Uveitis

Initiatief: NOG Aantal modules: 20

TNF-α remmers bij uveïtis

Uitgangsvraag

Wat is de waarde van TNF-α remmers bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis?

Aanbeveling

Gebruik een TNF-α remmer om een refractaire* niet-infectieuze uveïtis** te behandelen.

 

Eerste keuze middelen onder de TNF-α remmers zijn adalimumab of infliximab. Als de patiënt al steroïd-sparende immunosuppressiva gebruikt, is het raadzaam dit te continueren.

 

Weeg bij de keuze voor een TNF-α remmer diverse factoren mee:

  • Voorkeur van de patiënt: adalimumab kan bijvoorbeeld, in tegenstelling tot infliximab, in de thuissituatie worden toegediend.
  • Prikangst: overweeg om bij (kinderen met) angst voor subcutane prikken te kiezen voor infliximab per infuus.
  • Verwachtingen over therapietrouw.
  • Registratie van het middel: het is een overweging of het middel wel of niet geregistreerd is voor de indicatie van uveïtis (waarbij ook andere auto-immuunziekten in dezelfde patiënt een indicatie kunnen vormen). Kies bij gelijke geschiktheid voor het middel dat geregistreerd is voor uveïtis.

 

Screen patiënten voorafgaand aan de behandeling op tuberculose, hepatitis B en C en HIV.

Vraag naar (eerdere) maligniteiten en (geplande) zwangerschappen.

Voor vaccinaties wordt verwezen naar de richtlijn verantwoord gebruik biologicals (NVR, 2011).

Voor kinderen wordt voor screening en vaccinaties verwezen naar de richtlijn JIA (JIA, NVK, 2018).

 

Voorzichtigheid is geboden bij volwassenen en kinderen met intermediaire uveïtis vanwege de associatie hiervan met multipele sclerose (MS). Omdat bij het gebruik van TNF-α remmers beschreven is dat demyelinisatie kan optreden adviseert de werkgroep om voorafgaand aan de behandeling met TNF-α remmers bij patiënten met intermediaire uveïtis en bij een uveïtis met verdenking op MS een MRI van de hersenen te maken om pre-existente demyelinisatie uit te sluiten.

 

Gebruik golimumab en certolizumab alleen in centra waar voldoende ervaring en deskundigheid met deze behandelingen aanwezig is als off-label middelen indien adalimumab en infliximab falen bij de behandeling.

* In deze richtlijn wordt onder refractair verstaan dat de niet-infectieuze uveïtis onvoldoende reageert op conventionele behandeling of waarbij de medisch noodzakelijke dosering tot bijwerkingen leidt.

** Rituximab is eerste keus bij scleritis (dit wordt verder besproken bij de module ‘Overige biologicals’.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Uit verschillende placebo-gecontroleerde studies blijkt dat adalimumab resulteert in een aanzienlijke vermindering van ontstekingsactiviteit (HR 0,5 tot 0,7) en resulteert in verlaging van het gebruik van corticosteroïden bij volwassenen met zowel actieve als inactieve uveïtis. Voor scleritis ontbreken de studies om hier een uitspraak over te doen.

 

Een placebo-gecontroleerde studie bij kinderen en adolescenten met JIA-geassocieerde uveïtis (Ramanan, 2017) werd vroegtijdig beëindigd in verband met het gunstige sterke effect dat adalimumab in vergelijking met placebo toonde op ontstekingsactiviteit en de mogelijkheid om de corticosteroïdendosis te verlagen.

 

Het is onvoldoende duidelijk wat de effectiviteit van infliximab is in vergelijking tot adalimumab. De spreiding binnen het onderzoek is erg hoog waardoor er weinig zekerheid is over het bewijs (Vallet, 2016). Bij kinderen met uveïtis beschreven enkele studies een hogere remissie rate bij gebruik van adalimumab dan bij infliximab. Ook kwamen oculaire bijwerkingen (cataract en cystoïd macula oedeem) minder vaak voor in de adalimumab groep ten opzichte van de infliximab groep. Echter, hierbij moet in acht worden genomen dat infliximab in deze studies slechts één keer per zes tot acht weken werd toegediend en dus mogelijk werd ondergedoseerd. Van de kinderen die deelnamen aan de studie gebruikte maar een klein aantal systemische corticosteroïden bij aanvang van de studie. Hierdoor is niet te concluderen of gebruik van TNF-α remmers resulteerde in verlaging van het gebruik van corticosteroïden.

 

Er zijn geen vergelijkende studies beschikbaar over het effect van golimumab en certolizumab op refractaire niet-infectieuze uveïtis, mogelijk vanwege de al bewezen effectiviteit van de vergelijkbare TNF-α remmers adalimumab en infliximab. Wel zijn er enkele kleinere observationele studies die een positief effect van het gebruik van golimumab en certolizumab op uveïtis hebben beschreven (Marquet, 2017; van Bentum, 2019; Fabiani, 2019).

 

Zowel bij adalimumab als infliximab is er niet bij alle patiënten een volledige respons op de behandeling en na een initiële goede respons kan de effectiviteit na verloop van tijd afnemen, onder andere door antistofvorming. Uit ervaring van de werkgroep is gebleken dat intensiveren (dosis interval verkorten) of overschakelen op een andere TNF-α remmer in het geval van antistofvorming effectief kan zijn, zowel bij overschakeling van infliximab op adalimumab als andersom. Een ander middel met hetzelfde werkingsmechanisme kan in zo’n geval nog wel effectief zijn, wat de reden is dat het uit het behandelingsoogpunt nodig is om meerdere stoffen uit dezelfde klasse in het therapeutisch arsenaal beschikbaar te hebben (bijvoorbeeld zowel adalimumab als infliximab).

 

Adalimumab kan, in tegenstelling tot infliximab in Nederland, in de thuissituatie worden toegediend. Overwegingen om niet als eerste keus voor adalimumab te kiezen kunnen zijn: prikangst bij de patiënt, met name bij kinderen, of twijfel over de therapietrouw wanneer adalimumab in de thuissituatie wordt toegediend.

 

Eén kleine studie (Ragam, 2014; n=17) beschrijft een mogelijke rol voor het gebruik van adalimumab en infliximab bij de behandeling van niet-necrotiserende scleritis: bij 15 (88%) van de patiënten kwam de inflammatie onder controle, 7/8 patiënten konden het gebruik van steroïden terugbrengen. Omdat het aannemelijk is dat het ontstaansmechanisme van refractaire niet-infectieuze scleritis vergelijkbaar is met dat van refractaire niet-infectieuze uveïtis adviseert de werkgroep om ook bij deze patiëntengroepen adalimumab en infliximab te overwegen.

 

De bewijskracht voor de effectiviteit van adalimumab is redelijk. Dit betekent dat er met redelijke zekerheid geconcludeerd kan worden dat adalimumab effectief is in de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis. De bewijskracht dat adalimumab en infliximab voor refractaire niet-infectieuze uveïtis een verschillend effectiviteitsprofiel hebben is ‘zeer laag’, voor zowel volwassenen als kinderen. De studies die adalimumab en infliximab vergeleken waren enkel observationele studies, wat de grootste reden is dat de bewijskracht op ‘zeer laag’ uitkomt, maar er lijken geen redenen te zijn om een groot verschil in effectiviteit tussen deze wat ontwerp betreft vergelijkbare middelen te verwachten.

 

De resultaten uit onderzoeken bij patiënten met refractaire niet-infectieuze uveïtis sluiten goed aan bij de ervaringen van TNF-α remmers bij mensen met andere niet-infectieuze inflammatoire- en auto-immune ziekten, waarin deze TNF-α remmers eveneens een goede effectiviteit en geringe bijwerkingen laten zien. Het gebruik van TNF-α remmers bij patiënten met inflammatoire immunologische, reumatologische, nefrologische en neurologische aandoeningen is uitgebreid gedocumenteerd en standaardbehandeling en begeleiding zijn ingebed in het beleid van alle Nederlandse dagbehandelcentra.

 

De therapeutische effectiviteit van TNF-α remmers en de relatief beperkte bijwerkingen in zowel het oog als het gehele lichaam maken adalimumab en infliximab geschikte middelen om voor te schrijven bij refractaire niet-infectieuze uveïtis.

 

Er zijn systemische bijwerkingen beschreven bij het gebruik van TNF-α remmers, waarvoor wij verwijzen naar de richtlijn ‘Verantwoord gebruik van biologicals’ (NVR, Richtlijn Biologicals, 2011). In deze richtlijn zijn aanbevelingen opgenomen hoe omgegaan dient te worden met eventuele bijwerkingen van biologicals en hoe deze zoveel mogelijk te voorkomen. De belangrijkste bijwerkingen en het beleid hieromtrent worden hieronder kort toegelicht:

  • Er dient vóór start van behandeling rekening gehouden te worden met belangrijke risicofactoren en patiënten moeten hiervoor gescreend worden. Dit betreft een anamnese voor (eerdere) maligniteiten, testen op tuberculose en hepatitis B en C. In geval van verdenking op tuberculose, verwijs naar een longarts en raadpleeg de richtlijn ‘Verantwoord gebruik van biologicals’ (NVR, Richtlijn Biologicals). Het screenen op demyeliniserende afwijkingen (op indicatie) met MRI is met name van belang voor patiënten met refractaire niet-infectieuze intermediaire uveïtis, waarbij een associatie met MS beschreven is of bij een uveïtis met verdenking op MS (of verdenkingen op MS waaronder (doorgemaakte) neuritis). Ook is voorzichtigheid geboden na een doorgemaakte neuritis optica.
  • In geval van een (geplande) zwangerschap is het zinvol om de laatste gegevens over effecten op zwangerschap en het ongeboren kind van de TNF-α remmers te raadplegen. Hiervoor wordt verwezen naar de geneesmiddelteksten in het farmacotherapeutisch kompas (rubrieken Zwangerschap en Lactatie): (Https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/a/adalimumab#zwangerschap). Op het moment van schrijven worden adalimumab en certolizumab gedurende conceptie en zwangerschap veilig geacht.

 

Advies dosering TNF-α remmers

Dosering adalimumab:

  • Start met éénmaal per 2 weken 40 mg subcutaan.
  • Bij ernstige refractaire niet-infectieuze uveïtis: week 1: 80mg, week 2: 40 mg en vervolgens éénmaal per 2 weken 40mg.
  • In beide gevallen bij recidief of relapse onder 40mg per twee weken intensiveren naar eenmaal per week 40 mg.

Bij kinderen van 4 tot en met 12 jaar wordt in principe de dosering van adalimumab 20 mg per 2 weken aangehouden bij een gewicht van < 30 kg en 40 mg per 2 weken boven de 30 kg (https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/598/adalimumab)

De waarde van de dalspiegelbepaling is op dit moment onbekend.

 

Dosering infliximab:

  • Begin met 5mg/kg intraveneus, herhalen 2 weken en 6 weken na het 1e infuus. Vervolgens is een interval van 8 weken in de regel onvoldoende voor de behandeling van uveïtis en wordt een korter interval (4 tot 6 weken) geadviseerd.
  • Bij kinderen wordt verwezen naar het kinderformularium: https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/46/infliximab

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Hiervoor verwijst de werkgroep naar de overkoepelende overwegingen.

 

Kosten (middelenbeslag)

Biologicals vallen onder de wet dure geneesmiddelen. Voor de kosten, die variëren per jaar, wordt verwezen naar het farmacotherapeutisch kompas (FTK). https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/tnf_alfa_blokkers#kosten). Voor infliximab komen daar de kosten van de dagopname bij. De effecten van TNF-α remmers op de kosten zijn daardoor moeilijk vast te stellen. In potentie kunnen deze middelen in individuele gevallen bijdragen aan het behoud van het gezichtsvermogen en hebben ze mogelijk een gunstiger bijwerkingprofiel dan dat het geval is bij langdurig corticosteroïdgebruik.

 

De behandelend oogarts van de patiënt met refractaire niet-infectieuze uveïtis is verantwoordelijk voor het optimaliseren van de (immunosuppressieve) behandeling op een zodanige manier dat de beste balans wordt gevonden tussen de effectiviteit, bijwerkingen en belasting van de patiënt en het zorgsysteem. Daarbij vormen TNF-α remmers een relatief nieuwe toevoeging aan het therapeutisch arsenaal. De werkgroep adviseert om deze middelen bedachtzaam in te zetten bij patiënten met refractaire vormen van uveïtis, waarbij het gebruik van deze relatief kostbare middelen altijd tot doel moet hebben om de impact van de uveïtis voor zowel patiënt als maatschappij effectief te beperken.

 

Hierbij is het aan de behandelend arts samen met de patiënt om af te wegen in hoeverre het gebruik van een biological noodzakelijk lijkt om de visuele en maatschappelijke functie van de patiënt te beschermen en om de bijwerkingen te beperken van andere middelen zoals steroïden en steroïd-sparende immunosuppressiva, waarbij ook de met deze bijwerkingen verbonden lange termijn belasting van patiënt en zorgsysteem moet worden meegewogen.

 

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholdersSteroïd-sparende immunosuppressiva vormen in de regel de eerste keuze voor de behandeling van uveïtis vanwege de langere ervaring met deze middelen en waarschijnlijk lagere totale kosten in vergelijking met biologicals. Wanneer mensen een biological krijgen kan dit gecombineerd worden met (laaggedoseerde) steroïd-sparende immunosuppressiva om de effectiviteit van de behandeling te verhogen en eventuele antistof productie gericht tegen TNF-α remmers (zogenaamde anti-antistoffen) te voorkomen, omdat dit soort anti-antistoffen de werkzaamheid van de biological mogelijk zouden kunnen verlagen.

 

Haalbaarheid en implementatie

De behandeling met biologicals is vrij nieuw, en uit de focusgroep kwam naar voren dat deze behandeling niet door elke huisarts wordt gekend. Zorgvuldige begeleiding vanuit een multidiscplinair 2e of 3e lijns team is daarom essentieel, zeker gezien de risico’s en mogelijke bijwerkingen. Bij de behandeling wordt daarom geadviseerd een internist (-immunoloog), of (kinder-) reumatoloog in medebehandeling te vragen in verband met de specifieke expertise van deze specialisten. Ook verpleegkundig specialisten hebben vaak een rol, bijvoorbeeld in algemene zin bij het vervolgen van de patiënten op de poli of op specifieke momenten zoals het geven van toedieningsinstructies van de medicatie. Daarnaast wordt er aangeraden om bij de brief aan de huisarts tot slot aanvullende informatie te geven met betrekking tot de mogelijke bijwerkingen en bijzonderheden waarmee rekening moet worden gehouden tijdens biological gebruik. Niet alle biologicals zijn geregistreerd voor de behandeling van uveïtis. Indien er wordt gekozen voor een andere biological, zal deze keuze dus zorgvuldig afgewogen moeten worden of er moet ook een andere indicatie dan uveïtis gelden.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

De bewijskracht voor de effectiviteit van adalimumab is ‘redelijk’. Hierbij is het belangrijk om te melden dat het aantal gecontroleerde studies voor het gebruik van dit middel bij uveïtis beperkt is. De bewijskracht dat adalimumab en infliximab een vergelijkbare effectiviteit hebben is ‘zeer laag’, voor zowel volwassenen als kinderen. Hierbij speelt het gebrek aan studies waarin de effectiviteit van deze middelen is vergeleken eveneens een rol.

 

Op basis van de klinische ervaring lijken adalimumab en infliximab gelijkwaardige effecten te hebben. Welk middel de voorkeur verdient lijkt vooral afhankelijk van patiëntgebonden factoren.

Op basis van de literatuur lijkt er een lichte voorkeur te zijn voor het gebruik van adalimumab boven infliximab bij de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis, echter de ervaring van deskundigen wijst uit dat beide middelen even effectief zijn en dus gelijkwaardig kunnen worden ingezet. Welk middel bij welke patiënt de voorkeur verdient, hangt af van verschillende klinische en patiëntgebonden factoren, zoals de methode van toedienen.

Onderbouwing

Karakteristieken Tumor Necrosis Factor α (TNF-α)

Bij refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis kan de arts op basis van het klinisch beeld besluiten om biologicals voor te schrijven, waarbij TNF-α remmers meestal de eerste keus vormen omdat daar de meeste ervaring mee is. TNF-α remmers zijn specifiek gericht tegen een signaalstof van het immuunsysteem, TNF-α. Hun gebruik veroorzaakt een sterke en specifieke immunosuppressie. TNF-α remmers worden sinds het laatste decennium veelvuldig gebruikt voor de behandeling van diverse reumatologische, immunologische, dermatologische, pulmunologische en gastro-intestinale aandoeningen. Bij veel van deze aandoeningen kan uveïtis als bijkomend ziektebeeld voorkomen.

 

De meeste ervaring tot op heden is verkregen met de TNF-α remmers etanercept, infliximab en adalimumab en in mindere mate met golimumab en certolizumab. Etanercept is een oplosbare TNF-α receptor waar TNF-α aan bindt waardoor het de concentratie biologisch actief TNF-α verlaagt, terwijl infliximab, adalimumab, golimumab en certolizumab inactiverende monoclonale antilichamen zijn, gericht tegen zowel vrij als gebonden TNF-α. Omdat empirisch is gebleken dat etanercept bij uveïtis minder effectief is en bovendien geassocieerd wordt met het mogelijk induceren van uveïtis wordt behandeling met etanercept afgeraden bij kinderen en volwassen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en daarom niet verder opgenomen in de richtlijn. In deze module wordt gestreefd om een advies te geven over de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis met TNF-α remmers.

 

Toedieningsvormen TNF-α remmers

De verschillende TNF-α remmers worden op verschillende manieren toegediend (zie tabel 1). Adalimumab, golimumab en certolizumab kunnen door de patiënt zelf in de thuissituatie subcutaan geïnjecteerd worden met een frequentie van één keer per één tot vier weken. Infliximab wordt per infuus toegediend één keer per twee tot zes weken, waarvoor de patiënt doorgaans in dagbehandeling wordt opgenomen. Een interval van 8 weken is in de regel te lang bij uveïtis om inactiviteit te bereiken. Biosimilars voor infliximab worden inmiddels zonder noemenswaardige complicaties gebruikt in de behandeling van systemische immunologische aandoeningen welke ook een associatie hebben met uveïtis. Recent is er ook onderbouwing dat omzetting naar een biosimilar bij patiënten met uveïtis klinisch uitvoerbaar is (Fabiani, Vitale, 2019).

 

Tabel 1 Overzicht van stofnaam, merknaam en toedieningsvorm van TNF-α remmers voor immuun gemedieerde auto-inflammatoire ziekten (NVR, 2011)

Stofnaam

Merknaam

Toedieningsvorm

Adalimumab

Humira®, Amgevita, Hulio, Hyrimoz, Idacio, Imraldi

Subcutaan

Infliximab

Remicade®, Inflectra, Remsima, Flixabi, Zessly

Intraveneus

Golimumab

Simponi®

Subcutaan

Certolizumab

Cimzia®

Subcutaan

 

Registratie van TNF-α remmers voor het gebruik bij uveïtis

Ten tijde van het opstellen van deze richtlijn is adalimumab de enige TNF-α remmer die geregistreerd is voor het gebruik bij uveïtis. De actuele registratie van middelen staat opgenomen in de geneesmiddelteksten van het farmacotherapeutisch kompas onder ‘indicaties’. Specifiek voor kinderen zijn de actuele registratie-indicaties te vinden in het Kinderformularium: https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/46/infliximab

https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/598/adalimumab

Certolizumab en Golimumab zijn niet voor uveïtis bij kinderen geregistreerd.

Vergelijking 1: Adalimumab versus placebo

Volwassenen

Redelijk

GRADE

Ontstekingsactiviteit en verlagen corticosteroïden bij actieve uveïtis

 

Adalimumab geeft een grotere kans op vermindering van ontstekingsactiviteit (gebaseerd op inflammatoire activiteit (chorioretinaal, retinaal of vasculair), cellen in de voorste oogkamer, vitreous haze en visus) gepaard gaande met de mogelijkheid om de corticosteroïdendosis te verlagen, vergeleken met placebo bij volwassenen met een actieve intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bronnen: (Goto, 2019; Jaffe, 2016))

 

Redelijk

GRADE

Risico op opvlamming bij het verlagen van corticosteroïden bij inactieve uveïtis

 

Adalimumab resulteert bij volwassenen met inactieve intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis waarschijnlijk in een aanzienlijke vermindering van het risico op opvlammen (gebaseerd op inflammatoire-chorioretinale en/of inflammatoire retinale vasculaire laesies, cellen in de voorste oogkamer, vitreous haze en visus) gepaard gaande met de mogelijkheid om de corticosteroïdendosis te verlagen, vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Goto, 2019; Nguyen, 2016)

 

Redelijk

GRADE

Bijwerkingen rond de injectieplaats

 

Behandeling met adalimumab leidt bij volwassenen met actieve of inactieve intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis waarschijnlijk tot reactie rondom de injectieplaats.

 

Bronnen: (Goto, 2019; Jaffe, 2016, Nguyen, 2016)

 

Laag

GRADE

Serious adverse events en adverse events

 

Behandeling met adalimumab kan mogelijk bij volwassenen met actieve of inactieve intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis leiden tot een hogere kans op het optreden van serious adverse events en overige adverse events vergeleken met placebo (onder andere een demyeliniserende afwijking).

 

Bronnen: (Goto, 2019; Jaffe, 2016, Nguyen, 2016)

 

Kinderen

Redelijk

GRADE

Ontstekingsactiviteit bij JIA-geassocieerde uveïtis

 

Adalimumab resulteert bij kinderen en adolescenten met een actieve JIA-geassocieerde uveïtis waarschijnlijk in een grote vermindering van ontstekingsactiviteit (gebaseerd op cellen in de VOK) vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Ramanan, 2017)

 

Zeer laag

GRADE

Verlagen corticosteroïden bij JIA-geassocieerde uveïtis

 

Het is onduidelijk of de dosis van corticosteroïden verminderd kan worden bij behandeling met adalimumab vergeleken met placebo bij kinderen en adolescenten met een actieve JIA-geassocieerde uveïtis.

 

Bronnen: (Ramanan, 2017)

 

Laag

GRADE

Serious adverse events en adverse events

 

Behandeling met adalimumab kan bij kinderen en adolescenten met actieve JIA-geassocieerde uveïtis mogelijk leiden tot een hogere kans op het optreden van serious adverse events en adverse events vergeleken met placebo.

 

Bronnen: (Ramanan, 2017)

 

Scleritis

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van studies zijn er geen conclusies mogelijk over het effect van adalimumab bij scleritis.

 

Vergelijking 2: adalimumab versus infliximab

Volwassenen

Zeer laag

GRADE

Ontstekingsactiviteit en verlagen corticosteroïden

 

Het is onduidelijk of er een verschil in effect is van subcutaan adalimumab (iedere 2 weken) vergeleken met intraveneus infliximab (iedere 6 tot 8 weken) op de ontstekingsactiviteit (gedefinieerd als volledige response gebaseerd op cellen in de voorste oogkamer, haze, macula oedeem en een vermindering van corticosteroïden ≤ 10mg/dag), de event-free survival zonder falen van de behandeling en het verlagen van corticosteroïden bij volwassenen met uveïtis anterior, intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis.

 

Bronnen: (Vallet, 2016)

 

Zeer laag

GRADE

Serious adverse events en adverse events

 

Het is onduidelijk of er een verschil in effect is van adalimumab (iedere 2 weken) vergeleken met infliximab (iedere 6 tot 8 weken) op serious adverse events en adverse events bij volwassenen met uveïtis anterior intermediaire uveïtis, posterior uveïtis of panuveïtis.

 

Bronnen: (Vallet, 2016)

 

Kinderen

Zeer laag

GRADE

Ontstekingsactiviteit

 

Het is onduidelijk of er een verschil in effect is van adalimumab vergeleken met infliximab op de ontstekingsactiviteit (gedefinieerd als remissie rate) bij kinderen met juveniele idiopathische artritis en een refractaire niet-infectieuze uveïtis anterior.

 

Bronnen: (Cecchin, 2018; Zannin, 2013)

 

-

GRADE

Verlagen van corticosteroïden

 

Er is geen GRADE beoordeling voor het verlagen van corticosteroïden bij kinderen met een uveïtis in verband met het ontbreken van studies.

 

Zeer laag

GRADE

Serious adverse events en adverse events

 

Het is onduidelijk of er een verschil in effect is van adalimumab (iedere 2 weken) vergeleken met infliximab (iedere 6 tot 8 weken) op serious adverse events en adverse events bij kinderen met juveniele idiopathische artritis en een refractaire niet-infectieuze uveïtis anterior.

 

Bronnen: (Cevvhin, 2018; Zannin, 2013)

 

Scleritis

-

GRADE

Vanwege het ontbreken van studies zijn er geen conclusies mogelijk over het effect van adalimumab bij scleritis.

Beschrijving studies

Drie studies onderzochten het effect van adalimumab versus placebo bij volwassenen (Goto, 2019; Jaffe, 2016; Nguyen, 2016) en één bij kinderen en adolescenten (Ramanan, 2017). Het effect van adalimumab versus infliximab werd in één studie onderzocht bij volwassenen (Vallet, 2016) en in twee studies bij kinderen (Cecchin, 2018 en Zannin, 2013). Daarnaast werden nog vier studies gevonden die ook het effect van adalimumab versus infliximab onderzochten bij volwassenen (Lejoyeux, 2018) of kinderen (Doycheva, 2014; Simioni, 2011) of waarbij de leeftijd niet werd genoemd (Martel, 2012). Deze studies (Lejoyeux, 2018; Doycheva, 2014; Simioni, 2011 en Martel, 2012) werden niet geïncludeerd voor de literatuuranalyse aangezien dit zeer kleine (N<35) observationele studies betroffen. In verband met de aanwezigheid van grotere (N>50) gerandomiseerde en niet gerandomiseerde observationele studies werden deze studies niet meegenomen voor de GRADE-beoordeling.

 

Er werden geen studies gevonden die in vergelijkend onderzoek het effect van golimumab of van certolizumab onderzochten, en ook studies naar het effect van TNF-α remmers bij scleritis ontbreken. Er werden geen studies gevonden die het effect van TNF-α remmers vergeleken met steroïd-sparende immunosuppressiva onderzochten.

 

De verschillende vergelijkingen worden in deze samenvatting apart beschreven. Binnen elk gedeelte wordt er ook onderscheid gemaakt tussen de studies waarin kinderen deelnamen en studies waaraan alleen volwassenen hebben deelgenomen.

 

Vergelijking 1: adalimumab versus placebo

Volwassenen

Goto (2019) beschrijft twee fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies (VISUAL I (Jaffe, 2016) en VISUAL II (Nguyen, 2016)) bij patiënten met een uveïtis boven de 18 jaar met een diagnose van birdshot retinopatie, ziekte van Vogt Koyanagi Harada, sarcoïdose, ziekte van Behçet, idiopathische uveïtis, of met een andere niet-infectieuze oorzaak. Goto (2019) gebruikte de gegevens uit de Visual I en Visual II studies en daarom worden waar nodig aanvullend de gegevens uit de losse studies gepresenteerd. In Visual I (Jaffe, 2016) wordt de vergelijking gemaakt tussen 1) adalimumab (n=110) en 2) placebo (n=107) bij patiënten met actieve intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis. De gemiddelde leeftijd was 42,7±15,6 jaar in de adalimumabgroep en 42,6±14,2 jaar in de placebogroep. Alle patiënten kregen 60 mg/dag prednison bij de start van de studie, waarna dit stapsgewijs werd verlaagd tot 0 mg uiterlijk bij week 15.

 

In Visual II (Nguyen, 2016) wordt de vergelijking gemaakt tussen 1) adalimumab (n=115) en 2) placebo (n=111) bij patiënten met onder steroïden inactieve intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis. Alle patiënten gebruikten 10 tot 35 mg/dag prednison op baseline en week 2 en bouwden af tot 0 mg uiterlijk op week 19. De mediane follow-up tijd was 245 dagen in de adalimumabgroep en 155 dagen in de placebogroep. In beide studies was de producent van adalimumab (en tevens subsidieverstrekker)betrokken bij het onderzoek, de analyse, de data collectie, de interpretatie van de data, schrijven, reviewen en goedkeuren van de publicatie.

 

In beide studies werden adalimumab en placebo iedere twee weken subcutaan toegediend. Adalimumab werd op baseline met een dosering van 80 mg toegediend en vervolgens werd 40 mg iedere twee weken toegediend. Ontstekingsactiviteit werd in deze studie gedefinieerd als het risico op het falen van de behandeling. Falen van de behandeling werd gedefinieerd als het optreden of verergeren van één van deze situaties: 1) nieuwe inflammatoire activiteit (chorioretinaal, retinaal of vasculair); 2) VOK cellen ≥ 0,5+ (VISUAL I) of 2-staps toename (VISUAL II); 3) vitreous haze ≥ 0,5+ (VISUAL I) of 2-staps toename (VISUAL II) (SUN, 2005) of vermindering van best gecorrigeerde visus met ≥ 15 letters, waarbij bij alle patiënten prednison werd afgebouwd.

 

Kinderen

Ramanan (2018) is een multicenter, dubbel geblindeerde placebogecontroleerde RCT (SYCAMORE studie) bij kinderen en adolescenten (ouder dan twee jaar) met een actieve JIA-geassocieerde uveïtis. Patiënten die een stabiele dosis methotrexaat kregen (10 tot 20 mg/m2 lichaamsoppervlak, met een maximum dosering van 25 mg) werden geïncludeerd. In de studie wordt de vergelijking gemaakt tussen 1) adalimumab (n=60) en placebo (n=30), iedere twee weken subcutaan toegediend gedurende 18 maanden. Patiënten met een lichaamsgewicht van < 30 kg kregen een dosering van 20mg en patiënten met een lichaamsgewicht van ≥ 30 kg kregen een dosering van 40mg. De definitie van falen van de behandeling was: 1) een toename van cellen in de VOK > 2 stappen volgens de SUN grading scale over een periode van twee opeenvolgende controles; 2) geen verandering in SUN VOK cel score voor patiënten met een baseline score van 3 of hoger gedurende 2 opeenvolgende controles; 3) geen verbetering in SUN score of een verbetering van 1 stap in combinatie met de ontwikkeling van een andere oculaire co-existerende aandoening die gedurende 2 opeenvolgende controles aanwezig bleef; 4) verergering van een vanaf baseline bestaande oculaire co-existerende conditie na drie maanden; 5) een baseline score van graad 1 of 2 (VOK cellen) die na 6 maanden therapie aanwezig bleef tijdens 2 opeenvolgende controles; 6) het gebruik van een medicament anders dan van te voren gedefinieerd of 7) uitstel van het trial medicament gedurende minstens vier weken. Het aantal patiënten dat systemische corticosteroïden afbouwde gedurende de trial en het aantal patiënten dat het aantal druppels topicale glucocorticoïden afbouwde werd beschreven. De trial werd vroegtijdig gestopt in verband met het behalen van het primaire eindpunt (statistisch significant minder falen van de behandeling in de behandelgroep (p<0,0001)).

 

Resultaten

1. Ontstekingsactiviteit

Volwassenen

Goto (2019) rapporteerde op basis van de gegevens uit Jaffe (2016) en Nguyen (2016) dat patiënten in de adalimumabgroep een kleinere kans op falen van de behandeling hadden dan in de placebogroep, wat gold voor zowel de patiënten met een actieve uveïtis (Hazard ratio (HR): 0,50 (95% BI 0,36 tot 0,70), p<0,001) als de patiënten met een inactieve uveïtis (HR: 0,57 (95% BI 0,39 tot 0,84), p=0,004).

 

Kinderen

Ramanan (2017) rapporteerde de mate van ontstekingsactiviteit aan de hand van falen van de behandeling zoals hierboven gedefinieerd. De vertraging tot falen van de behandeling was groter in de adalimumabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,25 (95%BI 0,12 tot 0,9), p<0,0001). Het percentage falen van de behandeling was 27% (16/60 patiënten) in de adalimumabgroep en 60% (18/30 patiënten) in de placebogroep, (RR: 0,40 (95% BI 0,22 tot 0,73, p=0,002)).

 

2. De mogelijkheid om de dosering van corticosteroïden te verlagen

Volwassenen

In de studies van Jaffe (2016) en Nguyen (2016) bouwden alle patiënten de corticosteroïdendosis af volgens hetzelfde schema. In de studie van Jaffe (2016) kregen alle patiënten 60 mg/dag prednison bij de start van de studie, waarna dit stapsgewijs werd verlaagd tot 0 mg uiterlijk bij week 15. Dit lukte bij alle patiënten op week 15. In de studie van Nguyen (2016) gebruikten alle patiënten 10 tot 35 mg/dag prednison op baseline en week 2 en bouwden af tot 0 mg uiterlijk op week 19. Dit werd bij alle patiënten gedaan, ongeacht mogelijk falen op de behandeling.

 

Kinderen

Ramanan (2017) rapporteerde het aantal personen dat de gebruikte dosis systemische corticosteroïden (< 20 mg/kg/dag, met een mediaan van 14 mg/kg/dag op baseline) succesvol wist te verlagen. In de adalimumabgroep namen vijf patiënten systemische corticosteroïden waarvan er drie dat gedurende de trial periode afbouwden. In de placebogroep nam één persoon systemische corticosteroïden, waarbij deze de steroïden gedurende de trial succesvol afbouwde.

 

3. Bijwerkingen

Volwassenen

De studies van Goto (2019), Jaffe (2016) en Nguyen (2016) rapporteerden allen bijwerkingen. Serious adverse events kwamen vaker voor in de adalimumabgroep (28,8 events / 100 patiëntjaren) dan in de placebogroep (13,6 events / 100 patiëntjaren) in de VISUAL I studie (Jaffe, 2016) bij patiënten met actieve uveïtis. Van deze serious adverse events waren er 9,6 per 100 patiëntjaren (6 events) in de adalimumabgroep en 6,8 per 100 persoonsjaren (3 events) in de placebogroep mogelijk behandeling gerelateerd. Daarentegen kwamen serious adverse events in de VISUAL II studie even vaak voor in de adalimumabgroep (13,6) als in de placebogroep (14,8) (Nguyen, 2016) bij patiënten met inactieve uveïtis.

 

Serious adverse events bij de adalimumabgroep in de VISUAL I studie waren overlijden (ten gevolge van eindstadium chronisch nierfalen), kanker (carcinoïd tumor in het maagdarmstelsel en een glioblastoma multiforme), actieve tuberculose, latente tuberculose, lupus of lupus-achtige reactie, en multiple sclerose/een demyeliniserende afwijking. In de VISUAL II studie waren de serious adverse events overlijden ten gevolge van een aorta dissectie en cardiale tamponade, twee maligniteiten (plaveiselcelcarcinoom van de huid en een adenocarcinoom van de long (stadium IV)) en latente tuberculose (twee in de adalimumabgroep en één in de placebogroep).

 

Adverse events kwamen vaker voor in de adalimumabgroep (1052,4) dan in de placebogroep (971,7) in de VISUAL I studie. In de VISUAL II waren de events gebalanceerd over de randomisatie-armen (854 versus 884). De meest frequente adverse events in beide studies waren reacties rondom de injectieplaats, wat in beide studies vaker voorkwam in de adalimumabgroep: Visual I; 43,5 events/ 100 patiëntjaren versus 14,8 events/ 100 patiëntjaren in de placebogroep; Visual II; 36,0 events /100 patiëntjaren versus 21,5 events/100 patiëntjaren in de placebogroep. Ook kwamen in de adalimumabgroep (n=10 versus n=3) vaker adverse events voor die leidden tot uitval van proefpersonen uit de studie: choroïdale neovascularisatie, wazig zicht, verminderde visus, vermoeidheid, algehele malaise en suïcidale gedachten (VISUAL I studie). In de VISUAL II studie was dit verschil minder groot (n=11 versus n=7) en stopten deelnemers na een positieve test voor Mycobacterium tuberculosis complex (n=4), pulmonaire sarcoïdose (n=2), en bronchitis, neutropenie, hepatische stenose, dermatitis, en verergerde migraine (ieder n=1).

 

Kinderen

Ramanan (2017) rapporteerde 588 adverse events bij 53 patiënten (88%) in de adalimumabgroep vergeleken met 103 events bij 25 patiënten (83%) in de placebogroep. Adverse events kwamen vaker voor in de adalimumabgroep (10,07 events per patiëntjaar, 95% BI, 9,26 tot 10,89) dan in de placebogroep (6,51 events per patiëntjaar, 95% BI, 5,26 tot 7,77). Serious adverse events kwamen eveneens vaker voor in de adalimumabgroep (0,29 events per patiëntjaar, 95% BI 0,15 tot 0,43) dan in de placebogroep (0,19 events per patiëntjaar, 95% BI 0,00 tot 0,40).

 

4. Optreden van recidieven

Volwassenen en kinderen

Het optreden van recidieven wordt onder de uitkomstmaat ‘ontstekingsactiviteit’ als falen van de behandeling beschreven.

 

Bewijskracht van de literatuur

Volwassenen

De bewijskracht voor de uitkomstmaten ontstekingsactiviteit en het verlagen van de corticosteroïdendosis voor patiënten met een actieve uveïtis is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaten ontstekingsactiviteit voor patiënten met een inactieve uveïtis is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en gezien de overlap van het 95% BI met de grenzen voor klinische relevantie (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen (reactie op de injectieplaats) voor patiënten met een actieve of inactieve uveïtis is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat serious adverse events voor patiënten met een actieve uveïtis is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal events (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat overige adverse events voor patiënten met een actieve uveïtis is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal events (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat serious adverse events en adverse events voor patiënten met een inactieve uveïtis is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal events (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

Kinderen

De bewijskracht voor de uitkomstmaat voor patiënten met een JIA-geassocieerde uveïtis is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’. Er is ervoor gekozen om niet af te trekken voor het vroegtijdig beëindigen van de studie (risk of bias) vanwege het grote effect en omdat er al voor imprecisie wordt afgetrokken.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat het verlagen van corticosteroïden voor patiënten met een JIA-geassocieerde uveïtis is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (-1, risk of bias) en het geringe aantal patiënten (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen voor patiënten met een JIA-geassocieerde uveïtis is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal events (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

Vergelijking 2: adalimumab versus infliximab

Volwassenen

Vallet (2016) is een multicenter retrospectieve observationele studie die de vergelijking maakt tussen 1) adalimumab (n=41) en 2) infliximab (n=41) bij patiënten met de ziekte van Behçet (26%), juveniele idiopathische artritis (JIA) (22%), spondyloarthropatie (10%), sarcoïdose (6%) of idiopatische uveïtis (14%) met een gemiddelde leeftijd van 31 (range: 21 tot 42 jaar) en een uveïtis anterior (15%), intermediaire uveïtis (4%), uveïtis posterior (19%) of panuveïtis (62%) en een mediane follow up van 36 maanden (15 tot 62 maanden). Adalimumab (40 mg) werd iedere twee weken subcutaan toegediend en infliximab (5 mg/kg) werd intraveneus toegediend op baseline, 2 en 6 weken en vervolgens iedere 5 tot 6 weken. Mogelijke confounding factoren werden geadresseerd door een propensity score benadering waarna een procedure met matching werd toegepast. Patiënten werden op basis van de propensity score één op één gematcht, wat 2 groepen met gelijke baseline karakteristieken opleverde. Complete response werd gedefinieerd als een vermindering van ontstekingsactiviteit tot graad 0 (voor VOK cellen en haze) geassocieerd met regressie van retinale vasculitis, een complete resolutie van macula oedeem en een corticosteroïd gebruik van ≤ 10mg/dag op 6 maanden. Daarnaast werd event-vrije overleving gerapporteerd, gedefinieerd als doormaken van de uveïtis zonder falen van de behandeling, het optreden van recidieven en serious adverse events (ernstige bijwerkingen).

 

Kinderen

Cecchin (2018) is een multicenter prospectieve observationele studie die de vergelijking maakt tussen 1) adalimumab (n=95) en 2) infliximab (n=59) gedurende 24 maanden bij kinderen (gemiddelde leeftijd 9,47±4,42 jaar) met JIA en een uveïtis anterior. Er wordt niet vermeld met welke reden werd gekozen voor adalimumab of infliximab. Adalimumab werd iedere twee weken subcutaan toegediend met een dosering van 1mg/kg (met een maximum van 40 mg). Infliximab werd intraveneus toegediend met een dosering van 5 mg/kg op 0, 2, 6 en 12 weken en vervolgens iedere 6 tot 8 weken. De belangrijkste beperking van de studie was dat er niet werd gecorrigeerd voor confounding. Vijf patiënten in de adalimumab groep en 27 patiënten in de infliximab groep switchten van medicament tijdens de 24 maanden, waarvan 17 patiënten in de infliximab groep wegens gebrek aan effectiviteit en 10 patiënten wegens reactie op het infuus of intolerantie. Klinische remissie werd gedefinieerd als afwezigheid van opvlammingen gedurende >6 maanden zonder of met minimale topicale behandeling. Uveïtis opvlamming was gedefinieerd als de toename van ≥2 niveaus score cellen in de VOK.

 

Zannin (2013) is een prospectieve observationele studie die de vergelijking maakt tussen 1) adalimumab (n=48) en 2) infliximab (n=43) bij kinderen met JIA en een uveïtis anterior met een minimale follow up van 12 maanden. Adalimumab (1mg/kg, geleidelijk opgebouwd tot een maximale dosering van 40 mg) werd iedere twee weken subcutaan toegediend. Infliximab (5 mg/kg) werd op baseline, 2 6, en 12 weken en vervolgens iedere 6 tot 8 weken intraveneus toegediend. De belangrijkste beperking van de studie was dat er niet werd gecorrigeerd voor confounding. Gedurende het eerste jaar veranderden er 6 patiënten (6,6%) uit de infliximabgroep naar adalimumab vanwege reactie op het infuus (n=3) of vanwege verminderde tolerantie of compliance (n=3). Remissie werd gedefinieerd als de afwezigheid van actieve uveïtis gedurende >6 maanden systemische behandeling zonder of met minimale topicale behandeling.

 

Resultaten

1. Ontstekingsactiviteit

Volwassenen

Vallet (2016) rapporteerde een cumulatieve incidentie van complete response (vermindering tot graad 0 ontstekingsactiviteit: cellen VOK, haze, macula oedeem en een vermindering van corticosteroïden tot ≤ 10mg/dag) met een hazard ratio van 0,65 (95%BI 0,25 tot 1,71) voor adalimumab ten opzichte van infliximab wat statistisch niet significant was (p=0,39). De event free survival was 0,55 (95% BI 0,28 tot 1,08), ook dit was niet statistisch significant (p=0,083).

 

Lejoyeux (2018) rapporteerde geen statistisch significant verschil voor cystoïd macula oedeem tussen adalimumab (n=12; 40 mg iedere 2 weken subcutaan) en infliximab (n=13; 5 mg/kg iedere 6 tot 8 weken IV) na 6 en 24 maanden bij volwassenen met uveïtis gerelateerd cystoïd macula oedeem.

 

Kinderen

Cecchin (2018) rapporteerde een remissie rate (gedefinieerd als afwezigheid van opvlammingen gedurende > 6 maanden en zonder of met minimale topicale behandeling) van 60% (57/95) patiënten in de adalimumab groep en 20,3% (12/59) in de infliximab groep (p<0,001). Uveïtis opvlamming (≥ 2 niveaus) was aanwezig bij 31/90 (34,4%) patiënten in de adalimumab groep en bij 12/32 (37,5%) patiënten in de infliximab groep, p=0,756. De incidence rate voor opvlamming (per 100 patiëntjaren) verschilde ook niet tussen de groepen: 46,7 (95% BI 37,2 tot 57,8) voor adalimumab en 40,6 (95% BI 26,5 tot 59,5), p=0,536 voor infliximab.

 

Zannin (2013) rapporteerde een significant hogere remissie rate (gedefinieerd als de afwezigheid van actieve uveïtis gedurende > 6 maanden systemische behandeling en zonder of met minimale topicale behandeling) voor adalimumab (67,4%) dan voor infliximab (42,8%), (p=0,025). Zannin (2013) rapporteerde ook het aantal personen dat voorafgaand aan behandeling en na afloop van behandeling een recidiverende uveïtis had. Binnen de adalimumabgroep hadden 17/43 kinderen (40%) een recidiverende uveïtis en na afloop 5/43 (11%). Binnen de infliximabgroep veranderde dit van 12/42 (29%) kinderen naar 7/42 (17%).

 

De kleinere observationele studies (n<35) rapporteerden een hogere remissie rate voor adalimumab dan voor infliximab (Doycheva, 2014; Simonini, 2011) met uitzondering van Martel (2012) die een vergelijkbare remissie rate rapporteerde.

 

Doycheva (2014) rapporteerde een hogere mate van remissie (intra-oculaire ontstekingsactiviteit onder controle gedefinieerd als 0 cellen in de VOK) in de adalimumabgroep (24mg/m2 iedere 2 weken subcutaan) (18/23) kinderen (78%) dan in de infliximabgroep (3 tot 5 mg/kg 6 tot 8 weken) (2/5) kinderen (40%). Martel (2012) rapporteerde een vergelijkbare corticosteroïde besparende remissie rate met adalimumab (n=12; 40 mg iedere 2 weken subcutaan) 62,5% (95% BI 24,5 tot 91,5%) als met infliximab (n=28; 3-5 mg/kg met een maximum van 10mg/kg iedere 4 tot 8 weken IV) 60,7% (95% BI 40,6% tot 78,5%). Simonini (2011) rapporteerde een hogere mate van remissie voor adalimumab (n=16; 24 mg/m2 iedere 2 weken) dan voor infliximab (n=17; 5 mg/kg iedere 6 tot 8 weken IV) (p<0,001).

 

2. De mogelijkheid om de dosering van corticosteroïden te verlagen

Vallet (2016) rapporteerde de mogelijkheid om steroïden af te bouwen als onderdeel van ontstekingsactiviteit. Cecchin (2018) en Zannin (2013) rapporteerden deze uitkomstmaat niet.

 

3. Bijwerkingen

Volwassenen

Vallet (2016) rapporteerde een subdistributie hazard ratio van 0,22 (95% BI 0,04 tot 1,25) voor ernstige bijwerkingen, wat statistisch niet significant verschillens was tussen adalimumab en infliximab (p=0,089). Er was een trend voor meer bijwerkingen bij infliximab (16%) vergeleken met adalimumab (6%) voor infecties (n=5 infliximab; n=0 adalimumab), hypersensitiviteit reactie (n=5 infliximab; n=1 adalimumab), auto-immune-reacties (n=3 infliximab; n=1 adalimumab) en neoplasie (n=2 infliximab, n=1 adalimumab). Oculaire bijwerkingen worden niet vermeld.

 

Kinderen

Cecchin (2018) rapporteerde geen serious adverse events in beide groepen. Oculaire bijwerkingen traden minder vaak op in de adalimumab groep dan in de infliximab groep (p=0,015). Met name cataract en cystoïd macula oedeem kwam vaker voor in de infliximabgroep. Bijwerkingen traden minder vaak op in de adalimumab groep (incidentie ratio (IC): 10,6 (95% BI 6,4 tot 16,5)) dan in de infliximab groep (IC: 25,0 (95% BI 14,3 tot 40,6)), p=0,008. Met name urineweg infecties kwamen vaker voor: 0/19 events versus 4/16 events, p=0,035, respectievelijk. Er was geen verschil in hoofdpijn en vermoeidheid.

 

Zannin (2013) rapporteerde geen ernstige bijwerkingen. Acht patiënten (8,8%) rapporteerden 11 bijwerkingen. Negen van deze bijwerkingen waren gerelateerd aan infliximab behandeling (18,8 / 100 patiëntjaren) en waren: infecties, reacties op het infuus en hoofdpijn en twee van de bijwerkingen waren gerelateerd aan adalimumab (4,7 per 100 patiëntjaren; urticariële uitslag en verlengde menstruatie).

 

Bewijskracht van de literatuur

Volwassenen

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ontstekingsactiviteit en de event-free survival, gedefinieerd als survival zonder falen van de behandeling en het verlagen van corticosteroïden is met één niveau verlaagd gezien overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat serious adverse events en adverse events is met één niveau verlaagd gezien overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

 

Kinderen

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ontstekingsactiviteit is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet, waaronder hoge uitval (risk of bias, -1) en gezien het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

 

Voor de uitkomstmaat verlagen van corticosteroïden is geen GRADE beoordeling in verband met het ontbreken van studies.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat serious adverse events en adverse events is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, -1) en gezien het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van TNF-α remmers bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis?

 

PICO

P: patiënten

Patiënten (volwassenen of kinderen) met refractaire niet-infectieuze uveïtis (uveïtis anterior, intermediaire uveïtis, uveïtis posterior en panuveïtis) en/of scleritis

 

I: interventie

  • infliximab
  • adalimumab
  • golimumab
  • certolizumab

 

C: controle

  • placebo
  • steroïd-sparende immunosuppressiva
  • de andere onder interventies genoemde TNF-α remmers (head to head trials)
  • interleukine remmers (anakinra, canakinumab, gevokizumab, ixekizumab, sarilimumab, secukinumab, tocilizumab, ustekinumab)
  • T-cel remmers (abatacept)
  • anti-CD-20 (rituximab, biosimilars rixathon, rituxan, truxima)
  • anti-CD-52 (alemtuzumab)
  • anti-α4β7-integrine (vedolizumab)

 

O: outcome

  • ontstekingsactiviteit (falen van de behandeling)
  • mogelijkheid om de dosis van corticosteroïden te verlagen
  • optreden van recidieven
  • bijwerkingen

 

Patiëntenpopulatie

Alleen studies waarin patiënten (kinderen en/of volwassenen) die met TNF-α remmers behandeld werden vanwege refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis werden geïncludeerd. Het betreft alleen patiënten met uveïtis waarbij de behandeling met topicale, regionale of systemische klassieke steroïd-sparende immunosuppressiva en prednisolon onvoldoende effectief of gecontra-indiceerd is.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte voor de besluitvorming ontstekingsactiviteit een cruciale uitkomstmaat; en de mogelijkheid tot het verlagen van de corticosteroïdendosis, het optreden van recidieven en bijwerkingen als belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep hanteerde voor ontstekingsactiviteit, ook wel in kaart gebracht als falen van de behandeling, de in de studie gebruikte definities mits er in ieder geval één van onderstaande variabelen werden gerapporteerd:

  • Cellen in de voorste oogkamer (VOK): 0+ (≥ 1 cel); 0,5+ (1 tot 5 cellen); 1+ (6 tot 15 cellen); 2+ (16 tot 25 cellen); 3+ (26 tot 50 cellen); 4+ (> 50 cellen), (bij een bundelgrootte van 1x1 mm).
  • Gradering glasvocht (cellen en/of haze), gegradeerd als volgt:
    • a) aantal cellen: 0 (geen); 0,5+ (trace); 1+; 2+; 3+; 4+; of
    • b) haze op basis van de Standardization of Uveïtis Nomenclature scale (SUN) (Hornbeak, 2014):0, clear view of fundus, 1+, faint, 2+, moderate, 3+ marked (hazy optic nerve details), intense (minimal/no optic nerve details); of haze op basis van de Miami 9-Step Scale (Davis, 2010): 0: geen haze tot en met 8: maximale haze, met afnemende mate van gedetailleerd zicht op de fundus.
  • Macula oedeem beoordeeld op basis van optical coherence tomography (OCT) of fluorescentie angiografie (FAG).
  • Vasculitis of capillaire lekkage, beoordeeld met een FAG-score (Tugal-Tutkun, 2010). De FAG-score wordt alleen beschreven indien dit werd vermeld in de studies.
  • Scleritis activiteitsscore volgens McCluskey en Wakefield (McCluskey, 1991) of volgens gestandaardiseerde fotografische grading volgens Sen (2011).

 

Voor de uitkomstmaten het verlagen van corticosteroïden (systemisch) en het optreden van recidieven werden de in de studies gebruikte definities gehanteerd.

 

Voor de uitkomstmaat bijwerkingen werden oculaire en non-oculaire bijwerkingen onderscheiden. Infecties, vermoeidheid en maligniteiten werden specifiek gerapporteerd.

 

De werkgroep definieerde voor ontstekingsactiviteit het volgende als een klinisch relevant verschil:

  • Een verandering van één stap op de SUN scale (SUN, 2005):
    • Inactief: 0 cellen in de VOK (voor uveïtis anterior) en/of gradering glasvocht graad 0.
    • Afname activiteit: 2-staps verlaging in cel-gradering van de VOK (of glasvocht haze) of een verlaging naar graad 0.
    • Remissie: inactiviteit voor tenminste 3 maanden na het stoppen van alle behandeling voor de uveïtis.
    • Toename activiteit: 2- staps verhoging in cel-gradering van de VOK (of glasvocht haze (troebeling)) of een verhoging van graad 3+ naar 4+.
  • Een verandering van twee stappen op de Miami scale (voor intermediaire uveïtis, uveïtis posterior en panuveïtis) (Davis, 2010).
  • Een verandering van vier stappen op de scleritis activiteitsscore (McCluskey, 1991).
  • Een verandering van één stap op de gestandaardiseerde fotografische grading volgens Sen (2011).

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com is op 22 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en observationeel onderzoek gepubliceerd vanaf de search van de vorige richtlijn (2011). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad ‘Verantwoording’. De overkoepelende literatuurzoekactie leverde 409 treffers op. Voor deze module werden studies vervolgens geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in ten minste twee databases, risk of bias beoordeling aanwezig en de resultaten van individuele studies voldoende gepresenteerd), RCT’s of ander vergelijkend onderzoek waarin een vergelijking is gemaakt tussen TNF-α remmers en één van bovengenoemde controlecondities bij patiënten met refractaire niet-infectieuze uveïtis. Daarnaast moest tenminste één van de bovengenoemde uitkomstmaten zijn gerapporteerd. Bij aanwezigheid van grotere studies (> 50) werden kleinere studies niet voor de betreffende vergelijking geïncludeerd.

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 19 studies geselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 7 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 12 studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Zeven onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

  1. Van Bentum, R. E., Heslinga, S. C., Nurmohamed, M. T., Gerards, A. H., Griep, E. N., Koehorst, C. B., ... & van der Horst-Bruinsma, I. E. (2019). Reduced Occurrence Rate of Acute Anterior Uveïtis in Ankylosing Spondylitis Treated with Golimumab—The GO-EASY Study. The Journal of rheumatology, 46(2), 153-159.
  2. Cecchin, V., Zannin, M. E., Ferrari, D., Pontikaki, I., Miserocchi, E., Paroli, M. P., ... & Simonini, G. (2018). Longterm safety and efficacy of adalimumab and infliximab for uveïtis associated with juvenile idiopathic arthritis. The Journal of rheumatology, 45(8), 1167-1172.
  3. Davis, J. L., Madow, B., Cornett, J., Stratton, R., Hess, D., Porciatti, V., & Feuer, W. J. (2010). Scale for photographic grading of vitreous haze in uveïtis. American journal of ophthalmology, 150(5), 637-641.
  4. Doycheva, D., Zierhut, M., Blumenstock, G., Stuebiger, N., Januschowski, K., Voykov, B., & Deuter, C. (2014). Immunomodulatory therapy with tumour necrosis factor α inhibitors in children with antinuclear antibody-associated chronic anterior uveïtis: long-term results. British Journal of Ophthalmology, 98(4), 523-528.
  5. Fabiani, C., Sota, J., Rigante, D., Vitale, A., Emmi, G., Vannozzi, L., ... & Tosi, G. M. (2019). Rapid and sustained efficacy of golimumab in the treatment of multirefractory uveïtis associated with Behçet’s disease. Ocular immunology and inflammation, 27(1), 58-63.
  6. Fabiani, C., Vitale, A., Emmi, G., Sgheri, A., Lopalco, G., Sota, J., ... & Bianco, M. T. (2019). The role of biosimilars in uveïtis: long-term real-world outcomes of the switch from original to biosimilar TNF-alpha inhibitors. Frontiers in Pharmacology, 10.
  7. Farmacotherapeutisch kompas. TNF-α blokker. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/tnf_alfa_blokkers.
  8. Goto, H., Zako, M., Namba, K., Hashida, N., Kaburaki, T., Miyazaki, M., ... & Brézin, A. P. (2019). Adalimumab in active and inactive, non-infectious uveïtis: Global results from the VISUAL I and VISUAL II trials. Ocular immunology and inflammation, 27(1), 40-50.
  9. Jaffe, G. J., Dick, A. D., Brézin, A. P., Nguyen, Q. D., Thorne, J. E., Kestelyn, P., ... & Chu, D. S. (2016). Adalimumab in patients with active noninfectious uveïtis. New England Journal of Medicine, 375(10), 932-943.
  10. Lejoyeux, R., Diwo, E., Vallet, H., Saadoun, D., Tezenas du Montcel, S., Bodaghi, B., ... & Fardeau, C. (2018). Infliximab and adalimumab in uveitic macular edema. Ocular immunology and inflammation, 26(7), 991-996.
  11. Martel, J. N., Esterberg, E., Nagpal, A., & Acharya, N. R. (2012). Infliximab and adalimumab for uveïtis. Ocular immunology and inflammation, 20(1), 18-26.
  12. Marquet, A., Chapelon-Abric, C., Maucort-Boulch, D., Cohen-Aubart, F., Pérard, L., Bouillet, L., ... & Noël, N. (2017). Efficacy and safety of TNF antagonists in ocular sarcoidosis: data from the French registry STAT. Sarcoidosis vasculitis and diffuse lung disease, 34(1), 74-80.
  13. Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR). Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals. Januari 2011. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/biologicals/biologicals_-_startpagina.html
  14. Nguyen, Q. D., Merrill, P. T., Jaffe, G. J., Dick, A. D., Kurup, S. K., Sheppard, J., ... & Camez, A. A. (2016). Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveïtis controlled by corticosteroids (VISUAL II): a multicentre, double-masked, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet, 388(10050), 1183-1192.
  15. Ragam, A., Kolomeyer, A. M., Fang, C., Xu, Y., & Chu, D. S. (2014). Treatment of chronic, noninfectious, nonnecrotizing scleritis with tumor necrosis factor alpha inhibitors. Ocular immunology and inflammation, 22(6), 469-477.
  16. Ramanan, A. V., Dick, A. D., Jones, A. P., McKay, A., Williamson, P. R., Compeyrot-Lacassagne, S., ... & Benton, D. (2017). Adalimumab plus methotrexate for uveïtis in juvenile idiopathic arthritis. New England Journal of Medicine, 376(17), 1637-1646.
  17. Sen, H. N., Sangave, A. A., Goldstein, D. A., Suhler, E. B., Cunningham, D., Vitale, S., & Nussenblatt, R. B. (2011). A standardized grading system for scleritis. Ophthalmology, 118(4), 768-771.
  18. Simonini, G., Taddio, A., Cattalini, M., Caputo, R., De Libero, C., Naviglio, S., ... & Cimaz, R. (2011). Prevention of flare recurrences in childhood‐refractory chronic uveïtis: an open‐label comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis care & research, 63(4), 612-618.
  19. Standardization of Uveïtis Nomenclature (SUN) Working Group. (2005). Standardization of uveïtis nomenclature for reporting clinical data. Results of the First International Workshop. American journal of ophthalmology, 140(3), 509-516.
  20. Vallet, H., Seve, P., Biard, L., Baptiste Fraison, J., Bielefeld, P., Perard, L., ... & Sène, D. (2016). Infliximab versus adalimumab in the treatment of refractory inflammatory uveïtis: a multicenter study from the French Uveïtis Network. Arthritis & rheumatology, 68(6), 1522-1530.
  21. Zannin, M. E., Birolo, C., Gerloni, V. M., Miserocchi, E., Pontikaki, I., Paroli, M. P., ... & Simonini, G. (2013). Safety and efficacy of infliximab and adalimumab for refractory uveïtis in juvenile idiopathic arthritis: 1-year followup data from the Italian Registry. The Journal of rheumatology, 40(1), 74-79.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Cecchin, 2018

 

Children

Type of study: prospective comparative cohort

 

Setting and country: 24 rheumatology and ophthalmology

Centers, Italy

 

Funding and conflicts of interest: not reported

Inclusion criteria:

patients with JIA-associated Anterior uveïtis, treated with the

anti-TNF-α agents IFX and ADA and refractory to standard immunosuppressive

treatment and/or corticosteroid-dependent.

>0.5+ AC cells

Flare increase ≥2 levels AC

 

Exclusion criteria:

-

 

N total at baseline:

Intervention: 95

Control: 59

 

N total same medication 2 years

Intervention: 90

Control: 32

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I:9.30 ±4.47

C:

9.95 ±4.31

Sex:

I: 80% M

C: 66% M

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention:

 

Adalimumab

 

24 mo anti-TNF agents

 

ADA was administered subcutaneously every

2 weeks at a dosage of 1 mg/kg (max 40 mg).

 

 

Describe control:

 

Infliximab

 

Intravenous IFX infusions, at a dosage of 5 mg/kg, were scheduled at 0, 2, 6, and 12 weeks, and then

continued every 6–8 weeks;

 

Length of follow-up:

24 months

 

Loss-to-follow-up:

Only included with 24 mo FU.

 

During this period, 32 patients (20.8%) changed

treatment: 27 switched from IFX to ADA because of loss of efficacy (17 patients) and infusion reaction or intolerance (10

patients), 1 switched from ADA to IFX, 3 from ADA to

abatacept, and 1 to rituximab.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Inactive <0.5+ AC cells

Flare increase ≥2 levels AC

Remission: absence of flares > 6mo on systemic treatment

 

Inflammation:

(remission rate)

(uveïtis flare absence for > 6 mo)

A: 57/95 (60.0%)

I: 12/59 (20.3%), p<0.001

 

frequency of uveïtis flare

#ptn

A:31/90 (34.4%)

I:12/32 (37.5%) , p=0.756

 

# flares

A:84 (46.7 (37.2 – 57.8)

I:26 (40.6 (26.5 – 59.5), p=0.536

 

Ocular AE
A:38 events /90 IR: 21.1 (14.9 – 29.0)

I:25 events /32 IR: 39.1 (95% CI: 25.3 – 57.7), p=0.015

 

Most:

Cataract:

8 (25%)

10 (11.1%), p =0.080

CME:

 4 (12.5%)

2 (2.2%), p=0.04

 

Adverse events

No major

 

Minor AE

A: 15pt/ 90 –

IR (95%CI) 10.6 (6.4-16.5)

I:5/32 –

 25.0 (14.3 – 40.6) p=0.008

 

Infections:

A:7 events /90 ptn

I: 8 events /32 ptn

 

Upper respiratory tract infection

3 events/90

4 events/32

 

Urinary tract infection:

A: 0/19 (0%),

I: 4x/16 (25%) p=0,035)

 

Headache:

5 /19 events (26.3%)

4/16 (25%), p>0.999

 

Fatigue:

1/19 (5.3%)

0/16 (0%), p>0.999

 

Corticosteroids:

Not reported

MTX (10–20 mg/m2/wk) and low-dose steroids (≤ 0.2 mg/kg/d), if

present at baseline, were maintained, or when possible, tapered during the

study period.

 

IR: incidence rate per 100 pt years

Zannin, 2013

Type of study: prospective, comparative observational study

 

Setting and country: pediatric rheumatology and

ophthalmologic institutions in Italy

 

Funding and conflicts of interest: Il Volo, Association for Rheumatic

Diseases in Children. No conflicts

Inclusion criteria: Patients with JIA-related uveïtis (anterior) treated with the anti-TNF-á agents IFX and ADA

 

Exclusion criteria: -

 

N total at baseline:

Intervention: 48

Control: 43

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I: 8.8 ± 4.4

C: 10.5 ± 4.3

 

Sex:

I:19.6 % M

C: 37,0% M

 

Groups comparable at baseline? More men, older in INF

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

ADA was administered subcutaneously every

2 weeks at a dosage of 1 mg/kg (maximum 40 mg). In patients refractory

to treatment, shorter IFX infusion intervals were tried (maximum every 4

weeks). In patients receiving ADA, the dose was progressively increased to

a maximum 40 mg.

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Intravenous IFX infusions,

dosage 5 mg/kg, were scheduled at 0, 2, 6, and 12 weeks and then

continued every 6–8 weeks;

Length of follow-up:

12 months

 

Loss-to-follow-up:

During the first year of treatment, 6 patients (6.6%), all receiving IFX, changed therapy: in 3, IFX was interrupted because of infusion reactions, in the remainder because of

diminished tolerance or compliance. All were shifted to

ADA, after a mean 7.4 months (range 3.3–10.3 mo) from

the start of treatment.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Remission

A significant

difference between IFX and ADA treatment was observed,

with a better remission rate for ADA (67.4% versus 42.8% for IFX; p = 0.025).

 

Recurrence:

28 (32.9%) had recurrent AU

Pre-treatment – post treatment

Ada: 17/43 à 5/43

INF: 12/42 à 7/42

 

Adverse events:

No patient reported serious AE; 8 (8.8%) experienced 11

minor AE. Nine AE were related to IFX treatment (18.8 per 100 patient/yrs) and 2 to ADA (4.7 per 100 patient/yrs):

Infections, infusion reactions, headache.

 

Considering changes of structural complications, no significant difference between the 2 anti-TNF-αgents was

observed.

Cataract

ADA; 1

INF: 2

Clinical remission on medication was defined as the absence of active

uveïtis for more than 6 months on systemic treatment and with no or

minimal topical treatment (corticosteroid and/or mydriatic-cycloplegic

eyedrops used less than once daily).

 

Uveïtis flare was defined as an increase of the cells in the anterior chamber of 2+ or more compared to baseline3. Ocular complications were

recorded at baseline, at start of treatment, and then during each follow up visit. Ocular hypertension was diagnosed in patients in whom the intraocular pressure (IOP) had been > 22 mm Hg for > 3 months, or a single

IOP measurement was > 30 mm Hg4.

Vallet, 2016

 

Adults

Type of study:

Multicenter retrospective observational study

Setting and country:

Multicenter, France

 

Funding and conflicts of interest: no conflicts

Inclusion criteria:

Uveïtis was considered as

refractory in case of failure of at least 1 immunosuppressive and/or immunomodulator

treatment, defined as fulfilling one of the two following criteria at inclusion: a. Active

inflammatory chorioretinal and/or inflammatory retinal vascular lesions (fluorescein

angiogram) or b. A reduction of visual acuity due to vitreous haze or macular edema

(Optical Coherence Tomography, OCT).

 

Exclusion criteria:

an infectious uveïtis, if they were naive of immunosuppressant before using

anti-TNFα agent or if they were treated with other anti-TNFα than IFX or ADA.

 

Behçet’s (26%), JIA (22%), spondyloarthropathy (10%), sarcoidosis (6%), idiopatic (14%).

 

N total at baseline:

Intervention: 62

Control: 98

 

N for comparison ADA-INF

Intervention: 41

Control: 41

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

31 (21 to 42)

 

Sex:

39% male

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Adalimumab (ADA) was used at the dose

of 40mg every 2 weeks subcutaneously.

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Infliximab was given intravenously at a dose of 5

mg/kg at weeks 0, 2, 6, and then every 5-6 weeks

Length of follow-up:

36 (15-62) months

 

Loss-to-follow-up:

na

Incomplete outcome data:

Not reported

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

n=82 for comparison ADA-INF

 

Subdistribution hazard ratio (SHR)

 

Response (cumulative incidence)

0.65 (0.25 – 1.71), p=0.39

ADA <INF

 

Event free survival (survival without failure, relapse and serious side effects)

0.55 (0.28 to 1.08), p=0.083

ADA<INF

 

Serious side effects:

0.22 (0.04 – 1.25), p=0.089

ADA superior to INF

 

Side effects: (n=45) 28%

There was a trend toward higher serious side effects with IFX (16%) compared to ADA (6%) including more infections (n=5 with IFX, n=0 with ADA), hypersensitivity reactions (n=5 with IFX, n=1 with ADA),

autoimmune-diseases (n=3 with IFX, n=1 with ADA) and neoplasia (n=2 with IFX, n=1 with

ADA).

Complete response was defined as a decrease to grade 0 in level of inflammation (e.g. anterior chamber cells, vitreous haze) associated with regression of

retinal vasculitis and a complete resolution of macular edema and with corticosteroids dose

≤10mg/day at 6 months.

 

Partial response was defined as an improvement of at least 50% of inflammation and/or a significant regression of retinal vasculitis (i.e. notably asymptomatic

peripheral retinal vascular leakage) and of macular edema and a reduction of >50% of initial corticosteroids dose at 6 months. All other situations were considered as non -response.

Goto, 2019

 

Information retrieved from original articles:

 

VISUAL I: Jaffe, 2016

 

VISUAL II: Nguyen, 2016

Type of study: phase 3, randomized,

double-masked, placebo-controlled studies

 

Setting and country: 22 countries involving 74 and 72 study sites

 

Funding and conflicts of interest: AbbVie Inc. funded the VISUAL studies (NCT01138657

and NCT01124838), contributed to the study design,

research, analysis, data collection, interpretation of

data, and writing, reviewing, and approving of the publication.

Medical writing support was provided by

Gaurav Patki, PhD, of AbbVie.

Inclusion criteria:

 

VISUAL I: active disease

(active inflammatory chorioretinal or retinal vascular

lesions, anterior chamber (AC) cell grade ≥ 2+, and/or

vitreous haze (VH) grade ≥ 2+) and use of oral prednisone

(≥ 10 mg/day to ≤ 60 mg/day) or a CS equivalent

for ≥ 2 weeks before screening.

 

VISUAL II: inactive

disease ≥ 28 days prior to the baseline visit and

daily oral prednisone ≥ 10 to ≤ 35 mg to maintain inactive uveïtis. Inactive uveïtis was defined as no active inflammatory chorioretinal and/or retinal vascular

lesions, AC cell grade ≤ 0.5+, and/or VH grade ≤ 0.5 +. To demonstrate CS dependency, the participant

should have had a documented history of

experiencing at least 1 disease flare during or within

28 days of tapering steroids, within 18 months of the

screening visit.

 

Exclusion criteria:

isolated anterior uveïtis or infectious uveïtis, prior

inadequate response to high-dose oral CS, or any ocular

or systemic condition that would preclude safe

participation in the study or interfere with study

assessments were excluded.

 

N total at baseline:

VISUAL I

Intervention: 110

Control:107

 

VISUAL II

Intervention: 115

Control: 111

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

VISUAL I

I: 42.7±15.6

C: 42.6±14.2

 

VISUAL II:

I: 42.9 ± 12.9

C: 42.2 ±14.0

 

Sex:

VISUAL I: 43% male

VISUAL II

I: 43% M

C: 35% M

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Adalimumab subcutaneously

 

The adalimumab group received an 80-mg baseline loading dose followed by

40-mg doses every other week starting at week 1 for the

duration of the study.

 

 

For VISUAL I, all participants

received a standardized, 60 mg/day prednisone burst at study entry followed by a mandatory prednisone

taper to 0 mg by week 15.

 

For VISUAL II, participants

were on 10 to 35 mg/day of oral prednisone at baseline

and from week 2, all participants underwent a mandatory

prednisone taper to 0 mg by week 19. In both studies, topical steroids were allowed at study entry,

but participants were to undergo mandatory taper from

week 1 to week 9.

 

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Placebo subcutaneously

Length of follow-up:

Until treatment failure or 80 weeks

 

 

Loss-to-follow-up:

VISUAL I:

Intervention: n=18

n= 10 (adverse event), n=4 (loss), n=2 (withdrawal), n=1: (lack of efficacy) , n=5 (other)

 

Control: n=7

N = 3 (adverse event), n=2 (lack of efficacy), n=3 (other)

 

VISUAL II:

Intervention: n= 15

n=11 (adverse event), n=2 (withdrawal), n=2 (other).

 

Control, n=17

n=7 (adverse event) n=3 (loss), n=3 (withdrawal), n=3 (lack of efficacy), n=4 (other)

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Treatment failure (HR)

VISUAL I:

0.50 (95% CI 0.36 – 0.70), p<0.001

VISUAL II:

0.57 (95% CI 0.39 – 0.84), p= 0.004

 

AC cell grade change

VISUAL I:
-0.29 (95% CI -0.51 - -0.07), p=0.01

VISUAL II
-0.14 (-0.37 to 0.08) p= 0.218

 

Vitreous haze grade:

VISUAL I: -0.27 (95% CI -0.43 - -0.11), p<0.001

VISUAL II: -0.13 (-0.28 to 0.01), p=0.070

 

BCVA

VISUAL I: -0.07 (-0.11 - -0.02), p=0.003

VISUAL II: -0.04 (-0.08 to 0.01), p=0.096

 

CME

VISUAL I: 11.1 mo (n=55)

6.2 MO (n=45), p=0.23

HR: 0.70 (95% CI, 0.39 to 1.26)

VISUAL II:

HR: 0.75 (0.34 to 1.69), p=0.4915

 

SAE

VISUAL I:

28.8 p100 py 18 events) >

13.6 p100py (6 events).

 

VISUAL II

I:13.6

C:14.8

 

VISUAL I:

Two cancers (carcinoid tumor of

the gastrointestinal tract and glioblastoma multiforme)

and 1 event each of active tuberculosis,

latent tuberculosis, lupus or lupuslike reaction, and demyelinating disorder were reported in the

adalimumab group.

 

VISUAL II:

One death

due to two AEs of aortic dissection and cardiac tamponade

leading to death was reported in the adalimumab

group. Two malignancies (one event each of nonserious squamous cell carcinoma of skin and serious lung adenocarcinoma Stage IV) in the adalimumab

group and one and three events each of latent tuberculosis were reported in the placebo and adalimumab

groups, respectively. No lupus or lupus-like

reaction or demyelinating disorders were reported

 

AE

VISUAL I

1052.4

971.7

 

The most frequently

reported AE was injection site reaction (placebo, 14.8

E/100 PY; adalimumab, 43.5 E/100 PY) en allergic reactions.

 

VISUAL II:

854

884

The most frequently reported AEs were injection site reactions (placebo, 21.5 E/100

PY; adalimumab, 36.0 E/100 PY).

 

Serious infections were similar.

 

AE’s leading to discontinuation: more common in adalimumabgroup:

choroidal

neovascularization,blurred vision, reduced visual acuity, fatigue, malaise, and suicidal ideation.

Treatment failure:

 

VISUAL I: ≥ week 6

VISUAL : ≥ week 2

 

At least 1 out of:

 

New Inflammatory, chorioretinal and/or inflammatory retinal vascular lesions relative to baseline.

 

Anterior chamber cell grade (SUN criteria)

≤ 0.5+ (VISUAL I)

2-step increase (VISUAL II)

 

Vitreous haze grade (NEI/SUN criteria)

 ≤ 0.5+ (VISUAL I)

2-step increase (VISUAL II)

 

Visual acuity (ETDRS) Worsening of BCVA by ≥15

letters relative to best state

achieved

Ramanan, 2017

 

SYCAMORE

Type of study:

multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial

 

Setting and country: hospitals UK

 

Funding and conflicts of interest: NIHR Health Technology

Assessment Programme and Arthritis Research UK; SYCAMORE EudraCT

number

Inclusion criteria:

-Children >2, < 19 years with JIA

-active uveïtis (≥1+ SUN grade) despite MTX and corticosteroid (tpical or systemic)

-failed MTX therapy previously (minimum dose of 10 to 20 mg/m2 with a maximum dose of 25 mg/participant)

-on MTX for at least 12 weeks and on a stable dose for 4 weeks prior to the screening visit;

 

 

Exclusion criteria:

-No disease-modifying immunosuppressive drugs, other than MTX

-Treated with another biologic agent within the previous five half-lives of the agent

-More than six topical steroid eye drops per day prior to screening (This dose must have been stable for at least 4 weeks prior to the screening visit.)

-Patients on prednisone or a prednisone equivalent, change of dose within 30 days prior to screening

-Patients on prednisone or a prednisone equivalent at a dose >0.2 mg/kg/day

-Intraarticular joint injections within 4 weeks prior to screening

-Any ongoing chronic or active infection.

 

N total at baseline:

Intervention: 60

Control: 30

 

Important prognostic factors2:

For example

age ± SD:

I:9.07 ± 3.94

C:8.56±3.79

 

Sex:

I: 22% M

C: 23% M

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Adalimumab (+methotrexate)

 

Participants received

adalimumab (at a dose of 20 mg in patients

weighing <30 kg or 40 mg in patients

weighing ≥30 kg administered as a

subcutaneous injection every 2 weeks. The volume

(0.8 ml)

 

18 months

 

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Placebo (+methotrexate)

 

Participants received

Placebo (at a dose of 20 mg in patients

weighing <30 kg or 40 mg in patients

weighing ≥30 kg administered as a

subcutaneous injection every 2 weeks. The volume

(0.8 ml)

 

18 months

Length of follow-up: 4,

8, and 12 weeks and then every 12 weeks until

18 months

 

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N 9 (15 %)

Reasons Adverse(event((n=1)

Needle(phobia((n=1)

MTX(intolerance((n=4) Use(of(medications(not(permitted((n=1)

 

Control:

N 7 (23%)

Reasons

Serious(adverse(event((n=1)

Flare(of(JIA((n=1)

 Family(circumstances((n=1) Participant(felt(no(benefit((n=1) Worsening(of(uveïtis((not(meeting(exit(criteria)(n=2)

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Treatment failure:

Delayed time to treatment failure

 

HR: 0.25 (95% BI 0.12 – 0.49), p<0.0001

 

Median time ti treatment failure:

ADA: - (In 18 mo)

Placebo: 24.1 weeks (95% CI, 12.4 to 81.0)

 

Treatment failure

ADA: 16/ 60 (27%)

Placebo: 18/30 (60%), RR: 0.40 (0.22-0.73, p=0.002).

 

Adverse events

 

ADA: 588 events; 53 pt (88%)

Placebo: 103 events; 25 pt; 83%).

 

adverse events

per patient-year were

ADA: 10.07 (95% CI, 9.26 to 10.89)

and

Placebo: 6.51 (95% CI, 5.26 to 7.77

 

SAE

ADA: 0.29 events per

patient-year (95% CI, 0.15 to 0.43

Pla: 0.19 events per

patient-year (95% CI, 0.00 to 0.40)

 

Corticosteroids:

Systemic (<20 mg/kg/day), median 14 baseline - treatment

ADA: 5 pt – 2

Placebo: 1pt -0

 

Topical: (≥ 2 drops)

(23 of 45 patients (51%) versus. 3 of

18 (17%); hazard ratio for reduction, 3.72; 95% CI, 1.09 to 12.71; P = 0.04)

 

Treatment failure:

 

a two-grade increase from baseline

in the SUN cell-activity score (anterior chamber

cell count) over a period of two consecutive

visits; no change in the SUN cell-activity score in

patients with an entry grade of 3 or higher for

two consecutive readings (apart from baseline);

only partial improvement (decrease of one grade)

or no change from baseline, with the development

of another ocular coexisting condition that

was sustained over a period of two consecutive

visits; the worsening of an existing (on enrollment)

ocular coexisting condition after 3 months;

an entry grade of 1 or 2 that was still present

after 6 months of therapy and that had been

sustained over a period of two consecutive visits;

the use of ineligible concomitant medications

(medications not listed in the prespecified acceptable

criteria or those that were not allowed);

or the intermittent or continuous suspension of

the trial regimen for a cumulative period of more

than 4 weeks.

 

Research question: Adalimumab versus placebo

Study reference

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome accessors to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Goto, 2019

 

Jaffe, 2016

Nguyen, 2016

randomized to placebo or adalimumab treatment

groups in a 1:1 ratio stratified by baseline immunosuppressant use with an interactive voice/web response

system that assigned allocation numbers and treatments.

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

 

Note: Sponsor was involved in research, analysis, data collection, interpretation of

data, and writing, reviewing, and approving of the publication.

Unlikely

Unlikely.

 

Efficacy endpoints were analyzed in the intent-to-treat

(ITT) data set (all participants randomized to treatment,

excluding six participants from two non- compliant sites in VISUAL I and three participants

from two non-compliant sites in VISUAL II).

Ramanan, 2017

Web-based system with random permuted block

sizes of 3 and 6, stratified according to trial

center.

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely,

 

All the trial assessments were carried

out by persons who did not have knowledge

of the trial-group assignments.

Unlikely

Unlikely

Unlikely

In an intention-to-treat analysis of the primary

end point, we used the log-rank test to

compare the two trial groups and Kaplan–Meier

plots to show the distribution of time to treatment

failure.

 

Study reference

 

 

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?1

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?4

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Vallet, 2016

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Because of the non-randomized design, the comparison of anti-TNFα agents on complete response, serious side effect and event free survival was performed

using a propensity score approach, with a matching procedure. Propensity score was estimated in a logistic regression model as the probability of receiving either IFX or ADA, conditionally on baseline characteristics at the anti-TNFα introduction

Cecchin, 2018

Unlikely

Unlikely

Likely; unclear how some data are analysed. Note: patients treated for ≥ 2 years were analyzed by descriptive statistics

Likely, no correction for confounding

Multicentre observational

Zannin, 2013

Patients undergoing a treatment change from IFX to ADA or vice versa were excluded from the efficacy analysis but included in that for safety.

Unlikely

Likely, mostly descriptive statistics. Groups not well defined

Likely, no correction for confounding

 

Tabel exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Calvo-Rio, 2014

Studie design voldoet niet (eenarmige case-series)

Doycheva, 2014

Kleine studiepopulatie

Fabiani, 2019

Studie design voldoet niet (eenarmige case-series)

Hoy, 2017

Studie design voldoet niet: een niet-systematische review

Lejoyeux, 2018

Kleine studiepopulatie

Marquet, 2017

Studie design voldoet niet (eenarmige case-series)

Martel, 2012

Kleine studiepopulatie

Ragam, 2014

Studie voldoet niet aan design

Simonini, 2011

Kleine studiepopulatie

Simonini 2014a;

Systematische review met inclusie van alleen case-series (en Simonini 2011)

Suhler, 2018

Geen vergelijkend onderzoek (adalimumab pre-post voor actief en inactief)

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 24-09-2020

Laatst geautoriseerd  : 24-09-2020

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2026

Voor het beoordelen van de actualiteit na totstandkoming van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van het NOG of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

Het NOG is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

TNF-α remmers

NOG

2020

2025

2 jaar

NOG en andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke veregingen.*

Nieuwe inzichten in: a) lange termijn effecten; b) afbouwschema’s

*De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Doel van de herziening van de richtlijnmodule ‘biologicals bij uveïtis’ omvat het samenvatten van de nieuwe literatuur over de bestaande uitgangsvragen (adalimumab en infliximab) en het samenvatten van de literatuur over de effectiviteit en bijwerkingen van nieuwe biologicals en biosimilars.

 

Doelgroep

De richtlijn is primair bedoeld voor oogartsen die biologicals of biosimilars voor de behandeling van uveïtis voorschrijven. Daarnaast kan de richtlijn als standaard worden gebruikt door andere hulpverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met uveïtis, patiënten, patiëntenverenigingen, ziekenhuisorganisaties, zorgverzekeraars en overheidsinstanties.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met refractaire niet-infectieuze uveïtis.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. J.H. de Boer, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG, voorzitter
  • Drs. F.M. Ooijman, oogarts, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch. Tot aug 2019, NOG
  • Dr. M.E.J. van Velthoven, oogarts, Het Oogziekenhuis, Rotterdam, NOG
  • Dr. A J.W. Haasnoot, AIOS oogheelkunde, Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG
  • Dr. L.J. Maillette de Buy Wenniger, oogarts. Amsterdam UMC, locatie AMC, Amsterdam. Vanaf 15 juli 2019, NOG
  • Dr. J.F. Swart, reumatoloog, UMC Utrecht Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht, NVK
  • Dr. J.M. van den Berg, reumatoloog, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam UMC, Amsterdam. Tot juni 2019, NVK
  • Prof. dr. P.M. van Hagen, internist-immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam. Tot april 2019, NIV
  • Dr. J.A.M. van Laar, internist-immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam. Vanaf 27 februari 2019, NIV
  • Prof. dr. I.E. van der Horst-Bruinsma, reumatoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, Amsterdam. Vanaf 4 sep 2019, NVR
  • Drs. C.J.P. van Sprundel, (patiënt)vertegenwoordiger, Oogvereniging/ Patiëntengroep Uveïtis
  • R.H.H. de Könnigh, (patiënt)vertegenwoordiger, Oogvereniging/ Patiëntengroep Uveïtis

 

Met ondersteuning van

  • L. Niesink-Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. R. Elbers, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Tot 24 juni 2019
  • Dr. A.C.J. Balemans, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Vanaf 20 juni 2019
  • D. Dreesens, MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Extern gefinancierd onderzoek

Intellectuele belangen en reputatie

Overige belangen

Getekend op

Ondernomen actie

Prof. dr. J.H. de Boer

Hoogleraar oogheelkunde UMCU

Richtlijncommissie NOG

Adviesraad Abbvie betreffende Humira voor de behandeling van uveïtis
Organisator wetenschappelijk programma Eilanddagen uveïtis, gesponsord door Abbvie
Spreker Eilanddagen uveïtis, gesponsord door Abbvie
Uitbetaling door Abbvie aan UMCU

Geen

Landelijk uniform registratie systeem voor uveïtis bij JIA gesponsord door Abbvie

Adviseur voor de contactgroep uveïtis van de oogvereniging

Geen

4-6-2018

Geen rol en geen stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie; vicevoorzitter neemt rol voorzitter tijdens die momenten over. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers.

Dr. A J.W. Haasnoot

Arts in opleiding tot oogarts (AIOS) sinds april 2018, daarvoor (2014-2018) promotie onderzoek naar met namen biomarkers en predictoren bij jeugdreuma geassocieerde uveïtis
huidige werkgever: Pof. Dr. S.M. Imhof

AIOS- betaald werk

Geen

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

9-8-2018

Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk

Drs. F.M. Ooijman

Oogarts Jeroen Bosch Ziekenhuis JBZ, werkzaam bnnen Ooijman Oogartsenpraktijk BV, welke ondergebracht is bij het Medisch Specialistisch Bedrijf van het JBZ

Geen

Geen

Geen

Geen

Nee

Nee

17-6-2018

Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk

Prof. dr. P.M. van Hagen

Internist-Klinisch Immunoloog Erasmus MC

Onbetaald:
Staflid Oogziekenhuis Rotterdam
Visiting Professor Chulalogkorn University, Bangkok Thailand
Adviseur Stichting Wetenschappelijk Onderzoek Oogziekenhuis (SWOO)
Medical Advisor International Patient Organization Primary Immunodeficiencies
Werkgroep Chronische Immuunziekten (Horizonscan)
Medisch adviseur Sarcoidose Belangenverening Nederland

Betaald:
Member Advisory Board Abbvie

Betaald adviseurschap bij Abbvie, onkosten privé betaald en de financiering van onderzoeken aan het Erasmus MC

Niet van toepassing

Extraction and analysis of data on long term adalimumab use in patients with uveïtis (Abbvie)
- Biobank (Abbvie)

Niet van toepassing

Klinische trial met geneesmiddel (JAK inhibitor) bij arteritis temporalis binnen mijn sector

6-11-2018

Geen rol en stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers.

Dr. J.M. van den Berg

Kinderarts-Reumatoloog/-Immunoloog Emma Kinderziekenhuis AUMC locatie AMC

Geen

Op incidentele basis deelname aan adviesraden ter attentie van gebruik van biologicals bij jeugdreuma en/of uveïtis.
Recent:
* Treat tot target adviesraad voor JIA (AbbVie, 15-10-2018)
* Adviesraad juveniele uveïtis/JIA (AbbVie, 18-12-2017)
* Adviesraad Autoinflammatoire ziekten (Novartis, 21-9-2017)

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

12-12-2018

Geen rol en stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie, Novartis. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers.

Dr. J.F. Swart

Pediatric Rheumatologist/-immunologist Department of Pediatric Immunology and Rheumatology UMC Utrecht, Wilhelmina Children's Hospital

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

18-12-2018

Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk

Dr. M.E.J. van Velthoven

Het Oogziekenhuis, Rotterdam: Oogarts, vakgroep Uveïtis en Medische Retina

Betaald:
gastspreker over diverse onderwerpen met betrekking tot problematiek in medische retina en uveïtis en imaging, voor Novartis NL, AbbVie NL en Allergan NL
Medeauteur Teaching Module over OCT-angiografie, gesponsord door Novartis NL

Deelname adviesraad AbbVie NL

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

28-6-2018

Geen rol en stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers.

C.J.P. van Sprundel

Werkgever niet van toepassing

Voorzitter Patiëntengroep Uveïtis/Oogvereniging - onbetaald

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet bekend

9-10-2018

Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk

Dr. J.A.M. van Laar

Staflid Klinische Immunologie, Interne Geneeskunde ErasmusMC Rotterdam

Geen

Betaald adviseurschap bij Abbvie, en Cellcept en de financiering van onderzoeken aan het Erasmus MC

Geen

Speakersfee Abbvie uveïtis eiland dagen

Geen

Geen

27-2-2019

Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers.

R.H.H. de Könnigh

Secretaris van de Patiëntengroep Uveïtis van de Oogvereniging

Niet van toepassing

Ik heb geen werkgever

Ben secretaris van de Patiëntengroep Uveïtis

Dagbesteding voor senioren 'De Goudvink' van de LEV in Nuenen. Secretaris, coördinator van een van de groepen en gastvrouw. Onbezoldigd.

Stichting Dwersverband. 3-jaarlijks evenement voor verenigingen te Nuenen. Secretaris. Onbezoldigd.

Nierstichting/Niervereniging. Doe op verzoek mee aan projecten. Onbezoldigd.

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet van toepassing

Niet bekend

30-10-2018

Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk

Dr. L.J. Maillette de Buy Wenniger

Oogarts, Amsterdam UMC locatie VUMC

Wetenschapsjournalist, betaald, onder andere voor Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde

geen potentiële financiële belangen

geen persoonlijke relaties met potentiele belangen

geen extra gefinancierd onderzoek

geen intellectuele of reputatiebelangen

geen overige belangen

4-7-2019

 Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk

Prof. dr. I.E. van der Horst-Bruinsma

Reumatoloog Amsterdam UMC, locatie Vumc (0,9fte)
Voorzitter centrale examencommissie Geneeskunde faculteit, VU (0,1fte)

Betaald:
Consultant for Abbvie, UCB, MSD, Novartis, Lilly

Fees received for Lectures from BMS, AbbVie, Pfizer, MSD

Onbetaald:
Advisory Board ASAS 2012-2020
Bestuur Ned Ver Gender en Gezondheid

Niet van toepassing

neen

Unrestricted Grants received for investigator initiated studies from : MSD, Pfizer, AbbVie, UCB

Niet van toepassing

geen

10-9-2019

Geen rol en stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers.

Inbreng patiëntenperspectief

Op verschillende manieren is er aandacht besteed aan het patiëntenperspectief. Ten eerste hebben twee afgevaardigden van de patiëntenvereniging de Oogvereniging/ Patiëntengroep Uveïtis deelgenomen aan de werkgroep. Daarnaast is er in nauw overleg met de Oogvereniging een focusgroep georganiseerd (het verslag is als aanverwant product opgenomen). Hierin is geïnventariseerd wat de belangrijkste knelpunten zijn die patiënten met refractiare niet-infectieuze uveïtis ervaren.

 

Kinderen (en hun ouders) en jongeren met refractiare niet-infectieuze uveïtis zijn bevraagd middels een vragenlijst naar de meningen en ervaringen. De conceptrichtlijn werd tevens voor commentaar voorgelegd aan de Oogvereniging en Stichting Kind en Ziekenhuis.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er middels de eerder genoemde focusgroep met patiënten en een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door het Oogheelkundig gezelschap, de Nederlandse uveïtis werkgroep, de Nederlandse Internisten Vereniging, De Nederlandse Vereniging van Reumatologie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, Zorginstituut Nederland en Lareb. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming) en belangrijk (maar niet cruciaal). Ieder statistisch verschil werd als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekdatum en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en Newcastle-Ottawa - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, randvoorwaardelijke of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg, zoals overleg en verwijzing, worden behandeld in de module Organisatie van zorg– overleg en verwijzing.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat de indicator die opgesteld is voor de richtlijn ‘verantwoord gebruik van biologicals’ van de NVR aan alle criteria voldoet. Daarom is er door de werkgroep voor gekozen om naar deze indicator te verwijzen.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://demedischspecialist.nl/over-ons 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.