Kinderwens en Zwangerschap bij Chronische Nierschade

Initiatief: NIV Aantal modules: 27

Behandeling van bloedarmoede bij zwangere vrouwen met chronische nierschade

Uitgangsvraag

Hoe dient de behandeling van bloedarmoede bij een zwangere met chronische nierschade eruit te zien?

 

Deze uitgangsvraag omvat de volgende subvragen:

  1. Zijn er andere streefwaardes voor de ijzerparameters bij CNS tijdens zwangerschap?
  2. Onder welke voorwaarden kunnen parenterale ijzerpreparaten gegeven worden?
  3. In welke trimesters kan EPO veilig gegeven worden en welke streefwaarde voor het Hb dient daarbij nagestreefd te worden?
  4. Wat is de grens voor het Hb voor bloedtransfusie en welke voorzorgen zijn er nodig bij bloedtransfusie?

Aanbeveling

Subvraag 1: Zijn er andere streefwaardes voor de ijzerparameters bij CNS tijdens zwangerschap?

Streef bij een zwangere CNS-patiënte met behouden nierfunctie (eGFR>60; stadium G1-2) en anemie naar een ferritine >80 mcg/L tot maximaal 500 mcg/L.

 

Streef bij een zwangere CNS-patiënte met gestoorde nierfunctie (eGFR<60; stadium G3-5ND) en anemie naar een ferritine >200 mcg/L tot maximaal 500 mcg/L.

 

Geef in principe bij CNS stadium G1-5ND (dus zonder dialyse) geen ijzertherapie bij ferritine >500 mcg/L en/of een TSAT van >30%.

 

Streef bij een zwangere dialysepatiënte met een anemie naar een TSAT van 30-50% en een ferritine >300 mcg/L tot maximaal 800 mcg/L.

 

Subvraag 2: Onder welke voorwaarden kunnen parenterale ijzerpreparaten gegeven worden?

Start bij ijzergebreksanemie bij zwangere CNS-patiënten met orale ijzersuppletie en streef naar een ferritine >80 mcg/L.

 

Overweeg bij ijzergebrek bij zwangere CNS-patiënten de suppletie al te starten bij een milde ijzerdeficiëntie zelfs bij nog normale Hb-waarden.

 

Switch in het 2e en 3a trimester van de zwangerschap naar parenterale ijzerpreparaten als de streefwaarden met orale preparaten niet behaald worden en controleer daarbij frequent Hb en ijzerwaarden.

 

Geef bij noodzaak tot toediening van parenteraal ijzer aan de zwangere patiënte met CNS een van de moderne, stabiele ijzerpreparaten zoals ferricarboyxmaltose (Ferinject) in een maximale dosering van 1000mg (maximaal 15 mg/kg per gift) of ferri-isomaltoside (Monofer/Diafer) in een dosering van maximaal 1000-2000 mg (maximaal 20 mg/kg per gift).

 

Indien bij zwangere hemodialysepatiënten voor een van de oudere, minder stabiele ijzerpreparaten zoals ferrisucrose (Venofer) wordt gekozen, geef dan een lage dosering van maximaal 62.5-100 mg per gift tijdens de dialyse i.v.m. kans op afzetting van ijzer in de foetus.

 

Houdt bij toediening van parenterale ijzerpreparaten bij zwangere CNS-patiënten rekening met het kleine risico op potentieel ernstige overgevoeligheidsreacties waardoor deze preparaten alleen in setting met adequate reanimatiefaciliteiten toegediend mogen worden.

 

Subvraag 3: In welke trimesters kan EPO veilig gegeven worden en welke streefwaarde voor het Hb dient daarbij nagestreefd te worden?

Streef bij zwangere CNS-patiënten (met of zonder dialyse) naar een Hb 6.2-6.8 mmol/L overeenkomend met een Ht 30-35% aangezien obstetrische resultaten aantoonbaar beter zijn bij een Hb >6.2 mmol/L.

 

Sluit ijzergebrek, foliumzuurdeficiëntie en vitamine B12 uit en behandel eventuele deficiënties adequaat alvorens toediening van rhEPO te overwegen.

 

Overweeg bij ijzergebrek snelle correctie met parenteraal ijzer.

 

Neem in uw overwegingen mee dat rhEPO voor zover bekend in 3e trimester de placenta niet passeert en op basis van beperkte praktijkervaring uit foetaal oogpunt waarschijnlijk veilig gegeven kan worden tijdens alle trimesters van de zwangerschap en lactatie.

 

Overweeg te starten met rhEPO bij de individuele patiënt met CNS en (renale) anemie met een Hb<6.2 mmol/L tijdens de zwangerschap. Weeg daarbij de potentiële voordelen voor welbevinden van moeder en obstetrische uitkomst steeds af tegen de potentiële risico’s van verergering van hypertensie en vasoconstrictie met name bij snelle stijging van het Hb.

 

Overweeg een leukocyten-gedepleteerde, Parvo-B19-vrije, en cEK-compatibele erytrocytentransfusie als goed alternatief voor rhEPO indien een snelle stijging van het Hb gewenst is bijvoorbeeld in verband met naderende partus. Door de leukocyten depletie zijn deze transfusies ook CMV vrij. Zie ook subvraag 4.

 

Verhoog zo nodig bij patiënten, die al voor de zwangerschap met rhEPO behandeld worden, de dosering rhEPO tijdens de zwangerschap met 50-100% om de streefwaarde van het Hb te behalen en/of te behouden in verband met EPO-resistentie tijdens zwangerschap.

 

Herbeoordeel de dosis rhEPO regelmatig op geleide van het Hb.

 

Hoog dosering rhEPO niet onbeperkt op in verband met toename van kans op mogelijke schadelijke bijwerkingen. Voor het merendeel van de patiënten kan een maximale dosering van 2x normale startdosis als veilige dosis gehanteerd worden.

 

Subvraag 4: Wat is de grens voor het Hb voor bloedtransfusie en welke voorzorgen zijn er nodig bij bloedtransfusie?

Bepaal bij iedere zwangere bloedgroep, rhesusfactor en verricht screening op irregulaire antistoffen.

 

Volg bij zwangere CNS-patiënten de adviezen in de multidisciplinaire richtlijn bloedtransfusie

waardoor transfusie perioperatief gegeven dient te worden bij een Hb <4.5 mmol/L en overwogen dient te worden bij een Hb <5.0 mmol/L in stabiele situatie.

Overweeg echter al te transfunderen bij een Hb <6.0 mmol/L bij te verwachten groot bloedverlies zoals rondom partus kan optreden aangezien de obstetrische resultaten beter zijn bij een Hb >6.2 mmol/L.

 

Overweeg bij zwangere dialysepatiënten, die door dialyse tot ASA klasse 3 behoren, bij een Hb<6.0 mmol/L een bloedtransfusie te geven als niet verwacht kan worden dat Hb binnen enkele weken met parenteraal ijzer en/of rhEPO gecorrigeerd kan worden.

 

Geef in ieder geval een bloedtransfusie bij deze patiënten bij een Hb <6.0 mmol/L bij te verwachten groot bloedverlies zoals rondom partus kan optreden.

 

Neem in de noodzaak tot transfusie de overweging mee om terughoudend te zijn met transfusie om met oog op (eventuele toekomstige) orgaan transplantatie allosensitisatie zo veel mogelijk te voorkomen. Bespreek mogelijke gevolgen van het geven van een bloedtransfusie met de zwangere.

 

Bij noodzaak tot bloedtransfusie bij een zwangere CNS-patiënte dient een leukocyten-gedepleteerde, Parvo-B19-vrije en cEK-compatibele erytrocytentransfusie gegeven te worden, die door de leukocyten depletie ook CMV vrij zijn.

Overwegingen

Subvraag 1: Zijn er andere streefwaardes voor de ijzerparameters bij CNS tijdens zwangerschap?

De meest voorkomende oorzaak van anemie in de zwangerschap is ijzergebrek, dat geschat bij >40% van de zwangerschappen voorkomt (Wiles 2018). Er zijn geen RCT’s op het onderwerp streefwaardes voor ijzerparameters bij CNS tijdens de zwangerschap verricht.

Een systematische review onderzocht wereldwijde richtlijnen op de diagnose en behandeling van ijzerdeficiëntie tussen verschillende indicaties (Peyrin-Biroulet 2015). Er werden zeven nefrologierichtlijnen en 4 obstetrische richtlijnen geïncludeerd. Geen enkele richtlijn betrof patiënten met zwangerschap en CNS.

De NfN richtlijn Anemie (2015) houdt voor algemene CNS-patiënten voor start van ijzertherapie de waarden aan: TSAT ≤30% en/of ferritine ≤500 mcg/L, en adviseert ijzertherapie niet routinematig te geven bij getallen boven deze afkapwaarden. De CBO richtlijn Bloedtranfusie (2011) adviseert bij ijzersuppletie in de zwangerschap te streven naar een ferritinegehalte > 80 mcg/L.

Ook in een recente review wordt geconcludeerd dat er te weinig bekend is over sensitiviteit en specificiteit van afkapwaardes bij de zwangere CNS patiënte, en dat dit onderwerp verder onderzocht moet worden (Wiles 2018). Bij zwangere dialysepatiënten wordt in grotere obstetrische klinieken met ervaring bij deze patiëntengroep een streefwaarde transferrine saturatie 30-50% geadviseerd (Cabiddu 2015, Piccoli 2010).

De werkgroep concludeert dat er geen bewijs is om tijdens de zwangerschap voor CNS-patiënten stadium 1-2 met nog behouden nierfunctie andere streefwaarden voor de ijzerparameters te hanteren dan in de algemene zwangere populatie. De werkgroep adviseert voor deze patiënten de CBO richtlijn Bloedtransfusie te volgen: bij ijzersuppletie in de zwangerschap streven naar een ferritine van >80 mcg/L.

Voor zwangere patiënten met CNS stadium 3-5 lijkt het echter meer voor de hand te liggen om voor de ijzerparameters de streefwaardes aan te houden die in de NfN richtlijn aangeraden worden voor niet-zwangere CNS-patiënten en te streven naar een TSAT>25% en ferritine>200 mcg/L tot maximaal 500 mcg/L).

Bij zwangere dialysepatiënten lijkt het verstandig te streven naar een TSAT 30-50% en zoals in de NFN richtlijn aangegeven een ferritine boven de 300 mcg/L tot maximaal 800 mcg/L.

 

Subvraag 2: Onder welke voorwaarden kunnen parenterale ijzerpreparaten gegeven worden?

Er zijn geen RCT’s op dit onderwerp met zwangere CNS-patiënten verricht.

Er zijn wel 2 RCT’s verricht onder zwangeren met ijzergebreksanemie maar zonder nierschade.

De eerste RCT uit 2001 werd verricht onder 40 zwangeren met ijzergebreksanemie waarbij de effectiviteit en veiligheid van het destijds beschikbare, minder stabiele ferrisucrose (Venofer) met en zonder rhEPO werd vergeleken (Breymann 2001). De zwangerschapduur was 22-38 weken. Beide regimes waren effectief in verbetering van Hb, Ht en reticulocytengetal, en er waren geen serious adverse events (SAE’s) bij moeder of neonaat.

De tweede RCT uit 2017 includeerde 252 zwangeren met ijzergebreksanemie (zonder nierschade) die de effectiviteit en veiligheid van het veel stabielere intraveneuze ferricarboxymaltose (Ferinject maximaal 1000 mg in enkele dosis met maximum van 15 mg/kg per gift) vergelijkt met orale ferrosulfaat tijdens week 16 tot 33 van de zwangerschap (Breymann 2017). Het Hb verbeterde in beide groepen gelijk, maar dat ging bij het iv preparaat sneller en meer vrouwen hadden een correctie van de anemie. Karakteristieken bij de neonaat (Apgar scores, geboortegewicht, lengte, navelstreng-Hb en navelstreng-ferritine) waren gelijk.

Tot slot is er een prospectieve observationele studie met 65 zwangeren met een ijzergebreksanemie verricht, waarin de zwangeren eveneens ferricarboyxmaltose (Ferinject) kregen tot 15mg/kg tussen week 24 en 40 van de zwangerschap (Froessler 2014). Er werd een significante stijging van het Hb gezien en geen SAE’s. Er werden geen uitkomstmaten op de neonaten gerapporteerd.

Verschillende soorten intraveneuze ijzerpreparaten zijn bovendien zonder adverse events aan zwangere dialysepatiënten gegeven (Cabiddu 2015). Echter bij gebruik van het “oudere” minder stabiele ijzerpreparaat ferrisucrose (Venofer) in de latere zwangerschapsperiode kan tot 80-90% van de parenteraal toegediende ijzer in de foetus afzetten omdat het de placenta wel passeert; om die reden wordt geadviseerd om dit preparaat bij zwangere hemodialyse patiënten in lage dosering (62.5-100mg per keer) toe te dienen (Reddy 2007). Daarbij is frequente controle van Hb en ijzerwaarden nodig.

Er zijn geen meldingen over teratogeniciteit of foetale/neonatale effecten, maar gezien onbekende risico in 1e trimester worden de parenterale ijzerpreparaten door Lareb alleen als veilig beschouwd tijdens het 2e en 3e trimester van de zwangerschap, en waarschijnlijk ook als veilig tijdens borstvoeding (Hladunewich 2016, Wiles 2018).

Bij toediening van parenterale ijzerpreparaten moet rekening gehouden worden met het kleine risico op potentieel ernstige overgevoeligheidsreacties (NfN richtlijn Anemie 2015, Wiles 2018).

Voor zwangere CNS-patiënten geldt echter ook nog steeds dat orale ijzerpreparaten veilig, goedkoop en makkelijk verkrijgbaar zijn (KNOV 2010, Cabiddu 2015). Dit sluit aan bij de NfN richtlijn Anemie (2015) voor de algemene CNS-patiënten: bij CNS niet-dialyse patiënten kan gestart worden met orale ijzersuppletie en bij het merendeel van de patiënten zal het Hb dan stijgen. Het kan voorkomen dat de orale ijzerpreparaten echter onvoldoende compensatie geven voor de verhoogde behoefte in patiënten met CNS. In verband met de verhoogde ijzerbehoefte tijdens zwangerschap is het advies om direct ijzersuppletie te starten bij een milde ijzerdeficiëntie zelfs bij normale Hb-waarden en multidisciplinaire richtlijn Bloedtransfusiebeleid, module transfusiebeleid bij anemie in de zwangerschap, beveelt aan om te streven naar een ferritine >80 mcg/L. In de gevallen waar deze streefwaarde met orale therapie niet gehaald wordt, kunnen intraveneuze ijzerpreparaten gestart worden (Cabiddu 2015).

 

Subvraag 3: In welke trimesters kan EPO veilig gegeven worden en welke streefwaarde voor het Hb dient daarbij nagestreefd te worden?

Er zijn geen RCT’s op dit onderwerp verricht.

Alvorens toediening van rhEPO te overwegen dienen ijzergebrek, foliumzuurdeficiëntie en vitamine B12 tekort altijd uitgesloten en zo nodig adequaat behandeld te zijn waarbij overwogen dient te worden om ijzergebrek sneller te corrigeren met parenteraal ijzer.

In dierstudies in apen en schapen aan het einde van de zwangerschap en in ex-vivo humane placentaperfusie experimenten is aangetoond dat rhEPO de placenta niet passeert (Widness 1995, Schneider 1995). De (zeer) beperkte humane case series hebben geen aanwijzingen laten zien voor een teratogeen effect in alle trimesters van de zwangerschap. rhEPO kan derhalve uit foetaal oogpunt in ieder geval in het 3e trimester van de zwangerschap veilig gegeven worden en is waarschijnlijk ook veilig in de eerste 2 trimesters zonder evident verhoogd risico op congenitale afwijkingen bij het kind (Blowey 1998, Hou 1994, Scott 1995, Schneider 1995, Breymann 2001, Reddy 2007, Sienas 2013, Rudnik 2018, Wiles 2018, Hladunewich 2016, Sanchez-Gonzalez 2016). rhEPO kan voor zo ver bekend ook veilig gegeven worden tijdens lactatie omdat het rhEPO eiwit waarschijnlijk afgebroken wordt in de tractus digestivus van de neonaat (Wiles 2018, Hladunewich 2016). De CBO richtlijn Bloedtransfusie stelt slechts dat er nog weinig ervaring bestaat over de behandeling van anemie met EPO tijdens de zwangerschap.

Patiënten met CNS hebben vaak hypertensie en daarnaast een verhoogd risico op het ontwikkelen van hypertensie na toediening van rhEPO door enerzijds geringere compensatie voor het verhoogde hematocriet (Ht) en viscositeit van het bloed en anderzijds indirecte vasoconstrictieve effecten (Agarwal 2018). De voorschrijver wordt dus geadviseerd de voor- en nadelen en de risico’s van toediening van rhEPO in de verschillende trimesters tegen elkaar af te wegen, en alleen rhEPO voor te schrijven bij zwangere patiënten met medicamenteus voldoende gereguleerde bloeddruk en alert te blijven op het voorkomen van hypertensie en pre-eclampsie tijdens gebruik van rhEPO, ook al lijkt de incidentie hiervan laag te zijn [Sienas 2013, Wiles 2018, Hou 1994]. Het ontstaan van hypertensie loopt parallel aan de stijging van het Ht en kan vooral problematisch zijn als het Ht sneller stijgt dan 5% per 4 weken (Maschio 1995, farmacotherapeutisch kompas) of hoger wordt dan 30-35% (Scott 1995).

HIF-activatoren zijn een mogelijk nieuwe medicatiegroep met therapeutisch effect in de behandeling van anemie door stimulatie van EPO-productie. Er is nog geen formele aanbeveling over gebruik van HIF-activatoren in de zwangerschap. Echter, omdat het kleine moleculen betreft die mogelijk de placenta passeren, en omdat ze directe en indirecte effecten hebben die fysiologische ontwikkelingsprocessen kunnen moduleren, wordt gebruik tijdens conceptie en zwangerschap afgeraden (Wiles 2018).

De richtlijn van de KNOV (2010) hanteert voor de diagnose anemie in de 1e lijns verloskunde praktijk de volgende Hb referentiewaarden, afhankelijk van de amenorroeduur (alle in mmol/L):

  • preconceptioneel: Hb 7.5,
  • tot en met week 13: Hb 7.1; week 14 t/m 17: Hb 6.8; week 18 t/m 21: Hb 6.5; week 22 t/m 37: Hb 6.3; vanaf week 38: Hb 6.5,
  • postpartum week 1 t/m 5: Hb 6.5; postpartum week 6 Hb 7.2.

Bij zwangere CNS-patiënten met of zonder dialyse wordt in de meeste grotere obstetrische klinieken met ervaring met deze patiëntengroep voor het Hb een streefwaarde van 6.2-6.8 mmol/L en het Ht 30-35% gehanteerd [Hou 1994, Piccoli 2010, Cabiddu 2015, Reddy 2007, Giofre 2007]. Dit sluit aan bij de NfN richtlijn Anemie (2015) voor de algehele CNS-populatie om het Hb niet routinematig onder de 6.2 mmol/L te laten zakken. Bij CNS5D moet het Hb dan wel hoger blijven dan de NfN richtlijn voor niet-zwangeren adviseert (dat is namelijk Hb boven de 5.6 mmol/L). Het Ht moet niet hoger oplopen dan 35% om het risico op ontstaan of verergeren van hypertensie te vermijden.

In de zwangerschap kan een hyporesponsiviteit op rhEPO ontstaan. De hypothese hierachter is het vrijkomen van cytokines vanaf het 1e trimester. Daarom zal bij zwangere CNS-patiënten, die al voor de zwangerschap met rhEPO behandeld werden, over het algemeen de EPO-dosering tot wel 50-100% opgehoogd moeten worden om de fysiologische ophoging van EPO tijdens de zwangerschap na te bootsen [Sienas 2013, Piccoli 2010, Cabiddu 2015, Reddy 2007, Hladunewich 2016]. Tijdens verschillende zwangerschappen binnen dezelfde patiënte en de verschillende trimesters kunnen verschillende doses nodig zijn (Giofre 2007). Doseringen zullen regelmatig (in ieder geval elke 2-3 weken) getitreerd moeten worden (Scott 1995), maar moeten niet onbeperkt opgehoogd worden in verband met mogelijke schadelijke bijwerkingen van rhEPO met name voor de moeder (NfN richtlijn Anemie 2015). Voor het merendeel van de patiënten kan een maximale dosering van 2x de normale

startdosis als veilige dosering gehanteerd worden.

Gezien risico’s van rhEPO in de zwangerschap dient dit middel alleen toegepast te worden in centra met nefrologische en obstetrische expertise met zwangerschappen bij patiënten met gevorderde stadia van CNS (stadium G3b en hoger). In individuele gevallen kan ook volstaan worden met behandeling met rhEPO in overleg met dergelijke centra.

Concluderend kan rhEPO uit foetaal oogpunt waarschijnlijk veilig gegeven worden tijdens alle trimesters van de zwangerschap en lactatie en is rhEPO in ervaren handen ook veilig voor de moeder als bloeddruk goed gereguleerd is en (te) snelle stijging van het Hb voorkomen wordt. De streefwaarden Hb tijdens de zwangerschap zijn voor de gehele CNS-populatie (wel of geen dialyse) daarbij 6.2-6.8 mmol/L met Ht 30-35%.

 

Subvraag 4: Wat is de grens voor het Hb voor bloedtransfusie en welke voorzorgen zijn er nodig bij bloedtransfusie?

In de zwangerschap en vooral rond de partus is de kans verhoogd dat een transfusie van bloedproducten nodig is. Er zijn echter geen RCT’s verricht op dit onderwerp bij zwangere CNS-patiënten. Daarnaast is er weinig tot geen gecontroleerd onderzoek dat essentiële vragen over transfusiebeleid in de zwangerschap (ook zonder nierschade) op een adequate wijze beantwoordt (multidisciplinaire richtlijn Bloedtransfusie, 2019).

De NfN richtlijn Anemie (2015) adviseert bij CNS bloedtransfusies zoveel mogelijk te vermijden. Dit geldt met name bij potentiële kandidaten voor (nier)transplantatie in de toekomst of patiënten die al een niertransplantatie hebben ondergaan, in verband met het risico op allosensitisatie door bloedtransfusie (Ferrandiz 2016). Dit geldt uiteraard ook voor de zwangere CNS-patiënte. De richtlijn adviseert transfusie alleen te geven in sommige acute klinische situaties, zoals beoogde snelle preoperatieve Hb-correctie en beoogde snelle stabilisatie van de klinische conditie. Hier sluit de multidisciplinaire richtlijn Bloedtransfusie met module over anemie tijdens de zwangerschap (2019) zich bij aan. Naast inschatting van klachten, leeftijd, snelheid waarmee de anemie ontstaat, oorzaak van de anemie en cardiopulmonale problematiek, wordt in het algemeen geadviseerd peri-operatief bij electieve ingrepen in stabiele fase restrictief pas te transfunderen bij een Hb<4.5 mmol/L en op patiëntspecifieke basis een eventueel hogere transfusietrigger van 5 mmol/l aan te houden. Voor de zwangere CNS-patiënte met mogelijk occult coronairlijden en beperktere cardiopulmonale compensatiemogelijkheden valt derhalve te overwegen al bloedtransfusie te geven bij een Hb <5.0 mmol/L in stabiele situatie en bij een Hb <6.0 mmol/L bij te verwachten groot bloedverlies zoals rondom partus kan optreden. Bij de zwangere dialysepatiënte dient echter overwogen te worden bij een Hb<6.0 mmol/L al een bloedtransfusie te geven als niet verwacht wordt dat Hb binnen enkele weken met parenteraal ijzer en/of rhEPO gecorrigeerd kan worden. Geef in ieder geval een bloedtransfusie bij deze patiënten bij een Hb <6.0 mmol/L bij te verwachten groot bloedverlies rond partus (placenta praevia, sectio caesarea). Met de zwangere CNS-patiënte dienen de mogelijke gevolgen van het geven van bloedtransfusie en met name het risico op allosensitisatie in het kader van mogelijke toekomstige niertransplantatie te worden besproken.

Tijdens de zwangerschap dient transmissie van bepaalde virussen via donorbloed (met name Parvo-B19 en CMV) te worden voorkomen ter preventie van foetale morbiditeit en sterfte (CBO richtlijn Bloedtransfusie 2011, NVOG richtlijn Transfusiebeleid en zwangerschap 2002). Door zwangeren alleen leukocyten gedepleteerde bloedtransfusies toe te dienen wordt transmissie van CMV voorkomen. Om daarnaast hemolyse van de pasgeborene te voorkomen verdient het aanbeveling om aan vrouwen in de fertiele levensfase tevens c-, E- en Kell-compatibel bloed te geven (NVOG richtlijn Transfusiebeleid en zwangerschap 2002).

Onderbouwing

Tijdens de zwangerschap vindt er een toename plaats van het circulerend volume van 40-50% met disproportionele toename van de hoeveelheid erytrocyten (25% toename), waardoor er hemodilutie en een daling van het hematocriet ontstaat van 0.40L/L aan het begin van de zwangerschap tot 0.33L/L à terme. Normaliter neemt de erytropoiëtine (EPO)-productie vanaf het 1e trimester toe, tot wel 2-4 maal de concentratie van niet-zwangere controlepersonen, om de hoge behoefte aan erytrocytenproductie te dekken die nodig is voor groei van placenta en foetus (Reddy 2007, Sienas 2013, Hladunewich 2016). De piek-EPO concentratie is tijdens het 3e trimester, maar de EPO-concentratie is ook postpartum nog verhoogd (Scott 1995). Tevens is er tijdens de zwangerschap een toegenomen ijzerbehoefte van foetus en placenta, waarbij de ijzervoorraad van de zwangere wordt gemobiliseerd. Hierdoor stijgt de dagelijkse ijzerbehoefte van 1 tot 2 mg per dag buiten de zwangerschap tot 7.5 mg per dag in het derde trimester van de zwangerschap (Breymann 2015). Deze toegenomen behoefte kan niet worden verkregen door de fysiologische toename van de absorptie in de darm, zelfs niet met optimaal dieet. De netto ijzerbalans tijdens de gehele zwangerschap, geboorte en postpartum is dan ook negatief (Milman 1999). Door deze factoren kan anemie ontstaan tijdens de zwangerschap.

Daarnaast hebben patiënten met chronische nierschade (CNS) al vaak de diagnose anemie. Veelvoorkomende oorzaken van anemie bij CNS kunnen zijn: ijzergebrek, EPO-tekort, bijwerkingen van medicatie en dieetrestricties (KDIGO 2012).

Anemie tijdens de zwangerschap kan leiden tot maternale vermoeidheidsklachten en morbiditeit. Er is een verhoogd risico op vroeggeboorte en een lager geboortegewicht (Milman 1999, Wiles 2018, Sanchez-Gonzalez 2016). Ook de placenta kan zich anders ontwikkelen door anemie en hypoxie resulterend in afgifte van hypoxia inducible factor (HIF) en abnormale trophoblast-invasie en. Dit heeft verhoogde incidentie van placenta previa en voortijdige placenta-abruptie tot gevolg (Breymann 2002, Levy 2005, Steer 2000, Allen 2000, Scholl 2011).

Not applicable. No studies were found that answered the search question.

 

Niet van toepassing. Voor deelvraag 3 werd een systematische literatuursearch uitgevoerd, maar deze leverde geen bruikbare resultaten (zie Table of excluded studies Subquestion 3). Voor de overige deelvragen werd geen systematische literatuuranalyse verricht, omdat de werkgroep van mening is dat deze subvragen zich niet goed laten beantwoorden middels een literatuursamenvatting.

Voor het beantwoorden van subvraag 3 werd een systematische literatuursearch uitgevoerd om de volgende vraag te beantwoorden:

 

Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van het behandelen van anemie bij een zwangere patiënt met CNS, vergeleken met het niet behandelen van de anemie?

 

P: zwangere patiënten met chronische nierschade (pregnant patiënt);

I: ijzersuppletie oraal, ijzersuppletie intraveneus, erytropoeiëtine (rhEPO - recombinant human erythropoetin), bloedtransfusie;

C: geen behandeling, ijzer +/- rhEPO;

O: stijging Hb, stijging reticulocyten.

 

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the beneficial and harmful effects of treating anemia in a pregnant patient with chronic kidney disease, versus not treating the anemia?

 

P: pregnant patient with chronic kidney disease;

I: oral iron suppletion, intravenous iron suppletion, erytropoeiëtin (rhEPO - recombinant human erythropoetin), blood transfusion;

C: no treatment, iron +/- rhEPO;

O: increase in Hb, increase in reticulocyte count.

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered congenital abnormalities as a critical outcome measure for decision making; and live birth rate, low birth rate as an important outcome measure for decision making.

 

Search and select (Methods)

The PubMed database was searched with relevant search terms until 15th March 2019. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods (Attachment 1). The systematic literature search resulted in 538 hits. 81 studies were initially selected based on title and abstract screening by two independent members of the working group. After reading the full texts, none of the studies could be included because none of the studies compared treatments for anemia in women with renal disease.

 

Results: Question 1.

No literature was found within the search parameters.

  1. Agarwal R. Mechanisms and mediators of Hypertension Induced by Erythropoietin and Related Molecules. Nephrol Dial Transplant 2018;33:1690-8.
  2. Allen LH. Anemia and iron deficiency: effects on pregnancy outcome. Am J Clin Nutr 2000;71:1280S-4S.
  3. Blowey DL, Warady BA. Neonatal outcome in pregnancies associated with renal replacement therapy. Advances in Renal Replacement Therapy 1998;5:45-52.
  4. Breymann C, et al. Am J Obstet Gynecol 2001;184:662-667.
  5. Breymann C. Iron deficiency and anaemia in pregnancy: modern aspects of diagnosis and therapy. Blood Cells Mol Dis 2002;29:506-516.
  6. Breymann C. Iron deficiency anemia in pregnancy. Seminars in Hematology 2015;52:339-347.
  7. Breymann C et al. Ferric carboxymaltose vs. Oral iron in the treatment of pregnant women with iron deficiency anemia: an international, open-label, randomized controlled trial (FER-ASAP). J. Perinat. Med. 2017;435:443-453
  8. Cabiddu G, et al. Best practices on pregnancy on dialysis: the Italian Study Group on Kidney and Pregnancy. J Nephrol 2015;28:279-288.
  9. Farmacotherapeutisch kompas, 2020
  10. Ferrandiz I et al. Impact of early blood transfusion after kidney transplantation on the incidence of donor-specific anti-HLA antibodies. Am J Transplant 2016;16:2661-2669.
  11. Froessler B et al. Intravenous ferric carboxymaltose for anaemia in pregnancy. BMC Pregnancy and Childbirth 2014;14:115.
  12. Giofre F et al. Three successive pregnancies in a patient with chronic renal disease progressing from chronic renal dysfunction through to institution of dialysis during pregnancy and then on to maintenance dialysis. Nephrol Dial Transplant 2007;22:1236-1240.
  13. Hladunewich MA, Melamed N, Bramham K. Pregnancy across the spectrum of chronic kidney disease. Kidney Int 2016;89:995-1007.
  14. Hou SH. Pregnancy in women on haemodialysis and peritoneal dialysis. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1994;8:481-500.
  15. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease 2012.
  16. KNOV standaard Anemie in de verloskundige praktijk; aanbevelingen voor preventie, diagnostiek en behandeling 2010.
  17. Levy A, Fraser D, Katz M, Mazor M, Sheiner E. Maternal anemia during pregnancy is an independent risk factor for low birthweight and preterm delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;122:182–6.
  18. Maschio G. Keynote Lecture: Erythropoietin and systemic hypertension. Nephrol Dial Transplant. 1995, 10 suppl 2: 74–79
  19. Milman N, Bergholt T, Byg K-E, Eriksen L, Graudal N. Iron status and iron balance during pregnancy: a critical reappraisal of iron supplementation. Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78:749–57.
  20. Multidisciplinaire richtlijn Bloedtransfusiebeleid, module transfusiebeleid bij anemie in de zwangerschap, 2019
  21. Nederlandse federatie voor Nefrologie. Richtlijn Anemie 2015.
  22. Peyrin-Biroulet L, Williet N, Cacoub P. Guidelines on the diagnosis and treatment of iron deficiency across indications: a systematic review. Am Clin J Nutr 2015;102:1585-1594.
  23. Piccoli GB et al. Pregnancy in dialysis patients: is the evidence strong enough to lead us to change our counseling policy? Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:62-71.
  24. Reddy SS, Holley JL. Management of the pregnant chronic dialysis patient. Adv Chronic Kidney Dis 2007;14:146-155.
  25. Rudnyk VT. Effectiveness of the recombinant erythropoietin use in anemia of pregnant women. Pharmacia 2018;65;11-16.
  26. Sanchez-Gonzalez LR et al. Efficacy and safety of adjuvant recombinant human erytropoietin and ferrous sulfate as treatment for iron deficiency anemia during the third trimester of pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2016;205:32-36
  27. Schneider H, Malek A. Lack of permeability of the human placenta for erythropoietin. J Perinat Med 1995;23:71-76.
  28. Scholl TO. Maternal iron status: relation to fetal growth, length of gestation and the neonate’s iron endowment. Nutr Rev 2011;69:S23-29.
  29. Scott LL et al. Erythropoietin use in pregnancy: two cases and a review of the literature. American Journal of perinatology 1995;12:22-24.
  30. Sienas L, et al. Contemporary uses of erythropoietin in pregnancy: a literature review. Obstetrical and gynecological survey 2013;68:594-602.
  31. Steer PJ. Maternal hemoglobin concentration and birth weight. Am J Clin Nutr 2000;71:1285–1287s.
  32. Widness JA et al. Erythropoietin transplacental passage – review of animal studies. J Perinat Med 1995;23:61-70.
  33. Wiles KS, Nelson-Piercy C, Bramham K. Reproductive health and pregnancy in women with chronic kidney disease. Nature Rev Nephrology 2018;14:16.

Exclusietabel

Author and year

Reason for exclusion

Adb, 2007

Case report

Aitbaev 2017

Russian language

Akinsooto 2001

Wrong research question

Al Saran 2008

Case report

Al Shohaib 1999

Case report

Amoedo 1995

Case report

Areia 2009

No control group

Bahadi 2010

No control group

Barni 2016

Wrong population

Bennett 2005

Case report

Blowey 1998

Review, no control group

Breymann 2017

Wrong population

Brookhyser 1998

Wrong intervention

Cabiddu 2015

Review, no control group

Chang 2016

No control group

Chao 2002

No control group

Chopra 2008

No control group

Coyle 2008

Case report

Cyganek 2011

No control group

Cyganek 2014

Wrong intervention

D’Anna 1996

Case report

Dhir 2007

Case report

Erman Akar 2015

No control group

Froessler 2014

No control group

Furaz Czerpak 2011

Case report

Ghosh 2007

Case report

Giofre 2007

Case series (n=3)

Gomez Vazquez 2007

Case series (n=2)

Gonzalez Suarez 2019

Review, wrong intervention

Gopinathan 2017

Case series (n=3)

Goshorn 2005

Case report

Graziano 1991

Wrong population

Harris 1996

Case report

Hedley 2008

Case report, wrong population

Hladunewich 2016

Review, no control group

Hoigne 1998

German language

Hou 1993

Case series (n=5)

Hou 1994

Review, no control group

Josephson 2011

Review, no control group

Kashiwagi 2002

Case report

Koh 2013

Wrong population

Kontessis 1995

Case report

Lawani 2013

Wrong population

Leborgne-Samuel 2004

French language

Leung 2012

Wrong population

Lightstone 2007

Review, no control group

Lopze 2016

Wrong population

Luders 2010

No control group

Magee 2000

Wrong intervention

Markham 1995

Wrong population

Marsh 2001

Review, no control group

Maruyama 1998

No control group

Matuys 1996

Case series (n=2)

Matyus 1997

Hungarian language

McGregor 1991

Case report

Mishra 2017

Wrong population

Okundaye 1998

No control group

Peyrin-Biroulet 2015

Review, no control group

Piccoli 2010

Wrong intervention

Pietrzak 2015

Case report

Reddy 2007

Review, no control group

Rocca 1995

Case series (n=2)

Rotolo 1994

Case report

Rudnyk 2018

Wrong population, no control group

Scott 1995

Case series (n=2)

Scott 2018

Review, wrong population

Seker 2016

Case report

Sienas 2013

Review, no control group

Singh 2015

No control group

Smith 1993

Case report

Sobilo-Jarek 2006

Case series (n=2)

Sulaiman 2014

Case series (n=4)

Swaroop 2009

Case series (n=2)

Szurkowski 1994

Case series (n=2)

Tan 2015

Case report, wrong population

Thorp 1998

Case report

Toblli 2014

Wrong population

Vazquez-Rodriguez 2012

No control group

Vellanki 2013

Review, no control group

Wiles 2018

Review, no control group

Yankowitz 1992

Case series (n=3)

Yu 2015

Case report

Zeidan 1991

Case report

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 11-09-2021

Laatst geautoriseerd  : 11-09-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module[1]

Regiehouder(s)[2]

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3]

Frequentie van beoordeling op actualiteit[4]

Wie houdt er toezicht op actualiteit[5]

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6]

Behandeling van bloedarmoede

NIV

2020

2025

5 jaar

NIV en NVOG

Nieuwe literatuur


[1] Naam van de module

[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

[3] Maximaal na vijf jaar

[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nierpatiënten Vereniging Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

De richtlijn heeft tot doel te komen tot een uniforme en zo mogelijk evidence based aanpak van de begeleiding en behandeling van vrouwen met CNS gedurende de zwangerschap, maar ook in de periode vooraf aan de zwangerschap (preconceptie) en gedurende de bevalling, en de periode van lactatie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met CNS en zwangerschap. Daarnaast is de richtlijn ook bedoeld voor zorgverleners die in aanraking komen met patiënten met CNS en een kinderwens, en patiënten met CNS en een neonaat.

 

Primair is deze richtlijn bedoeld voor internisten(nefrologen) en gynaecologen, maar zal ook zeker relevant zijn voor huisartsen, verloskundigen, klinisch genetici, diëtisten en alle andere zorgverleners die actief zijn in de ketenzorg rondom zwangerschap en geboorte.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met chronische nierschade (CNS) die zwanger willen worden of zijn.

 

De werkgroep leden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep

  • Dr. H.W. (Henk) van Hamersvelt, internist-nefroloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV/NFN (voorzitter)
  • Dr. A.T. (Titia) Lely, gynaecoloog-perinatoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht en Wilhelmina Kinder Ziekenhuis, Utrecht, NVOG (vice-voorzitter)
  • Dr. M.F.C. (Margriet) de Jong, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV/NFN
  • Dr. O.W.H. (Olivier) van der Heijden, gynaecoloog-perinatoloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVOG
  • Dr. Y.K.O. (Onno) Teng, internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NFN
  • Dr. A.M. (Albertien) van Eerde, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, VKGN
  • Dr. R. (Renate) Bosma, internist, Medisch Centrum Amersfoort, Amersfoort, NIV/NFN
  • Dr. H. (Heleen) Grootjans, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV/NFN
  • Dr. R. (Rob) van der Pas, internist-nefroloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NIV/NFN
  • Dr. I.W.H. (Inge) van Empel, gynaecoloog-perinatoloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVOG
  • Dr. E. (Ellen) Nijkamp, gynaecoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVOG
  • Drs. M. (Merlijn) Wind, gynaecoloog in opleiding, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVOG

 

Namens Nierpatiënten Vereniging Nederland

  • Dr. K. (Karen) Prantl, patiëntvertegenwoordiger en beleidsmedewerker, NVN (Nier)
  • Dr. K. (Kim) van Ierssel, patiëntvertegenwoordiger en ervaringsdeskundige, NVN (Nier)

 

Met ondersteuning van

  • Dr. I.M. (Irina) Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroep leden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroep leden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Achternaam werkgroeplid

Hoofdfunctie

Nevenwerkzaamheden

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Extern gefinancierd onderzoek

Intellectuele belangen en reputatie

Overige belangen

Getekend op

Actie

Lely

Gynaecoloog / peronatoloog WKZ

0,7: Raad commissie ZonMw
- subsidies beoordelen

geen

geen

geen

Deelnemer van landelijke werkgroep PARTOUT (Pregnancy After Renal Transplantation), onbetaald; de werkgroep ontvangt geen financiering

geen

12-9-2017

geen

Van der Heijden

Gynaecoloog-perinatoloog
Radboudumc Nijmegen

geen

geen

geen

geen

Deelnemer van landelijke werkgroep PARTOUT (Pregnancy After Renal Transplantation), onbetaald; de werkgroep ontvangt geen financiering

geen

5-12-2017

geen

de Jong

Internist-nefroloog UMCG

Lid richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald

geen

geen

geen

Deelnemer van landelijke werkgroep PARTOUT (Pregnancy After Renal Transplantation), onbetaald; de werkgroep ontvangt geen financiering

geen

30-1-2018

geen

Teng

Internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum 1,0 ft

geen

geen

geen

geen

geen

geen

4-2-2018

geen

Prantl

Beleidsmedewerker, nierpatiënten vereniging Nederland

geen

geen

geen

geen

geen

geen

5-2-2018

geen

Eerde

Klinisch geneticus UMC Utrecht

geen

geen

geen

Ik heb subsidies voor wetenschappelijk onderzoek van Nierstichting Nederland en van Fonds Nuts - Ohra ontvangen

Ik ben als klinisch geneticus expert op gebied van erfelijke nierziekten en coördinator van het Europees erkende expertise

centrum voor erfelijke nierziekten in het UMC Utrecht en van de polikliniek erfelijke nierziekten. Mijn directe patiëntenzorg richt zich op mensen met een mogelijke nierziekte. ik draag bij aan patiënten-/publieksvoorlichting, onderwijs en richtlijnen met betrekking tot erfelijke nierziekte

geen

8-2-2018

geen

Bosma

Internist MC Amersfoort

geen

geen

nee

nee

nee

nee

30-1-2018

geen

Hamersvelt

Internist-nefroloog Afdeling Nierziekten, Radboudumc Nijmegen

Voorzitter richtlijncommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald, Lid Registratiecommissie Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald, Lid bestuur Nederlandse Federatie voor Nefrologie - onbetaald

geen

geen

geen extern gefinancierd onderzoek gerelateerd aan deze richtlijn

geen

geen

8-2-2018

geen

Ierssel

Ervaringsdeskundige vrijwilliger

geen

geen

geen

geen

geen

geen

5-2-2018

geen

Grootjans

Internist-nefroloog (in opleiding tot 27-3-2019)
Arts onderzoeker UMCG (per 15-4-2019)

geen

geen

geen

geen

geen

geen

15-4-2019

geen

Wind

Gynaecoloog in opleiding

geen

geen

geen

geen

geen

geen

30-4-2019

geen

Van der Pas

Internist-nefroloog i.o., Radboudumc

geen

geen

geen

geen

geen

geen

30-4-2019

geen

Van Empel

Gynaecoloog en fellow perinatologie, Radboudumc

Bestuurslid werkgroep perinatologie en maternale ziekten van de NVOG - niet betaald

geen

geen

geen

geen

geen

12-6-2019

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van de Nierpatiëntenvereniging Vereniging Nederland. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging Nierpatiëntenvereniging Vereniging Nederland en Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden in de module “Organisatie van zorg”. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, om de registratielast niet toe te laten nemen.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens werden stakeholders uitgenodigd voor een knelpuntenbijeenkomst (Invitational conference).

 

De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter, vice-voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Hieronder zijn de beoogde vragen en richtlijnmodules beschreven:

 

Preconceptie

  1. Waar (eerste, tweede of derde lijn) moeten patiënten met chronische nierschade en kinderwens /zwangerschap gecounseld en gecontroleerd worden op basis van risico op maternale en/of foetale complicaties.

2. Wat is de plaats van preconceptionele counseling voor patiëntes met CNS en een kinderwens.

  1. Hoe moet preconceptionele counseling vormgegeven worden?
  2. Wanneer moet gestart worden met preconceptionele counseling?

3. Welke patiënten komen in aanmerking voor preconceptionele genetische counseling?

  1. Vrouwen met een erfelijke nierziekte.
  2. Mannen met een erfelijke nierziekte.
  3. Vrouwen en mannen met een verdenking op, maar nog geen bewezen erfelijke nierziekte.
  4. Wat is de plaats van preïmplantatie genetische diagnostiek?

4. Wat is de plaats van de verschillende geassisteerde voortplantingstechnieken bij patiëntes met CNSen een kinderwens?

Gedurende de zwangerschap –patiëntes die dialyseren

5. Hoe dient de begeleiding van zwangere vrouwen die nierfunctie vervangende therapie ondergaan eruit te zien?

  1. Welke vorm van dialyse heeft de voorkeur?
  2. Welk dialyseschema en welke dialyse-efficiëntie is vereist?
  3. Speciale eisen aan nierfunctie vervangende therapie behandeling tijdens zwangerschap

6. Wat is de plaats van geavanceerd ultrageluid onderzoek (GUO) bij zwangeren met CNS en wanneer moet dat plaatsvinden?

Gedurende zwangerschap – preventie

7. Welke interventies zijn zinvol om de kans op pre-eclampsie te verkleinen bij zwangere patiënten met chronische nierschade?

  1. Welke medicamenteuze opties kunnen het risico op pre-eclampsie verminderen bij patiënten met CNS?
  2. Welke dieetmaatregelen kunnen de kans op pre-eclampsie bij patiënten met CNS verminderen?

8. Welke dieetbeperkingen en andere non-farmacologische interventies zijn zinvol/noodzakelijk bij verschillende groepen zwangere patiënten met chronische nierschade

  1. Zoutbeperking
  2. Eiwitbeperking
  3. Andere beperkingen

Gedurende zwangerschap – behandeling

9. Hoe dient de behandeling van hypertensie bij zwangere patiënten met chronische nierschade gedurende de verschillende trimesters eruit te zien?

In hoeverre wijkt behandeling van hypertensie bij zwangere patiënten met chronische nierschade vóór de zwangerschap en tijdens de verschillende trimesters van de zwangerschap (inclusief pre-eclampsie) af van de MDR hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap

  1. Welke antihypertensiva zijn toegestaan en veilig tijdens de zwangerschap?
  2. Wat is streefwaarde van bloeddruk preconceptioneel en tijdens zwangerschap bij patiënten met chronische nierschade met en zonder proteïnurie?
  3. Welke diuretische behandeling kan in de verschillende trimesters gegeven worden bij ontwikkeling van natriumretentie in het kader van een nefrotisch syndroom of ernstige nierfunctiestoornis. Welke diuretica passeren placenta in verschillende trimesters en kunnen risico op polyhydramnion verhogen?
  4. Welke antihypertensiva hebben voorkeur bij patiënten met proteïnurie voor de zwangerschap?
  5. Welke antihypertensiva hebben de voorkeur in de lactatiefase bij patiënten met en zonder proteïnurie ?
  6. Met welke bloeddrukwaarden mogen patiënten veilig zwanger worden?
    1. Hoe hoog is het risico op complicaties voor moeder en kind bij verschillende bloeddruk niveaus?

10. Wat is de plaats van immunosuppressieve behandeling van patiënten met chronische nierschade tijdens zwangerschap?

  1. Welke immuunsuppressiva zijn toegestaan in verschillende trimesters van zwangerschap?
  2. Hoe moet de dosering van deze middelen aangepast worden in de verschillende trimesters?
  3. Wat is de plaats van preventieve antibiotische behandeling bij patiënten die asymptomatisch drager zijn van een streptococcen-B infectie, en immunosuppressiva gebruiken?
  4. Welke biologicals met nefrologische indicatie (Alemtuzumab, Belatacept, Eculizumab, rATG, Rituximab) kunnen veilig gegeven worden in verschillende trimesters van zwangerschap.

11. Behandeling van bijkomende nefrologische problemen bij patiënten met chronische nierschade tijdens zwangerschap?

  1. Behandeling van bloedarmoede bij zwangere patiënten met chronische nierschade
      1. In welke trimesters kan EPO veilig gegeven worden en welke streefwaarde voor het Hb dient daarbij nagestreefd te worden
      2. Zijn er andere streefwaardes voor de ijzerparameters bij CNS tijdens zwangerschap?
      3. Onder welke voorwaarden kunnen parenterale ijzerpreparaten gegeven worden?
      4. Wat is de grens voor het Hb voor bloedtransfusie en welke voorzorgen zijn er nodig bij bloedtransfusie?
  2. In hoeverre wijkt beleid ten aanzien van antistolling bij zwangere patiënten met CNS af van de MDR antistolling?
  3. In hoeverre wijkt beleid ten aanzien van behandeling van diabetes mellitus bij zwangere patiënten met CNS af van diabetesbehandeling in NIV richtlijn diabetes en zwangerschap?

12. Benadering van nieuwe nefrologische problemen (proteïnurie/nefrotisch syndroom of TMA) in verschillende trimesters van zwangerschap?

  1. Hoe kan onderscheid gemaakt worden tussen pre-eclampsie en primair nefrologisch probleem. In hoeverre zijn nieuwe markers zoals sFLT1:PIGF ratio daarbij behulpzaam?
  2. Diagnostiek en behandeling
  3. Indicatie voor nierbiopsie tijdens zwangerschap

Bevalling en lactatieperiode

13. Hoe dient het beleid eruit te zien rondom de bevalling van een zwangere met CNS?

  1. Welke manier van bevallen is veilig?
  2. Hoe dient het medicatie-beleid durante partu eruit te zien?
  3. Wat is de plaats van navelstrengbloed afname?
  4. Wat dient er na de bevalling te worden besproken?
  5. Hoe moet de nierfunctie worden vervolgd?
  6. Wanneer dient de ontwikkeling van het kind te worden vervolgd door een kinderarts?

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroep leden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiënten perspectief zijn opgenomen in de zoekverantwoording.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroep leden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroep leden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten samen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat meeste aanbevelingen niet hard genoeg waren en er geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G.,... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E.,... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Nieuwe nefrologische problemen