Kinderwens en zwangerschap bij nierziekten

Initiatief: NIV Aantal modules: 27

Indicatie voor nierbiopsie bij zwangere vrouwen met chronische nierschade

Uitgangsvraag

Wanneer is er een indicatie voor nierbiopsie tijdens de zwangerschap?

Aanbeveling

Zie niet af van een nierbiopsie in de zwangerschap als daar een goede indicatie voor is, aangezien de risico’s van echogeleide nierbiopsie met automatische biopteur in de zwangerschap vergelijkbaar zijn met de risico’s buiten de zwangerschap.

 

Verricht bij een zwangere patiënte alleen een nierbiopt als ander onderzoek geen duidelijkheid kan geven over de oorzaak van het nierfalen/de proteïnurie én vooraf duidelijk is dat de uitslag van het biopt kan leiden tot een verandering van de behandeling en mede daardoor langer in stand houden van de zwangerschap, waarbij de belangrijkste mogelijke indicaties zijn:

  • ernstig nefrotisch syndroom in 1e of 2e trimester;
  • nefrotisch syndroom met progressieve nierinsufficiëntie in alle trimesters;
  • verdenking op acute glomerulonefritis bij patiënten met progressieve nierinsufficiëntie met glomerulaire erytrocyturie al dan niet in combinatie met proteïnurie;
  • verdenking op acute rejectie bij patiënten met een transplantaatnier.

 

Verricht bij patiënten met postpartum persisterende niet-nefrotische range proteïnurie zonder (progressieve) nierinsufficiëntie pas een nierbiopt minimaal 6 maanden postpartum in verband met grote kans op spontaan herstel van zwangerschapsgerelateerde glomerulaire afwijkingen in deze periode.

Overwegingen

Indicaties voor een nierbiopt tijdens de zwangerschap

Alvorens te besluiten tot een nierbiopt bij een zwangere patiënt is het essentieel dat vooraf wordt bepaald of de uitslag van het biopt bij deze patiënte in dit stadium van de zwangerschap tot een verandering van de behandeling zou kunnen leiden. Als deze vraag met ‘nee’ wordt beantwoord, zou moeten worden afgezien van een nierbiopt (Day, 2008). In geval van niet-nefrotische proteïnurie bij een patiënt zonder progressieve nierinsufficiëntie en zonder verschijnselen van een systemische autoimmuunziekte zou een biopt bijvoorbeeld moeten worden uitgesteld tot na de zwangerschap.

Zoals ook eerder beschreven (zie de module ‘Diagnostiek van acute nierinsufficiëntie in de zwangerschap’) kan in een deel van de patiënten een diagnose worden gesteld met behulp van specifieke laboratoriumbepalingen (immunologische bepalingen, selectiviteitsindex) en daarmee een biopsie in de zwangerschap veelal overbodig maken.

In de regel zijn de belangrijkste indicaties voor een biopsie tijdens de zwangerschap beperkt tot de volgende indicaties:

  1. ernstig nefrotisch syndroom in 1e of 2e trimester;
  2. nefrotisch syndroom met progressieve nierinsufficiëntie in alle trimesters;
  3. verdenking op acute glomerulonefritis bij patiënten met progressieve nierinsufficiëntie met glomerulaire erytrocyturie al dan niet in combinatie met proteïnurie;
  4. verdenking op acute rejectie bij patiënten met een transplantaatnier.

In de regel zijn de belangrijkste indicaties voor een biopsie bij patiënten postpartum hetzelfde als bij patiënten die niet zwanger zijn geweest met uitzondering van persisterende niet-nefrotische range proteïnurie zonder (progressieve) nierinsufficiëntie, die alleen pathologisch is als deze langer dan 6 maanden na de partus persisteert. In dergelijke gevallen dient minimaal 6 maanden gewacht te worden voordat een nierbiopsie wordt verricht.

 

Nierbiopt en pre-eclampsie

Een nierbiopt heeft geen rol in de diagnostiek van pre-eclampsie (Lindheimer, 1987). Tegelijkertijd kan er een goede reden bestaan voor een biopt als op basis van klinische gegevens en ander niet invasief (laboratorium) onderzoek geen onderscheid kan worden gemaakt tussen pre-eclampsie en een primaire nierziekte. Dit onderscheid is juist essentieel omdat de enige afdoende behandeling voor pre-eclampsie bestaat uit het (voortijdig) beëindigen van de zwangerschap. De amenorroeduur is essentieel bij de besluitvorming, aangezien pre-eclampsie zelden tot nooit voorkomt voordat de termijn van 20 weken is bereikt. Het klassieke histopathologische beeld dat bij een pre-eclampsie wordt gezien bestaat uit glomerulaire endotheelzwelling en daardoor obstructie van de glomerulaire capillairen met subendotheliale deposities (‘glomeruloendotheliose’ (Packham, 1988)). Gewoonlijk verdwijnen deze afwijkingen binnen 3-6 maanden postpartum. Een andere studie toonde aan dat dergelijke afwijkingen niet alleen bij pre-eclampsie optreden maar, weliswaar in mindere mate, ook bij gezonde zwangeren en hypertensieve zwangeren zonder proteïnurie gevonden kunnen worden (Wide-Swensson, 2007). Indien bij een biopsie afwijkingen worden gezien die niet passen bij pre-eclampsie zou dit kunnen leiden tot een andere therapie voor de moeder en daarmee minder (iatrogene) prematuriteit.

Na een amenorroeduur van 32 weken is de foetale overleving hoog; er is daarom gesuggereerd dat na deze termijn bij een ‘harde’ nefrologische indicatie voor een nierbiopt kan worden overwogen om de bevalling voortijdig in te leiden en het nierbiopt uit te stellen tot na de bevalling (Chen, 2001).

De voordelen voor de moeder en de risico’s voor het kind van inleiden bij een dergelijk vroege termijn zullen in multidisciplinair verband en met de zwangere moeten worden besproken, zodat gezamenlijke besluitvorming kan plaatsvinden.

 

Risico’s van een nierbiopsie en bevindingen tijdens de zwangerschap

Tot en met de jaren ’90 van de vorige eeuw werden nierbiopten nog niet echogeleid verricht. Om deze reden zijn de risico’s van deze procedure uit de literatuur van destijds niet goed te vergelijken met de risico’s wanneer gebruik wordt gemaakt van echografie met automatische biopteur. Bovendien wordt in de oudere publicaties de gevolgde procedure (wel of niet echogeleid) niet beschreven.

De meest recente data in de literatuur komen uit een Italiaanse review (Piccoli, 2013). In deze studie werd naar literatuur gezocht uit de periode 1980 tot 2011; dit leverde een selectie op van artikelen waarin in totaal 243 nierbiopten zijn beschreven die gedurende de zwangerschap werden verricht en 1236 biopten die postpartum werden verricht. De meeste geïncludeerde studies zijn gedateerd; zeer waarschijnlijk is in deze studies niet-echogeleid gebiopteerd.

In de studies waarin het aantal complicaties werd beschreven bedroeg de totale incidentie van ‘major bleeding’ na de biopsie 2% (4/197 gevallen; na 23 tot 26 weken amenorroeduur); in deze 4 gevallen was een bloedtransfusie noodzakelijk en bij één patiënte ook een embolisatie van een bloedende arterie.

In 66% van de gevallen waarin het biopt werd verricht vanwege een glomerulonefritis of pre-eclampsie werd de behandeling gewijzigd naar aanleiding van de bevindingen (Piccoli, 2013).

In dit review werden 2 studies opgenomen waarin alle patiënten echogeleid werden gebiopteerd (Che, 2001; Wide-Swensson, 2007) en een studie waarin dat gold voor een deel van de patiënten (Day, 2008). In deze 3 studies werden vrijwel geen complicaties van de nierbiopsie gezien: 1x retroperitoneaal hematoom waarvoor coiling en 2x macroscopische hematurie zonder noodzaak tot interventie bij totaal 88 zwangere patiënten.

 

Er is daarnaast een aantal meer gedateerde artikelen dat resultaten rapporteert van nierbiopten die grotendeels werden genomen in de periode voor het jaar 2000. Destijds werden nierbiopten nog niet echogeleid verricht en om die reden kunnen de risico’s van de procedure niet goed worden vergeleken met die in de huidige praktijk.

Samenvattend lijkt het verrichten van een nierbiopt tijdens de zwangerschap op basis van de (beperkte hoeveelheid) beschikbare literatuur relatief veilig. Het risico op complicaties lijkt niet duidelijk hoger te zijn dan buiten de zwangerschap met een kans op ‘major bleeding’ van circa 2%.

 

Rationale van aanbevelingen

Er bestaat een redelijke hoeveelheid literatuur over de indicaties en risico’s van een nierbiopsie bij zwangere patiënten. Op basis van de beschikbare gegevens lijkt het erop dat een nierbiopt in de zwangerschap niet veel meer risico’s met zich meebrengt dan een biopt bij een niet zwangere patiënt. Essentieel is om vooraf te bepalen of de uitslag van een nierbiopt bij een bepaalde amenorroeduur zal leiden tot een verandering van de behandeling van de patiënt. Indien dit niet het geval is moet, althans op dat moment, van een biopsie worden afgezien.

Onderbouwing

Niet van toepassing. Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, omdat de werkgroep van mening is dat deze vraag zich niet goed laat beantwoorden middels een literatuursamenvatting. Om tot aanbevelingen voor deze uitgangsvraag te komen is wel gezocht naar recente reviewartikelen en meta-analyses.

  1. Agrawal, S., Cerdeira, A. S., Redman, C., & Vatish, M. (2018). Meta-Analysis and Systematic Review to Assess the Role of Soluble FMS-Like Tyrosine Kinase-1 and Placenta Growth Factor Ratio in Prediction of Preeclampsia: The SaPPPhirE Study. Hypertension, 71(2), 306-316. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10182.
  2. Ahmed, R., Dunford, J., Mehran, R., Robson, S., & Kunadian, V. (2014). Pre-eclampsia and future cardiovascular risk among women: a review. J Am Coll Cardiol, 63(18), 1815-1822.
  3. Butticè S, Laganà A, Vitale S. (2017). Ureteroscopy in pregnant women with complicated colic pain: Is there any risk of premature labor?Arch Ital Urol Androl. 2017 Dec 31;89(4):287-292
  4. Chen, H. H., Lin, H. C., Yeh, J. C., & Chen, C. P. (2001). Renal biopsy in pregnancies complicated by undetermined renal disease. Acta Obstet Gynecol Scand, 80(10), 888-893. doi:10.1034/j.1600-0412.2001.801004.x.
  5. Covella, B., Vinturache, A. E., Cabiddu, G., Attini, R., Gesualdo, L., Versino, E., & Piccoli, G. B. (2019). A systematic review and meta-analysis indicates long-term risk of chronic and end-stage kidney disease after preeclampsia. Kidney Int, 96(3), 711-727. doi:10.1016/j.kint.2019.03.033
  6. Day, C., Hewins, P., Hildebrand, S., Sheikh, L., Taylor, G., Kilby, M., & Lipkin, G. (2008). The role of renal biopsy in women with kidney disease identified in pregnancy. Nephrol Dial Transplant, 23(1), 201-206. doi:10.1093/ndt/gfm572.
  7. Fakhouri, F., Roumenina, L., Provot, F., Sallee, M., Caillard, S., Couzi, L.,. Fremeaux-Bacchi, V. (2010). Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol, 21(5), 859-867. doi:10.1681/ASN.2009070706
  8. Fakhouri, F., Vercel, C., & Fremeaux-Bacchi, V. (2012). Obstetric nephrology: AKI and thrombotic microangiopathies in pregnancy. Clin J Am Soc Nephrol, 7(12), 2100-2106. doi:10.2215/CJN.13121211.
  9. Fakhouri, Fadi, et al. "Management of thrombotic microangiopathy in pregnancy and postpartum: report from an international working group." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 136.19 (2020): 2103-2117.
  10. Gammill, H. S., & Jeyabalan, A. (2005). Acute renal failure in pregnancy. Crit Care Med, 33(10 Suppl), S372-384. doi:10.1097/01.ccm.0000183155.46886.c6.
  11. Hamilton, P., Myers, J., Gillham, J., Ayers, G., Brown, N., & Venning, M. (2014). Urinary protein selectivity in nephrotic syndrome and pregnancy: resurrection of a biomarker when renal biopsy is contraindicated. Clin Kidney J, 7(6), 595-598. doi:10.1093/ckj/sfu103
  12. Harel Z, McArthur E, Hladunewich et al. Serum Creatinine Levels Before, During, and After Pregnancy. Research Letter. JAMA 2019; 321 (2) 205-6
  13. Ishii H, Aboumarzouk O, Somani B. (2014). Current status of ureteroscopy for stone disease in pregnancy. Urolithiasis (2014) 42:1–7
  14. Jim, B., & Garovic, V. D. (2017). Acute Kidney Injury in Pregnancy. Semin Nephrol, 37(4), 378-385. doi:10.1016/j.semnephrol.2017.05.010.
  15. Kleinrouweler, C. E., Wiegerinck, M. M., Ris-Stalpers, C., Bossuyt, P. M., van der Post, J. A., von Dadelszen, P.,... Collaboration, E. C. (2012). Accuracy of circulating placental growth factor, vascular endothelial growth factor, soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin in the prediction of pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis. BJOG, 119(7), 778-787. doi:10.1111/j.1471-0528.2012.03311.x.
  16. Krauss, T., Pauer, H. U., & Augustin, H. G. (2004). Prospective analysis of placenta growth factor (PlGF) concentrations in the plasma of women with normal pregnancy and pregnancies complicated by preeclampsia. Hypertens Pregnancy, 23(1), 101-111. doi:10.1081/PRG-120028286.
  17. Lindheimer, M. D., & Davison, J. M. (1987). Renal biopsy during pregnancy: 'to b... or not to b...?'. Br J Obstet Gynaecol, 94(10), 932-934. doi:10.1111/j.1471-0528.1987.tb02265.x
  18. Maynard, S. E., Min, J. Y., Merchan, J., Lim, K. H., Li, J., Mondal, S.,... Karumanchi, S. A. (2003). Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest, 111(5), 649-658. doi:10.1172/JCI17189.
  19. McDonald, S. D., Malinowski, A., Zhou, Q., Yusuf, S., & Devereaux, P. J. (2008). Cardiovascular sequelae of preeclampsia/eclampsia: a systematic review and meta-analyses. Am Heart J, 156(5), 918-930. doi:10.1016/j.ahj.2008.06.042.
  20. Moore, A. G., Young, H., Keller, J. M., Ojo, L. R., Yan, J., Simas, T. A., & Maynard, S. E. (2012). Angiogenic biomarkers for prediction of maternal and neonatal complications in suspected preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med, 25(12), 2651-2657. doi:10.3109/14767058.2012.713055.
  21. Packham, D. K., Mathews, D. C., Fairley, K. F., Whitworth, J. A., & Kincaid-Smith, P. S. (1988). Morphometric analysis of pre-eclampsia in women biopsied in pregnancy and post-partum. Kidney Int, 34(5), 704-711. doi:10.1038/ki.1988.236.
  22. Piccoli, G. B., Daidola, G., Attini, R., Parisi, S., Fassio, F., Naretto, C.,... Todros, T. (2013). Kidney biopsy in pregnancy: evidence for counselling? A systematic narrative review. BJOG, 120(4), 412-427. doi:10.1111/1471-0528.12111.
  23. Pourrat, O., Coudroy, R., & Pierre, F. (2015). Differentiation between severe HELLP syndrome and thrombotic microangiopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura and other imitators. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 189, 68-72. doi:10.1016/j.ejogrb.2015.03.017.
  24. Rolfo, A., Attini, R., Nuzzo, A. M., Piazzese, A., Parisi, S., Ferraresi, M.,... Piccoli, G. B. (2013). Chronic kidney disease may be differentially diagnosed from preeclampsia by serum biomarkers. Kidney Int, 83(1), 177-181. doi:10.1038/ki.2012.348.
  25. Sibai, B. M., & Ramadan, M. K. (1993). Acute renal failure in pregnancies complicated by hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets. Am J Obstet Gynecol, 168(6 Pt 1), 1682-1687; discussion 1687-1690. doi:10.1016/0002-9378(93)90678-c.
  26. Türk C, Petrík A, Sarica K, et al. (2020). EAU guidelines on interventional treatment for urolithiasis. https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Urolithiasis-2020v5.pdf Van Hook, J. W. (2014). Acute kidney injury during pregnancy. Clin Obstet Gynecol, 57(4), 851-861. doi:10.1097/GRF.0000000000000069.
  27. Wide-Swensson, D., Strevens, H., & Willner, J. (2007). Antepartum percutaneous renal biopsy. Int J Gynaecol Obstet, 98(2), 88-92. doi:10.1016/j.ijgo.2007.03.049.
  28. Wiles, K., Chappell, L. C., Lightstone, L., & Bramham, K. (2020). Updates in Diagnosis and Management of Preeclampsia in Women with CKD. Clin J Am Soc Nephrol. doi:10.2215/CJN.15121219.
  29. Williams, W. W., Jr., Ecker, J. L., Thadhani, R. I., & Rahemtullah, A. (2005). Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 38-2005. A 29-year-old pregnant woman with the nephrotic syndrome and hypertension. N Engl J Med, 353(24), 2590-2600. doi:10.1056/NEJMcpc059031.
  30. Zeisler, H., Llurba, E., Chantraine, F., Vatish, M., Staff, A. C., Sennstrom, M.,... Verlohren, S. (2016). Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. N Engl J Med, 374(1), 13-22. doi:10.1056/NEJMoa141483

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 11-09-2021

Laatst geautoriseerd  : 11-09-2021

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Nieuwe nefrologische problemen tijdens de zwangerschap

NIV

2020

2025

5 jaar

NIV en NVOG

Nieuwe literatuur


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nierpatiënten Vereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn heeft tot doel te komen tot een uniforme en zo mogelijk evidence based aanpak van de begeleiding en behandeling van vrouwen met CNS gedurende de zwangerschap, maar ook in de periode vooraf aan de zwangerschap (preconceptie) en gedurende de bevalling, en de periode van lactatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met CNS en zwangerschap. Daarnaast is de richtlijn ook bedoeld voor zorgverleners die in aanraking komen met patiënten met CNS en een kinderwens, en patiënten met CNS en een neonaat.

 

Primair is deze richtlijn bedoeld voor internisten(nefrologen) en gynaecologen, maar zal ook zeker relevant zijn voor huisartsen, verloskundigen, klinisch genetici, diëtisten en alle andere zorgverleners die actief zijn in de ketenzorg rondom zwangerschap en geboorte.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met chronische nierschade (CNS) die zwanger willen worden of zijn.

 

De werkgroep leden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Dr. H.W. (Henk) van Hamersvelt, internist-nefroloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV/NFN (voorzitter)
  • Dr. A.T. (Titia) Lely, gynaecoloog-perinatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht en Wilhelmina Kinder Ziekenhuis, Utrecht, NVOG (vice-voorzitter)
  • Dr. M.F.C. (Margriet) de Jong, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV/NFN
  • Dr. O.W.H. (Olivier) van der Heijden, gynaecoloog-perinatoloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVOG
  • Dr. Y.K.O. (Onno) Teng, internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NFN
  • Dr. A.M. (Albertien) van Eerde, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, VKGN
  • Dr. R. (Renate) Bosma, internist, Medisch Centrum Amersfoort, Amersfoort, NIV/NFN
  • Dr. H. (Heleen) Grootjans, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV/NFN
  • Dr. R. (Rob) van der Pas, internist-nefroloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV/NFN
  • Dr. I.W.H. (Inge) van Empel, gynaecoloog-perinatoloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVOG
  • Dr. E. (Ellen) Nijkamp, gynaecoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVOG
  • Drs. M. (Merlijn) Wind, gynaecoloog in opleiding, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVOG

 

Namens Nierpatiënten Vereniging Nederland

  • Dr. K. (Karen) Prantl, patiëntvertegenwoordiger en beleidsmedewerker, NVN (Nier)
  • Dr. K. (Kim) van Ierssel, patiëntvertegenwoordiger en ervaringsdeskundige, NVN (Nier)

 

Met ondersteuning van

  • Dr. I.M. (Irina) Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroep leden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroep leden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Achternaam werkgroeplid

Hoofdfunctie

Nevenwerkzaamheden

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Extern gefinancierd onderzoek

Intellectuele belangen en reputatie

Overige belangen

Getekend op

Actie

Lely

Gynaecoloog / peronatoloog WKZ

0,7: Raad commissie ZonMw
- subsidies beoordelen

geen

geen

geen

Deelnemer van landelijke werkgroep PARTOUT (Pregnancy After Renal Transplantation), onbetaald; de werkgroep ontvangt geen financiering

geen

12-9-2017

geen

Van der Heijden

Gynaecoloog-perinatoloog
Radboudumc Nijmegen

geen

geen

geen

geen

Deelnemer van landelijke werkgroep PARTOUT (Pregnancy After Renal Transplantation), onbetaald; de werkgroep ontvangt geen financiering

geen

5-12-2017

geen

de Jong

Internist-nefroloog UMCG

Lid richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald

geen

geen

geen

Deelnemer van landelijke werkgroep PARTOUT (Pregnancy After Renal Transplantation), onbetaald; de werkgroep ontvangt geen financiering

geen

30-1-2018

geen

Teng

Internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum 1,0 ft

geen

geen

geen

geen

geen

geen

4-2-2018

geen

Prantl

Beleidsmedewerker, nierpatiënten vereniging Nederland

geen

geen

geen

geen

geen

geen

5-2-2018

geen

Eerde

Klinisch geneticus UMC Utrecht

geen

geen

geen

Ik heb subsidies voor wetenschappelijk onderzoek van Nierstichting Nederland en van Fonds Nuts - Ohra ontvangen

Ik ben als klinisch geneticus expert op gebied van erfelijke nierziekten en coördinator van het Europees erkende expertise

centrum voor erfelijke nierziekten in het UMC Utrecht en van de polikliniek erfelijke nierziekten. Mijn directe patiëntenzorg richt zich op mensen met een mogelijke nierziekte. ik draag bij aan patiënten-/publieksvoorlichting, onderwijs en richtlijnen met betrekking tot erfelijke nierziekte

geen

8-2-2018

geen

Bosma

Internist MC Amersfoort

geen

geen

nee

nee

nee

nee

30-1-2018

geen

Hamersvelt

Internist-nefroloog Afdeling Nierziekten, Radboudumc Nijmegen

Voorzitter richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald, Lid Registratiecommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald, Lid bestuur Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald

geen

geen

geen extern gefinancierd onderzoek gerelateerd aan deze richtlijn

geen

geen

8-2-2018

geen

Ierssel

Ervaringsdeskundige vrijwilliger

geen

geen

geen

geen

geen

geen

5-2-2018

geen

Grootjans

Internist-nefroloog (in opleiding tot 27-3-2019)
Arts onderzoeker UMCG (per 15-4-2019)

geen

geen

geen

geen

geen

geen

15-4-2019

geen

Wind

Gynaecoloog in opleiding

geen

geen

geen

geen

geen

geen

30-4-2019

geen

Van der Pas

Internist-nefroloog i.o., Radboudumc

geen

geen

geen

geen

geen

geen

30-4-2019

geen

Van Empel

Gynaecoloog en fellow perinatologie, Radboudumc

Bestuurslid werkgroep perinatologie en maternale ziekten van de NVOG - niet betaald

geen

geen

geen

geen

geen

12-6-2019

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van de Nierpatiëntenvereniging Vereniging Nederland. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging Nierpatiëntenvereniging Vereniging Nederland en Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de module “Organisatie van zorg”. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, om de registratielast niet toe te laten nemen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens werden stakeholders uitgenodigd voor een knelpuntenbijeenkomst (Invitational conference).

 

De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter, vice-voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Hieronder zijn de beoogde vragen en richtlijnmodules beschreven:

 

Preconceptie

  1. Waar (eerste, tweede of derde lijn) moeten patiënten met chronische nierschade en kinderwens /zwangerschap gecounseld en gecontroleerd worden op basis van risico op maternale en/of foetale complicaties.

2. Wat is de plaats van preconceptionele counseling voor patiëntes met CNS en een kinderwens.

  1. Hoe moet preconceptionele counseling vormgegeven worden?
  2. Wanneer moet gestart worden met preconceptionele counseling?

3. Welke patiënten komen in aanmerking voor preconceptionele genetische counseling?

  1. Vrouwen met een erfelijke nierziekte.
  2. Mannen met een erfelijke nierziekte.
  3. Vrouwen en mannen met een verdenking op, maar nog geen bewezen erfelijke nierziekte.
  4. Wat is de plaats van preïmplantatie genetische diagnostiek?

4. Wat is de plaats van de verschillende geassisteerde voortplantingstechnieken bij patiëntes met CNSen een kinderwens?

Gedurende de zwangerschap –patiëntes die dialyseren

5. Hoe dient de begeleiding van zwangere vrouwen die nierfunctie vervangende therapie ondergaan eruit te zien?

  1. Welke vorm van dialyse heeft de voorkeur?
  2. Welk dialyseschema en welke dialyse-efficiëntie is vereist?
  3. Speciale eisen aan nierfunctie vervangende therapie behandeling tijdens zwangerschap

6. Wat is de plaats van geavanceerd ultrageluid onderzoek (GUO) bij zwangeren met CNS en wanneer moet dat plaatsvinden?

Gedurende zwangerschap – preventie

7. Welke interventies zijn zinvol om de kans op pre-eclampsie te verkleinen bij zwangere patiënten met chronische nierschade?

  1. Welke medicamenteuze opties kunnen het risico op pre-eclampsie verminderen bij patiënten met CNS?
  2. Welke dieetmaatregelen kunnen de kans op pre-eclampsie bij patiënten met CNS verminderen?

8. Welke dieetbeperkingen en andere non-farmacologische interventies zijn zinvol/noodzakelijk bij verschillende groepen zwangere patiënten met chronische nierschade

  1. Zoutbeperking
  2. Eiwitbeperking
  3. Andere beperkingen

Gedurende zwangerschap – behandeling

9. Hoe dient de behandeling van hypertensie bij zwangere patiënten met chronische nierschade gedurende de verschillende trimesters eruit te zien?

In hoeverre wijkt behandeling van hypertensie bij zwangere patiënten met chronische nierschade vóór de zwangerschap en tijdens de verschillende trimesters van de zwangerschap (inclusief pre-eclampsie) af van de MDR hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap

  1. Welke antihypertensiva zijn toegestaan en veilig tijdens de zwangerschap?
  2. Wat is streefwaarde van bloeddruk preconceptioneel en tijdens zwangerschap bij patiënten met chronische nierschade met en zonder proteïnurie?
  3. Welke diuretische behandeling kan in de verschillende trimesters gegeven worden bij ontwikkeling van natriumretentie in het kader van een nefrotisch syndroom of ernstige nierfunctiestoornis. Welke diuretica passeren placenta in verschillende trimesters en kunnen risico op polyhydramnion verhogen?
  4. Welke antihypertensiva hebben voorkeur bij patiënten met proteïnurie voor de zwangerschap?
  5. Welke antihypertensiva hebben de voorkeur in de lactatiefase bij patiënten met en zonder proteïnurie ?
  6. Met welke bloeddrukwaarden mogen patiënten veilig zwanger worden?
    1. Hoe hoog is het risico op complicaties voor moeder en kind bij verschillende bloeddruk niveaus?

10. Wat is de plaats van immunosuppressieve behandeling van patiënten met chronische nierschade tijdens zwangerschap?

  1. Welke immuunsuppressiva zijn toegestaan in verschillende trimesters van zwangerschap?
  2. Hoe moet de dosering van deze middelen aangepast worden in de verschillende trimesters?
  3. Wat is de plaats van preventieve antibiotische behandeling bij patiënten die asymptomatisch drager zijn van een streptococcen-B infectie, en immunosuppressiva gebruiken?
  4. Welke biologicals met nefrologische indicatie (Alemtuzumab, Belatacept, Eculizumab, rATG, Rituximab) kunnen veilig gegeven worden in verschillende trimesters van zwangerschap.

11. Behandeling van bijkomende nefrologische problemen bij patiënten met chronische nierschade tijdens zwangerschap?

  1. Behandeling van bloedarmoede bij zwangere patiënten met chronische nierschade
      1. In welke trimesters kan EPO veilig gegeven worden en welke streefwaarde voor het Hb dient daarbij nagestreefd te worden
      2. Zijn er andere streefwaardes voor de ijzerparameters bij CNS tijdens zwangerschap?
      3. Onder welke voorwaarden kunnen parenterale ijzerpreparaten gegeven worden?
      4. Wat is de grens voor het Hb voor bloedtransfusie en welke voorzorgen zijn er nodig bij bloedtransfusie?
  2. In hoeverre wijkt beleid ten aanzien van antistolling bij zwangere patiënten met CNS af van de MDR antistolling?
  3. In hoeverre wijkt beleid ten aanzien van behandeling van diabetes mellitus bij zwangere patiënten met CNS af van diabetesbehandeling in NIV richtlijn diabetes en zwangerschap?

12. Benadering van nieuwe nefrologische problemen (proteïnurie/nefrotisch syndroom of TMA) in verschillende trimesters van zwangerschap?

  1. Hoe kan onderscheid gemaakt worden tussen pre-eclampsie en primair nefrologisch probleem. In hoeverre zijn nieuwe markers zoals sFLT1:PIGF ratio daarbij behulpzaam?
  2. Diagnostiek en behandeling
  3. Indicatie voor nierbiopsie tijdens zwangerschap

Bevalling en lactatieperiode

13. Hoe dient het beleid eruit te zien rondom de bevalling van een zwangere met CNS?

  1. Welke manier van bevallen is veilig?
  2. Hoe dient het medicatie-beleid durante partu eruit te zien?
  3. Wat is de plaats van navelstrengbloed afname?
  4. Wat dient er na de bevalling te worden besproken?
  5. Hoe moet de nierfunctie worden vervolgd?
  6. Wanneer dient de ontwikkeling van het kind te worden vervolgd door een kinderarts?

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroep leden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiënten perspectief zijn opgenomen in de zoekverantwoording.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten samen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat meeste aanbevelingen niet hard genoeg waren en er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G.,... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E.,... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Volgende:
Beleid bij bevalling