Plasmatransfusie bij patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen die een ingreep moeten ondergaan
Uitgangsvraag
Is er een indicatie voor (en zo ja, hoeveel) plasmatransfusie bij patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen die een ingreep moeten ondergaan?
Aanbeveling
Geef geen plasma aan patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen met een INR <3,0 die een ingreep ondergaan, onafhankelijk van het bloedingsrisico van die ingreep.
Er kan geen aanbeveling worden gedaan over patiënten met een ernstiger coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen.
Overwegingen
De beschikbare literatuur geeft geen afdoende antwoord op de vraag of toediening van plasma in deze patiëntengroep het bloedingsrisico verlaagt. Om desondanks tot een onderbouwde aanbeveling te komen kan de vraag ontleed worden:
Onderliggend aan de vraag of profylactische plasmatransfusie het risico op bloedingen verlaagt bij patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen die een geplande ingreep met een bloedingsrisico ondergaan, is de vraag of deze patiënten een relevant risico op bloedingen hebben. Uit de studie van De Pietri lijkt dat niet het geval te zijn: 27/27 ingrepen zonder plasmatransfusie werden niet gecompliceerd door bloedingen. Andere, grotere cohorten, lieten een soortgelijke uitkomst zien: Li zag 4,1% bloedingen in 296 patiënten die of een trombocytenaantal ≤ 50 of een INR ≥ 1.5 hadden (de Pietri, 2016). Slechts een kleine minderheid van de patiënten in deze studie (29/874) kreeg profylactisch plasma, en er was geen relatie tussen plasma gebruik en optreden van bloedingen. Napolitano zag 10 bloedingen in een retrospectieve serie van 852 ingrepen (463 laag –waarvan 378 ascitesdrainage-, 117 intermediair en 262 hoog bloedingsrisico), maar rapporteert niet hoeveel patiënten in totaal plasma kregen (Napolitano, 2017). Vier van de tien bloedingen traden op na hoog risico ingrepen. Shah (2015) rapporteren over 78 patiënten die of een trombocytenaantal ≤ 50 of een INR ≥ 1.5 hadden: 60 ondergingen één of meer laag risico ingrepen, 18 ondergingen hoog risico ingrepen. Voor geen van deze ingrepen werd plasma gegeven. Geen van de patiënten met een laag risico ingreep had een bloeding, van de patiënten die een hoog risico ingreep ondergingen hadden 3/18 een bloeding. Er zijn geen data op basis waarvan verschil gemaakt kan worden tussen meer en minder gestoorde stollingstijden.
Daar nog weer onder ligt de vraag of de gemeten coagulopathie, in de klinische praktijk meestal PT en/of INR, een maat is voor de in vivo stollingsactiviteit in patiënten met levercirrose. In de recente Proceedings of the 7th International Coagulation in Liver Disease Conference wordt door een groep experts gesteld –onderbouwd door een literatuur analyse- dat dat niet het geval is. Ook gebruik van meer globale stollingstesten wordt door deze groep onvoldoende onderbouwd gevonden (REF Intaglia). Overigens wordt het gebruik van plasma ter correctie van de stollingsstoornis in deze tekst niet eens als optie (al dan niet te overwegen) genoemd.
Tenslotte zou de vraag kunnen worden gesteld of met toediening van plasma de gestoorde INR kan worden gecorrigeerd. Uit de studie van Baruah (2018), waarin retrospectief de relatie tussen toediening van plasma en verandering van INR in patiënten met leverziekte wordt bestudeerd, blijkt dat er pas een significante verbetering van INR wordt gezien bij toediening van tenminste 6 eenheden plasma (FFP; grootte van eenheid en gewicht van ontvangers niet gegeven).
Op grond van bovenstaande overwegingen komen we tot de volgende 2 conclusies, namelijk:
- dat plasmatische stollingstesten geen goede voorspeller van het in vivo bloedingsrisico zijn en een pro coagulant effect van plasma transfusie ontbreekt
- dat, gezien de potentieel nadelige effecten en kosten van plasma transfusie, profylactische toediening van plasma aan patiënten met leverfalen niet rationeel is.
Er zijn de afgelopen jaren verschillende reviewartikelen geschreven die tot dezelfde conclusie komen, en op basis daarvan het gebruik van profylactisch plasma afraden (Stellingwerff, 2015; Northup, 2013)
Ook gezien bovenstaande argumenten is het onwaarschijnlijk dat er nog een klinische studie uitgevoerd gaat worden om het effect van profylactische plasmatoediening te meten. Het veld lijkt zich eerder te bewegen in de richting van manieren om patiënten met verhoogd bloedingsrisico te identificeren met andere maten dan PT en/of INR en naar suppletie van trombocyten, en (individuele) stollingsfactoren en fibrinogeenconcentraat (Intagliata, 2018).
Voor behandeling van patiënten met acuut leverfalen wordt naar de richtlijn Acuut Leverfalen verwezen, in het bijzonder naar de module Stollingsstoornissen.
Onderbouwing
Achtergrond
Patiënten met leverinsufficiëntie of leverfalen hebben vaak deficiënties van stollingsfactoren (door verminderde aanmaak) die leiden tot verlengde stollingstijden (PT/INR en in mindere mate aPTT). Deze verlengde stollingstijden worden vaak geïnterpreteerd als 'verhoogd bloedingsrisico'. Om vervolgens bloedingen bij ingrepen te voorkomen wordt plasma getransfundeerd met als doel de stollingstijden te normaliseren. De vraag is echter of er sprake is van een verhoogde bloedingsneiging: leverinsufficiëntie geeft verlaging van zowel pro- als anticoagulante eiwitten. Vanuit de stollingsfysiologie wordt dan ook gesteld dat patiënten met verminderde aanmaak van stollingsfactoren niet een verhoogde bloedingsneiging (of tromboseneiging) hebben, maar nog steeds een coagulatiestatus hebben die in evenwicht is. Dit evenwicht is dan wel minder stabiel dan in de gezonde situatie.
Het knelpunt is dat er verschil van inzicht bestaat tussen behandelaren of suppletie zinvol is. Dit leidt tot discussies rondom ingrepen en praktijkvariatie. Nadelen voor patiënten zijn - als suppletie niet nodig zou zijn - onnodige blootstelling aan plasma, met risico van transfusiereacties en overvulling en verminderde mogelijkheid om de ernst van het leverfalen te monitoren/vervolgen, of - als suppletie wel nodig is - onnodige blootstelling aan bloedingsrisico als geen plasma wordt gegeven. Voor behandeling van patiënten met acuut leverfalen wordt naar de richtlijn Acuut Leverfalen verwezen, in het bijzonder naar de module Stollingsstoornissen.
Coagulopathie wordt in deze module gedefinieerd door verlengde stollingstijden, zoals gebruikelijk in de literatuur. Gebruik van PT is het meest rationeel als maat voor procoagulante factoren, maar in studies wordt vaak de INR gegeven.
Conclusies
|
Zeer laag GRADE |
Het risico op bloedingen is waarschijnlijk laag bij patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen die een geplande ingreep met een bloedingsrisico ondergaan.
Bronnen: (De Pietri, 2016) |
|
Zeer laag GRADE |
Er is voor patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficientie/leverfalen die een geplande ingreep met bloedingsrisico ondergaan geen bewijs dat profylactische plasmatransfusie het optreden van bloedingen vermindert.
Bronnen: (De Pietri, 2016) |
|
Zeer laag GRADE |
Het is onduidelijk of profylactische plasmatransfusies het optreden van complicaties beïnvloedt, bij patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen die een geplande ingreep met een bloedingsrisico ondergaan.
Bronnen: (De Pietri, 2016) |
|
Zeer laag GRADE |
Het is onduidelijk of profylactische plasmatransfusie de mortaliteit beïnvloedt bij patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen die een geplande ingreep met een bloedingsrisico ondergaan.
Bronnen: (De Pietri, 2016) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
De Pietri (2016) includeerde patiënten met coagulopathie (gedefinieerd als INR >1.8 en/of trombocyten aantal <50 x 109/L) veroorzaakt door levercirrose die een geplande ingreep met bloedingsrisico moesten ondergaan. Van de ingrepen waren er 28 met een laag bloedingsrisico (<3%), 32 met een hoog bloedingsrisico (>3%). Uitgevoerde ingrepen waren: ascitesdrainage (n=19), pleuradrainage (n=5), plaatsing centrale lijn (n=3), transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt procedure (n=1), rubber band ligatie van varices (n=10); leverresectie (n=5); andere buikoperatie (n=4); endoscopische poliepectomie (n=3); radiofrequentie-ablatie (n=3); leverbiopsie (n=3); biopsie anders dan van de lever (n=1); buikdrainage (n=1); endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie (ERCP) met sfincterotomie (n=1); en thoracotomie (n=1). Het soort ingrepen verschilde niet tussen beide groepen. Er werden in totaal 60 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd over de tromboelastografie gestuurde transfusie groep (TEG) (n=30) en de standaard zorg transfusie groep (SOC) (n=30):
- De patiënten in de TEG-groep (n=30) ontvingen Fresh Frozen Plasma (FFP) wanneer de reactietijd (r) meer dan 40 minuten was en/of ontvingen trombocyten indien de maximale amplitude (MA) kleiner dan 30 mm was:
- Geen patiënt ontving enkel plasmatransfusies.
- Twee patiënten ontvingen trombocyten.
- Drie patiënten ontvingen zowel trombocyten als plasma.
- Patiënten in de SOC-groep ontvingen FFP en/of trombocyten indien INR groter dan 1,8 was en/of ontvingen trombocyten wanneer de hoeveelheid trombocyten lager was dan <50 x 109/L:
- Zestien (16) patiënten ontvingen enkel plasmatransfusies.
- Tien patiënten ontvingen trombocyten.
- Vier patiënten ontvingen zowel trombocyten als plasma.
De werkgroep is zich ervan bewust dat de patiënten die in deze studie geïncludeerd werden zowel plasma- als trombocytentransfusies ontvingen en niet, zoals gesteld in de PICO, alleen plasmatransfusies. Om redenen die zijn beschreven onder het kopje ‘Zoeken en selecteren (Methode)’ is er toch voor gekozen om deze studie te beschrijven.
Resultaten
Optreden van bloedingen
De Pietri (2016) hanteerde de volgende definitie voor het optreden van bloedingen: zichtbaar bloedverlies of een hemoglobinedaling waarvoor het geven van een transfusie noodzakelijk is. In de TEG-groep kregen 3 patiënten plasma (in combinatie met trombocyten) en 27 niet. Er traden geen bloedingen op. In de SOC-groep kregen 16 patiënten enkel plasma, 4 patiënten plasma en trombo’s en er trad bij één patiënt, die een paracentese onderging, een post-procedurele bloeding op. Deze patiënt kreeg preventief plasma.
Complicaties
Transfusie-gerelateerde bijwerkingen werden gedefinieerd als iedere bijwerking die binnen zes uur na infusie van het bloedproduct optrad. Er werden geen complicaties gerapporteerd in de TEG-groep, terwijl één allergische reactie gedurende de plasmatransfusie werd gerapporteerd in de SOC-groep (3,3%).
Mortaliteit
Er zijn acht (26,6%) patiënten overleden in de TEG-groep en zeven patiënten in de SOC-groep (23,3%). Eindstadium van de leverziekte was de voornaamste doodsoorzaak (TEG-groep: zes patiënten; SOC-groep: zeven patiënten). Andere patiënten zijn overleden aan de gevolgen van sepsis. Mortaliteit werd niet uitgesplitst naar plasmatransfusie.
Bewijskracht van de literatuur
De studie van de Pietri (2016) is een RCT, maar patiënten zijn niet initieel gerandomiseerd over een interventie- (plasma) en controlegroep (geen plasma) zoals in de PICO voor deze uitgangsvraag is gesteld. Daarom wordt deze studie als observationele studie behandeld en start de bewijskracht op GRADE ‘laag’. De bewijskracht voor de uitkomstmaten: optreden van bloedingen, complicaties en mortaliteit zijn daarnaast met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). Waardoor de GRADE beoordeling uitkomt op zeer laag.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Wat is het effect van profylactische plasmatransfusies bij patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie of leverfalen die een ingreep moeten ondergaan?
P: patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen die een geplande ingreep met een bloedingsrisico ondergaan;
I: profylactische plasmatransfusie;
C: geen plasma;
O: optreden van bloedingen (definitie zoals in studies hanteren), relevante complicaties en mortaliteit.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte het optreden van bloedingen een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat; en complicaties en mortaliteit voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar studies over profylactische plasmatransfusies bij patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie of leverfalen die een ingreep moeten ondergaan. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 357 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: vergelijkende studie naar het optreden van bloedingen, complicaties en mortaliteit bij patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie of leverfalen die voorafgaand aan een ingreep een plasmatransfusie ontvingen in vergelijking met deze patiëntenpopulatie aan wie geen profylactische plasmatransfusie is gegeven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 27 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 26 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd (de Pietri, 2016).
De betreffende studie randomiseerde patiënten met coagulopathie veroorzaakt door levercirrose, in een tromboelastografiegroep (TEG) of een groep die standaard zorg ontving (SOC). De studie randomiseerde dus niet bij voorbaat patiënten in groepen die wel of geen profylactische plasmatransfusies ontvingen, maar tussen een hoge en lage drempel voor plasmatransfusie. In de TEG-groep ontving niemand alleen plasmatransfusies, twee patiënten ontvingen alleen trombocyten en drie patiënten ontvingen zowel trombocyten als plasma. Daarentegen ontvingen 16 patiënten in de SOC-groep alleen plasmatransfusies, tien patiënten ontvingen alleen trombocyten en vier patiënten ontvingen zowel trombocyten als plasma. De werkgroep realiseert zich dat de vergelijking anders is dan gesteld in de PICO. Er is toch gekozen om deze studie te beschrijven in de systematische literatuuranalyse, omdat er wordt aangenomen dat trombocyten het risico op bloeden eerder verlagen dan verhogen en er verder geen geschikte studies zijn gevonden om deze uitgangsvraag te beantwoorden. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.
Referenties
- Baruah S, Bajpai M. Effect of FFP transfusion on International Normalized Ratio in liver disease patients. Indian J Hematol Blood Transfus 2018 Oct;34(4):719-722.
- De Pietri L, Bianchini M, Montalti R, et al. Thrombelastography-guided blood product use before invasive procedures in cirrhosis with severe coagulopathy: A randomized, controlled trial. Hepatology. 2016;63(2):566-73. PubMed PMID: 26340411.
- Intagliata NM, Argo CK, Stine JG, Lisman T, Caldwell SH, Violi F; faculty of the 7th International Coagulation in Liver Disease. Concepts and Controversies in Haemostasis and Thrombosis Associated with Liver Disease: Proceedings of the 7th International Coagulation in Liver Disease Conference. Thromb Haemost 2018 Aug;118(8):1491-1506. doi: 10.1055/s-0038-1666861. Epub 2018 Jul 30.
- Li J, Han B, Li H, Deng H, Méndez-Sánchez N, Guo X, Qi X. Association of coagulopathy with the risk of bleeding after invasive procedures in liver cirrhosis. Saudi J Gastroenterol 2018 Jul-Aug;24(4):220-227. doi: 10.4103/sjg.SJG_486_17.
- Napolitano G, Iacobellis A, Merla A, Niro G, Valvano MR, Terracciano F, Siena D, Caruso M, Ippolito A, Mannuccio PM, Andriulli A. Bleeding after invasive procedures is rare and unpredicted by platelet counts in cirrhotic patients with thrombocytopenia. Eur J Intern Med 2017 Mar;38:79-82. doi: 10.1016/j.ejim.2016.11.007. Epub 2016 Dec 15.
- Northup PG, Caldwell SH. Coagulation in liver disease: a guide for the clinician. Clin Gastroenterol Hepatol 2013 Sep;11(9):1064-74. doi: 10.1016/j.cgh.2013.02.026. Epub 2013 Mar 16.
- Shah A, Amarapurkar D, Dharod M, Chandnani M, Baijal R, Kumar P, Jain M, Patel N, Kamani P, Gautam S, Shah N, Kulkarni S, Doshi S. Coagulopathy in cirrhosis: A prospective study to correlate conventional tests of coagulation and bleeding following invasive procedures in cirrhotics. Indian J Gastroenterol 2015 Sep;34(5):359-64.
- Stellingwerff M, Brandsma A, Lisman T, Porte RJ. Prohemostatic interventions in liver surgery. Semin Thromb Hemost 2012 Apr;38(3):244-9. doi: 10.1055/s-0032-1302440. Epub 2012 Feb 17.
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies (cohort studies, case-control studies, case series))1
This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.
Research question: Is er een indicatie voor (en zo ja, hoeveel) profylactische plasmatransfusie bij patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen die een ingreep moeten ondergaan?
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
De Pietri, 2016 |
Type of study: RCT
Setting: Gastroenterology Unit and/or at the Liver Transplant Center of the University of Modena and Reggio Emilia
Country: Italy
Source of funding: Not reported |
Inclusion criteria: Age between 18 and 80 years; histological or imaging-proven liver cirrhosis of any etiology; and INR >1.8 and/or PLT <50 3 109/L.
Exclusion criteria: ongoing bleeding; previous or current thrombotic events defined as any documented blood clot in a venous or arterial vessel; antiplatelet or - coagulant therapy at the time of enrollment or that had been discontinued less than 7 days before evaluation for the study; presence of documented infection or sepsis according to ACCP-SCCM criteria18; or hemodialysis in the previous 7 days.
N total at baseline: Intervention: 30 Control: 30
Important prognostic factors2: age ± SD: I (SOC): 58.6 ± 12.1 C (TEG): 57.8 ± 9.4
Sex (%): I (SOC): 22 (73.3) M C (TEG): 16 (53.3) M
Groups comparable at baseline? No significant differences in terms of age, sex, clinical features, cirrhosis prognostic scores, and clotting parameters were present between the two study groups at baseline. |
Describe intervention (standard-of-care (SOC) group):
Patients in the TEG group received FFP at a dose of 10 mL/kg of ideal body weight when r time was greater than 40 minutes and they would receive platelet transfusion in the amount of 1 apheresis unit (i.e., the equivalent of six or more units of platelets from whole blood, 3-6 3 1011 platelets) when MA was shorter than 30 mm. |
Describe control (thromboelastography (TEG) group):
In the SOC group, all patients received FFP and/or PLT: Patients received FFP at the dose of 10 mL/kg of ideal body weight when the INR was higher than 1.8 and/or received PLT in the amount of 1 unit when platelet count was below 50 3 109/L.
|
Length of follow-up: After patient discharge, assessment of his or her condition was performed weekly by phone call for 90 days after procedure.
Loss-to-follow-up: No
Incomplete outcome data: No
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Postprocedure bleeding (defined as overt bleeding or hemoglobin drop requiring transfusion with a target of 8 g/dL)
Postprocedure bleeding occurred in only 1 patient. This patient was scheduled to have large-volume paracentesis followed by albumin replacement. Preprocedure blood tests were: INR 2.03; PLT count 111 3 109/L; aPTT 1.35; hemoglobin (Hb) 12.5; bilirubin 14.3 mg/dL; creatinine 12.58 mg/dL; R of 17.3 minutes; and an MA of 33.9 mm. He was randomized to the SOC group and received 900 mL of FFP (ideal weight of the patient was calculated at 83 kg). The day after paracentesis, the patient experienced a rapid drop in Hb levels (9 g/day). A diagnostic tap showed hemoperitoneum. The patient was treated with 2 units of packed red cells and an infusion of 800 mL of FFP and survived.
Side-effects No transfusion side effects were reported in the TEG group, whereas an allergic reaction during FFP infusion occurred in the SOC group (3.3%).
Mortality: Fifteen patients died within 90 days from the procedure, 8 in the TEG group (26.6%) and 7 (23.3%) in the SOC group. |
|
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures.
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors ((potential) confounders).
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls.
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders.
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
De Pietri, 2016 |
Randomization was performed electronically by block of 4 in a 1:1 rate. |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely, no losses to follow up. |
Unlikely |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Hall, 2016 |
Betreft niet specifiek patiënten met leverinsufficiëntie/leverfalen. |
|
Barton, 2016 |
Betreft geen systematisch review. Zoekstrategie, in/exclusiecriteria, gegevens over geïncludeerde artikelen, risk of bias assessment ontbreken. |
|
Yang, 2012 |
Review beantwoordt een bredere uitgangsvraag. Betreft geen review naar alleen patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen die een ingreep moeten ondergaan. En betreft zowel profylactisch als therapeutische plasmatoediening. Daarnaast komen de uitkomstmaten niet overeen. |
|
Guay, 2006 |
Review beantwoordt niet de uitgangsvraag. Betreft geen profylactische plasmatransfusie bij patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen die een ingreep moeten ondergaan. Daarnaast voldoet review niet aan methodologische kwaliteit, zoekstrategie, in/exclusiecriteria, risk of bias en beschrijving van studies ontbreken. |
|
Baruah, 2018 |
Betrof niet de gewenste uitkomstmaat (change in INR). Daarnaast is de groep die profylactische transfusies ontving voor een ingreep, in vergelijking met het totaal, te klein (27,4%). |
|
Rocha, 2017 |
Betreft een studieprotocol |
|
Lu, 2017 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag. Betreft geen interventie. De studie geeft een overzicht wanneer plasma is toegediend en bij wie, welke indicatie de patiënten hadden om plasma te ontvangen. Daarnaast worden niet de gewenste uitkomstmaten gerapporteerd. |
|
Lee, 2017 |
Controlegroep ontbreekt. |
|
Mahmoud, 2015 |
Studie beantwoordt een bredere uitgangsvraag. De review includeerde niet alleen studies die plasma vs geen plasma/alternatief vergeleken in patiënten met coagulopathie veroorzaakt door leverinsufficiëntie/leverfalen. Studies werden ook geïncludeerd wanneer de controlegroep een gezonde groep betrof, daarnaast werden ook studies geïncludeerd die operatieve methodes vergeleken; trans-radial access vs trans-femoral access vergeleken. |
|
Cocero, 2015 |
Betreft niet de juiste interventie; betrof fibrin glue en PRGF |
|
Puchalski, 2013 |
Populatie betreft niet alleen leverpatiënten; afzonderlijke analyse voor leverpatiënten ontbreekt. |
|
Stanca, 2010 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag; controlegroep ontving intranasal desmopressin. |
|
Ramsey, 2006 |
Betreft geen systematische review; zoekstrategie, in/exclusiecriteria, gegevens over geïncludeerde artikelen, risk of bias assessment ontbreken. |
|
Chekrizova, 2006 |
Controlegroep ontbreekt. |
|
Dara, 2005 |
Populatie betreft niet alleen leverpatiënten; afzonderlijke analyse voor leverpatiënten ontbreekt. Daarnaast komt de interventie niet overeen; betreft niet alleen profylactische plasmatoediening. |
|
Fan, 2003 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag; betreft een andere vergelijking. De studie zet uiteen wat de verschillen zijn tussen de patiënten die na een right lobe live donor liver transplantation zijn blijven leven ten opzichte van de patiënten die zijn overleden. |
|
Williamson, 1999 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag; controlegroep ontving ook plasma. |
|
Beck, 1994 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag; controlegroep ontving ook plasma. Tevens werden niet de gewenste uitkomstmaten gerapporteerd. |
|
Medina, 2018 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag; betreft geen profylactische plasmatransfusie. |
|
Elkholy, 2017 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag; betreft een studie over uitkomsten na een living donor liver transplantation. Betreft geen profylactische plasmatransfusie. |
|
Kwon, 2016 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag; controlegroep zonder plasma ontbreekt. |
|
Morita, 2014 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag; betreft geen profylactische plasmatransfusie. Maar betreft een studie over incidentie en timing van severe pulmonary edema tijdens orthotopic liver transplant. |
|
Unal, 2013 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag; betreft geen profylactische plasmatransfusie, maar betreft een studie naar de risicofactoren bij patiënten met en zonder hepatic artery thrombosis na levertransplantatie. |
|
Levesque, 2012 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag; betreft een studie over pulmonary complications na een levertransplantatie, maar betreft geen profylactische plasmatransfusie. |
|
Esmat, 2012 |
Interventie komt niet overeen. Betreft een studie naar risicofactoren op bloedingen na een levertransplantatie. Betreft geen profylactische plasmatransfusie. |
|
Vivarelli, 2004 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag; betreft een studie naar de risicofactoren op hepatic artery thrombosis na levertransplantatie. Betreft geen profylactische plasmatransfusie. |
|
Li, 2002 |
Beantwoordt niet de uitgangsvraag; betreft een studie naar risicofactoren op acute respiratory distress na een levertransplantatie; betreft geen profylactische plasmatransfusie; |
|
Friedman, 1989 |
Betreft niet de juiste vergelijking; profylactisch plasma vs geen plasma werd niet geanalyseerd. |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 15-10-2020
Laatst geautoriseerd : 26-06-2020
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doel
De transfusierichtlijn geeft ten eerste antwoorden op grote uitgangsvragen over wie, wanneer, hoe, hoeveel en met welke producten getransfundeerd wordt en wat daarvan volgens wetenschappelijk onderzoek aan voordelig/nadelig resultaat verwacht mag worden. Na het bepalen van de wetenschappelijke waarde van dit onderzoek, worden uiteindelijk aanbevelingen opgesteld, gebaseerd op de conclusies van het wetenschappelijke onderzoek en na het beschouwen van een additionele context van bijvoorbeeld kosten- ethische, maatschappelijke of wettelijke overwegingen. Deze aanbevelingen zijn bedoeld om verantwoord en wenselijk handelen voor leden van de beroepsgroep te definieren in de voorkomende dagelijkse klinische praktijk. Echter, er kan beargumenteerd altijd afgeweken worden van de algemene aanbevelingen en gekozen worden voor een meer op de individuele patient afgestemde ondersteuning.
Doelgroep
Naast de genoemde beoogde gebruikers van de richtlijn is de richtlijn ook bedoeld en van waarde voor de collega’s van de nationale bloedvoorzieningsorganisatie Sanquin.
Samenstelling werkgroep
Voor de herziening van de richtlijn zijn er in 2016 zes multidisciplinaire werkgroepen ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij patiënten die een bloedtransfusie nodig hebben. Een stuurgroep, bestaande uit de voorzitters van de deelprojecten, coördineerde de werkgroepen.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep Plasmatransfusies
- Dr. J.W.P.H (Hans) Soons, laboratoriumspecialist klinische chemie, voorzitter, NVKC
- Dr. E.A.M. (Erik) Beckers, internist-hematoloog/ transfusiespecialist, NIV
- Drs. K.A. (Klasien) Bergman, kinderarts-neonatologie, NVK
- Dr. M. (René) van Hulst, ziekenhuisapotheker, NVZA
- Prof. dr. K. (Karina) Meijer, internist-hematoloog, NIV
- Dr. M.C.A. (Marcella) Müller, internist-intensivist, NVIC
- Dr. E.C.M. (Lizzy) van Pampus, internist-hematoloog/transfusiespecialist, NIV
- Dr. M. (Marjolein) Peters, kinderarts-hematoloog, NVK
- Drs. K.M.E.M. (Koen) Reyntjens, anesthesioloog, NVA
Werkgroep Transfusiereacties en gerelateerde aandoeningen
- Dr. M.R. (Martin) Schipperus, internist-hematoloog, voorzitter, NIV
- Dr. J.L.P. (Hans) van Duijnhoven, laboratoriumspecialist klinische chemie, NVKC
- Drs. C.T. (Christian) Favoccia, anesthesioloog, NVA
- Prof dr. C.J. (Karin) Fijn van Draat, hoogleraar kinderhematologie/ senior onderzoeker Sanquin research, NVK
- G.H. (Judith) Lie, hemovigilantiefunctionaris, weefselvigilantiecoördinator, NVML
- Dr. T. (Tanja) Netelenbos, internist-hematoloog, NIV
- M.R. (Michaela) van Bohemen, verpleegkundige n.p., hemovigilantieconsulent V&VN (vanaf juli 2018)
- Dr. J. (Jennita) Slomp, laboratoriumspecialist klinische chemie en hematologie, NVKC
- Dr. D. (Dik) Versteeg, arts-microbioloog, NVMM (tot juli 2018)
- Dr. J. H. (Jan) Marcelis arts-microbioloog, NVMM (vanaf juli 2018)
- Dr. A.P.J. (Alexander) Vlaar, internist-Intensivist, NVIC
- Dr. J.C. (Jo) Wiersum-Osselton, TRIP hemo- en biovigilantie, landelijk coördinator, , arts M&G, NVDG
Met ondersteuning van:
- Drs. E.E. (Eva) Volmeijer, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, projectleider
- Drs. T. (Tessa) Geltink, junior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. R. (Roy) Elbers, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- S. (Sonja) Wouters, projectsecretaresse Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Voorzitters (kerngroep) |
||||
|
M. Schipperus |
Internist-hematoloog (100%) |
Voorzitter Bestuur Stichting TRIP (Transfusie in patiënten), onbetaald |
ITP-onderzoek gefinancierd door AMGeN Advisory board Novartis |
Lid participeert niet in besluitvorming omtrent producten van AMGEN of Novartis. |
|
A. Koopman- van Gemert |
Anesthesioloog |
Diverse functies bij nationale en internationale commissies bv Concilium, Stuurgroep antistolling, examencommissie et cetera Internationaal lid van de Europese examencommissie |
-Participatie in de PETS-studie van het EMC, geen financiële relatie. -Participatie in verschillende onderzoeken (geen financiële relatie en geen direct verband bloedtransfusie) -Organisatie symposia met sponsoring (geen directe financiële relatie en direct verband bloedtransfusie) |
Geen restricties |
|
J.J. Zwaginga |
Hematoloog LUMC (Leiden), Transfusiespecialist, Hoogleraar transfusiegeneeskunde |
-Penningmeester VHL=Vereniging Hematologische laboratoria -Voorzitter van de benigne hematologische werkgroep van NVvH |
-Sprekershonoraria Viforpharma (ijzer: medicatie kan transfusies uitsparen) -Wetenschappelijke adviesraad: Novantis (ijzerchelatie kan transfusie gemedieerde ijzerstapeling opheffen) - Gilead: CLL medicatie webcast geen relatie met transfusiebeleid PI van meerdere Sanquin onderzoeken ogv - allumminisatie door RBC transfusies - ijzertoxiciteit door bloedtransfusies - bloedings IRM (voldoende) plaatjestransfusies et cetera |
Lid participeert niet in besluitvorming omtrent Novartis en wanneer SANQUIN-studies worden geïncludeerd waarbij lid een van de auteurs is |
|
E. Beckers |
Internist-hematoloog/transfusiespecialist MUMC + Maastricht |
Bestuurslid Ned. Ver. Bloedtransfusie, onbetaald - Bestuurslid Ned. Ver. Hematologie, onbetaald - Lid adviesraad TRIP (Transfusie Reacties in Patiënten), onbetaald - Lid Landelijke Gebruikers Raad Sanquin, onbetaald - Lid Stuurgroep TiN studie (Trombocytopathie in Nederland) |
Project 'Predictors of Bleeding' externe financiering door Bayer
Transparantieregister.nl: sprekers vergoeding van Roche; gastvrijheidsbijdrage van: Roche, Pfizer, Sanquin en Bayer |
Lid participeert niet in besluitvorming omtrent producten van Bayer en Roche en wanneer specifiek de studie "predictors of bleeding" (gefinancierd door Bayer) worden geïncludeerd |
|
J. Slomp |
Laboratorium specialist Klinische Chemie en hematologie MST/Medlon |
-Bestuurslid VHL - onbetaald -Bestuurslid NVvH - onbetaald -Werkgroep Bloedtransfusie VHL (vz.) onbetaald -Lid LGR onbetaald - - Lid Expert committee TRIP (onbetaald) |
-Medical Advisory Board Janssen: advies omtrent bloedtransfusie bij patiënten die daratumumab gebruiken, betaald - In samenwerking met UMCU en VU bezig om een landelijk protocol op te stellen voor bloedtransfusie en daratumumab |
Lid participeert niet in besluitvorming omtrent productn van Janssen (daratumumab) |
|
H. Soons |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, St. Anna Ziekenhuis (1 fte) en Kempenhaeghe (detachering vanuit St. Anna Ziekenhuis)
|
-Bestuur Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie (NVB), voorzitter, onbetaald -Bestuur Transfusie Reacties in Patiënten (TRIP), secretaris, vacatiegeld - Medisch Advies Raad Sanquin (MAR), lid, vacatiegeld -Lid Landelijke Gebruikersraad Sanquin (LGR), onbetaald |
|
Geen restricties |
|
Werkgroep laboratoriumaspecten |
||||
|
H. de Wit |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie en Hematologie, Certe |
-Bestuurslid/ penningmeester Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusue (onbetaald) - Bestuurslid/ penningmeester Stichting Vrienden van de NVB (onbet aald) |
|
Geen restricties |
|
K. de Vooght |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie, Hoofd Patiëntenzorg LKCH ad interim |
Bestuurslid/ penningmeester Stichting TRIP (onbetaald) - Bestuurslid/voorzitter Stichting vrienden van de Utrechtse bloedbank (onbetaald) - Lid Werkgroep Consortium Transfusiegeneeskundig Onderzoek (onbetaald) - Lid PROTON II Adviesraad (onbetaald) - Lidmaatschap NVB - Lidmaatschap NVvH - Docent OKU (Onderwijs Kring Utrecht) (betaald) -Docent PAO Farmacie (betaald) -Lid Wetenschappelijke commissie NVB/TRIP symposium (onbetaald) |
|
Geen restricties |
|
C. Folman |
Manager Laboratorium Erytrocytenserologie (Sanquin) |
- Docent Hogeschool Arnhem en Nijmegen, betaald - Lid TRIX-werkgroep, onbetaald - Secretaris werkgroep Bloedtransfusie van de VHL (Vereniging Hematologische Laboratoriumdiagnostiek), onbetaald - Lid Expert Committee TRIP (Transfusie Reacties In Patiënten), onbetaald -Lid wetenschappelijke commissie NVB (Nederlandse Vereniging voor Bloedtransfusie), onbetaald" |
- Dienstverband Sanquin - werkzaam in expertiselaboratorium waar onderzoek wordt gericht voor derden op het gebied van bloedtransfusie |
Werkgroeplid is geen trekker/primaire auteur bij uitspraken over diagnostiek.
|
|
M. de Haas |
-Bijzonder hoogleraar Translationele Immunohematologie (bezoldiging Sanquin, onbezoldigd aangesteld bij LUMC -Clustermanager Immunohematologie Diagnostiek |
- Secretaris NVB (tot mei 2017) |
-Dienstverband Sanquin -Hoofd van een expertiselaboratorium dat ingezet zou kunnen worden door derden voor het uitvoeren van (uit de richtlijn voortkomende) laboratoriumdiagnostiek |
Werkgroeplid is geen trekker/primaire auteur bij uitspraken over diagnostiek.
|
|
H. Russcher |
Laboratoriumspecialist Klinisch Chemie en Hematologie, in het Erasmus MC en Havenziekenhuis |
- Auditor RvA i.h.k.v. ISO 15189:2012 voor medische laboratoria - Betaald |
|
restricties t.a.v. producten van Roche diagnostiek.Gebruikersraad geen belangen tav Sanquin, geen restriicties |
|
N. Som |
Senior hoofdanaliste bloedtransfusiedienst VUmc |
- Hemovigilantiecoördinator Vumc |
|
Geen restricties |
|
J. Lie |
-Stafadviseur hemovigilantie 24,8 uur -Weefselvigil antiecoördinator 7,2 uur" |
-Contactpersoon voor landelijk Bureau TRIP: meldingen transfusiereacties en bijwerkingen - Voorzitter landelijk Hemovigilantoe Platform Nederland (vanaf 2016, eerder lid, mede oprichter HPN), onbetaald - Voorzitter en oprichter Regionaal Hemovigilantie Platform Zuidoost - BestuursLid NVB |
|
Geen restricties |
|
Werkgroep Anemie |
||||
|
A. Van Gammeren |
Laboratoriumspecialist Klinische Chemie
|
|
|
Geen restricties
|
|
N. Juffermans |
Intensivist |
Chief editor Netherlands Journal of Critical Care, vergoeding |
|
Geen restricties
|
|
K. Bergman |
Kinderarts-neonatologie, Beatrix kinderziekenhuis, UMCG ten Groningen (0,9fte). Als kinderarts-neonatologie voorzitter van het Regioteam Perinatale Audit Noord Nederland (Perined). Deze functie (0,1fte) wordt uitgeoefend binnen de UMCG aanstelling. |
-Lid programmacommissie Prenatale screening infectieziekten en erytrocyten-immunisatie RIVM namens NVK (vacatiegeld) -Lid werkgroep neonatale infectieziekten sectie neonatologie NVK (onbetaald) -Projectcommissielid ZonMw project: Introduction of Audit generated Changes in perinatal care using ""Tailored"" implementation strategies. (ACTion-project) (onbetaald) =Projectcommissielid 5 genes per minute, afdeling Medische genetica, UMCG, Groningen (onbetaald) |
|
Geen restricties
|
|
P. te Boekhorst |
Internist-Hematoloog / Transfusiespecialist
|
Medisch Adviesraad Sanquin, Lid, Vacatiegeld
|
In verleden: - Gastvrijheid Firma Alexion - Adviesraad Firma AmgeN (ITP) |
Lid participeert niet bij besluitvorming omtrent ITP |
|
B. Biemond |
Internist-hematoloog |
|
|
Geen restricties |
|
L. Oosten |
Hematoloog, Afdeling Immunohematologie & Bloedtransfusie bij het Leids Universitair Medisch Centum |
|
|
Geen restricties |
|
K. Fijn van Draat |
-Hoogleraar kinderhematologie AMC - Senior onderzoeker Sanquin Research |
VIDI selectiecommissie ZONMW, onbetaald (wel vacatievergoeding) |
Lid van de stuurgroep van de PLANET-2 studie die onderzoek doet naar triggers van trombocytentransfusie bij neonatenop de Neonatale Intensive Care Unit. PLANET-2 ontvangt geen sponsoring van de farmaceutische industrie |
Geen restricties |
|
Werkgroep trombocytentransfusies |
||||
|
A. Vlaar |
- Internist-Intensivist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam - Principal investigator Infusion related morbidity and mortality in the critically ill |
- Klinisch brug figuur Sanquin, onbetaald
|
Onderzoek gefinancierd door NWO, ZonMW, Sanquin: PI van de PACER studie (onder andere): hierbij worden trombotriggers voor invasieve ingrepen aangehouden. |
Geen restricties (ten aanzien van PACER studie: geen tegengesteld belang. Studie wordt niet gepubliceerd binnen termijn afronding richtlijn). |
|
l. van Pampus |
Internist-hematoloog-transfusiespecialist Radboudumc |
- Vice voorzitter hemovigilantiekamer TRIP (onbezoldigd)
|
Tegemoetkoming verblijfkosten Dublin (Ierland) het 17th Annual NATA Symposium on Patient Blood Management, Haemostasis and Thrombosis (NATA 2016) cf de CGR-rgels. |
Geen restricties |
|
G. Jansen |
Internist-hematoloog, afdeling Hematologie, Erasmus MC |
Post doctoraal onderzoeker bij afdeling Plasmaeiwitten, Sanquin Bloedvoorziening. Gastvrijheidovereenkomst, onbetaald |
"1) Naam project: ""Surface sialic acid is critical for platelet survival"" Financier: Sanquin Product and Process development (PPOC nr. 13-019). Bedrag: 499.000 euro. Rol: AIO project 2013-2018. Principal investigator en co-promotor
Toelichting: van dit geld is een OIO aangesteld (Mw M. Rijkers) die in dienst van Sanquin (1,0 fte) dit onderzoek verricht" |
Bij onderwerp sialic acid en trombocytenoverleving geen trekker /betrokkenheid opstellen aanbevelingen |
|
J.L. Kerkhoffs |
Internist - Hematoloog (0,8 FTE)
|
Transfusie-specialist / transfusie research (0,2 FTE) via Sanquin
|
Op Sanquin verricht ik klinisch transfusie onderzoek wat deels gefinancieerd wordt door de industrie TerumoBCT: PI van de PREPAReS studie, een RCT naar de klinische effectiviteit van trombocyten concentraten behandeld met een pathogeen-reductie proces (Mirasol, TERUMO BCT).
|
Restricties t.a.v. producten behandeld met pathogeen reductie proces en biomarkers. Deze onderwerpen zijn vooralsnog niet geprioriteerd voor de richtlijn, dus geen restricties nodig.
|
|
R. Schutgens |
Internist-hematoloog
|
Lid van Medische Adviesraad patiëntenvereniging ITP |
-Speakersfee (voor instituut) en/of unrestricted research grant en/of lid advisory board van: Bayer, Baxalta, CSL Behring, NovoNordisk, Sanquin, Pfizer, Bristol-Meyers Squibb -Principal Investigator van de Trombocytopathie in Nederland (TiN) studie, mede gefinancierd door een unrestricted grant van Sanquin - deelname (in UMCU) ontwikkeling PACT en U-PACT (geen financieel belang) |
Geen betrokkenheid vragen bij bloedplaatjesfunctietest (PACT). Deze onderwerpen zijn vooralsnog niet geprioriteerd voor de richtlijn, dus geen restricties nodig. |
|
M. Coppens |
Internist-vasculaire geneeskunde
|
- Diverse naschollingen en adviesraden (allen incidenteel) aangaande directe orale anticoagulantie georganiseerd door de fabrikanten van deze middelen, te weten Boehringer Ingelheim, Bayer, Pfizer, Bristol-Meyers Squibb, Daiichi Sankyo. Deze diensten zijn betaald, waarbij het geld naar mijn instituut gaat - Adviesraad aangaande 'The future of hemophilia treatment' georganiseerd door CSL Behring. Twee maal een advisory board; in 2015 en 2016. Deze diensten zijn betaald waarbij geld naar instituut gaat. CSL Behring produceert o.a. Haemocomplettan P (fibrinogeenconcentraat) en Beriplex (vierfactorenconcentraat). De huidige richtlijn zal mogelijk off-label gebruik van deze 2 middelen gaan bespreken. De genoemde adviesraad richtte zich op hemofilie A en B en de producten Haemocomplettan P en Beriplex zijn hier niet aan de orde geweest." |
Lid van de Stuurgroep van de Trombopathie in Nederland studie (geen financiele belangen). -Sanquin Blood Supply: Prothrombin Complex Concentrate (PCC) for the immediate reversal of the anticoagulant effects if new oral anticoagulants in emergency situations. Sanquin Blood Supply is producent van Cofact, een PCC, - CSL Behring: Biomarkers to detect subclinical arthropathy and predict long-term clinical arthropathy in patients with hemophilia. This project was awarded a 2016 Heimburger Award. CSL Behring produceert zowel Haemocomplettan P (fibrinogeenconcentraat) als Beriplex (een PCC), Dit project is gecofinancierd door CSL Behring, maar hebben geen betrekking op Haemocomplettan P noch Beriplex. |
Geen betrokkenheid opstellen aanbevelingen t.a.v. fibrinogeenconcrentraat en vierfactoren concentraat |
|
E. Lopriore |
Sectiehoofd Neonatologie WAKZ/LUMC |
Lid bloedtransfusiecommissie LUMC |
Onderzoek gefinancieerd door Sanquin: 1. PROC 12-012-027: Matisse studie: RCT in neonaten naar twee verschillende triggers voor trombocyten transfusies 50 vs 25; Promovenda: Suzanne Gunnink 2. PROC 16-33: Promotie onderzoek naar Rhesus hemolytische ziekt: Promovenda: Isabelle Ree |
Geen restricties |
|
H. van Ommen (meelezer) |
Kinderhematoloog |
|
'- PI Einstein junior (Bayer) Behandeling trombose bij kinderen - PI Hokusai kinderen (Daiichi Sankyo) Behandeling trombose bij kinderen - Nationaal coördinator BMS studie Apixaban ter preventie van trombose bij kinderen met een hartafwijking |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afstemming met de Patiëntenfederatie, Stichting Zeldzame Bloedziekten en Oscar Nederland. Deze verenigingen zijn uitgenodigd voor de invitational conference (knelpuntenanalyse) voorafgaand aan deze herziening en hebben input geleverd voor de te prioriteren vragen. De verenigingen hebben aangegeven graag in de commentaarfase de conceptrichtlijn te ontvangen voor commentaar. Tevens zal in de eindfase van deze richtlijn nog worden overlegd over de communicatie aan patiënten en of er nog aanvullende teksten voor patiënten kunnen worden opgesteld.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan zal bij afronding van de richtlijn te vinden zijn bij de aanverwante producten. De werkgroep zal tevens de interne kwaliteitsindicatoren die bij de Richtlijn bloedtransfusie 2011 zijn opgesteld beoordelen en indien nodig door ontwikkelen.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitters van de werkgroepen en de adviseurs de knelpunten. De werkgroepen beoordeelden de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Bloedtransfusiebeleid (2011) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door patiëntenverenigingen en andere aanwezigen tijdens de Invitational conference. De werkgroepen stelden vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitters en de adviseurs concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn in de werkgroepen besproken waarna de werkgroepleden de definitieve uitgangsvragen hebben vastgesteld. Vervolgens inventariseerden de werkgroepen per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroepen waardeerden deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroepen tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en systematische reviews (Medline). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje “Overwegingen”.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en de weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn word aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroepen. Naar aanleiding van de commentaren word de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroepen. De definitieve richtlijn word aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2012.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.