Inleiding

De diagnostiek van een kind met een kleine lengte is complex om diverse redenen. In de eerste plaats omdat er zeer veel verschillende oorzaken zijn van gestoorde lengtegroei. Ten tweede wordt bij vrijwel alle oorzaken van kleine lengte/groeiafbuiging een grote variatie gezien in groeipatronen (lengte-SDS en groeiafbuiging), die gewoonlijk overlapt met die van de normale populatie. Ten derde bestaat bij de meeste groeistoornissen ook een breed spectrum van additionele kenmerken, tot binnen de grenzen van wat als “normaal” wordt beschouwd. Een vierde complicerende factor is de sterk uiteenlopende frequentie van mogelijke oorzaken van kleine lengte/groeiafbuiging: verreweg de meeste zijn zeldzaam (bijvoorbeeld groeihormoon (GH)-deficiëntie (1:5000) en Turner-syndroom (1:2500 meisjes)) of zeer zeldzaam (veel verschillende congenitale syndromen en de meeste verworven aandoeningen). Coeliakie komt vaker voor (1:270 tot 1:1000), maar bij de meeste patiënten is de groei slechts in geringe mate aangedaan. Als hulpmiddel bij het diagnostisch proces is in Bijlage 1E een beslisschema weergegeven, dat in deze module nader wordt toegelicht.

In Bijlage I (van de algemene inleiding) is de lijst weergegeven van pathologische oorzaken van kleine lengte/groeiafbuiging volgens de International Classification of Pediatric Endocrine Diagnoses (ICPED) (Wit, 2016; ICPED, 2017). In Bijlage 1A is een ingekorte lijst weergegeven van relatief frequente oorzaken van kleine lengte/groeiafbuiging die zich kunnen presenteren zonder duidelijke afwijkingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek. Deze worden verder toegelicht in Bijlage 1B. In de Algemene inleiding (paragraaf Definities en begrippen) is het begrip “kleine lengte/groeiafbuiging” nader gedefinieerd.

Anamnese

De werkgroep is van mening dat de kinderarts bij elke patiënt een zorgvuldige anamnese dient af te nemen. Speciale punten van aandacht zijn samengevat in Bijlage 1F (waarvan slechts een deel kon worden opgenomen in beslissschema 1E). De meeste anamnestische gegevens kunnen op een efficiënte manier worden verzameld door tevoren een vragenlijst te laten invullen en opsturen (voorbeeld in Bijlage V).

Wat betreft de voorgeschiedenis dient informatie te worden verzameld over gewicht, lengte en hoofdomtrek bij de geboorte (indien geen geboortelengte is gemeten, wordt gevraagd naar de eerst beschikbare lengte en de leeftijd waarop die werd gemeten). Verder wordt gevraagd naar symptomen die zijn geassocieerd met chronische organische ziekten, psychiatrische/emotionele aandoeningen en medicatie (Simm, 2005; Cakan, 2007; Wit, 2008).

De familieanamnese is van groot belang. Zo moet aan de ouders worden gevraagd of er andere personen in de familie zijn met een kleine lengte en andere aandoeningen (bijvoorbeeld vroege osteoartritis of discopathie, in verband met de kans op een ACAN-mutatie). Indien tenminste één van de ouders klein is, valt aan te bevelen om ook gegevens over de lengte van grootouders, broers en zussen te verzamelen. Verder dient de lengte van de ouders bij voorkeur zelf te worden gemeten, op basis waarvan de TH (SDS) wordt berekend (Van Dommelen, 2012). Indien de patient afwijkende lichaamsproporties heeft, dient bij de ouders naast de lengte ook de zithoogte en spanwijdte te worden gemeten. Hetzelfde geldt als bij visuele inspectie één van de ouders een disproportionele lichaamsbouw heeft.

Lichamelijk onderzoek

Naast het reguliere lichamelijk onderzoek dient de kinderarts speciale aandacht te schenken aan de puberteitsstadia en lichamelijke kenmerken van bekende oorzaken van groeiachterstand. Een samenvatting van aandachtspunten bij het lichamelijk onderzoek is weergegeven in Bijlage 1G (waarvan slechts een deel kon worden opgenomen in het beslissschema 1E). Het is van groot belang dat gelet wordt op dysmorfe kenmerken en andere anatomische afwijkingen (Bijlage 1H). Daarnaast bevat de richtlijn tabellen van symptomen die kunnen wijzen op specifieke aandoeningen (Bijlage 1I Turner-syndroom, Bijlage 1J SHOX haploïnsufficiëntie, Bijlage 1K Noonan-syndroom, Bijlage 1L Neurofibromatose type 1, Bijlage 1M Silver-Russell-syndroom).

Groeianalyse

Voor informatie over de te gebruiken lichaamsmaten en de analyse van de groeicurve wordt verwezen naar Algemene inleiding (paragraaf Groei-analyse) en Bijlagen III en IV.

Screenend röntgen onderzoek

Een X-linker hand/pols wordt in de eerste plaats verricht voor bepaling van de skeletleeftijd. Een achterstand van de skeletleeftijd past vooral bij secundaire groeistoornissen (een normale skeletleeftijd maakt bijvoorbeeld de kans op GH-deficiëntie zeer klein), maar ook bij idiopathisch kleine lengte met late puberteit (constitutionele achterstand in groei en puberteit). Bij kinderen ouder dan circa 10 jaar kan de skeletleeftijd gebruikt worden om een eindlengtepredictie te doen, al is de nauwkeurigheid aanvankelijk nog gering. Verder is het van belang dat een zorgvuldige beoordeling plaats vindt van de anatomie van radius, ulna, carpalia en phalangen. Dit betekent dat bij de röntgen-aanvraag niet alleen een aanvraag moet worden gedaan voor de skeletleeftijd en eventueel lengtepredictie, maar ook voor beoordeling van aanwezigheid van anatomische afwijkingen die passen bij enkele relatief vaak voorkomende aandoeningen (Bijlage 1N).

Bij SHOX (enhancer) mutaties of deleties zijn radiologische afwijkingen zeer frequent (Child, 2015; Auger, 2016). De radioloog dient speciaal te letten op tekenen van Madelungse deformiteit van de pols en afwijkingen van de onderarm (bilaterale verkorting en kromming van de radius, distale dislocatie van de ulna en wigvormige carpalia); mesomele verkorting (korte onderarm, verkorting van de totale lengte van de radius); metaphyseale opheldering (“lucency”) en epifysaire hypoplasie aan de ulnaire grens van de distale radius; laterale en dorsale uitbochting van de radius; verminderde carpale hoek; subluxatie van de distale ulna; korte metacarpale IV. Bij twijfel is het aan te bevelen om ook een X-foto te maken van de onderarmen.

Het meest typische kenmerk van “Albright hereditary osteodystrophy with multiple hormone resistance” (pseudohypoparathyroidism, type Ia) is brachydactylie met verkorting van metacarpalia III, IV en V en de distale falanx I, dat bij 70% van de patiënten kan worden aangetroffen (de Sanctis, 2004). Ook bij kinderen met heterozygote IHH mutaties worden radiologische afwijkingen gezien (Bijlagen 1B en 1N).

Screenend laboratoriumonderzoek voor alle kinderen verwezen voor kleine lengte/groeiafbuiging

Screenend laboratoriumonderzoek is gericht op het detecteren van aandoeningen die behalve groeiachterstand verder asymptomatisch kunnen verlopen. Voor de beslissing over welke laboratorium bepalingen wenselijk zijn kon onvoldoende bewijs worden gevonden (zie subuitgangsvraag 1.4). In studies in Wales en Nederland werd via enquêtes geïnventariseerd welke bepalingen in de praktijk werden verricht (Evans, 2004; Grote, 2008), waarbij een grote variatie werd gerapporteerd.

In het kader van een groot project met betrekking tot optimalisering van “growth monitoring” voerde een Franse groep een onderzoek uit met het doel om met een interdisciplinaire groep experts een prioritering te maken van pathologische oorzaken van kleine lengte/groeiafbuiging (Scherdel, 2017). Hiervoor werd een formele consensus methode gebruikt met een gemodificeerde versie van de RAND/UCLA methode, die was gebaseerd op drie fases (voorbereiding, literatuur review, en beoordeling), met deelname van expert adviesgroepen uit diverse relevante beroepsverenigingen (van eerstelijnszorg tot academische subspecialisten) en patiëntenorganisaties. Op basis van de ESPE Classification of Paediatric Endocrine Diagnoses (Wit, 2007) werden de aandoeningen geselecteerd volgens vier tevoren gedefinieerde criteria voor een ideaal type “priority target condition” voor “growth monitoring”, aan de hand van de criteria van Wilson en Junger. Een aandoening werd geschikt geacht als priority target als: 1) Het een “health burden” is, dat wil zeggen dat de combinatie van incidentie en ernst verantwoordelijk is voor substantiële morbiditeit en/of mortaliteit; 2) Het een natuurlijk beloop heeft met een lange fase met weinig symptomen waarin de klinische expressie vooral de trage lengtegroei is; 3) Een relatie tussen een vroege diagnose en gunstiger uitkomst is aangetoond; en 4) Er robuuste diagnostische criteria voor de aandoening zijn die onafhankelijk zijn van indicatoren van de lengtegroei. De aandoeningen moesten aan alle vier criteria voldoen.

Binnen de Franse groep werd overeenstemming bereikt dat de volgende acht aandoeningen aan de criteria voldeden: coeliakie, ziekte van Crohn, craniopharyngioom, juveniele nefronoftisis, Turner-syndroom, GHD met “pituitary stalk interruption syndrome”, infantiele cystinosis en “hypothalamic-optochiasmatic astrocytoma” (in aflopende mate van onderlinge consensus). De NVK werkgroep is van mening dat hypothyreoidie ook aan de genoemde criteria voldoet.

Op basis van bovengenoemde publicatie, aanbevelingen uit tekstboeken, de geschatte kans op het vinden van een aandoening bij geïsoleerde kleine lengte/groeiafbuiging en kostenbeperking heeft de werkgroep een keuze gemaakt voor het screenend laboratoriumonderzoek. Voor een nadere toelichting per ziektebeeld, zie Bijlage 1B.

De werkgroep benadrukt dat het screenend hematologische en biochemisch laboratorium-onderzoek wordt aanbevolen bij elk kind dat wordt verwezen met kleine lengte/groeiafbuiging. Dus aanvullend laboratoriumonderzoek dient niet beperkt te worden tot kinderen met een groeistoornis van een zodanige omvang dat deze als verwijscriterium is aangemerkt vanuit de JGZ (https://www.ncj.nl/richtlijnen/alle-richtlijnen/). Voor de genetische diagnostiek worden gewoonlijk wel een lengte-SDS <-2 of een afstand tussen lengte-SDS en TH-SDS van >1,6 aangehouden in verband met de naar verwachting lage opbrengst bij asymptomatische kinderen met een lengte binnen de referentierange voor de populatie of binnen de TH range. Analyse van het groeipatroon van de diverse pathologische groeistoornissen laat zien dat de verwijscriteria vanuit de JGZ een sensitiviteit van maximaal 75% opleveren (Grote, 2008a), terwijl de kinderarts zal streven naar een hogere sensitiviteit.

Aanbevolen bepalingen bij alle kinderen die zijn verwezen voor kleine lengte/groeiafbuiging

1. Hb, Ht, erytrocyten, rode cel indices (MCV, MCH, MCHC, RDW=Red cell distribution width)

Anemie (al dan niet in combinatie met afwijkende indices) kan onder anderen wijzen op een hemoglobinopathie (bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcel-anemie), ijzergebreksanemie, coeliakie of inflammatoire darmziekten (inflammatory bowel disease, IBD).

2. IGF-1

Groeihormoondeficiëntie (GHD) is één van de meest frequent gedetecteerde diagnoses bij kinderen met kleine lengte/groeiafbuiging. Er is internationaal overeenstemming dat het bepalen van serum IGF-1 hiervoor de meest geschikte screening is, maar men moet zich wel realiseren de IGF-1 spiegel ook van andere factoren afhankelijk is, zoals van de voedingstoestand, het puberteitsstadium en chronische ziekten. Voor een goede interpretatie is het nodig om de uitslag te converteren naar een SDS voor leeftijd en geslacht. Bij kinderen ouder dan 10 jaar is het ook van belang om het puberteitsstadium in de interpretatie te betrekken. Bij kinderen met late puberteit kan bijvoorbeeld een SDS worden berekend op basis van skeletleeftijd in plaats van chronologische leeftijd. In de screeningsfase levert het toevoegen van een IGFBP-3 bepaling onvoldoende meerwaarde op (Kayemba-Kay's, 2011).

De interpretatie van serum IGF-1 SDS dient plaats te vinden in de context van de a priori waarschijnlijkheid van GHD, op basis van klinische informatie (balans van positieve en negatieve signalen uit anamnese, lichamelijk onderzoek en groei-analyse). Bij een hoge a priori waarschijnlijkheid (bijvoorbeeld bij afbuigende lengegroei, grote achterstand in skeleleeftijd, andere hypofysaire deficienties of aanwijzingen voor aangeboren of verworven organische oorzaken van GHD) kan een serum IGF-1<0 SDS al reden zijn om GH-stimulatietesten uit te voeren. Bij matige of lage a priori waarschijnlijkheid ligt die grens in de orde van respectievelijk <-1 of <-2 SDS, tenzij er een duidelijke andere verklaring voor het lage IGF-1 bestaat (bv ondervoeding, gastrointestinale malabsorptie). Bij een IGF-1 SDS>0 is GHD zeer onwaarschijnlijk en kan bijna altijd worden afgezien van een stimulatietest. Bij de interpretatie van serum IGF-1 SDS moet echter wel rekening worden gehouden met een suboptimale nauwkeurigheid (in de orde van +/- 0,5 tot 1,0 SDS) van de IGF-1 bepaling en SDS conversie (persoonlijk mededeling Dr. B.E.P.B.Ballieux, LUMC). Indien tot een GH stimulatietest wordt besloten, adviseert de werkgroep om dan opnieuw IGF-1 te meten en dan in combinatie met IGFBP-3. Informatie over de diverse GH stimulatietesten is te vinden in de NVK richtlijn GH-deficiëntie (NVK, 2015). Een hoge of hoog-normale uitslag van serum IGF-1 bij een kind met een laag geboortegewicht en lage hoofdomtrek kan passen bij een mutatie of deletie van IGF1R en vormt een indicatie voor overleg met de kinderendocrinoloog.

3. FT4, TSH

Hypothyreoidie komt weinig voor bij kinderen, vooral beneden 10 jaar. Een centrale hypothyreoidie wijst op een hypothalame of hypofysaire aandoening die verder hypofysefunctie-onderzoek noodzakelijk maakt. Een primaire hypothyreoidie is gewoonlijk veroorzaakt door een Hashimoto threoiditis. Beide vormen kunnen sluipend en aanvankelijk vrijwel asymptomatisch verlopen, maar het effect op het lichamelijk en psychosociaal functioneren van het kind is groot. Behandeling met L-thyroxine geeft een vrijwel instantane normalisering van de verschijnselen en inhaalgroei naar de oorspronkelijke lengte-SDS. De werkgroep is van mening dat bepalen van serum FT4 en TSH een onderdeel dient te zijn van de laboratoriumscreening van een kind, ondanks de lage frequentie.

4. Coeliakie serologie

In de voorgaande NVK-richtlijn werd reeds beredeneerd dat er voldoende redenen zijn om te screenen op coeliakie, gezien de hoge incidentie in de populatie (gemiddeld 0,7% van de wereldbevolking, met enige regionale variatie) (Glissen-Brown, 2018) en een diagnostische opbrengst van 2 tot 8% bij kinderen met kleine lengte in een systematische review (van Rijn, 2004). Deze bevindingen werden bevestigd door de recente literatuursearch, waarbij in 0,3 tot 15% van de verwezen kinderen coeliakie werd aangetoond (subuitgangsvraag 1.1). Voor screening van asymptomatische patiënten geeft het bepalen van anti-tissue transglutaminase antilichamen (Anti-TTG IgA) en totaal IgA een voldoende hoge sensitiviteit. Bij enige klinische verdenking op coeliakie kan een bepaling van anti-endomysium antilichamen IgA worden toegevoegd. Voor verdere informatie, zie Bijlage 1B en de NVK-richtlijn coeliakie (NVK, 2015).

5. Serum kreatinine

Hoewel in de literatuursearch geen literatuur kon worden gevonden over de kans dat bij een asymptomatisch kind met kleine lengte/groeiafbuiging bij laboratoriumscreening een nierinsufficiëntie kan worden gevonden, werd in de recente publicatie van Scherdel et al (Scherdel, 2017) onderbouwing gevonden voor een screening op nierinsufficiëntie, met name om nefronoftisis (Ala-Mello, 1999) en infantiele cystinose (Nesterova, 2008; Greco, 2010; Brodin-Sartorius, 2012; Bertholet-Thomas, 2015; Elmonem, 2016) op te sporen. Op basis hiervan, en van casuistiek ingebracht door leden van de sectie endocrinologie van de NVK, heeft de werkgroep besloten om serum kreatinine te handhaven in de laboratoriumscreening.

6. Serum Na, K, Ca, P, alkalische fosfatase

De afwezigheid van wetenschappelijke literatuur over de wenselijkheid van het bepalen van serum Na, K, Ca, P en alkalische fosfatase bij kinderen met kleine lengte suggereert dat deze bepalingen slechts zeer zelden zullen leiden tot het diagnosticeren van een pathologische aandoening op dit gebied. Anecdotische informatie van Nederlandse kinderendocrinologen en theoretische argumenten, tegen de achtergrond van de lage kosten, hebben de werkgroep ertoe gebracht deze bepalingen te handhaven. Afwijkende Na en K spiegels kunnen een signaal zijn van een nierziekte en afwijkende Ca, P en alkalische fosfatase spiegels kunnen wijzen op pseudo)hypoparathyreoïdie, ernstige vitamine D deficiëntie, X-linked fosfatemische rachitis of hypofosfatasia (zie sectie 1.4).

Additionele aanbevolen bepaling bij alle kinderen <3 jaar die zijn verwezen voor kleine lengte/groeiafbuiging en/of failure to thrive

Op basis van retrospectief onderzoek bij kinderen met renale tubulaire acidose (RTA) (Mul, 2010) werd in de voorgaande NVK richtlijn en een internationale publicatie (Oostdijk, 2009) gesteld dat er voldoende argumenten zijn om het bepalen van een bloedgas te beperken tot kinderen <3 jaar.

Additionele aanbevolen bepalingen bij kinderen vanaf 10 jaar met lengtegroei-afbuiging EN (afbuigende BMI SDS OF BMI <-1 SDS)

Kinderen met een beginnende IBD (met name de Ziekte van Crohn) laten soms eerst een trage lengtegroei zien bij een lage, laag-normale of dalende BMI (<-1 SDS) zonder duidelijke intestinale klachten (bv buikpijn, bloed en slijm bij de ontlasting en moeheid (zie NVK-richtlijn IBD (NVK, 2008)). Bij deze kinderen dient het screenend onderzoek te worden uitgebreid met leukocyten, leukocyten-differentiatie, een ontstekingsparameter (BSE of CRP) en calprotectine in de feces.

Additionele aanbevolen bepalingen bij alle meisjes die zijn verwezen voor kleine lengte/groeiafbuiging met een lengte <-2 SDS EN/OF met een lengte die 1,6 SD lager is dan de TH-SDS

Turner-syndroom (TS) is één van de relatief vaak voorkomende oorzaken van kleine lengte bij meisjes. Gewoonlijk, maar niet altijd, zijn er kenmerken van TS zichtbaar in het lichamelijk onderzoek (zie subuitgangsvraag 1.2). In aanvulling op tekstboeken en het recente consensus document (Gravholt, 2017) adviseert de werkgroep om genetisch onderzoek te verrichten niet alleen bij alle meisjes met kleine lengte (<-2 SDS), maar ook bij meisjes met een lengte die 1,6 SD lager is dan de TH-SDS. In Nederlands onderzoek werd aangetoond dat een grote afstand tot de TH de beste indicator is voor TS (Grote, 2008). Het tijdig stellen van de diagnose maakt het mogelijk om interne aandoeningen die bij circa 30% van de meisjes met Turner-syndroom voorkomen (coarctatio aortae, afwijkende aortakleppen, anatomische afwijkingen van het urogenitale stelsel) in kaart te brengen. Verder maakt deze diagnose het mogelijk om GH behandeling te starten op vroege leeftijd (bij meisjes met een lengte-SDS <-1,5), met een positief effect op de eindlengte.

Wat betreft de gebruikte techniek meent de werkgroep dat een array-analyse (SNP-array of CGH-array) te prefereren is boven het conventionele chromosomen-onderzoek (karyotype). Voordelen zijn: 1) Gelijke sensitiviteit voor vrijwel alle varianten van TS (Prakash, 2014); 2) Diagnosticeren van copy number variants (CNVs, deleties en duplicaties) op andere chromosoomlocaties die gerelateerd zijn aan groei (Homma, 2018) en (bij gebruik van SNP-array) uniparentale isodisomie (UPD) (Gijsbers, 2011); 3) Lagere kosten (in 2018 kost een SNP-array € 781,73 versus € 884,20 voor een karyotypering), waarbij de verwachting bestaat dat de kosten van de arrays zullen dalen in de komende jaren; en 4) de array-techniek is veel minder arbeidsintensief. Deze voordelen wegen op tegen het feit dat de arrays behalve “gewenste bijvangst” (CNVs en UPDs) ook resultaten kunnen genereren die betrekking hebben op een verhoogd risico op een niet met kleine lengte geassocieerde aandoening of een resultaat waarvan de betekenis onduidelijk is (“ongewenste bijvangst”).

De werkgroep is zich echter bewust van het feit dat in de recent gepubliceerde “Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome” nog wordt vast gehouden aan het verrichten van een karyotypering (Gravholt, 2017), en dat in sommige klinisch genetische centra in Nederland de diagnostiek van chromosomale aandoeningen middels karyotypering plaats vindt. Tevens heeft de werkgroep nota genomen dat in de recente Nederlandse DSD-richtlijn (NVK, 2018) geen specifieke voorkeur wordt uitgesproken voor één van de twee technieken. Op basis van de diverse argumenten heeft de werkgroep een aanbeveling geformuleerd waarin beide technieken worden genoemd, maar voorkeur wordt uitgesproken voor de array-analyse.

Tot nu toe gebruikelijke laboratoriumbepalingen die de werkgroep adviseert weg te laten

Reeds in de voorgaande richtlijn werd gesteld dat er onvoldoende redenen zijn om leverfuncties te bepalen bij geïsoleerde groeistoornis. Bij een informele enquête onder kinderendocrinologen bleek dat abnormale leverfuncties vrijwel nooit waren waargenomen bij kinderen met verder asymptomatische kleine lengte/groeiafbuiging (behoudens misschien zeer zeldzame patiënten met een stofwisselingsstoornis). Ook zijn BSE, leukocyten en leukocyten-differentiatie weggelaten, behalve bij kinderen vanaf 10 jaar met groeiafbuiging en afnemende BMI (of BMI-SDS <-1). Bepaling van het aantal trombocyten en serum IGFBP-3 heeft volgens de werkgroep geen meerwaarde, evenals orienterend urine-onderzoek.

Dit heeft geleid tot het volgende advies (Bijlage 1O):

1. Bepaal bij alle kinderen die worden verwezen onder verdenking van kleine lengte voor de populatie of voor TH, of met een afbuiging van de lengte-SDS:

• Hb, Ht, erythrocyten, rode cel indices (MCH, MCV, MCHC, RDW (red cell distribution width))
• serum IGF-1
• FT4, TSH
• anti-tissue transglutaminase antilichamen IgA, totaal IgA
• Na, K, kreatinine, Ca, P, alkalische fosfatase

2. Bij kinderen <3 jaar: bepaal ook een bloedgas.

3. Bij kinderen >10 jaar met lengtegroei-afbuiging lengte EN (afbuigende BMI SDS OF BMI <-1 SDS): leukocyten, leukocyten-differentiatie, BSE of CRP, feces calprotectine

4. Bij alle meisjes met een kleine lengte (<-2 SDS) EN/OF een lengte-SDS die 1,6 SD kleiner is dan de TH: verricht array analyse (SNP-array of CGH-array) of eventueel een karyogram.

Aanvullend laboratorium-onderzoek bij aanwijzingen voor een primaire groeistoornis

Het aanvullend onderzoek is afhankelijk van de bevindingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek, die op hun beurt een aanwijzing geven voor een waarschijnlijkheidsdiagnose (voor beslisschema, zie Bijlage 1E). Uiteraard is het daarbij van groot belang dat de kinderarts op de hoogte is van de klinische kenmerken (anamnese, lichamelijk onderzoek en groeipatroon) van relatief veel voorkomende oorzaken van groeistoornissen en hier speciale aandacht aan geeft tijdens het consult (zie Bijlagen 1F, 1G en 1H). De werkgroep vraagt speciale aandacht voor de klinische kenmerken van SHOX haploinsufficiëntie (Bijlage 1J) en voor de criteria om genetische diagnostiek voor dit gen aan te vragen (subuitgangsvraag 1.3). Het verdient aanbeveling om alvorens genetisch onderzoek uit te voeren naar SHOX haploïnsufficiëntie contact op te nemen met de kinderendocrinoloog in de regio en/of klinisch geneticus.

Indien er afwijkende lichaamsproporties en/of dysmorfe kenmerken (zonder specifieke verdenking op SHOX haploïnsufficiëntie) worden gevonden is een vorm van skeletdysplasie of “syndroom” waarschijnlijk. In dat geval wordt geadviseerd om een klinisch geneticus of kinderendocrinoloog te consulteren. Deze zal behalve een lichamelijk onderzoek waarschijnlijk aanvullend onderzoek verrichten in de vorm van genetisch onderzoek (kandidaatgen-analyse of een gen-panel, bijvoorbeeld voor groeistoornissen of skeletdysplasie) en/of (indien dit adequaat beoordeeld kan worden door een kinderradioloog) uitgebreid radiologisch onderzoek (“Skeletstatus”, Bijlage 1P).

De aard van de dysmorfe kenmerken en/of milde disproportie (zithoogte: lengte ratio SDS in de hoog-normale range) kan aanleiding geven tot een verdenking op een bepaalde genetische aandoening, of een groep van dergelijke aandoeningen. Ook in dat geval is consultatie van een klinisch geneticus of kinderarts-endocrinoloog aangewezen, of kan worden verwezen naar een gezamenlijk spreekuur van kinderendocrinoloog en klinisch geneticus (endogenetica spreekuur voor groeistoornissen) danwel een expertisecentrum voor groeistoornissen. In dergelijke gevallen wordt gewoonlijk in eerste instantie een array-analyse verricht, vaak gevolgd door Sanger sequencing en MLPA voor een kandidaatgen of een “klein groei-genpanel“, eventueel gevolgd door een specifiek genpanel voor groeistoornissen en skeletdysplasie (zie Algemene inleiding, paragraaf genetisch onderzoek).

Aanvullend onderzoek bij aanwijzingen voor een secundaire groeistoornis

Indien aanwijzingen worden gevonden voor een specifieke secundaire groeistoornis, dient gericht aanvullend biochemisch laboratoriumonderzoek te worden aangevraagd. Hiervoor wordt verwezen naar Bijlage 1Q. Bij kinderen ≥10 jaar oud met afbuiging van zowel de lengte-SDS als de BMI-SDS wordt geadviseerd om onstekingsparameters in het bloed en calprotectine in de faeces te bepalen (NVK, 2008).

Verder gericht onderzoek op basis van de laboratorium screening resultaten

Laag of laag-normaal IGF-1

Op basis van de interpretatie van de uitslag van het serum IGF-1 (zie paragraaf over interpretatie van de IGF-1 screening) in de context van de a priori waarschijnlijkheid van GHD (en rekening houdend met het effect van puberteitsstadium en voedingstoestand) kan worden besloten tot het uitvoeren van een GH-stimulatietest, met basale metingen van IGF-1 en IGFBP-3. Bij een lage GH piek in twee testen en overige kenmerken van GHD kan die diagnose worden gesteld, en is verwijzing naar de kinderarts-endocrinoloog aangewezen. De waarschijnlijkheid van GHD wordt ingeschat op basis van specifieke criteria (Bijlage 1R). Indien een normale of verhoogde (bv >80 mE/L) GH piek wordt gevonden kan worden gedacht aan een vorm van GH-ongevoeligheid (bijvoorbeeld mutaties in GHR, STAT5B, IGFALS of IGF1) of een bio-inactief GH (mutatie in GH1). Als de IGFBP-3 SDS extreem laag is bij een lage IGF-1 SDS, maakt dit een homozygote mutatie van IGFALS waarschijnlijk.

Laag FT4

Een laag FT4 wijst op hypothyreoïdie; de combinatie met een verhoogd TSH past bij een primaire hypothyreoïdie en een normaal of laag (of zelden licht verhoogd) TSH pleit voor een centrale hypothyreoïdie. Bij primaire hypothyreoïdie dienen anti-TPO schildklierantilichamen te worden bepaald; bij een positieve uitslag kan de diagnose Hashimoto thryreoïditis worden gesteld (meest voorkomende oorzaak van hypothyreoidie). Bij secundaire hypothyreoïdie dient in overleg met kinderendocrinoloog onderzoek te worden ingezet naar andere hypofysefuncties (ochtend cortisol en ACTH, prolactine, LH, FSH, oestradiol of testosteron (<3 maanden of >10 jaar)) en hypoglycemie, eventueel gevolgd door GH-stimulatietesten en een low-dose ACTH-test. Bij geïsoleerde secundaire hypothyreoidie (of in combinatie met hypoprolactinemie) wordt de kinderarts geadviseerd contact op te nemen met de kinderarts-endocrinoloog voor aanvullende diagnostiek, bijvoorbeeld met behulp van een specifiek gen-panel voor centrale hypothyreoïdie (AMC, 2018).

Onmeetbaar IgA

Bij een IgA deficiëntie kunnen IgA antistoffen niet worden gebruikt om coeliakie te diagnosticeren. In dat geval dienen IgG-TGA en/of IgG-DGPA (immuunglobuline G gericht tegen gedeamideerd gliadine peptide) te worden bepaald. De meeste laboratoria maken gebruik van reflexdiagnostiek en bepalen automatisch anti-TTG IgA en totaal IgA. Bij IgA deficiëntie wordt in veel ziekenhuizen automatisch onderzoek naar IgG antilichamen ingezet.

Afwijkende uitslagen van overige laboratoriumbepalingen

Dergelijke afwijkingen zullen aanleiding geven tot gericht verder onderzoek. Een bespreking hiervan valt buiten het bestek van deze richtlijn.

Next-generation sequencing technieken bij verdenking op een genetische oorzaak van de groeistoornis op basis van ernst, overervingspatroon en lichamelijke kenmerken

Zoals in Bijlage 1B is aangegeven, is de frequentie van diverse genetische aandoeningen (mutaties van SHOX, NPR2, ACAN, IGF1R en IHH) bij verder asymptomatische kinderen met kleine lengte in de orde van 1 tot 3% (voor SHOX haploïnsufficientie zijn ook hogere percentages gerapporteerd, maar de werkgroep veronderstelt dat in deze cohorten disproportie niet was uitgesloten). Bij ernstige groeiachterstand (lengte-SDS <-3) en/of dysmorfe kenmerken en/of disproportie en/of als een dominante overerving waarschijnlijk is, en als bekende oorzaken uitgesloten of onwaarschijnlijk zijn, acht de werkgroep nader onderzoek naar monogene aandoeningen aangewezen (Dauber, 2014). De werkgroep adviseert de kinderarts om dergelijke patiënten door te verwijzen naar een kinderendocrinoloog, klinisch geneticus of gezamenlijk spreekuur voor kinderen met groeistoornissen van kinderarts-endocrinoloog en klinisch geneticus. Op basis van de bevindingen zal in veel gevallen een array-analyse worden verricht (Algemene inleiding) en/of kan een klein maar 100% dekkend specifiek groei-genpanel (inclusief MLPA voor de meeste genen) voor groeistoornissen worden aangevraagd om kosteneffectief onderzoek te doen naar 15 relatief frequente genetische oorzaken (“groeipanel” (LDGA, 2018)).

Indien dit onderzoek niet leidt tot een diagnose en de verdenking op een monogene oorzaak voldoende hoog is, kan in diverse klinisch genetische centra een op whole exome sequencing (WES) gebaseerd specifiek gen-panel voor groeistoornissen (eventueel inclusief skeletdysplasieën) worden aangevraagd (VKGL, 2018). Bij sterke verdenking op een monogenetische oorzaak en ernstige groeiachterstand (lengte-SDS <-3) kan de klinisch geneticus in overleg met de patiënt en ouders besluiten tot het verrichten van een zogenaamde trio WES (DNA van kind en beide ouders).

Veiligheid

Anamnese en lichamelijk onderzoek behoren tot het standaard arsenaal van de kinderarts, en hiervan zijn geen bijwerkingen te verwachten. In veel gevallen zal een röntgenfoto worden gemaakt van de linkerhand/pols, met een geringe stralenbelasting. Voor screenend laboratoriumonderzoek is een venapunctie nodig. Deze kan pijnlijk zijn, maar dit is gewoonlijk van korte duur. In zeldzame gevallen ontstaat een hematoom, dat enige dagen pijnlijk kan zijn. Het verrichten van een array-analyse kan leiden tot ongewenste “bijvangst”, wat kan leiden tot consultatie van de klinisch geneticus. Whole exome sequencing kan alleen worden aangevraagd door de klinisch geneticus. Voor verdere details, zie de website van het Erfocentrum (Erfocentrum, 2017).

Patiëntenperspectief

In voorbereidende gesprekken met vertegenwoordigers van patiëntenverenigingen bleek dat patiënten het belangrijk vinden dat een kind met kleine lengte/groeiafbuiging tijdig naar een kinderarts wordt verwezen. Daarnaast vond men het belangrijk dat de kinderarts goed op de hoogte is van de oorzaken, de relevante onderwerpen die dienen te worden nagevraagd in de anamnese, punten van aandacht in het lichamelijk onderzoek, en van de inhoud van het aanvullend onderzoek. Patiënten en met name hun ouders vinden het van belang dat een diagnose op jonge leeftijd wordt gesteld, zodat tijdig stappen kunnen worden ondernomen voor eventueel verder onderzoek in verband met de diagnose en zo mogelijk een behandeling kan worden ingesteld.

Met betrekking tot het geadviseerde genetisch onderzoek merkt de werkgroep nog het volgende op. Tot voor kort werd in nationale en internationale richtlijnen gesteld dat bij elk meisje met onverklaarde kleine lengte chromosomenonderzoek zou moeten worden verricht. Dit betekende dat de kinderarts het kind en ouders moest uitleggen dat dit werd aangevraagd met het doel om Turner-syndroom al of niet aan te tonen. Het huidige advies van de werkgroep is om in plaats van chromosomenonderzoek een array-analyse te verrichten. Dit houdt een verandering in van de informatie die de kinderarts verschaft aan patiënt en ouders. Deze informatie houdt in dat “met dit onderzoek zowel (gedeeltelijke) afwezigheid van een chromosoom kan worden onderzocht (zoals bijvoorbeeld het Turner-syndroom), als kleine ontbrekende of verdubbelde stukjes DNA, en afwijkende menging van chromosomen van vader en moeder”. De kinderarts kan kind en ouders uitleggen dat het vinden van een diagnose die de afwijkende lengtegroei verklaart positieve gevolgen heeft, in de zin dat niet verder gezocht hoeft te worden, informatie beschikbaar komt over wat dit ziektebeeld inhoudt, welk aanvullend onderzoek nodig is, en welke behandeling kan worden gegeven. Verder dient de kinderarts aan te geven dat er ook een kans is dat iets wordt gevonden wat niet te maken heeft met de kleine lengte, of iets waarvan de betekenis onduidelijk is (circa 1 tot 2%). Voor verdere informatie kan worden verwezen naar de websites van het Erfocentrum en de VSOP (Erfocentrum, 2017; VSOP, 2017).

Professioneel perspectief (bijvoorbeeld tijdsbesparing)

De kinderarts heeft behoefte aan een heldere richtlijn met betrekking tot het diagnostisch proces van een kind dat wordt verwezen met kleine lengte. Deze richtlijn beoogt een hoge sensitiviteit te bereiken van de diagnostiek, zodat bekende pathologische oorzaken zo spoedig mogelijk kunnen worden onderkend. De richtlijn dient ook gebruikersvriendelijk te zijn, en gemakkelijk toegankelijk. De kinderarts streeft er ook naar om onnodig onderzoek te vermijden.

Vanuit het oogpunt van het kwaliteitsbeleid van de NVK is het van belang dat er een eenduidig, landelijk beleid wordt gevoerd op dit en andere terreinen. Hiertoe is een richtlijn nodig die leidt tot duidelijkheid, en vermindering van ongewenste praktijkvariatie.

Tijdsbesparing (en kwaliteitsverbetering) kan worden bereikt door ervoor te zorgen dat bij het eerste consult een formulier met antwoorden op relevante anamnestische vragen beschikbaar is en een lijst met alle beschikbare groeigegevens (voor een voorbeeld, zie Bijlage V). Hierdoor kan tijdens het eerste bezoek, met behulp van het beslisschema (Bijlage 1E) een volledige analyse van anamnese, lichamelijk onderzoek en groei plaats vinden, gevolgd door radiologisch onderzoek en het afnemen van bloed voor hematologisch, biochemisch en (bij meisjes) DNA onderzoek.

Beschikbaarheid, werkbaarheid en wenselijkheid van organisatie van zorg aspecten, kosten, voorzieningen, coördinatie, communicatie, gegevensverwerking, taakverdeling, verantwoordelijkheden, et cetera

Beschikbaarheid, werkbaarheid en wenselijkheid van organisatie van zorg aspecten

Alle onderdelen van het hematologisch en biochemisch onderzoek die deel uitmaken van het screenend onderzoek zijn routinebepalingen die in elk ziekenhuis beschikbaar zijn. Van vrijwel alle bepalingen wordt de normale range voor leeftijd en geslacht aangegeven door het laboratorium, maar dit geldt niet overal voor de bepaling van serum IGF-1. Gezien de sterke en non-lineaire afhankelijkheid van de serum IGF-1 spiegel van leeftijd, adviseert de werkgroep dat klinisch chemische laboratoria in alle ziekenhuizen de uitslag van het serum IGF-1 niet alleen in massa eenheden verstrekken (ng/mL of nmol/L), maar ook als SDS (gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht). In de ziekenhuizen waar dit niet wordt gedaan, adviseert de werkgroep de betreffende kinderartsen om een actieve rol te spelen om dit in te voeren.

Een röntgenfoto van de hand/pols voor bepaling van de skeletleeftijd is een standaard procedure in elk ziekenhuis. In veel ziekenhuizen wordt van de radioloog verwacht met behulp van de atlas van Greulich-Pyle of Tanner-Whitehouse de skeletleeftijd te rapporteren. Bij oudere kinderen (vanaf circa 10 jaar) kan eventueel ook een eindlengtepredictie worden gedaan, doch de kinderarts dient zich te realiseren dat deze voorspelling sterk afhangt van het begin en beloop van de puberteit en daarom onzeker is. De ervaring leert dat de kwaliteit van de beoordeling van de skeletleeftijd, en dus van de voorspelde volwassen lengte, uiteenloopt. In sommige ziekenhuizen wordt de röntgenfoto elektronisch opgestuurd naar een website van BoneXpert, waarna de skeletrijping, lengtepredictie en “bone health” wordt terug gerapporteerd.

De werkgroep adviseert om op de aanvraag behalve skeletleeftijd en eventueel lengtepredictie ook een inspectie van anatomische afwijkingen van de hand/pols te vermelden (zie paragraaf Screenend röntgenonderzoek), waarbij moet worden gelet op vormafwijkingen van de individuele botten, met name op tekenen van SHOX haploinsufficiëntie (afwijkingen aan ulna en radius) of bijvoorbeeld “Albright hereditary osteodystrophy with multiple hormone resistance” (korte metacarpale 4 en 5) (Bijlage 1N).

Bij verdenking op een vorm van skeletdysplasie, een syndromale groeistoornis, of een extreem kleine lengte (<-3 SDS), adviseert de werkgroep om de patiënt te verwijzen naar de klinisch geneticus en/of kinderendocrinoloog, verbonden aan een expertisecentrum voor groeistoornissen. Deze zal gewoonlijk genetisch onderzoek verrichten en eventueel uitgebreider radiologisch onderzoek laten verrichten en laten beoordelen door een ervaren kinderradioloog.

De werkgroep is van mening dat indien de kinderarts een ander genetisch onderzoek overweegt dan genetische screening op Turner-syndroom bij meisjes, hij/zij tevoren overlegt met de kinderendocrinoloog en/of klinisch geneticus in de betreffende regio. Eveneens adviseert de werkgroep om een klinisch geneticus te consulteren indien bij het screenend genetisch onderzoek een afwijking is gevonden.

Kosten

Een eerste consult bij de kinderarts (dbc Kleine lengte/abv groeicurve inclusief het hematologisch en klinisch chemisch onderzoek en de radiologie verrichting “handwortelskelet”) leidt tot declaratie van zorgproduct 991516030 dbc 14E356 met een maximaal tarief van €348,05. Indien hieraan een thoraxfoto of bekkenfoto wordt toegevoegd blijft de declaratie gelijk. Een consult plus radiologie van handwortelskelet inclusief radiologie bovenarmen en bovenbenen en onderarmen en benen leidt tot declaratie van €874,29 (alle vermelde kosten betreffen 2018). Vermindering van het aantal laboratoriumbepalingen voor screening op pathologische oorzaken heeft geen effect op het bedrag dat in rekening wordt gebracht bij de ziektekostenverzekeraar.

In de voorgaande richtlijn werd geadviseerd om bij alle meisjes met kleine lengte chromosomenonderzoek (karyotype) te verrichten om TS aan te tonen of uit te sluiten. Dit onderzoek kost €884,20. In de nieuwe richtlijn wordt geadviseerd om in plaats van een karyotypering een array-analyse te verrichten. Voordelen van deze verandering is dat de verrichting goedkoper is (€781,73) en het mogelijk maakt andere oorzaken van kleine lengte op te sporen, bij gelijke sensitiviteit voor het detecteren van Turner-syndroom. Slechts bij sterke klinische verdenking op TS is het raadzaam om bij een normale uitslag van de array alsnog een karyotype of FISH te doen, bij voorkeur in een ander weefsel (wangslijmvlies of urine), om zeer zeldzame varianten/mozaïek Turner op te sporen (zie Bijlage 1B). Hierbij dient echter wel te worden bedacht dat als bij een array er een CNV van onzekere betekenis wordt gevonden, dit mogelijk extra kosten met zich meebrengen voor consult bij klinisch geneticus en eventueel onderzoek bij ouders om te zien of zij ook drager zijn van deze CNV.

In de nieuwe richtlijn wordt een plaats ingeruimd voor genetische diagnostiek naar een mutatie of deletie/duplicatie in een specifiek gen (via Sanger sequencing voor mutaties en MLPA voor deleties of duplicaties) bij sterke klinische verdenking. De werkgroep adviseert echter om dergelijk onderzoek pas in te zetten na overleg met een klinisch geneticus. Voor een enkel gen kost deze verrichting €824,77. In veel gevallen kan aan een defect in verschillende genen worden gedacht. In plaats van het sequentieel aanvragen van diverse genen, is het dan meer kosteneffectief om een “klein groei-genpanel” aan te vragen, waarmee 15 genen tegelijk worden onderzocht (met 100% dekking, inclusief MLPA voor diverse genen). In andere gevallen kan een groter panel (circa 400 genen) met iets lagere dekking (kosten voor beide: €1675,07) worden aangevraagd.

In zeldzame gevallen zal een zogenaamde “Trio WES” (whole exome sequencing in patiënt en beide ouders) aangewezen zijn. Dit kan alleen worden aangevraagd door een klinisch geneticus. Hierbij wordt naar een pathologische gen-variant gezocht door met bio-informatica technieken het gehele “exoom” (alle coderende exonen) te onderzoeken bij kind en ouders. Het tarief hiervan is 3 x 1708,29 = €5124,87.

Voorzieningen

Op de polikliniek dient goed geijkte meetapparatuur aanwezig zijn om de liggende lengte te meten (voor kinderen 0 tot 2 jaar) en de staande lengte (>2 jaar, met de zogenaamde stadiometer). Deze dient tenminste driemaandelijks te worden geijkt. Verder dient een krukje (waarvan de hoogte exact bekend is) aanwezig te zijn dat voor de stadiometer kan worden geschoven om de zithoogte te meten. De zithoogte wordt bepaald door de hoogte van het krukje af te trekken van de zittende meting op de stadiometer. Dit bankje/stoeltje moet recht onder de meetplank geplaatst kunnen worden, waardoor de gestrekte rug, billen, schouders en hoofd de verticale plank raken. Hierbij moeten de benen een hoek van 90 graden ten opzichte van het lichaam vormen, waardoor de lordose van de rug het minst is. Dit is bij gebruik voor kinderen met verschillende lengtes alleen haalbaar met een verstelbare voetenplank, of de aanwezigheid van bankjes/stoeltjes met verschillende hoogten. De hoogte van een zithoogtebankje met verstelbare voetenplank kan het beste circa 60 tot 65 cm bedragen.

Tevens dient het mogelijk te zijn om de spanwijdte te meten. In afwezigheid van een commercieel beschikbaar apparaat, kan de spanwijdte worden gemeten door het kind tegen een muur te laten staan met de top van de middelvinger van één hand tegen een zijmuur en dan de afstand tussen de zijmuur en een streepje bij de vingertop van de andere hand te meten. Een andere mogelijkheid is het aanbrengen van een krijtbord op een muur in de hoek van een kamer, waarop bij 1 meter een verticale loodlijn is getekend, en waarbij het kind de top van de middelvinger van één hand tegen de zijmuur aanhoudt en met zijn rug tegen het krijtbord staat. Bij het spannen van de armen op deze wijze kan een streepje worden gezet bij de top van de middelvinger van de andere arm, waarna de totale spanwijdte met een centimeter kan worden gemeten. De aanwezigheid van de loodlijn op 1 meter maakt dat de spanwijdte door de verpleegkundige/arts ook bij een grote spanwijdte nauwkeurig kan worden gemeten.

Coördinatie, communicatie

De coördinatie van de diagnostiek berust bij de kinderarts. Nadat de uitslagen beschikbaar zijn van het specifiek of screenend aanvullend onderzoek, dient de kinderarts een besluit te nemen over de verdere aanpak. Hierbij heeft de kinderarts de volgende opties: 1) Geruststelling van patiënt en ouders, en geen verdere afspraak; 2) Geen verdere diagnostiek, maar een vervolgafspraak om het beloop van de groei en puberteit verder te observeren; 3) Aanvullende diagnostiek; 4) Consultatie van een kinderendocrinoloog over het te voeren beleid; 5) Verwijzing naar kinderendocrinoloog of klinisch geneticus (of beiden, in het kader van een gemeenschappelijk “endogenetica” spreekuur) dan wel een expertisecentrum voor groeistoornissen. In alle gevallen zullen de bevindingen worden gecommuniceerd naar de verwijzer, huisarts en jeugdarts.

Gegevensverwerking

Een compact en gebruikersvriendelijk protocol verhoogt niet alleen de uniformiteit van handelen onder kinderartsen, maar geeft ook mogelijkheden tot direkte koppeling naar prospectief gecontroleerd onderzoek, zodat wetenschappelijke kennis kan worden verworven die de basis kan vormen voor toekomstige revisies van de richtlijn.

Kosteneffectiviteit

De werkgroep heeft geen systematische literatuuranalyse verricht naar de kosteneffectiviteit van het diagnostisch proces door de kinderarts. In een parallel project waarin een richtlijn is opgesteld voor verwijzing van kinderen met kleine of grote lengte door de jeugdarts naar de kinderarts (Richtlijn Lengtegroei, 2018, TNO) is verwezen naar een Engelse studie naar de kosteneffectiviteit. Deze tekst luidt als volgt: “Er werd één systematische review gevonden over de kosteneffectiviteit van het monitoren van (lengte)groei. In deze review werd uitgegaan van een eenmalige lengtemeting op de leeftijd van vijf jaar in de UK, waarbij gezocht werd naar afwijkende kleine lengte of groeiafbuiging. In deze studie werd gevonden dat lengtescreening 9,900 pond per extra levensjaar in goede gezondheid (QALY) kost. Daarbij bleef het onder de grens van 30,000 pond, wat men ziet als grens voor kosteneffectief voor een preventief screeningsprogramma. De meeste kosten werden gemaakt voor verwijzing en behandeling (Fayter, 2008).”

Weging van de evidence, expert opinion van de werkgroep, waarden en voorkeuren van de patiënt, en overige overwegingen

Er zijn voldoende aanwijzingen dat met de combinatie van anamnese, lichamelijk onderzoek en screenend conventioneel radiologisch, biochemisch en genetisch onderzoek in circa 10 tot 20% van kinderen die worden verwezen naar de kinderarts een aandoening wordt gevonden waarbij aanvullende diagnostiek danwel behandeling ten voordeel is van het kind en de ouders.

Er is weinig zekerheid over de diagnostische waarde van de bestaande onderdelen van het screenend biochemisch laboratorium-onderzoek en over het percentage kinderen met een pathologische oorzaak van kleine lengte/groeiafbuiging zonder verdere signalen uit anamnese en lichamelijk onderzoek. De werkgroep heeft een keuze gemaakt van bepalingen op basis van geschatte prevalentie en ernst van een aantal pathologische aandoeningen, waarbij in de beginfase behalve een kleine lengte/groeiafbuiging geen andere symptomen aanwezig kunnen zijn, en er negatieve consequenties zijn voor de patiënt wanneer de aandoening niet of niet tijdig wordt onderkend. Hierbij gaat de werkgroep ervan uit dat dit aansluit op de waarden en voorkeuren van de patiënt en de ouders.

Er is geen twijfel dat het vroeg opsporen van meisjes met het TS van belang is voor het tijdig onderkennen van bij het syndroom passende interne aandoeningen (congenitale aandoeningen van hart en nieren) en voor een gunstig resultaat van behandeling van de groeistoornis met GH. De werkgroep meent dat er voldoende aanwijzingen zijn dat een array-analyse als eerste screening vrijwel even betrouwbare informatie geeft over het al of niet aanwezig zijn van TS in vergelijking met een karyogram (Prakash, 2014). Een bijkomend voordeel van deze technieken is dat hiermee ook een aantal andere genetische varianten die geassocieerd zijn met groeiafbuiging kunnen worden ontdekt.

Bij kinderen waarbij behalve een kleine lengte (<-2 SDS) of een lengte-SDS tussen -2 en -1) ook dysmorfe verschijnselen en/of disproporties aanwezig zijn en/of één van de ouders klein is en/of dysmorf/gedisproportioneerd, is de à priori kans op een van de genetische oorzaken van kleine lengte voldoende om een screenend genetisch onderzoek uit te voeren. De werkgroep adviseert dan te overleggen met de kinderarts-endocrinoloog of klinisch geneticus over een verwijzing naar een klinisch geneticus, kinderendocrinoloog of een gezamenlijk “endogenetica” spreekuur voor groeistoornissen van deze specialisten, dan wel een expertisecentrum voor groeistoornissen.

Er zijn aanwijzingen dat de frequentie van genetische oorzaken van kleine lengte van SGA geboren kinderen hoger is dan van kinderen die zijn geboren met een normaal geboortegewicht of -lengte (Finken, 2018), zodat bij dergelijke kinderen laagdrempeliger genetisch onderzoek kan worden ingezet, zeker als er dysmorfe kenmerken zijn.

Indien gedacht wordt aan een mutatie of deletie in/van een specifiek gen, kan Sanger sequencing in combinatie met een MLPA worden aangevraagd. Bij een verdenking op Silver-Russell syndroom is specifiek onderzoek nodig naar de diverse (epi)genetische oorzaken, onder andere methyleringsonderzoek. Indien de differentiaal diagnose meerdere groei-gerelateerde genen betreft, kan een specifiek groei-genpanel worden aangevraagd. Indien gedacht wordt aan een syndroom veroorzaakt door een microdeletie of –duplicatie, of uniparentale isodisomie, kan een array-analyse worden aangevraagd.

Kinderen met een extreem kleine lengte (lengte-SDS <-3) met of zonder dysmorfe verschijnselen of disproportie dienen te worden verwezen naar een gezamenlijk “endogenetica” spreekuur dan wel expertisecentrum voor groeistoornissen waaraan kinderarts-endocrinoloog en klinisch geneticus deelnemen.