Hallucinaties kunnen ontstaan door de ziekte zelf, of gerelateerd zijn aan cholinerge degeneratie, en tgv dopaminerge medicatie en tgv andere ontregelingen zoals bij delier. Hierbij kan onderscheid worden gemaakt tussen hallucinaties met behoud van realiteitszin en hallucinaties waarbij de realiteitszin verloren is geraakt. Voor deze symptomen is een adequate behandeling gewenst. Een belangrijke oorzakelijke factor van de psychotische verschijnselen vormt de medicatie voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Verlaging of staken van deze medicatie is soms mogelijk maar kan ook tot een verslechtering van het parkinsonisme leiden, en geeft lang niet altijd tot het gewenste resultaat. De klassieke antipsychotica staan bekend om hun extrapiramidale bijwerkingen en zijn daarom vaak niet geschikt. Tenslotte kunnen intercurrente ziekten, zoals een infectie of een metabole stoornis, een belangrijke oorzaak zijn voor het optreden van psychotische symptomen (formeel dan delier) bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

Daar waar nog weinig kennis is over een optimale behandelstrategie van psychoses, wanen en hallucinaties bij patiënten met de ziekte van Parkinson, is het van belang om de literatuur systematisch uit te werken en waar mogelijk te komen tot een breed gedragen behandelstrategie.

Herkenning wanen en hallucinaties

Beschrijving studies

Twee systematische reviews werden geselecteerd voor inclusie in de analyse (Wilby, 2017; Yasue, 2016). De review van Wilby (2017) is de meest recente en omvatte een systematisch literatuuronderzoek, maar geen meta-analyse. Deze review beschrijft 16 studies waarin farmaceutische behandeling van psychose bij patiënten met de ziekte van Parkinson worden geëvalueerd. Deze review is in de huidige analyse uitsluitend gebruikt vanwege de volledige rapportage van risk of bias assessment. De review van Yasue (2016) richtte zich op 4 studies (waarvan 2 ongepubliceerde studies) die pimavanserine met placebo vergeleken voor de behandeling van psychoses bij mensen met de ziekte van Parkinson. 251 proefpersonen in de pimvanserinegroep werden vergeleken met 251 proefpersonen in de placebogroep op de hallucinaties-en-wanensubschaal van de scale for assessment of positive symptoms (SAPS). De 15 RCT’s vergeleken allen medicamenteuze behandeling van hallucinaties met placebo of alternatieve medicatie bij patiënten met de ziekte van Parkinson die zich presenteerden met aanhoudende wanen en/of hallucinaties secundair aan de ziekte van Parkinson. Eén studie includeerde daarnaast ook patiënten met parkinsonisme in combinatie met alzheimer of Lewy bodies dementie (Kurlan, 2007). In totaal werden vier medicijnen vergeleken met placebo: clozapine, quetiapine en olanzapine. Daarnaast werden olanzapine, risperidon en quetiapine elk vergeleken met clozapine. Hieronder worden de studies beschreven per vergelijking. Tabel 2 geeft een overzicht van de uitkomsten en belangrijkste karakteristieken van de 15 RCTs met in de voetnoot een beschrijving van de uitkomstmaten.

Clozapine versus Placebo

Twee studies vergeleenk clozapine met placebo (Pollak, 2004; PDS, 1999). In de studie van Polak (2004) werden na randomisatie 32 deelnemers toegewezen aan de clozapinegroep en 28 deelnemers aan de placebogroep. Beide groepen werden 4 weken gevolgd. Psychosesymptomen werden gemeten met de positieve subschaal van de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Daarnaast werd ook de CGI afgenomen. The Parkinson Study Group (1999) onderzocht ook het effect van clozapine met placebo. In de studie werden 60 patiënten gerandomiseerd verdeeld over de clozapinegroep (6,25 tot 50 mg/dag) of een placebogroep. Beide groepen werden voor een periode van 14 maanden gevolgd. De volgende voor de werkgroep relevante uitkomsten werden meegenomen: Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) en de Clinical Global Impression Scale (CGIS).

Resultaten

Vergeleken met de placebogroep liet de clozapinegroep een grotere afname zien in positieve symptomen gemeten met de PANSS (Mean diffrence (MD)= -5,6; 95%BI -6,9 tot -4,3 versus MD= -0,8; 95%BI -1,8 tot 0,2; p<0,0001) en in ernst van psychische problemen gemeten met de CGI-S (MD= -1,8; 95%BI -2,3 tot -1,3 versus MD= -0,6, 95%BI -1,0 tot -0,2, p=0,001) (Pollak, 2004).

De clozapinegroep liet een grotere afname zien in BPRS-score (-9,3; SD= 1,5) dan de placebogroep (-2,6; SD= 1,3) (p= 0,002), statisch significant in het voordeel van de clozapinegroep. Daarnaast liet de clozapinegroep ook een grotere afname zien in CGIS-score (-1,6; SD= 0,3) dan de placebo groep (-0,5; SD= 0,2) (p< 0,001), statisch significant in het voordeel van de clozapinegroep.

Quetiapine versus Placebo

Vijf studies vergeleken quetiapine met placebo (Fernandez, 2009; Kurlan, 2007; Ondo, 2005; Rabey, 2007; Shotbolt, 2009). Na randomisatie werden er 90 deelnemers toegewezen aan de quetiapinegroep en 79 aan de placebogroep. De interventieduur varieerde tussen de 10 en 12 weken en was onbekend voor één studie (Ondo, 2005). Alle vijf studies maten veranderingen in scores op de Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Daarnaast werden de groepen ook vergeleken in scores op het hallucinatie-item van de BPRS in twee studies (Fernandez, 2009; Ondo, 2005), de Baylor PD Hallucination Scale in twee studies (Fernandez, 2009; Ondo, 2005), de Neuropsychiatric Inventory (NPI) in twee studies (Kurlan, 2007; Shotbolt, 2009) en de CGI in drie studies (Fernandez, 2009; Kurlan, 2007; Rabey, 2007).

Resultaten

Data konden gepoold worden van vier van de vijf studies, omdat voor één studie onvoldoende gegevens bekend waren om effecten te kunnen schatten (Ondo, 2005). Gepoold over de vier studies werd geen verschil gevonden tussen quetiapinegebruikers en placebogebruikers in BPRS score (Figuur 1). In de studies van Fernandez (2009) en Ondo (2005) werd ook apart naar het hallucinatie item van de BPRS gekeken. In beide studies werd geen significant verschil gevonden tussen de groepen (quetipine versus placebo, Fernandez: MD=3,5; SD=1,06 versus MD=3,3; SD=0,92), p=0,33; Ondo: 4 versus 3,5; p>0,05). In de studies van Ondo (2005) en Shotbolt (2009) werden tevens geen significante verschillen gevonden in scores op de BPDH (Ondo: 8 versus 11,5; p=0,19; Schotbolt: 8,3; SD=2,9 versus 9,4; SD=4,9, p>0,05). Gepoold over de twee studies die de NPI afnamen, werd geen significant verschil gevonden tussen de quetiapine- en placebogroepen (Figuur 2). Gepoold over drie studies werd ook geen significant verschil gevonden tussen de groepen in CGI-I (Figuur 3).

Figuur 1 Quetiapine versus Placebo – Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), Totaal score

Figuur 2 Quetiapine versus Placebo – Neuropsychiatric inventory (NPI)

Figuur 3 Quetiapine versus Placebo – Clinical Global Impression Scale, Severity subschaal (CGI-S)

Olanzapine versus Placebo

Twee studies vergeleken olanzapine met placebo. De studie van Breier (2002) beschrijft twee steekproeven, een gerekruteerd in de Verenigde Staten en een gerekruteerd in Europa. De resultaten van deze steekproeven werden apart beschreven en daarom in de huidige analyse als twee steekproeven meegenomen. Na randomisatie werden er 104 deelnemers toegewezen aan de olanzapinegroep en 79 aan de placebogroep (Breier, 2002; Nichols, 2013). De interventieduur was in beide studies 4 weken. In beide studies werden de BPRS afgenomen. In de studie van Breier (2002) werden daarnaast ook de NPI en CGI afgenomen.

Resultaten

Gepoold over de twee studies (met drie steekproeven) werden geen significante verschillen gevonden in positieve symptomen zoals gemeten met de BPRS tussen olanzapinegebruikers en placebogebruikers (Figuur 4). In de studie van Breier (2002) werden daarnaast geen verschillen gevonden in de totaal score (Figuur 5) en de score op het hallucinatie-item van de BPRS (Figuur 6). Ook in totaalscores en subschaalscores van de NPI en CGI-S (Figuren 7 tot en met 10) werden geen significante verschillen gevonden.

Figuur 4 Olanzapine versus Placebo – Brief Psychiatric Rating Scale, Totaal score (BPRS)

Figuur 5 Olanzapine versus Placebo – Brief Psychiatric Rating Scale, Positive symptoms (BPRS-P)

Figuur 6 Olanzapine versus Placebo – Brief Psychiatric Rating Scale, Hallucinaties (BPRS-H)

Figuur 7 Olanzapine versus Placebo - Neurpsychiatric Inventory (NPI)

Figuur 8 Olanzapine versus Placebo – Neurpsychiatric Inventory, hallucinations (NPI-H)

Figuur 9 Olanzapine versus Placebo – Neurpsychiatric Inventory, wanen (NPI-D)

Figuur 10 Olanzapine versus Placebo – Clinical Global Impression Scale, severity subschaal (CGI-S)

Olanzapine versus Clozapine

Eén studie vergeleek olanzapine met clozapine (Goetz, 2000). Na randomisatie werden 7 deelnemers toegewezen aan de olanzapinegroep en 8 aan de clozapinegroep. De interventieduur was 8 weken. Psychische symptomen werden gemeten met de BPRS en SAPS.

Resultaten

Van baseline tot follow-up werden in de clozapinegroep significante verbeteringen gevonden in BPRS (MD= -8,0; 95%BI -1,0 tot -1,0, p=0,031) en SAPS (MD= -7,0; 95%BI -11,0 tot -2,0; p=0,016). In de olanzapinegroep werden geen significante verbeteringen gevonden op de BPRS (MD= -0,50; 95%BI -6,0 tot 8,0; p=1,0) en SAPS (MD= -5,50; 95%BI -11,0 tot 3,0; p=0,109). De veranderingen van baseline tot follow-up waren niet significant verschillend tussen de twee groepen: BPRS (MD=7,0; 95%BI 1 tot 19, p=0,09) en SAPS (MD=2,0; 95%BI -5 tot 10, p=0,56) (Goetz, 2000).

Risperidon versus Clozapine

Eén studie vergeleek risperidon met clozapine (Ellis, 2000). Na randomisatie werden 5 deelnemers toegewezen aan de risperidongroep en 5 aan de clozapinegroep. De interventieduur bedroeg 12 weken. Psychische symptomen werden gemeten met de BPRS.

Resultaten

De score op de psychose-subschaal van de BPRS verbeterde significant in de risperidongroep (MD=3,8; SD=1,3; p=0,004), maar niet in de clozapinegroep (MD=1,5; SD=3,7; p=0,32). Er was echter geen significant verschil tussen de groepen (p=0,23). Ook waren er geen verschillen in en tussen de groepen in de totaal score van de BPRS (risperidon: MD=6,0; SD=4,6; clozapine: MD=3,0; SD=10,0; p=0,57) (Ellis, 2000).

Quetiapine versus Clozapine

Twee studies vergeleken quetiapine met clozapine (Merims, 2006; Morgante, 2004). Na randomisatie werden in totaal werden 24 deelnemers toegewezen aan de quetiapinegroep en 26 aan de clozapinegroep. De interventieduur bedroeg respectievelijk 12 en 14 weken. De ene studie mat psychotische symptomen met de BPRS en de CGI-S (Morgante, 2004); de andere studie mat psychotische symptomen met de hallucinatie en wanen subschalen van de NPI (Merims, 2006). De laatste studie mat ook verbetering in symptomen ten opzichte van baseline met de CGI-I (Merims, 2006).

Tabel 2 Overzicht van karakteristieken van geïncludeerde studies

De letters in de tabel geven de subschalen aan die gerapporteerd worden in de studies: D delusions (wanen); H hallucinaties; I improvement (verbetering ten opzicht van baseline); II ADL subschaal, III motoriek subschaal; P positieve symptomen; S severity (ziekte ernst); T totaal score

BPDH: Baylor PD hallucination scale – Vraagt naar de frequentie van visuele, auditieve en presentie hallucinaties, het inzicht van de patiënt in de werkelijkheid van deze hallucinaties en de impact op de familie (Ondo, 2015).

BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale – Meet de domeinen affect, positieve symptomen (P), negatieve symptomen, weerstand en activatie (Overall, 1962). Voor elk domein kunnen subschaal scores berekend worden die optellen tot een totaalscore. De positieve symptoom schaal omvat een item over hallucinaties, welke in sommige studies als aparte uitkomstmaat wordt gerapporteerd (H).

CGI: Clinical Global Impressions Scale – Dit instrument meet het globale functioneren van de patiënt vanuit het perspectief van de behandelaar voor en na start van de interventie (Busner, 2007). In de score wordt de ziektegeschiedenis, psychosociale omstandigheden, symptomen, gedrag en impact van de symptomen op het functioneren meegewogen. De CGI-S (severity item) vraagt hoe psychisch ziek de patiënt is; de CGI-I (improvement item) vraagt hoe de conditie van de patiënt nu is ten opzicht van baseline.

NPI: Neuropsychiatric Inventory – Meet dementie-gerelateerde gedragssymptomen in de domeinen: wanen (D), hallucinaties (H), agitatie/agressie, dysforie, angst, euforie, apathie, disinhibitie, prikkelbaarheid, afwijkende motorische activiteit, nachtelijke gedragsstoornissen en abnormale eetlust en eetgewoonten (Cummings, 1997).

PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale – Meet positieve en negatieve positieve psychotische symptomen (Kay, 1989). Positieve symptomen (P) refereren naar overtollige of vervorming van normale functies (bijvoorbeeld hallucinaties en wanen). Negatieve symptomen refereren naar vermindering of verlies van normale functies (bijvoorbeeld apathie).

SAPS: Scale for Assessment of Positive Symptoms – Instrument dat positieve symptomen meet bij schizofrenie, ook geschikt gevonden voor het meten van psychosen bij Parkinson patiënten (Voss, 2013; Fernandez, 2008). Het instrument meet 5 domeinen: hallucinaties (H), wanen (D), vreemd gedrag, positieve formele gedachtenstoornissen, en ongepast affect.

UPDRS: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – Meet de ernst van symptomen en impact of het functioneren bij Parkinson patiënten (Goetz, 2007). Het onderscheid de volgende subschalen: (1) mentale activiteit, gedrag en stemming; (2) ADL (II) (3) motoriek (III), (4) complicaties van therapie.

Resultaten

In de studie van Morgante (2004) werden binnen zowel de quetiapine- en clozapinegroepen significante verbeteringen gevonden met de BPRS (baseline – follow-up: quetiapine: 37,7 (SD=6.9) - 28,4 (SD=5,2); p<0,001; clozapine: 38,2 (SD=6,2) – 27,5 (SD=4,7); p<0,001) en de CGI-S (quetiapine: 3,6 (SD=0.7) – 2,1 (SD=0,6); p<0,001; clozapine: 3,8 (SD=0,8) tot 1,9 (SD=0,6); p<0,001), maar er werden geen significante verschillen gevonden tussen de groepen. In de studie van Merims (2006) werd in de clozapinegroep (3 tot 2; p=0,0011), maar niet in de quetiapinegroep (3 tot 3,2; p>0,05), een afname in hallucinaties waargenomen zoals gemeten met de NPI. De verschillen tussen de groepen waren niet significant (p=0,0974). De twee groepen verschilden wel in frequentie van wanen (p=0,0110). In de clozapinegroep werd een afname in wanen gemeten (3,0 tot 1,0; p=0,0149), terwijl in de quetiapinegroep een toename in wanen werd gemeten (1,5 tot 3,0). Beide groepen lieten een vergelijkbare afname in symptomen zien ten op zichten van baselineline zoals gemeten met de CGI-I (quetiapine: 3,0 tot 1,8; clozapine: 2,2 tot 1,0; p<0,001).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor alle beschreven vergelijkingen is afkomstig uit gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en start zodoende op ‘hoog’. In 12/15 studies werd het randomisatieproces niet of beperkt beschreven, waardoor het onduidelijk was of aan de voorwaarden van geblindeerde randomisatie voldaan werd. In 8/15 studies bestaat de kans dat de resultaten vertekend zijn door selectieve uitval van deelnemers gedurende de studie. In 6/15 studies was het onduidelijk of er sprake was van bias door schending van de intention to treat analyse. Vanwege deze hoge mate van bias, werd de bewijskracht met 1 niveau verlaagd. Vergelijkingen waarvoor meerdere studies beschikbaar waren, lieten over het algemeen consistente resultaten zien, maar door het kleine aantal studies per vergelijking kan hier geen harde uitspraak over worden gedaan. De bewijskracht werd daarom niet bijgesteld voor (in)consistentie. De bewijskracht werd niet verlaagd voor extrapoleerbaarheid (indirectheid). Alle 15 studies vergeleken relevante medicijnen met adequate uitkomstmaten. Alle studies includeerden patiënten met de ziekte van Parkinson met hallucinaties en/of wanen secundair aan de parkinson. Eén studie includeerde daarnaast ook patiënten met Parkinsonisme in combinatie met alzheimer of Lewy bodies dementie en hallucinaties en/of wanen (Kurlan, 2007). Het kleine aantal studies per vergelijking met veelal kleine studiepopulaties (n=10-259) en relatief kleine verschillen in de uitkomstmaten resulteerde in brede betrouwbaarheidsintervallen. De bewijskracht werd daarom met 1 niveau verlaagd voor imprecisie. De bewijskracht werd niet verlaagd voor publicatiebias; in verband met het kleine aantal studies per vergelijking kan hier weinig over gezegd worden. De bewijskracht werd gegradeerd als laag.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn effectieve interventies om wanen en hallucinaties te verminderen bij patiënten met de ziekte van Parkinson?

P: patiënten met de ziekte van Parkinson met wanen en hallucinaties;

I: medicamenteuze behandeling, antipsychotica, educatie, mantelzorgeducatie, cognitieve training;

C: reguliere zorg, placebo-interventie;

O: hallucinaties, angst, psychoses, wanen, complicaties, gevalideerde instrumenten: Visuele hallucinatie vragenlijst, PANNS, BPRS, SCOPA, NPI.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 01 augustus 2018 met relevante zoektermen gezocht naar studies die interventies beschrijven voor het reduceren wanen en hallucinaties bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Zowel medicamenteuze als niet-medicamenteuze interventies werden meegenomen in de literatuurzoekactie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 599 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: Studiedesign RCT’s of ander primair vergelijkend onderzoek, gepubliceerd na 2009, beschrijving van minimaal één van bovengenoemde uitkomstmaten, beschreven in het Engels of in het Nederlands. Op basis van titel en abstract werden onafhankelijk, door twee beoordelaars in eerste instantie 24 studies geselecteerd voor full-tekst selectie. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 18 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 7 studies definitief geselecteerd. Daarnaast zijn er nog 10 studies geselecteerd na het controleren van referentielijsten. 17 onderzoeken zijn opgenomen in de systematische literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Uit de zoekactie kwamen 9 systematische reviews naar voren die de effectiviteit bespraken van medicamenteuze behandeling van hallucinaties gerelateerd aan de ziekte van Parkinson (Bozymski, 2017; Eng, 2010; Kitten, 2018; Shotbolt, 2010; Touma, 2017; Wilby, 2017; Wood, 2010; Yasue, 2016). Van deze 9 reviews beschreven er twee de risk of bias assessment (Wilby, 2017; Yasue, 2016) en één voerde een meta-analyse uit (Yasue, 2016). Deze twee systematische reviews werden geïncludeerd. De overige reviews bespraken de bevindingen uitsluitend op narratief niveau en werden daarom uitgesloten. Wel werden deze reviews gebruikt om ontbrekende, relevante studies te identificeren.

Uit de zoekactie kwamen 5 RCT’s naar voren die na de geïncludeerde reviews gepubliceerd werden en voldeden aan de inclusie criteria (Cummings, 2014; Fernandez, 2009; Meltzer, 2010; Pintor, 2012; Shotbolt, 2009). Daarnaast werden nog 10 studies geïdentificeerd uit de referentielijsten van bovenstaande systematische reviews, allen gepubliceerd voor 2009 (Breier, 2002; Ellis, 2000; Goetz, 2000; Kurlan, 2007; Merims, 2006; Morgante, 2004; Nichols, 2013; Ondo, 2005; Pollak, 2004; Rabey, 2007). In totaal werden daarmee 15 onderzoeken opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Tevens is na ‘cross-referencing’ een extra referentie toegevoegd (The Parkinson Study Group, 1999).