijven als “vroege rijpers”). Deze diagnose is tot op heden niet opgenomen in de ICPED classificatie. CAG betreft snel groeiende kinderen in de eerste 2 tot 4 levensjaren zonder tekenen van puberteit of obesitas, gevolgd door stabilisatie van de lengte-SDS, gewoonlijk boven de Target Height (TH) range maar met een voorlopende skeletleeftijd, waardoor verwacht kan worden dat de volwassen lengte normaal zal zijn. CAG kan beschouwd worden als één van de varianten die vallen onder niet-familiair grote lengte. Een beschrijving van de verschillende oorzaken staat in Bijlage 2B.

De diagnostiek van een kind met een groeistoornis is complex om diverse redenen. In de eerste plaats omdat er zeer veel verschillende oorzaken zijn voor gestoorde lengtegroei, met sterk uiteenlopende frequentie en variabele groeipatronen. Ten tweede wordt bij vrijwel alle oorzaken van grote lengte/groeiversnelling een grote variatie in lengte-SDS (toename) gezien, die gewoonlijk deels overlapt met die van de normale populatie. Ten derde bestaat bij de meeste groeistoornissen ook een breed spectrum van additionele kenmerken, tot binnen de grenzen van wat als “normaal” wordt beschouwd.

Een grote lengte is statistisch gedefinieerd als een lengte-SDS>2, berekend op basis van referentiediagrammen voor lengte naar leeftijd, geslacht en etniciteit. Kinderen die groeien boven deze afkapwaarde (2.3%) worden beschouwd als ongewoon groot. Daarnaast kan een groot verschil tussen de lengte-SDS van het kind en de TH-SDS (verwachte lengte-SDS op basis van de lengtes van de ouders) of een groeiversnelling een signaal zijn voor een pathologische groeistoornis. In totaal gaat het om circa 3% van de kinderen die een ongewoon patroon van excessieve lengtegroei laten zien.

Van de mogelijke oorzaken van grote lengte/groeiversnelling is het Klinefelter-syndroom het meest frequent (1:500) (Ratcliffe, 1999; Bojesen, 2003; Ross, 2012; Ronde, 2016), in vergelijking met andere syndromen met duplicaties van een geslachtschromosoom (1 tot 5/10.000). De andere syndromen zijn zeldzamer, bijvoorbeeld Marfan-syndroom (1:10.000) (Chiu, 2014), Sotos-syndroom (1 tot 9/100.000) (Cole, 1990) en Beckwith-Wiedemann-syndroom (1:13.000) (Mussa, 2013). Van de secundaire groeistoornissen is centrale pubertas precox het meest voorkomend (1:500) (Teilmann, 2005). Hyperthyreoïdie is zeldzamer (1:5000) (Williamson, 2010). Andere endocriene oorzaken zoals adrenogenitaal syndroom en GH-overproductie zijn zeer zeldzaam.

Anamnese

Bij het opsporen van de oorzaak die aan de grote lengte/groeiversnelling ten grondslag ligt, zal de kinderarts in ieder geval een zorgvuldige anamnese moeten afnemen, inclusief informatie over gewicht, lengte en hoofdomtrek bij geboorte (of zo spoedig mogelijk na de geboorte). Speciale punten van aandacht zijn samengevat in Bijlage 2E (waarvan slechts een deel kon worden opgenomen in beslisschema 2D). De meeste anamnestische gegevens kunnen op een efficiënte manier worden verzameld door tevoren een vragenlijst te laten invullen en opsturen (voorbeeld in Bijlage V). De familieanamnese is van groot belang: de etniciteit moet worden nagevraagd, en de lengte van de ouders dient bij voorkeur zelf te worden gemeten en te worden omgerekend als SDS. Op basis van de ouderlengtes wordt tevens de TH-SDS berekend (Van Dommelen, 2012). De familieanamnese naar aandoeningen waarvan grote lengte deel uitmaakt is eveneens van belang. Indien één van de ouders extreem groot is, is het aan te bevelen ook gegevens over de lengte van grootouders, broers en zussen te verzamelen. Ook de timing van de puberteit bij de ouders wordt nagevraagd.

Lichamelijk onderzoek

Naast het reguliere lichamelijk onderzoek dient de kinderarts speciale aandacht te schenken aan de hoofdomtrek, zithoogte/lengte ratio (Bijlage III), spanwijdte (Bijlage IV), puberteitsstadia en lichamelijke kenmerken van bekende oorzaken die gepaard gaan met een grote lengte. Een samenvatting van de aandachtspunten is weergegeven in Bijlage 2F (waarvan slechts een deel kon worden opgenomen in het beslissschema 2D). Het is van groot belang dat gelet wordt op dysmorfe kenmerken en andere anatomische afwijkingen (Bijlage 2G). Daarnaast zijn in de richtlijn tabellen opgenomen van symptomen die kunnen wijzen op specifieke aandoeningen (Klinefelter-syndroom, Marfan-syndroom, Sotos-syndroom) (Bijlagen 2H, 2I, 2J). Indien de patiënt of één van de ouders disproportionele lichaamsbouw en/of macrocefalie heeft, dienen bij de ouders naast de lengte ook de zithoogte, spanwijdte en hoofdomtrek te worden gemeten.

Groeianalyse

Voor informatie over de te gebruiken lichaamsmaten en de analyse van de groeicurve wordt verwezen naar Algemene inleiding (Groeianalyse) en Bijlagen III en IV.

Aanvullend onderzoek

Aangezien de kans op een primaire of secundaire oorzaak van grote lengte laag lijkt wanneer geen andere symptomen aanwezig zijn bij anamnese, lichamelijk onderzoek en groei-analyse (volledige groeicurve!), wordt door de werkgroep een screenend laboratoriumonderzoek bij asymptomatische lange kinderen niet zinvol geacht. Bij een dergelijke screening wordt het risico hoog geacht dat in vrijwel alle gevallen onnodig onderzoek zou worden verricht. Bij groeiversnelling is wel laboratoriumonderzoek aangewezen (zie beslisschema, Bijlage 2D).

Groeiversnelling wijst vaak in de richting van een endocriene stoornis (secundaire groeistoornis) of Klinefelter-syndroom, waarbij vanaf de leeftijd van 3 jaar, en met name van 5 tot 9 jaar, vaak een groeiversnelling wordt gezien (Ratcliffe, 1999; Aksglaede, 2011). Ook wanneer de lengte strikt genomen niet afwijkend is (bv nog onder +2 SDS, binnen de target height range of als de groeiversnelling minder is dan 1 SDS) dient de aanwezigheid van signalen voor een bepaalde aandoening als voldoende reden te worden beschouwd om aanvullend onderzoek te verrichten. Bij veel van de pathologische oorzaken is weliswaar de gemiddelde lengte verhoogd, maar kan de lengte nog binnen de normale range vallen (bij Klinefelter-syndroom zelfs in the meeste gevallen).

Op basis van een beslisschema (Bijlage 2D) wordt gekeken welke oorzaak aan de grote lengte ten grondslag kan liggen. Om tot dit beslisschema te komen zijn 6 beslisschema’s uit de literatuur, die door het ontbreken van wetenschappelijk bewijs tot stand zijn gekomen op basis van “expert opinion”, nog eens met een kritische blik bekeken (Davies, 2014; Stalman, 2015; Hannema, 2016; Albuquerque, 2017; Coutant, 2017, Hochberg, 2017). In het beslisschema zijn de belangrijkste signalen uit de (familie-)anamnese, het lichamelijk onderzoek en de groeigegevens weergegeven die ofwel verdacht zijn voor een primaire of voor een secundaire groeistoornis.

Primaire groeistoornissen

Indien er één of meer signalen in de richting van een primaire groeistoornis wijzen, wordt allereerst overwogen of er sprake kan zijn van Klinefelter-syndroom, met behulp van Bijlagen 2H en 2B. Zoja, wordt een karyotype of array analyse ingezet. Zonee, wordt aan de hand van de Revised Ghent criteria (Bijlagen 2I-1 en 2I-2) onderzocht of er voldoende aanwijzingen zijn voor Marfan-syndroom. Bij twijfel kan een echo van het hart met de vraagstelling aortadilatatie en een consult van de oogarts met de vraagstelling lensluxatie worden aangevraagd. Indien deze diagnoses onwaarschijnlijk of uitgesloten zijn, maar er toch signalen zijn voor een primaire groeistoornis (Bijlagen 2F en 2G), wordt geadviseerd om te overleggen met de klinisch geneticus of kinderendocrinoloog of een array analyse of exome sequencing based groei-genpanel geïndiceerd is. Bij een extreem grote lengte (lengte-SDS>+3) of een lengte SDS ver boven de target range SDS (lengte-SDS minus TH-SDS>+2,5) wordt geadviseerd om het kind te verwijzen naar een endogenetica-spreekuur voor kinderen met groeistoornissen (gezamenlijk spreekuur van klinisch geneticus en kinderendocrinoloog), dan wel een expertisecentrum voor groeistoornissen.

Voor het opsporen van het Klinefelter-syndroom is tot nu toe het verrichten van een karyogram het meest gebruikelijke onderzoek geweest. Er zou echter ook gebruik gemaakt kunnen worden van array analyse (SNP-array of CGH-array, zie Algemene inleiding), die een gelijke sensitiviteit heeft voor vrijwel alle varianten van Klinefelter-syndroom (Kim, 2018). Een voordeel van array analyse is dat hiermee ook copy number variants (CNVs, deleties en duplicaties) kunnen worden gevonden op andere chromosoomlocaties die gerelateerd zijn aan groei (Liu, 2014) en (bij gebruik van SNP-array) ook uniparentale isodisomie (UPD) (Nakamura, 2018). Aangezien de klinisch genetisch laboratoria (KGL) gebonden zijn aan internationale richtlijnen kan met het klinisch genetisch laboratorium in de regio worden afgestemd welke techniek wordt gekozen. Men moet zich bewust zijn dat de array analyse behalve “gewenste bijvangst” (CNVs en UPDs) ook resultaten kan genereren die betrekking hebben op een verhoogd risico op een niet met grote lengte geassocieerde aandoening of een resultaat waarvan de betekenis onduidelijk is (ongewenste bijvangst). In dergelijke gevallen is verwijzing nodig naar de klinisch geneticus.

Secundaire groeistoornissen

Endocriene oorzaken van grote lengte gaan gewoonlijk gepaard met groeiversnelling. Op basis van puberteitskenmerken kan worden vastgesteld of er sprake is van pubertas precox (start puberteit voor 8 jaar bij meisjes en voor 9 jaar bij jongens). Daarbij moet worden gedifferentieerd tussen een centrale (= echte) puberteit, dan wel perifere (= pseudo) puberteit middels aanvullend onderzoek (zie Bijlage 2K). Als (pseudo)pubertas precox uitgesloten is, dienen andere endocriene oorzaken als hyperthyreoïdie, obesitas, GH-overproductie te worden overwogen. Indien aanwijzingen worden gevonden voor een specifieke aandoening, wordt gericht aanvullend onderzoek (röntgen, laboratorium) aangevraagd (Bijlage 2K). Het opsporen van bepaalde diagnoses kan ook gevolgen hebben voor andere familieleden, waarbij deze familieleden in de gelegenheid kunnen worden gesteld zich nader te laten informeren.

Skeletleeftijd en eindlengtevoorspelling

Bij alle kinderen met een grote lengte wordt een röntgenfoto van de hand/pols gemaakt om de skeletleeftijd (botleeftijd) te bepalen en te beoordelen hoe deze zich verhoudt tot de kalenderleeftijd. Bij de primaire groeistoornissen wordt over het algemeen een skeletleeftijd conform de kalenderleeftijd gezien. Uitzonderingen zijn Sotos- en Weaver-syndroom, waarbij meestal een voorlopende skeletleeftijd wordt gezien. Bij de secundaire groeistoornissen bestaat er meestal een voorlopende skeletleeftijd ((pseudo)pubertas precox, hyperthyreoïdie, obesitas), terwijl bij hypogonadisme de skeletleeftijd juist achterloopt.

De meest gebruikelijke methode om de skeletleeftijd te bepalen is door gebruik te maken van de atlas van Greulich en Pyle (Greulich, 1959). De gecomputeriseerde schatting van de skeletleeftijd (BoneXpert) is ook op deze atlas gebaseerd en gevalideerd voor Nederlandse kinderen (Van Rijn, 2009). De gemiddelde skeletleeftijd volgens Greulich en Pyle bepaald met BoneXpert loopt 0.2-0.3 jaar achter bij de kalenderleeftijd (Van Rijn, 2009). De methode van Tanner en Whitehouse (TW-3) is tijdrovend en wordt weinig gebruikt. De hierop gebaseerde eindlengtepredictie geeft enige onderschatting van de eindlengte (Drop, 1998).

Op basis van de skeletleeftijd (Greulich, 1959), de afstand tussen skeletleeftijd en kalenderleeftijd (in de categorieën vertraagd, normaal of versnelde skeletrijping) en de lengte van het kind kan zonodig een voorspelling van de volwassen lengte worden gemaakt. Dit kan ofwel handmatig plaatsvinden met behulp van de tabellen van Bayley & Pinneau (Bayley, 1952), of de voorspelling van de volwassen lengte wordt automatisch berekend in het programma BoneXpert (Martin, 2016). De predictie volgens Bayley & Pinneau leidt bij jongens met een idiopathisch grote lengte tot een overpredictie van gemiddeld 2,5 cm (met een SD van 4,3 cm); de gemiddelde voorspelde eindlengte bij meisjes komt overeen met de later bereikte eindlengte (met een SD van 4,6 cm) (Drop, 1998). De BoneXpert predictie laat in een normale populatie van jongens van 6-15 jaar en meisjes van 6-13 jaar geen bias zien bij jongens en een 0,8 cm onderpredictie bij meisjes, met een SD van respectievelijk 2,8 cm en 3,1 cm (Martin, 2016). Het is onbekend hoe dit bij kinderen met een grote lengte is.

De betrouwbaarheid van elke eindlengtevoorspelling neemt uiteraard toe naarmate de (skelet)leeftijd ouder is en de lengte toeneemt. De voorspellingsformules zijn nog weinig betrouwbaar bij lange meisjes en jongens met een lengte van minder dan respectievelijk 170 cm en 185 cm. Bij een te verwachten eindlengte >185 cm bij meisjes en >200 cm bij jongens moet (opnieuw) een eindlengtevoorspelling worden gedaan bij een lengte van 170 cm bij meisjes en een lengte van 185 cm bij jongens. Als de puberteit trager verloopt dan normaal kan de eindlengte hoger uitkomen dan oorspronkelijk werd voorspeld. Er moet dus ook aandacht zijn voor het tempo van de puberteit.

In Nederland is lange tijd de predictieformule van De Waal gebruikt (Drop, 1998). Deze maakte gebruik van een inmiddels verouderde TH formule: (lengte vader + lengte moeder + of – 12 cm)/2 + 3 cm correctie voor seculaire trend. Het cohort kinderen waarop de formule was berekend leefde in een tijd dat er inderdaad nog een positieve seculaire trend aanwezig was. Inmiddels is sinds 1997 echter geen seculaire trend meer waarneembaar bij kinderen van Nederlandse afkomst en wordt een verbeterde formule voor de TH gebruikt waarin gecorrigeerd wordt voor correlaties tussen lengtes van beide ouders en de correlatie tussen de lengte van het kind en die van de ouders (zie inleiding). De werkgroep meent, in overleg met dr. De Waal, dat deze formule niet is om te zetten naar een valideerbare predictieformule voor lange kinderen in de huidige tijd. Hiertoe zou aanvullend onderzoek nodig zijn. Wij adviseren om de lengte voorspelling te gebruiken die door het Bone-Expert programma wordt geleverd gebruikt dan wel een handmatige beoordeling van de skeletleeftijd volgens Greulich en Pyle te doen, en een eindlengtepredictie volgens Bayley & Pinneau te berekenen, waarbij rekening wordt gehouden met de gemiddeld 2,5 cm overpredictie bij jongens en de bovengenoemde foutenmarges.

Consequenties voor behandeling

Bij adolescenten met een extreem hoge eindelengte-predictie (gewoonlijk met een diagnose ITS, maar some ook andere diagnoses, zoals Marfan syndroom), kan worden overwogen om een interventie te doen om de eindlengte te reduceren. Groeiremming met behulp van hoge doses geslachtshormonen behoort in Nederland tot het verleden op basis van het risico op latere fertiliteitsproblemen (Hendriks, 2010; Hendriks, 2011). Percutane epifysiodese beiderzijds is in Nederland, in overeenstemming met veel andere Europese landen, de enige gebruikte methode om een lengtereductie te bewerkstelligen (Goedegebuure, 2018; Hindmarsh, 2018). Nederlands onderzoek laat zien dat dit op een veilige manier kan (Goedegebuure, 2018). Voor een uitgebreide beschrijving, zie Bijlage 2B paragraaf 3. Bij een overmatige eindlengtevoorspelling (boven 185 cm bij meisjes en boven 200 cm bij jongens bij een skeletleeftijd waarop een accurate eindlengtepredictie kan worden berekend) en indien de groeischijven rondom de knie nog voldoende open zijn, dient de mogelijkheid van epifysiodese overwogen en besproken te worden. Bij jongens wordt epiphysiodese echter vrijwel nooit uitgevoerd bij een voorspelde eindelengte <205 cm. Met deze ingreep kan een lengtereductie van circa 1/3 van de nog verwachte groei worden bereikt (Benyi, 2010; Goedegebuure, 2018).

Genetisch onderzoek

Onderzoek naar het Klinefelter-syndroom kan door de algemeen kinderarts worden verricht door middel van een karyogram of array analyse. Mocht deze diagnose gesteld worden, vindt verwijzing naar de kinderendocrinoloog plaats voor begeleiding en eventuele behandeling. Indien er in de array duplicaties of deleties of varianten van onduidelijke betekenis worden gevonden, acht de werkgroep overleg met de klinisch geneticus geïndiceerd.

Verwijzing naar de klinisch geneticus vindt plaats bij verdenking op een congenitaal syndroom. Dit is aan de orde als:

1. de lengte-SDS>2,0 is EN gepaard gaat met ontwikkelingsachterstand, EN/OF dysmorfe verschijnselen EN/OF disproportie (zithoogte/lengte ratio SDS<-2 en/of spanwijdte minus lengte >6 cm).
2. de lengte-SDS>2,0 is EN één van de ouders groot is EN dysmorf EN/OF gedisproportioneerd.

Bij een lengte-SDS>3 en/of een lengte-SDS minus TH-SDS>2,5 adviseert de werkgroep het kind te verwijzen naar één van de specifieke “endogenetica” spreekuren (gecombineerd spreekuur van kinderendocrinoloog en klinisch geneticus) voor groeistoornissen of een landelijk expertisecentrum voor groeistoornissen.

Veiligheid

Anamnese en lichamelijk onderzoek behoren tot het standaard arsenaal van de kinderarts en hiervan zijn geen bijwerkingen te verwachten. In veel gevallen zal een röntgenfoto worden gemaakt van de linkerhand/pols, met een geringe stralenbelasting. Voor een gericht laboratoriumonderzoek is een venapunctie nodig. Deze kan pijnlijk zijn, maar dit is gewoonlijk van korte duur. In zeldzame gevallen ontstaat een hematoom, dat enige dagen pijnlijk kan zijn. Het verrichten van een array analyse kan leiden tot ongewenste “bijvangst”, wat kan leiden tot consultatie van de klinisch geneticus. Whole exome sequencing kan alleen worden aangevraagd door de klinisch geneticus. Voor verdere details, zie de website van het Erfocentrum (Erfocentrum, 2017).

Patiëntenperspectief

In voorbereidende gesprekken met vertegenwoordigers van patiëntenverenigingen bleken patiënten het belangrijk te vinden dat een kind met grote lengte/groeiversnelling tijdig naar een kinderarts wordt verwezen. Daarnaast vond men het belangrijk dat de kinderarts goed op de hoogte is van de oorzaken van grote lengte, de relevante onderwerpen die dienen te worden nagevraagd in de anamnese, punten van aandacht in het lichamelijk onderzoek en van de inhoud van het aanvullend onderzoek. Patiënten en met name hun ouders vinden het belangrijk dat een diagnose op jonge leeftijd wordt gesteld, zodat tijdig stappen kunnen worden ondernomen voor eventueel verder aanvullend onderzoek verband houdend met de diagnose, en zo mogelijk een behandeling kan worden ingesteld.

Met betrekking tot het geadviseerde genetisch onderzoek merkt de werkgroep nog het volgende op. Tot voor kort werd in nationale en internationale richtlijnen gesteld dat met een verdenking op Klinefelter-syndroom chromosomenonderzoek moet worden verricht. Dit betekende dat de kinderarts het kind en ouders moest uitleggen dat dit werd aangevraagd met het doel om Klinefelter-syndroom al of niet aan te tonen. Het huidige advies van de werkgroep is om in overleg met het lokale klinisch genetisch laboratorium chromosomenonderzoek of array analyse (middels een SNP-arry of CGH-array) te verrichten. Dit laatste onderzoek houdt een verandering in van de informatie die de kinderarts verschaft aan patient en ouders. Deze informatie houdt in: “dat met dit onderzoek zowel verdubbeling van een chromosoom kan worden onderzocht (zoals bijvoorbeeld het Klinefelter-syndroom), als kleine ontbrekende of verdubbelde stukjes DNA, en afwijkende menging van chromosomen van vader en moeder”. De kinderarts kan kind en ouders uitleggen dat het vinden van een diagnose die de afwijkende lengtegroei verklaart positieve gevolgen heeft, in de zin dat niet verder gezocht hoeft te worden, informatie beschikbaar komt over wat dit ziektebeeld inhoudt, welk aanvullend onderzoek nodig is, en welke behandeling kan worden gegeven. Verder dient de kinderarts aan te geven dat er ook een kans is dat iets wordt gevonden wat niet te maken heeft met de grote lengte, of iets waarvan de betekenis onduidelijk is (circa 1-2%). Het vinden van de genetische oorzaak heeft geen consequenties voor acceptatie door een ziektekostenverzekering. De kinderarts dient aan te geven dat de ouders verdere informatie kunnen vinden op de website van de Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP, 2017) en van het Erfocentrum (Erfocentrum, 2011).

Professioneel perspectief (bijvoorbeeld tijdsbesparing)

De kinderarts heeft behoefte aan een heldere richtlijn met betrekking tot het diagnostisch proces van een kind dat wordt verwezen met grote lengte. De kinderarts streeft ernaar om een hoge sensitiviteit te bereiken van de diagnostiek, zodat bekende pathologische oorzaken zo spoedig mogelijk kunnen worden onderkend. De richtlijn dient ook gebruikersvriendelijk te zijn, en gemakkelijk toegankelijk.

Vanuit het oogpunt van het kwaliteitsbeleid van de NVK is het van belang dat er een eenduidig landelijk beleid wordt gevoerd op dit en andere terreinen. Hiertoe is een richtlijn nodig die leidt tot duidelijkheid en vermindering van ongewenste praktijkvariatie.

Tijdsbesparing kan worden bereikt door ervoor te zorgen dat bij het eerste consult een formulier met antwoorden op relevante anamnestische vragen beschikbaar is en een lijst met alle beschikbare groeigegevens danwel groeicurve (Bijlage V). Hierdoor kan tijdens het eerste bezoek een volledige analyse van anamnese, lichamelijk onderzoek en groei plaats vinden, gevolgd door radiologisch onderzoek en het eventueel verrichten van bloedonderzoek.

Beschikbaarheid, werkbaarheid en wenselijkheid van organisatie van zorg aspecten, kosten, voorzieningen, coördinatie, communicatie, gegevensverwerking, taakverdeling, verantwoordelijkheden, et cetera

Beschikbaarheid, werkbaarheid en wenselijkheid van organisatie van zorg aspecten

Een röntgenfoto van de hand/pols voor bepaling van de skeletleeftijd is een standaard procedure in elk ziekenhuis. In veel ziekenhuizen wordt de radioloog verwacht met behulp van de atlas van Greulich-Pyle of Tanner-Whitehouse de skeletleeftijd te rapporteren, en de voorspelde volwassen lengte te berekenen. De ervaring leert dat de kwaliteit van de beoordeling van de skeletleeftijd, en dus van de voorspelde volwassen lengte, uiteenloopt. In andere ziekenhuizen wordt de röntgenfoto elektronisch opgestuurd naar een website van BoneXpert, waarna de skeletrijping, eindlengtepredictie en “bone health” wordt teruggerapporteerd.

De criteria voor verwijzing naar een klinisch geneticus, endogenetica spreekuur of expertisecentrum zijn genoemd in de paragraaf Genetisch onderzoek.

Kosten

Een eerste consult bij de kinderarts (dbc Grote lengte/toenemende groeicurve inclusief de radiologie verrichting “handwortelskelet”) leidt tot declaratie van zorgproduct 991516030 dbc 14E356 met een maximaal tarief van €348,05. Om Klinefelter-syndroom aan te tonen of uit te sluiten werd tot op heden chromosomenonderzoek (karyotype) verricht. In de nieuwe richtlijn wordt geadviseerd om in overleg met het klinisch genetisch centrum in de regio te kiezen voor een karyotype of array analyse. De laatstgenoemde techniek maakt het mogelijk om andere oorzaken van grote lengte op te sporen (copy number variants, parentale isodisomie), bij gelijke sensitiviteit voor het detecteren van Klinefelter-syndroom. Een nadeel is dat indien CNVs worden aangetroffen waarvan de betekenis onduidelijk is, of niet gerelateerd aan de lengtegroei, dit extra kosten met zich mee kan brengen (consult klinisch geneticus, genetisch onderzoek bij ouders om te onderzoeken of zij drager zijn van de CNV).

Voorzieningen

Specifieke voorzieningen worden beschreven in de Algemene inleiding.

Coördinatie, communicatie

De coördinatie van de diagnostiek berust bij de kinderarts. Nadat de uitslagen beschikbaar zijn van het specifiek of screenend aanvullend onderzoek, dient de kinderarts een besluit te nemen over de verdere aanpak. Hierbij heeft de kinderarts de volgende opties: 1) Geruststelling van patiënt en ouders, en geen verdere afspraak of terugverwijzing naar de eerste lijn; 2) Geen verdere diagnostiek, maar een vervolgafspraak om het beloop van de groei en puberteit verder te observeren; 3) Aanvullende diagnostiek; 4) Consultatie van een klinisch geneticus of kinderendocrinoloog over het te voeren beleid; 5) Verwijzing naar kinderendocrinoloog of klinisch geneticus (of beiden, in het kader van een gemeenschappelijk endogenetica spreekuur voor groeistoornissen). In alle gevallen zullen de bevindingen worden gecommuniceerd naar de verwijzer, huisarts en jeugdarts.

Kosteneffectiviteit

Hierover is geen informatie bekend.

Weging van de evidence, expert opinion van de werkgroep, waarden en voorkeuren van de patiënt, en overige overwegingen

Er zijn geen vergelijkende studies verricht bij kinderen met grote lengte. In drie observationele cohort studies waarin bij kinderen met een grote lengte die naar de kinderarts zijn verwezen op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek aanvullend onderzoek werd verricht, werd in 1,5 tot 12% pathologie gevonden. Om deze reden is de werkgroep van mening dat bij verwezen kinderen met een grote lengte gericht onderzoek moet worden gedaan naar die bepaalde aandoening waarvoor in anamnese en/of lichamelijk onderzoek aanwijzingen gevonden zijn. Hiertoe heeft de werkgroep uitgebreide tabellen opgesteld voor specifieke kenmerken bij anamnese en lichamelijk onderzoek passend bij aandoeningen waarvan het nuttig is om deze op te sporen vanwege de ernst van de aandoening (onder andere Marfan-syndroom), te nemen preventieve maatregelen (Klinefelter-, Sotos-, triple-X- en Marfan-syndroom) en behandelmogelijkheden (Klinefelter-syndroom, Marfan-syndroom, hyperthyreoïdie, hypogonadisme, GH-overproductie). Door deze aanvullende informatie te verstrekken hoopt de werkgroep de kans te vergroten dat deze aandoeningen (vroegtijdig) worden opgespoord.

Screenend onderzoek wordt bij verwezen kinderen met een grote lengte, in tegenstelling tot gericht onderzoek, niet zinvol geacht omdat dan teveel onnodig onderzoek wordt verricht met een kleine kans op het vinden van pathologie. Dit is een onnodige belasting voor kinderen, en is naar verwachting niet kosteneffectief.

Het vroeg opsporen van jongens met het Klinefelter-syndroom is van belang voor het tijdig onderkennen van bij het syndroom passende psychosociale afwijkingen en aandoeningen als scoliose, hypogonadisme en gynaecomastie. Dit onderzoek kan door middel van een karyogram of array analyse gedaan worden door de algemeen kinderarts. Er zijn voldoende aanwijzingen dat een array analyse als eerste screening voldoende betrouwbare informatie geeft over het al of niet aanwezig zijn van Klinefelter-syndroom in vergelijking met een karyogram (Kim, 2018). Alle jongens met dit syndroom zonder mozaïcisme kunnen op deze wijze worden opgespoord, en ook een groot deel van de jongens met een mozaïek Klinefelter-syndroom (Ronde, 2016; Ropke, 2017; Kim, 2018). In geval van een blijvende verdenking op een (laaggradig) mozaïcisme kan na een negatieve uitslag van de array alsnog een karyotypering of FISH worden verricht, bij voorkeur in ander weefsel (wangslijmvlies, urine of huidbiopt). Een bijkomend voordeel van de array analyse is dat hiermee ook andere genetische varianten die geassocieerd zijn met grote lengte kunnen worden ontdekt, zoals copy number variants (CNVs), triple-SHOX en (bij gebruik van SNP-array) uniparentale isodisomie.

De werkgroep is van mening dat bij kinderen waarbij behalve een grote lengte (lengte-SDS>2) ook een ontwikkelingsachterstand, en/of dysmorfe kenmerken en/of disproportie aanwezig zijn en/of een van de ouders groot is en dysmorf/gedisproportioneerd, de à priori kans op een genetische oorzaak van grote lengte voldoende is om een kind te verwijzen naar de klinisch geneticus.

De werkgroep adviseert om kinderen met een extreem grote lengte (lengte-SDS>3) en/of een lengte-SDS minus TH-SDS>2,5 met of zonder dysmorfe verschijnselen te verwijzen naar één van de endogenetica spreekuren specifiek voor groeistoornissen (gecombineerd spreekuur van kinderendocrinoloog en klinisch geneticus) of een landelijk expertisecentrum voor groeistoornissen.