Karakteristieken Tumor Necrosis Factor α (TNF-α)

Bij refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis kan de arts op basis van het klinisch beeld besluiten om biologicals voor te schrijven, waarbij TNF-α remmers meestal de eerste keus vormen omdat daar de meeste ervaring mee is. TNF-α remmers zijn specifiek gericht tegen een signaalstof van het immuunsysteem, TNF-α. Hun gebruik veroorzaakt een sterke en specifieke immunosuppressie. TNF-α remmers worden sinds het laatste decennium veelvuldig gebruikt voor de behandeling van diverse reumatologische, immunologische, dermatologische, pulmunologische en gastro-intestinale aandoeningen. Bij veel van deze aandoeningen kan uveïtis als bijkomend ziektebeeld voorkomen.

De meeste ervaring tot op heden is verkregen met de TNF-α remmers etanercept, infliximab en adalimumab en in mindere mate met golimumab en certolizumab. Etanercept is een oplosbare TNF-α receptor waar TNF-α aan bindt waardoor het de concentratie biologisch actief TNF-α verlaagt, terwijl infliximab, adalimumab, golimumab en certolizumab inactiverende monoclonale antilichamen zijn, gericht tegen zowel vrij als gebonden TNF-α. Omdat empirisch is gebleken dat etanercept bij uveïtis minder effectief is en bovendien geassocieerd wordt met het mogelijk induceren van uveïtis wordt behandeling met etanercept afgeraden bij kinderen en volwassen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en daarom niet verder opgenomen in de richtlijn. In deze module wordt gestreefd om een advies te geven over de behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis met TNF-α remmers.

Toedieningsvormen TNF-α remmers

De verschillende TNF-α remmers worden op verschillende manieren toegediend (zie tabel 1). Adalimumab, golimumab en certolizumab kunnen door de patiënt zelf in de thuissituatie subcutaan geïnjecteerd worden met een frequentie van één keer per één tot vier weken. Infliximab wordt per infuus toegediend één keer per twee tot zes weken, waarvoor de patiënt doorgaans in dagbehandeling wordt opgenomen. Een interval van 8 weken is in de regel te lang bij uveïtis om inactiviteit te bereiken. Biosimilars voor infliximab worden inmiddels zonder noemenswaardige complicaties gebruikt in de behandeling van systemische immunologische aandoeningen welke ook een associatie hebben met uveïtis. Recent is er ook onderbouwing dat omzetting naar een biosimilar bij patiënten met uveïtis klinisch uitvoerbaar is (Fabiani, Vitale, 2019).

Tabel 1 Overzicht van stofnaam, merknaam en toedieningsvorm van TNF-α remmers voor immuun gemedieerde auto-inflammatoire ziekten (NVR, 2011)

Registratie van TNF-α remmers voor het gebruik bij uveïtis

Ten tijde van het opstellen van deze richtlijn is adalimumab de enige TNF-α remmer die geregistreerd is voor het gebruik bij uveïtis. De actuele registratie van middelen staat opgenomen in de geneesmiddelteksten van het farmacotherapeutisch kompas onder ‘indicaties’. Specifiek voor kinderen zijn de actuele registratie-indicaties te vinden in het Kinderformularium: https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/46/infliximab

https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/598/adalimumab

Certolizumab en Golimumab zijn niet voor uveïtis bij kinderen geregistreerd.

Vergelijking 1: Adalimumab versus placebo

Volwassenen

Kinderen

Scleritis

Vergelijking 2: adalimumab versus infliximab

Volwassenen

Kinderen

Scleritis

Beschrijving studies

Drie studies onderzochten het effect van adalimumab versus placebo bij volwassenen (Goto, 2019; Jaffe, 2016; Nguyen, 2016) en één bij kinderen en adolescenten (Ramanan, 2017). Het effect van adalimumab versus infliximab werd in één studie onderzocht bij volwassenen (Vallet, 2016) en in twee studies bij kinderen (Cecchin, 2018 en Zannin, 2013). Daarnaast werden nog vier studies gevonden die ook het effect van adalimumab versus infliximab onderzochten bij volwassenen (Lejoyeux, 2018) of kinderen (Doycheva, 2014; Simioni, 2011) of waarbij de leeftijd niet werd genoemd (Martel, 2012). Deze studies (Lejoyeux, 2018; Doycheva, 2014; Simioni, 2011 en Martel, 2012) werden niet geïncludeerd voor de literatuuranalyse aangezien dit zeer kleine (N<35) observationele studies betroffen. In verband met de aanwezigheid van grotere (N>50) gerandomiseerde en niet gerandomiseerde observationele studies werden deze studies niet meegenomen voor de GRADE-beoordeling.

Er werden geen studies gevonden die in vergelijkend onderzoek het effect van golimumab of van certolizumab onderzochten, en ook studies naar het effect van TNF-α remmers bij scleritis ontbreken. Er werden geen studies gevonden die het effect van TNF-α remmers vergeleken met steroïd-sparende immunosuppressiva onderzochten.

De verschillende vergelijkingen worden in deze samenvatting apart beschreven. Binnen elk gedeelte wordt er ook onderscheid gemaakt tussen de studies waarin kinderen deelnamen en studies waaraan alleen volwassenen hebben deelgenomen.

Vergelijking 1: adalimumab versus placebo

Volwassenen

Goto (2019) beschrijft twee fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies (VISUAL I (Jaffe, 2016) en VISUAL II (Nguyen, 2016)) bij patiënten met een uveïtis boven de 18 jaar met een diagnose van birdshot retinopatie, ziekte van Vogt Koyanagi Harada, sarcoïdose, ziekte van Behçet, idiopathische uveïtis, of met een andere niet-infectieuze oorzaak. Goto (2019) gebruikte de gegevens uit de Visual I en Visual II studies en daarom worden waar nodig aanvullend de gegevens uit de losse studies gepresenteerd. In Visual I (Jaffe, 2016) wordt de vergelijking gemaakt tussen 1) adalimumab (n=110) en 2) placebo (n=107) bij patiënten met actieve intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis. De gemiddelde leeftijd was 42,7±15,6 jaar in de adalimumabgroep en 42,6±14,2 jaar in de placebogroep. Alle patiënten kregen 60 mg/dag prednison bij de start van de studie, waarna dit stapsgewijs werd verlaagd tot 0 mg uiterlijk bij week 15.

In Visual II (Nguyen, 2016) wordt de vergelijking gemaakt tussen 1) adalimumab (n=115) en 2) placebo (n=111) bij patiënten met onder steroïden inactieve intermediaire uveïtis, uveïtis posterior of panuveïtis. Alle patiënten gebruikten 10 tot 35 mg/dag prednison op baseline en week 2 en bouwden af tot 0 mg uiterlijk op week 19. De mediane follow-up tijd was 245 dagen in de adalimumabgroep en 155 dagen in de placebogroep. In beide studies was de producent van adalimumab (en tevens subsidieverstrekker)betrokken bij het onderzoek, de analyse, de data collectie, de interpretatie van de data, schrijven, reviewen en goedkeuren van de publicatie.

In beide studies werden adalimumab en placebo iedere twee weken subcutaan toegediend. Adalimumab werd op baseline met een dosering van 80 mg toegediend en vervolgens werd 40 mg iedere twee weken toegediend. Ontstekingsactiviteit werd in deze studie gedefinieerd als het risico op het falen van de behandeling. Falen van de behandeling werd gedefinieerd als het optreden of verergeren van één van deze situaties: 1) nieuwe inflammatoire activiteit (chorioretinaal, retinaal of vasculair); 2) VOK cellen ≥ 0,5+ (VISUAL I) of 2-staps toename (VISUAL II); 3) vitreous haze ≥ 0,5+ (VISUAL I) of 2-staps toename (VISUAL II) (SUN, 2005) of vermindering van best gecorrigeerde visus met ≥ 15 letters, waarbij bij alle patiënten prednison werd afgebouwd.

Kinderen

Ramanan (2018) is een multicenter, dubbel geblindeerde placebogecontroleerde RCT (SYCAMORE studie) bij kinderen en adolescenten (ouder dan twee jaar) met een actieve JIA-geassocieerde uveïtis. Patiënten die een stabiele dosis methotrexaat kregen (10 tot 20 mg/m² lichaamsoppervlak, met een maximum dosering van 25 mg) werden geïncludeerd. In de studie wordt de vergelijking gemaakt tussen 1) adalimumab (n=60) en placebo (n=30), iedere twee weken subcutaan toegediend gedurende 18 maanden. Patiënten met een lichaamsgewicht van < 30 kg kregen een dosering van 20mg en patiënten met een lichaamsgewicht van ≥ 30 kg kregen een dosering van 40mg. De definitie van falen van de behandeling was: 1) een toename van cellen in de VOK > 2 stappen volgens de SUN grading scale over een periode van twee opeenvolgende controles; 2) geen verandering in SUN VOK cel score voor patiënten met een baseline score van 3 of hoger gedurende 2 opeenvolgende controles; 3) geen verbetering in SUN score of een verbetering van 1 stap in combinatie met de ontwikkeling van een andere oculaire co-existerende aandoening die gedurende 2 opeenvolgende controles aanwezig bleef; 4) verergering van een vanaf baseline bestaande oculaire co-existerende conditie na drie maanden; 5) een baseline score van graad 1 of 2 (VOK cellen) die na 6 maanden therapie aanwezig bleef tijdens 2 opeenvolgende controles; 6) het gebruik van een medicament anders dan van te voren gedefinieerd of 7) uitstel van het trial medicament gedurende minstens vier weken. Het aantal patiënten dat systemische corticosteroïden afbouwde gedurende de trial en het aantal patiënten dat het aantal druppels topicale glucocorticoïden afbouwde werd beschreven. De trial werd vroegtijdig gestopt in verband met het behalen van het primaire eindpunt (statistisch significant minder falen van de behandeling in de behandelgroep (p<0,0001)).

Resultaten

1. Ontstekingsactiviteit

Volwassenen

Goto (2019) rapporteerde op basis van de gegevens uit Jaffe (2016) en Nguyen (2016) dat patiënten in de adalimumabgroep een kleinere kans op falen van de behandeling hadden dan in de placebogroep, wat gold voor zowel de patiënten met een actieve uveïtis (Hazard ratio (HR): 0,50 (95% BI 0,36 tot 0,70), p<0,001) als de patiënten met een inactieve uveïtis (HR: 0,57 (95% BI 0,39 tot 0,84), p=0,004).

Kinderen

Ramanan (2017) rapporteerde de mate van ontstekingsactiviteit aan de hand van falen van de behandeling zoals hierboven gedefinieerd. De vertraging tot falen van de behandeling was groter in de adalimumabgroep dan in de placebogroep (HR: 0,25 (95%BI 0,12 tot 0,9), p<0,0001). Het percentage falen van de behandeling was 27% (16/60 patiënten) in de adalimumabgroep en 60% (18/30 patiënten) in de placebogroep, (RR: 0,40 (95% BI 0,22 tot 0,73, p=0,002)).

2. De mogelijkheid om de dosering van corticosteroïden te verlagen

Volwassenen

In de studies van Jaffe (2016) en Nguyen (2016) bouwden alle patiënten de corticosteroïdendosis af volgens hetzelfde schema. In de studie van Jaffe (2016) kregen alle patiënten 60 mg/dag prednison bij de start van de studie, waarna dit stapsgewijs werd verlaagd tot 0 mg uiterlijk bij week 15. Dit lukte bij alle patiënten op week 15. In de studie van Nguyen (2016) gebruikten alle patiënten 10 tot 35 mg/dag prednison op baseline en week 2 en bouwden af tot 0 mg uiterlijk op week 19. Dit werd bij alle patiënten gedaan, ongeacht mogelijk falen op de behandeling.

Kinderen

Ramanan (2017) rapporteerde het aantal personen dat de gebruikte dosis systemische corticosteroïden (< 20 mg/kg/dag, met een mediaan van 14 mg/kg/dag op baseline) succesvol wist te verlagen. In de adalimumabgroep namen vijf patiënten systemische corticosteroïden waarvan er drie dat gedurende de trial periode afbouwden. In de placebogroep nam één persoon systemische corticosteroïden, waarbij deze de steroïden gedurende de trial succesvol afbouwde.

3. Bijwerkingen

Volwassenen

De studies van Goto (2019), Jaffe (2016) en Nguyen (2016) rapporteerden allen bijwerkingen. Serious adverse events kwamen vaker voor in de adalimumabgroep (28,8 events / 100 patiëntjaren) dan in de placebogroep (13,6 events / 100 patiëntjaren) in de VISUAL I studie (Jaffe, 2016) bij patiënten met actieve uveïtis. Van deze serious adverse events waren er 9,6 per 100 patiëntjaren (6 events) in de adalimumabgroep en 6,8 per 100 persoonsjaren (3 events) in de placebogroep mogelijk behandeling gerelateerd. Daarentegen kwamen serious adverse events in de VISUAL II studie even vaak voor in de adalimumabgroep (13,6) als in de placebogroep (14,8) (Nguyen, 2016) bij patiënten met inactieve uveïtis.

Serious adverse events bij de adalimumabgroep in de VISUAL I studie waren overlijden (ten gevolge van eindstadium chronisch nierfalen), kanker (carcinoïd tumor in het maagdarmstelsel en een glioblastoma multiforme), actieve tuberculose, latente tuberculose, lupus of lupus-achtige reactie, en multiple sclerose/een demyeliniserende afwijking. In de VISUAL II studie waren de serious adverse events overlijden ten gevolge van een aorta dissectie en cardiale tamponade, twee maligniteiten (plaveiselcelcarcinoom van de huid en een adenocarcinoom van de long (stadium IV)) en latente tuberculose (twee in de adalimumabgroep en één in de placebogroep).

Adverse events kwamen vaker voor in de adalimumabgroep (1052,4) dan in de placebogroep (971,7) in de VISUAL I studie. In de VISUAL II waren de events gebalanceerd over de randomisatie-armen (854 versus 884). De meest frequente adverse events in beide studies waren reacties rondom de injectieplaats, wat in beide studies vaker voorkwam in de adalimumabgroep: Visual I; 43,5 events/ 100 patiëntjaren versus 14,8 events/ 100 patiëntjaren in de placebogroep; Visual II; 36,0 events /100 patiëntjaren versus 21,5 events/100 patiëntjaren in de placebogroep. Ook kwamen in de adalimumabgroep (n=10 versus n=3) vaker adverse events voor die leidden tot uitval van proefpersonen uit de studie: choroïdale neovascularisatie, wazig zicht, verminderde visus, vermoeidheid, algehele malaise en suïcidale gedachten (VISUAL I studie). In de VISUAL II studie was dit verschil minder groot (n=11 versus n=7) en stopten deelnemers na een positieve test voor Mycobacterium tuberculosis complex (n=4), pulmonaire sarcoïdose (n=2), en bronchitis, neutropenie, hepatische stenose, dermatitis, en verergerde migraine (ieder n=1).

Kinderen

Ramanan (2017) rapporteerde 588 adverse events bij 53 patiënten (88%) in de adalimumabgroep vergeleken met 103 events bij 25 patiënten (83%) in de placebogroep. Adverse events kwamen vaker voor in de adalimumabgroep (10,07 events per patiëntjaar, 95% BI, 9,26 tot 10,89) dan in de placebogroep (6,51 events per patiëntjaar, 95% BI, 5,26 tot 7,77). Serious adverse events kwamen eveneens vaker voor in de adalimumabgroep (0,29 events per patiëntjaar, 95% BI 0,15 tot 0,43) dan in de placebogroep (0,19 events per patiëntjaar, 95% BI 0,00 tot 0,40).

4. Optreden van recidieven

Volwassenen en kinderen

Het optreden van recidieven wordt onder de uitkomstmaat ‘ontstekingsactiviteit’ als falen van de behandeling beschreven.

Bewijskracht van de literatuur

Volwassenen

De bewijskracht voor de uitkomstmaten ontstekingsactiviteit en het verlagen van de corticosteroïdendosis voor patiënten met een actieve uveïtis is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaten ontstekingsactiviteit voor patiënten met een inactieve uveïtis is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en gezien de overlap van het 95% BI met de grenzen voor klinische relevantie (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen (reactie op de injectieplaats) voor patiënten met een actieve of inactieve uveïtis is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat serious adverse events voor patiënten met een actieve uveïtis is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal events (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat overige adverse events voor patiënten met een actieve uveïtis is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal events (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat serious adverse events en adverse events voor patiënten met een inactieve uveïtis is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal events (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Kinderen

De bewijskracht voor de uitkomstmaat voor patiënten met een JIA-geassocieerde uveïtis is met één niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘redelijk’. Er is ervoor gekozen om niet af te trekken voor het vroegtijdig beëindigen van de studie (risk of bias) vanwege het grote effect en omdat er al voor imprecisie wordt afgetrokken.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat het verlagen van corticosteroïden voor patiënten met een JIA-geassocieerde uveïtis is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (-1, risk of bias) en het geringe aantal patiënten (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen voor patiënten met een JIA-geassocieerde uveïtis is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal events (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Vergelijking 2: adalimumab versus infliximab

Volwassenen

Vallet (2016) is een multicenter retrospectieve observationele studie die de vergelijking maakt tussen 1) adalimumab (n=41) en 2) infliximab (n=41) bij patiënten met de ziekte van Behçet (26%), juveniele idiopathische artritis (JIA) (22%), spondyloarthropatie (10%), sarcoïdose (6%) of idiopatische uveïtis (14%) met een gemiddelde leeftijd van 31 (range: 21 tot 42 jaar) en een uveïtis anterior (15%), intermediaire uveïtis (4%), uveïtis posterior (19%) of panuveïtis (62%) en een mediane follow up van 36 maanden (15 tot 62 maanden). Adalimumab (40 mg) werd iedere twee weken subcutaan toegediend en infliximab (5 mg/kg) werd intraveneus toegediend op baseline, 2 en 6 weken en vervolgens iedere 5 tot 6 weken. Mogelijke confounding factoren werden geadresseerd door een propensity score benadering waarna een procedure met matching werd toegepast. Patiënten werden op basis van de propensity score één op één gematcht, wat 2 groepen met gelijke baseline karakteristieken opleverde. Complete response werd gedefinieerd als een vermindering van ontstekingsactiviteit tot graad 0 (voor VOK cellen en haze) geassocieerd met regressie van retinale vasculitis, een complete resolutie van macula oedeem en een corticosteroïd gebruik van ≤ 10mg/dag op 6 maanden. Daarnaast werd event-vrije overleving gerapporteerd, gedefinieerd als doormaken van de uveïtis zonder falen van de behandeling, het optreden van recidieven en serious adverse events (ernstige bijwerkingen).

Kinderen

Cecchin (2018) is een multicenter prospectieve observationele studie die de vergelijking maakt tussen 1) adalimumab (n=95) en 2) infliximab (n=59) gedurende 24 maanden bij kinderen (gemiddelde leeftijd 9,47±4,42 jaar) met JIA en een uveïtis anterior. Er wordt niet vermeld met welke reden werd gekozen voor adalimumab of infliximab. Adalimumab werd iedere twee weken subcutaan toegediend met een dosering van 1mg/kg (met een maximum van 40 mg). Infliximab werd intraveneus toegediend met een dosering van 5 mg/kg op 0, 2, 6 en 12 weken en vervolgens iedere 6 tot 8 weken. De belangrijkste beperking van de studie was dat er niet werd gecorrigeerd voor confounding. Vijf patiënten in de adalimumab groep en 27 patiënten in de infliximab groep switchten van medicament tijdens de 24 maanden, waarvan 17 patiënten in de infliximab groep wegens gebrek aan effectiviteit en 10 patiënten wegens reactie op het infuus of intolerantie. Klinische remissie werd gedefinieerd als afwezigheid van opvlammingen gedurende >6 maanden zonder of met minimale topicale behandeling. Uveïtis opvlamming was gedefinieerd als de toename van ≥2 niveaus score cellen in de VOK.

Zannin (2013) is een prospectieve observationele studie die de vergelijking maakt tussen 1) adalimumab (n=48) en 2) infliximab (n=43) bij kinderen met JIA en een uveïtis anterior met een minimale follow up van 12 maanden. Adalimumab (1mg/kg, geleidelijk opgebouwd tot een maximale dosering van 40 mg) werd iedere twee weken subcutaan toegediend. Infliximab (5 mg/kg) werd op baseline, 2 6, en 12 weken en vervolgens iedere 6 tot 8 weken intraveneus toegediend. De belangrijkste beperking van de studie was dat er niet werd gecorrigeerd voor confounding. Gedurende het eerste jaar veranderden er 6 patiënten (6,6%) uit de infliximabgroep naar adalimumab vanwege reactie op het infuus (n=3) of vanwege verminderde tolerantie of compliance (n=3). Remissie werd gedefinieerd als de afwezigheid van actieve uveïtis gedurende >6 maanden systemische behandeling zonder of met minimale topicale behandeling.

Resultaten

1. Ontstekingsactiviteit

Volwassenen

Vallet (2016) rapporteerde een cumulatieve incidentie van complete response (vermindering tot graad 0 ontstekingsactiviteit: cellen VOK, haze, macula oedeem en een vermindering van corticosteroïden tot ≤ 10mg/dag) met een hazard ratio van 0,65 (95%BI 0,25 tot 1,71) voor adalimumab ten opzichte van infliximab wat statistisch niet significant was (p=0,39). De event free survival was 0,55 (95% BI 0,28 tot 1,08), ook dit was niet statistisch significant (p=0,083).

Lejoyeux (2018) rapporteerde geen statistisch significant verschil voor cystoïd macula oedeem tussen adalimumab (n=12; 40 mg iedere 2 weken subcutaan) en infliximab (n=13; 5 mg/kg iedere 6 tot 8 weken IV) na 6 en 24 maanden bij volwassenen met uveïtis gerelateerd cystoïd macula oedeem.

Kinderen

Cecchin (2018) rapporteerde een remissie rate (gedefinieerd als afwezigheid van opvlammingen gedurende > 6 maanden en zonder of met minimale topicale behandeling) van 60% (57/95) patiënten in de adalimumab groep en 20,3% (12/59) in de infliximab groep (p<0,001). Uveïtis opvlamming (≥ 2 niveaus) was aanwezig bij 31/90 (34,4%) patiënten in de adalimumab groep en bij 12/32 (37,5%) patiënten in de infliximab groep, p=0,756. De incidence rate voor opvlamming (per 100 patiëntjaren) verschilde ook niet tussen de groepen: 46,7 (95% BI 37,2 tot 57,8) voor adalimumab en 40,6 (95% BI 26,5 tot 59,5), p=0,536 voor infliximab.

Zannin (2013) rapporteerde een significant hogere remissie rate (gedefinieerd als de afwezigheid van actieve uveïtis gedurende > 6 maanden systemische behandeling en zonder of met minimale topicale behandeling) voor adalimumab (67,4%) dan voor infliximab (42,8%), (p=0,025). Zannin (2013) rapporteerde ook het aantal personen dat voorafgaand aan behandeling en na afloop van behandeling een recidiverende uveïtis had. Binnen de adalimumabgroep hadden 17/43 kinderen (40%) een recidiverende uveïtis en na afloop 5/43 (11%). Binnen de infliximabgroep veranderde dit van 12/42 (29%) kinderen naar 7/42 (17%).

De kleinere observationele studies (n<35) rapporteerden een hogere remissie rate voor adalimumab dan voor infliximab (Doycheva, 2014; Simonini, 2011) met uitzondering van Martel (2012) die een vergelijkbare remissie rate rapporteerde.

Doycheva (2014) rapporteerde een hogere mate van remissie (intra-oculaire ontstekingsactiviteit onder controle gedefinieerd als 0 cellen in de VOK) in de adalimumabgroep (24mg/m² iedere 2 weken subcutaan) (18/23) kinderen (78%) dan in de infliximabgroep (3 tot 5 mg/kg 6 tot 8 weken) (2/5) kinderen (40%). Martel (2012) rapporteerde een vergelijkbare corticosteroïde besparende remissie rate met adalimumab (n=12; 40 mg iedere 2 weken subcutaan) 62,5% (95% BI 24,5 tot 91,5%) als met infliximab (n=28; 3-5 mg/kg met een maximum van 10mg/kg iedere 4 tot 8 weken IV) 60,7% (95% BI 40,6% tot 78,5%). Simonini (2011) rapporteerde een hogere mate van remissie voor adalimumab (n=16; 24 mg/m² iedere 2 weken) dan voor infliximab (n=17; 5 mg/kg iedere 6 tot 8 weken IV) (p<0,001).

2. De mogelijkheid om de dosering van corticosteroïden te verlagen

Vallet (2016) rapporteerde de mogelijkheid om steroïden af te bouwen als onderdeel van ontstekingsactiviteit. Cecchin (2018) en Zannin (2013) rapporteerden deze uitkomstmaat niet.

3. Bijwerkingen

Volwassenen

Vallet (2016) rapporteerde een subdistributie hazard ratio van 0,22 (95% BI 0,04 tot 1,25) voor ernstige bijwerkingen, wat statistisch niet significant verschillens was tussen adalimumab en infliximab (p=0,089). Er was een trend voor meer bijwerkingen bij infliximab (16%) vergeleken met adalimumab (6%) voor infecties (n=5 infliximab; n=0 adalimumab), hypersensitiviteit reactie (n=5 infliximab; n=1 adalimumab), auto-immune-reacties (n=3 infliximab; n=1 adalimumab) en neoplasie (n=2 infliximab, n=1 adalimumab). Oculaire bijwerkingen worden niet vermeld.

Kinderen

Cecchin (2018) rapporteerde geen serious adverse events in beide groepen. Oculaire bijwerkingen traden minder vaak op in de adalimumab groep dan in de infliximab groep (p=0,015). Met name cataract en cystoïd macula oedeem kwam vaker voor in de infliximabgroep. Bijwerkingen traden minder vaak op in de adalimumab groep (incidentie ratio (IC): 10,6 (95% BI 6,4 tot 16,5)) dan in de infliximab groep (IC: 25,0 (95% BI 14,3 tot 40,6)), p=0,008. Met name urineweg infecties kwamen vaker voor: 0/19 events versus 4/16 events, p=0,035, respectievelijk. Er was geen verschil in hoofdpijn en vermoeidheid.

Zannin (2013) rapporteerde geen ernstige bijwerkingen. Acht patiënten (8,8%) rapporteerden 11 bijwerkingen. Negen van deze bijwerkingen waren gerelateerd aan infliximab behandeling (18,8 / 100 patiëntjaren) en waren: infecties, reacties op het infuus en hoofdpijn en twee van de bijwerkingen waren gerelateerd aan adalimumab (4,7 per 100 patiëntjaren; urticariële uitslag en verlengde menstruatie).

Bewijskracht van de literatuur

Volwassenen

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ontstekingsactiviteit en de event-free survival, gedefinieerd als survival zonder falen van de behandeling en het verlagen van corticosteroïden is met één niveau verlaagd gezien overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat serious adverse events en adverse events is met één niveau verlaagd gezien overlap van het 95% betrouwbaarheidsinterval en de grenzen voor klinische relevantie (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Kinderen

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ontstekingsactiviteit is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet, waaronder hoge uitval (risk of bias, -1) en gezien het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Voor de uitkomstmaat verlagen van corticosteroïden is geen GRADE beoordeling in verband met het ontbreken van studies.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat serious adverse events en adverse events is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias, -1) en gezien het geringe aantal patiënten (-1, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘laag’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van TNF-α remmers bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis?

PICO

P: patiënten

Patiënten (volwassenen of kinderen) met refractaire niet-infectieuze uveïtis (uveïtis anterior, intermediaire uveïtis, uveïtis posterior en panuveïtis) en/of scleritis

I: interventie

• infliximab
• adalimumab
• golimumab
• certolizumab

C: controle

• placebo
• steroïd-sparende immunosuppressiva
• de andere onder interventies genoemde TNF-α remmers (head to head trials)
• interleukine remmers (anakinra, canakinumab, gevokizumab, ixekizumab, sarilimumab, secukinumab, tocilizumab, ustekinumab)
• T-cel remmers (abatacept)
• anti-CD-20 (rituximab, biosimilars rixathon, rituxan, truxima)
• anti-CD-52 (alemtuzumab)
• anti-α₄β₇-integrine (vedolizumab)

O: outcome

• ontstekingsactiviteit (falen van de behandeling)
• mogelijkheid om de dosis van corticosteroïden te verlagen
• optreden van recidieven
• bijwerkingen

Patiëntenpopulatie

Alleen studies waarin patiënten (kinderen en/of volwassenen) die met TNF-α remmers behandeld werden vanwege refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis werden geïncludeerd. Het betreft alleen patiënten met uveïtis waarbij de behandeling met topicale, regionale of systemische klassieke steroïd-sparende immunosuppressiva en prednisolon onvoldoende effectief of gecontra-indiceerd is.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte voor de besluitvorming ontstekingsactiviteit een cruciale uitkomstmaat; en de mogelijkheid tot het verlagen van de corticosteroïdendosis, het optreden van recidieven en bijwerkingen als belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep hanteerde voor ontstekingsactiviteit, ook wel in kaart gebracht als falen van de behandeling, de in de studie gebruikte definities mits er in ieder geval één van onderstaande variabelen werden gerapporteerd:

• Cellen in de voorste oogkamer (VOK): 0+ (≥ 1 cel); 0,5+ (1 tot 5 cellen); 1+ (6 tot 15 cellen); 2+ (16 tot 25 cellen); 3+ (26 tot 50 cellen); 4+ (> 50 cellen), (bij een bundelgrootte van 1x1 mm).
• Gradering glasvocht (cellen en/of haze), gegradeerd als volgt:
  • a) aantal cellen: 0 (geen); 0,5+ (trace); 1+; 2+; 3+; 4+; of
  • b) haze op basis van de Standardization of Uveïtis Nomenclature scale (SUN) (Hornbeak, 2014):0, clear view of fundus, 1+, faint, 2+, moderate, 3+ marked (hazy optic nerve details), intense (minimal/no optic nerve details); of haze op basis van de Miami 9-Step Scale (Davis, 2010): 0: geen haze tot en met 8: maximale haze, met afnemende mate van gedetailleerd zicht op de fundus.
• Macula oedeem beoordeeld op basis van optical coherence tomography (OCT) of fluorescentie angiografie (FAG).
• Vasculitis of capillaire lekkage, beoordeeld met een FAG-score (Tugal-Tutkun, 2010). De FAG-score wordt alleen beschreven indien dit werd vermeld in de studies.
• Scleritis activiteitsscore volgens McCluskey en Wakefield (McCluskey, 1991) of volgens gestandaardiseerde fotografische grading volgens Sen (2011).

Voor de uitkomstmaten het verlagen van corticosteroïden (systemisch) en het optreden van recidieven werden de in de studies gebruikte definities gehanteerd.

Voor de uitkomstmaat bijwerkingen werden oculaire en non-oculaire bijwerkingen onderscheiden. Infecties, vermoeidheid en maligniteiten werden specifiek gerapporteerd.

De werkgroep definieerde voor ontstekingsactiviteit het volgende als een klinisch relevant verschil:

• Een verandering van één stap op de SUN scale (SUN, 2005):
  • Inactief: 0 cellen in de VOK (voor uveïtis anterior) en/of gradering glasvocht graad 0.
  • Afname activiteit: 2-staps verlaging in cel-gradering van de VOK (of glasvocht haze) of een verlaging naar graad 0.
  • Remissie: inactiviteit voor tenminste 3 maanden na het stoppen van alle behandeling voor de uveïtis.
  • Toename activiteit: 2- staps verhoging in cel-gradering van de VOK (of glasvocht haze (troebeling)) of een verhoging van graad 3+ naar 4+.
• Een verandering van twee stappen op de Miami scale (voor intermediaire uveïtis, uveïtis posterior en panuveïtis) (Davis, 2010).
• Een verandering van vier stappen op de scleritis activiteitsscore (McCluskey, 1991).
• Een verandering van één stap op de gestandaardiseerde fotografische grading volgens Sen (2011).

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com is op 22 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en observationeel onderzoek gepubliceerd vanaf de search van de vorige richtlijn (2011). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad ‘Verantwoording’. De overkoepelende literatuurzoekactie leverde 409 treffers op. Voor deze module werden studies vervolgens geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in ten minste twee databases, risk of bias beoordeling aanwezig en de resultaten van individuele studies voldoende gepresenteerd), RCT’s of ander vergelijkend onderzoek waarin een vergelijking is gemaakt tussen TNF-α remmers en één van bovengenoemde controlecondities bij patiënten met refractaire niet-infectieuze uveïtis. Daarnaast moest tenminste één van de bovengenoemde uitkomstmaten zijn gerapporteerd. Bij aanwezigheid van grotere studies (> 50) werden kleinere studies niet voor de betreffende vergelijking geïncludeerd.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 19 studies geselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 7 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 12 studies definitief geselecteerd.

Resultaten

Zeven onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.