Welke antihypertensiva zijn toegestaan en veilig tijdens de zwangerschap?

Bij deze subvraag ”welke antihypertensiva zijn toegestaan en zijn veilig tijdens de zwangerschap” gaat het niet specifiek over zwangeren met CNS, maar over de veiligheid van de verschillende antihypertensiva in de zwangerschap in het algemeen. Er zijn geen prospectieve, gecontroleerde studies die de veiligheid van verschillende antihypertensiva in de zwangerschap vergelijken bij vrouwen met CNS. Daarom heeft de richtlijnwerkgroep de MDR “Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap” uit 2011 als uitgangspunt genomen voor het beantwoorden van deze subvraag.

• In deze richtlijn wordt geadviseerd dat methyldopa, labetalol en nifedipine de middelen zijn die de voorkeur verdienen voor de behandeling van hypertensie in de zwangerschap alsook om dosering en combinatiegebruik van deze middelen vast te leggen in een lokaal protocol.
• Ten aanzien van RAS-remmers wordt in 2011 geadviseerd deze niet in de zwangerschap te gebruiken en behandeling hiervan preconceptioneel aan te passen.
• In deze MDR uit 2011 wordt echter voornamelijk ingegaan op behandeling van (ernstige) hypertensie tijdens de zwangerschap en is er slechts minimale aandacht voor behandeling van pre-existente hypertensie in de preconceptionele fase en in het 1^e en vroege 2^e trimester waar teratogene effecten van anti-hypertensiva van veel groter belang zijn.
• Er wordt in deze MDR uit 2011 in het geheel niet ingegaan op specifieke behandeling van patiënten met hypertensie in het kader van CNS of relevante comorbiteit.
• Verder ontbreken uiteraard de recente uiterst relevante gegevens uit de CHIPS trial uit 2015, die heeft aangetoond dat behandeling van hypertensie tot waarde van 135/85mmHg veilig is in de zwangerschap (zie ook uitgangsvraag 9B).

Methyldopa, bètablokkers en dihydropyridine calciumantagonisten

Anno 2020 zijn methyldopa, labetalol en nifedipine nog steeds de middelen die het meest frequent worden voorgeschreven in het 2^e deel van de zwangerschap, omdat er verreweg de meeste ervaring mee is en de praktijk heeft bewezen dat deze antihypertensiva zonder al te veel risico’s gebruikt kunnen worden in deze fase van de zwangerschap. Er is niet duidelijk één van de drie middelen superieur ten opzichte van de anderen en bij medicatiekeuze zullen de voor- en nadelen zorgvuldig moeten worden afgewogen:

• Voor methyldopa laten diverse prospectieve studies zien dat er geen verhoogd risico is op congenitale afwijkingen, noch een relatie met groeivertraging (Hoeltzenbein, 2017; Abalos, 2014; Sibai, 1990; Weitz, 1987). Dit geldt ook voor methyldopa gestart voor conceptie (Hoeltzenbein, 2017). Geboortegewicht was wel lager bij methyldopa, maar dit kan goed een gevolg zijn van de onderliggende chronische hypertensie en bijbehorende co-morbiditeit zoals hoge BMI en diabetes mellitus (Hoeltzenbein, 2017). Uit secundaire analyse van de CHIPS trial is gebleken dat methyldopa bij start vóór 2^e trimester in vergelijking met labetalol leidt tot minder small-for-gestational-age baby’s (geboortegewicht< 10^e percentiel) (aOR 0.54, 95% CI 0.32 tot 0.92). Ook bij toepassing in 2^e en 3^e trimester bleek methyldopa ten opzichte van labetalol geassocieerd te zijn met gunstigere maternale en foetale uitkomsten, maar deze effecten waren niet meer significant na correctie voor patiënten waarbij de methyldopa vervangen was door labetalol of een ander antihypertensivum (Magee, 2016). In de CHIPS trial werd keuze voor antihypertensivum echter overgelaten aan behandelend arts en bovenstaande data suggereren dat patiënten met minder ernstige vormen van hypertensie met methyldopa behandeld werden en dat gunstige effecten van methyldopa daar (grotendeels) een gevolg van zijn geweest (selection bias by indication).
  Een mogelijk nadeel van methyldopa is dat het minder effectief blijkt bij de behandeling en/of het voorkomen van ernstige hypertensie, vergeleken met labetalol (NNT 12, 95%-CI 6 tot 275) (Abalos, 2014) en nifedipine retard (Easterling, 2019).
  Verder kan methyldopa vervelende (centrale) bijwerkingen geven zoals vermoeidheid, sufheid, duizeligheid en neerslachtigheid. Ongeveer 1 op de 6 vrouwen switcht om die reden van antihypertensivum (Redman, 1977). Ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam, hoewel methyldopa een verhoogd risico lijkt te geven op een postpartum depressie (Nayak, 2018).
  Als laatste kan preconceptionele toepassing van methyldopa als valse precursor aanleiding geven tot hyperprolactinemie met amenorrhoe (Steiner, 1976).

• Labetalol en andere bètablokkers geven geen verhoogd risico op congenitale afwijkingen in het algemeen (OR 1.00, 95% 0.91 tot 1.10) (Yakoob, 2013; Bergman, 2018). Over de relatie tussen bètablokkers en specifieke afwijkingen (hartafwijkingen, schizis, neurale buisdefecten en foetale multicysteuze nierdysplasie) is de literatuur niet eenduidig. Op basis van registry data is er mogelijk een relatie tussen labetalol en foetale multicysteuze nierdysplasie, maar de kans hierop zou dan erg laag zijn (absoluut risico 1 op 500 kinderen blootgesteld aan labetalol). Volgens het Bijwerkingencentrum Lareb (https://www.lareb.nl/) hebben labetalol en metoprolol de voorkeur in de zwangerschap. Ook bisoprolol lijkt veilig te kunnen worden gebruikt. In een prospectieve studie met 339 vrouwen die bisoprolol gebruikt hadden in het eerste trimester werd geen verhoogd risico aangetoond voor congenitale afwijkingen noch voor miskramen (Hoeltzenbein, 2018). Qua bijwerkingen wordt labetalol doorgaans goed verdragen, waarschijnlijk beter dan methyldopa (Alabos, 2014).
  Het belangrijkste nadeel van bètablokkers in het algemeen is waarschijnlijk de gevonden relatie met verminderd geboortegewicht (SGA) (Cochrane review van Magee & Duley, 2003; Fitton, 2017). Veruit het grootste deel van de gegevens komt echter uit grotendeels retrospectieve cohort studies met gebrek aan goede controlegroep. Hierdoor is het moeilijk te zeggen of de groeivertraging gevolg is van toepassing van de bètablokker in het algemeen of door het onderliggend grondlijden (de hypertensie), hetgeen op zichzelf ook geassocieerd is met foetale groeirestrictie.
  Het is in dit kader nog onduidelijk of verschil in farmacokinetische/ farmacodynamische eigenschappen (wateroplosbaarheid, beta-1 selectiviteit, intrinsieke sympaticomimetische activiteit (ISA) of bijkomende alfa-blokkade) van belang zijn bij het mogelijk negatieve effect van bètablokkers op geboortegewicht. Opvallend hierbij is dat de veronderstelde sterk negatieve effecten van de wateroplosbare bètablokker atenolol gebaseerd zijn op één zeer kleine trial met slechts 33 patiënten uit 1990 (Butters, 1990). In een grote retrospectieve cohort studie in Californië waren hydrofiele atenolol en lipofiele alfa-1/niet selectieve bètablokker labetalol echter ook geassocieerd met een hoger risico op laag geboortegewicht (respectievelijk 18% en 24%) dan lipofiele beta-1 selectieve metoprolol (13.3%) en niet-selectieve propranolol (7.6%) (Duan, 2018).
  Verschillen in farmacokinetische/ farmacodynamische eigenschappen (wateroplosbaarheid, beta-1 selectiviteit, intrinsieke sympaticomimetische activiteit (ISA) of bijkomende alfa-blokkade) hebben invloed op de bijwerkingen zoals nachtmerries bij lipofiele bètablokkers en orthostatische duizeligheidsklachten bij bijkomende alfa-blokkade en kunnen reden zijn om een bètablokker met een ander farmacokinetische/farmacodynamische eigenschap te kiezen.
  Pindolol, een niet-selectieve lipofiele bètablokker met intrinsieke sympathicomimetische activiteit, verlaagt de perifere vaatweerstand zonder dat het invloed heeft op de maternale hartfrequentie en cardiac output en ook niet op de foetale hemodynamiek (Räsänen, 1995; Lunell, 1984). Waar in een kleine vergelijkende studie bij atenolol een verhoogde weerstand in de arteria umbilicalis werd gemeten, bleef de utero- en umbilicoplacentaire vaatweerstand bij pindolol onveranderd (Räsänen, 1995). Ellenbogen (1986) beschrijft gunstige effecten op de nierfunctie (stijging GFR, daling serum kreatinine) vergeleken met methyldopa. Pindolol valt volgens de oude FDA-classificatie in categorie B, wat betekent dat er geen schadelijkheid is aangetoond. Hoewel er veel meer ervaring is met labetalol in de zwangerschap, lijkt er geen reden om vrouwen die preconceptioneel goed ingesteld zijn op pindolol bij kinderwens om te zetten naar labetalol en lijkt pindolol een goede alternatieve bètablokker voor patiënten die bijwerkingen hebben op labetalol
  Gebruik van bètablokkers ten tijde van partus geeft een iets verhoogd risico op neonatale hypoglycemie (4.3% versus 1.2% in controlegroep) en kortdurende bradycardie (1.6% versus 0.5% in controlegroep) (Bateman, 2016). Dit is de reden waarom kortdurende observatie van de neonaat met controle van hartritme en glucose geregeld in ziekenhuizen wordt toegepast als moeder ten tijde van de partus is blootgesteld aan een bètablokker.

• Calciumantagonisten worden al zo’n 30 jaar gebruikt om hypertensie in de zwangerschap te behandelen, waarbij verreweg de meeste ervaring is met nifedipine met gereguleerde afgifte (mga) en dit wordt ook aangeraden in vele richtlijnen (MDR NVOG, Webster 2019; NICE, Butalia, 2018).
  Echter, betrouwbare literatuur over gebruik van nifedipine in het eerste trimester is niet beschikbaar. Twee kleine studies lieten geen teratogeniciteit zien (Magee, 1996; Weber-Schoendorfer,2008). Over amlodipine, net als nifedipine ook een dihydropyridine calciumantagonist met een gunstig hemodynamisch profiel, verscheen in 2019 een kleine studie (amlodipinegroep n=48) die geen verhoogd risico liet zien na amlodipine-blootstelling in het eerste trimester vergeleken met de groepen zonder medicatie en met andere antihypertensiva (Mito, 2019). Belangrijk voordeel van nifedipine is de effectiviteit in de preventie en behandeling van ernstige hypertensie in 2^e helft van de zwangerschap (Easterling, 2019; Abalos, 2014). Wel kan voor zwangeren de toename van oedeem in de enkels, met name door hogere doseringen dihydropyridine calciumantagonisten zoals nifedipine en amlodipine, een erg storende bijwerking zijn (Rosenthal, 2002; Palmer, 2015), die bovendien onderscheid met pre-eclampsie kan bemoeilijken.
  Bij gebruik in tweede helft van de zwangerschap zijn geen schadelijke effecten op de foetus of in de neonatale of zuigelingenperiode beschreven (Briggs, drug in Pregnancy and Lactation Database).
  Kortwerkende nifedipine preparaten en andere snel werkende orale calciumantagonisten dienen vermeden te worden vanwege hun acute en vaak onvoorspelbare bloeddrukverlagende effect, en daarmee ook op de placentaire flow (Brown, 2002), en reflex activatie van het sympatische zenuwstelsel. In de systematic review en meta-analyse van Kahn (2010) wordt de veiligheid van calciumantagonisten in de zwangerschap onderzocht. Echter, door de grote heterogeniteit van de 269 geïncludeerde studies zijn de gerapporteerde incidentiecijfers van de bijwerkingen en ernstige neveneffecten niet betrouwbaar te noemen. Zo werden de calciumantagonisten in de meerderheid voorgeschreven vanwege dreigende vroeggeboorte (met bijbehorend intensiever doseringsschema) en minder vaak voor hypertensieve problematiek. Wel kan gesteld worden dat nifedipine in hogere dosering (> 60mg/dag) veel vaker gepaard gaat met flushing (17 versus 9%), braken (18 versus 3%) en hypotensie (39 versus 5%) dan in lagere doseringen. Ernstige foetomaternale neveneffecten, zoals abruptio placentae (6%, 95%-CI 3 tot 9%), maternale respiratoire distress (2%, 95%-CI 1 tot 4%), longoedeem (1%, 95%-CI 0 tot 3%) en abnormaal CTG (2%, 95%-CI 1 tot 4%) zijn zeldzaam en worden vaker gezien bij hoge dosering. Het is aannemelijk dat deze gerapporteerde ernstige foetomaternale neveneffecten (grotendeels) toe te schrijven zijn aan de vaak grote onderliggende problemen (dreigende vroeggeboorte, pre-eclampsie), hetgeen lang niet altijd uit de geïncludeerde studies is op te maken.
  Vrijwel alle bewijs over veiligheid van dihydropyridine calciumantagonisten zoals nifedipine en amlodipine is afkomstig uit studies waar deze middelen gestart zijn (laat) in 2e trimester in verband met dreigende vroeggeboorte of in 3e trimester in verband met zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie of pre-eclampsie. Er is derhalve onvoldoende bewijs dat deze middelen ook veilig zijn in 1e trimester, alhoewel praktijkervaring en de kleine gepubliceerde onderzoeken (Magee, 1996; Weber-Schoendorfer,2008; Mito, 2019) geen belangrijke problemen hebben laten zien. In individuele gevallen kan derhalve reeds preconceptioneel met deze middelen gestart worden als er geen goede alternatieven beschikbaar zijn.

Diuretica, RAS-remmers en ARBs

• Diuretica hebben als doel een negatieve vochtbalans te bewerkstelligen door direct op de natrium transportkanalen in de nier in te grijpen en verlagen bloeddruk tevens door vasodilatatie in de arteriolen. Juist vanwege het toegenomen risico op volumedepletie (Sibai, 1984) zijn diuretica gecontraïndiceerd voor de behandeling van zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie in het 2^e deel van de zwangerschap en hypertensie in het kader van pre-eclampsie bij een vaak ook nog groeivertraagde foetus.
  Zoals eerder beschreven speelt natriumretentie bij patiënten met CNS een belangrijke rol bij het ontstaan en onderhouden van de hypertensie bij CNS, zodat er bij veel patiënten met CNS een indicatie is voor behandeling met diuretica. Zoals uitgebreid besproken bij de module 'Diuretische behandeling in de verschillende trimesters' hebben onderzoeken in het verre verleden aangetoond dat preconceptioneel gestarte thiazidediuretica geen nadelige effecten op de uitkomst van de zwangerschap hebben. Om die reden wordt het als zinvol en veilig beschouwd om thiazides bij patiënten met CNS op indicatie door te gebruiken indien zij preconceptioneel al gebruikt werden (Al-Balas, 2009; Collins, 1985). Het is onwaarschijnlijk dat thiazide- of lisdiuretica samenhangen met congenitale afwijkingen (Olesen, 2001). In een meta-analyse van gerandomiseerde studies werd geen nadelig foetaal of maternaal effect waargenomen (Collins, 1985). Deze review verstrekte geen informatie over de foetale groei. Een Cochrane review liet zien dat het starten van een thiazide diureticum voor de zwangerschap bij gezonde zwangeren zonder CNS geen meerwaarde heeft in de preventie van pre-eclampsie, maar wel vaak bijwerkingen van misselijkheid en braken geeft (Churchill, 2007).
  De meeste obstetrische ervaring is er met het thiazide diureticum hydrochloorthiazide. Bij gebruik van thiazides zijn er wel enkele case reports gepubliceerd die bij neonaten een associatie suggereren met trombocytopenie, hypokaliëmie en geelzucht (Collins, 1985), maar er kan hier sprake zijn van publicatiebias.
  Naast thiazidediuretica kan er een relatief harde nefrologische indicatie zijn voor amiloride, dat door blokkade van het epitheliale natrium kanaal (ENaC) in de distale tubulus als kaliumsparend diureticum kan compenseren voor hypokaliëmie door thiazidediuretica en een aantal genetisch bepaalde tubulaire aandoeningen.
  Amiloride kan waarschijnlijk veilig in de zwangerschap gebruikt worden (Briggs, drugs in Pregnancy and Lactation Database), maar dit advies is gebaseerd op slechts 5 case reports met goede uitkomst en 1 surveillance study waar 28 kinderen tijdens de zwangerschap blootgesteld waren aan amiloride, waarbij er 2 major congenital defects werden gevonden, terwijl er maar 1 was verwacht.
  Amiloride vormt ook een belangrijk onderdeel van de behandeling van hypokaliëmie en hypomagnesiëmie bij patiënten met Bartter en Gitelman syndroom (erfelijke tubulaire defecten in natrium en chloride reabsorptie in respectievelijk lis van Henle en distale tubulus), alsook bij de behandeling van hypokaliëmie bij patiënten met ziekte van Liddle (overexpressie epitheliale natriumkanaal (ENaC) in distale tubulus) en patiënten met primair hyperaldosteronisme.
  Verder zou amiloride een belangrijk middel kunnen zijn om de natriumretentie bij (ernstige) proteïnurie bij CNS-patiënten tegen te gaan, omdat de verhoogde glomerulaire permeabiliteit voor eiwitten zoals plasminogeen en urokinase-type plasminogeen activator leidt tot verhoogde concentraties van serine proteases in de tubulus, die proteolytisch ENaC activeren en daarmee primair verantwoordelijk zijn voor de natriumretentie bij nefrotisch syndroom (Hinrichs, 2020). Amiloride kan deze natriumretentie tegengaan door enerzijds directe blokkade van ENaC en anderzijds mogelijk door remming van de urokinase en plasmine activatie in de tubulus (Svenningsen, 2017).
  Commercieel is alleen een combinatiepreparaat met hydrochloorthiazide beschikbaar. Als er een indicatie is om alleen amiloride voor te schrijven kan de apotheek dit zelf bereiden vanuit de grondstof of tabletten bestellen bij een grootbereider. Amiloride is vanwege deze eigen bereiding duurder, maar wordt wel vergoed.
  Triamtereen is als foliumzuur antagonist in ieder geval gecontraïndiceerd in het 1^e trimester vanwege verhoogd risico op neurale buisdefecten, schizis, cardiovasculaire defecten en urineweg defecten (Hernadez-diaz, 2000).
  Spironolacton is gecontraïndiceerd tijdens de periconceptionele fase periode en in de zwangerschap vanwege het antiandrogene effect dat kan leiden tot feminisatie bij de foetus (Groves, 1995).
  Voor verdere informatie over het gebruik van diuretica in de zwangerschap wordt verwezen naar de module 'Diuretische behandeling in de verschillende trimesters'.

• RAS-remmers (ACE-remmers, Angiotensine receptorblokkers (ARB’s) en directe Renineremmers) zijn voor belangrijk deel van de zwangerschap absoluut gecontraïndiceerd.
  In de MDR “Hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap” uit 2011 wordt dringend geadviseerd om geen RAS-remmers in de zwangerschap te gebruiken, maar de behandeling hiervan reeds preconceptioneel aan te passen. Over de foetotoxiciteit van RAS-remmers bij gebruik in het tweede en derde trimester van de zwangerschap is de literatuur eenduidig: dit geeft een sterk verhoogd risico op diverse congenitale afwijkingen (aan hart, nieren en het centraal zenuwstelsel van de foetus). Daarnaast wordt gedacht dat RAS-remmers in het 2^e en 3^e trimester van de zwangerschap foetale hypotensie geven, met tubuluspathologie in de foetale nier, anurie en oligohydramnion als gevolg, met daarbovenop nog foetale complicaties ten gevolge van het oligohydramnion (zoals contracturen en longhypoplasie) (Tabacova, 2003; Opperman,2012). Gebruik in 2^e en 3^e trimester van de zwangerschap dient dus te allen tijde vermeden te worden (uitzondering is mogelijk kortdurend gebruik bij renale crisis bij sclerodermie in 3^e trimester van de zwangerschap) (Sobanksi, 2016).
  Het advies om preconceptioneel al te stoppen met RAS-remmers was de laatste jaren echter onderhevig aan discussie en verandering, zoals in de NICE-guideline (Webster, 2019), en dan vooral voor groepen waarvan de gezondheidswinst van RAS-remming groot wordt geacht, zoals bij patiënten met CNS en diabetes en/of substantiële proteïnurie (Pucci, 2015; Molnar, 2014; KDIGO, 2012).
  Het advies uit de richtlijn van 2011 is voornamelijk gebaseerd op de studie van Cooper (2006), waarin de 209 kinderen na blootstelling aan RAS-remmers in het eerste trimester een significant hoger percentage aan congenitale afwijkingen liet zien vergeleken met (a) 29.096 kinderen zonder enige blootstelling aan medicatie en (b) 202 kinderen met blootstelling aan andere antihypertensiva (respectievelijk 7.1% (n=18) bij ACE-remmer, 2.6% (n=834) in gezonde controles en 1.7% (n=4) bij andere anti-hypertensiva). Van de 18 aangedane kinderen uit de ACE-remmer groep had >60% exposure tot laat in het 1^e trimester (week 8 tot 12). Ook waren de moeders uit deze groep significant ouder dan die uit de andere groepen en hadden ze vaker zelf een hartafwijking ten opzichte van de groep zonder medicatieblootstelling. De groep met blootstelling aan andere antihypertensiva had een opvallend laag percentage afwijkingen (1.7%) ten opzichte van de 3 tot 5% die doorgaans in de algemene populatie gevonden wordt.
  Een belangrijke studie over dit onderwerp die hierna verschenen is, is die van Diav-Citrin (2011, zie ook literatuursamenvatting). Deze prospectieve observationele cohortstudie is vergelijkbaar in opzet met die van Cooper (2006) en onderzocht ook het risico op congenitale afwijkingen in 3 groepen: na eerste trimesterblootstelling (a) aan RAS-remmers (ACEI/ARB, n=252); (b) aan andere antihypertensiva (OAH, n = 256); en (c) aan niet-teratogenen (gezonde groep, NTE, n=495). In deze studie werd de RAS-remmer iets eerder gestopt (mediaan week 6, 75% tussen week 5 tot 9). Significant meer vrouwen uit de ACEI/ARB-groep had diabetes (11.9%) ten opzichte van 3.9% in de OAH-groep, en gebruikten vaker tevens andere antihypertensiva. Het percentage congenitale afwijkingen (na exclusie van chromosomale /genetische afwijkingen of afwijkingen gerelateerd aan andere bekende teratogenen) was vergelijkbaar in de drie groepen: 4.2% in ACEI/ARB; 4.2% in OAH; 3.8% in NTE; p = 0.954. Wel was er, ten opzichte van de gezonde controlegroep, een hoger percentage miskramen, vroeggeboorte en laag geboortegewicht. Het feit dat deze slechtere uitkomsten ook gevonden werden in de OAH-groep met blootstelling aan andere antihypertensiva maakt het waarschijnlijker dat het onderliggend lijden (zoals hypertensie, nier- of cardiale ziekte, obesitas, diabetes) hier (mede) aan ten grondslag ligt.
  De zeer uitgebreide literatuur review van Polifka (2012) onderschrijft de conclusie van Diav-Citrin (2011) dat het percentage congenitale afwijkingen na RAS-remmers weliswaar iets hoger is ten opzichte van gezonde controles, maar vergelijkbaar is met dat na blootstelling aan andere antihypertensiva. In 2011 werd een grote, retrospectieve cohortstudie gepubliceerd in de BMJ (Li, 2011), waarin dezelfde 3 groepen wederom worden vergeleken. Na correctie voor belangrijke parameters (leeftijd, pariteit, BMI, etniciteit), worden na 1^e trimesterblootstelling aan RAS-remmers niet significant vaker congenitale hartafwijkingen gezien vergeleken met de gezonde controlegroep (15/381 (3.9%) versus 6232/400.021 (1.6%); OR 1.54 95% CI 0.90 tot 2.62). Bovendien valt dit verschil helemaal weg als vergeleken wordt met blootstelling aan andere antihypertensiva (28/1090 (2.6%)). Ook bij vergelijking met zwangeren met hypertensie zonder blootstelling aan antihypertensiva worden niet vaker congenitale hartafwijkingen gezien bij RAS-remmers (OR 1.14, 95%CI 0.65 tot -1.98).
  Kortom, het beperkte bewijs over blootstelling aan RAS-remmers (vroeg) in het eerste trimester van de zwangerschap laat geen duidelijk verhoogd risico op congenitale afwijkingen zien en de onderliggende ziekte lijkt voor een belangrijk deel verantwoordelijk voor het mogelijk iets verhoogde risico op aangeboren (hart)afwijkingen.
  Alhoewel er (nog) geen humane data beschikbaar zijn, zullen bovenstaande conclusies waarschijnlijk ook van toepassing zijn op directe Renineremmers zoals aliskiren aangezien de teratogene effecten van RAS-remmers en ARB’s een gevolg zijn van verminderd effect van angiotensine-II op zowel AT1 als AT2 receptor in de foetus, hetgeen bij renineremmers ook zal optreden (www.lareb.nl).