Overige biologicals bij uveïtis
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van overige biologicals (T-cel activatie remmers, anti-CD-20, anti-CD-52 en anti-α4β7-integrine) bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis?
De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Wat is de waarde van T-cel activatie remmers bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis?
- Wat is de waarde van anti-CD-20 bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis?
- Wat is de waarde van anti-CD-52 bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis?
- Wat is de waarde van anti-α4β7-integrine bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis?
Aanbeveling
Behandel refractaire* niet-infectieuze scleritis initieel met rituximab in een multidisciplinair team in de 2e of 3e lijn bestaande uit een uveïtis-gespecialiseerde oogarts in samenwerking met een (kinder)reumatoloog / immunoloog die bekend is met deze middelen.
Overweeg bij JIA-gerelateerde uveïtis, die niet reageert op TNF-α remmers en tocilizumab, abatacept**, al dan niet in combinatie met steroïd-sparende immunosuppressiva, in de 2e of 3e lijn bij een uveïtis gespecialiseerde oogarts in samenwerking met een kinderreumatoloog die ervaring heeft met deze middelen.
Voor dosering en frequentie bij volwassenen wordt verwezen naar het farmacotherapeutisch kompas (https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/) en voor kinderen naar het kinderformularium (https://www.kinderformularium.nl/)
De andere overige biologicals worden niet aanbevolen voor de reguliere behandeling van refractaire niet-infectieuze scleritis en uveïtis maar kunnen gebruikt worden in het kader van een eventueel onderliggend ziektebeeld of specifieke oogheelkundige situatie in een academische setting.
* In deze richtlijn wordt onder refractair verstaan dat de niet-infectieuze uveïtis onvoldoende reageert op conventionele behandeling of waarbij de medisch noodzakelijke dosering tot bijwerkingen leidt.
**verwijzen naar kinderformularium (https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/2877/abatacept)
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is maar één vergelijkend onderzoek bekend welke voldoet aan de selectiecriteria over behandeling met overige biologicals, zoals T-cel activatie remmers, anti-CD-20, anti-CD-52 en anti-α4β7-integrines bij refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis. Deze studie betreft een vergelijking tussen twee verschillende doses van anti-CD-20 bij 12 patiënten en laat geen klinisch verschil zien tussen twee doses. In dit cohort van patiënten met therapie refractaire scleritis werd bij 75% een therapeutisch effect gezien. De andere patiënten hadden binnen acht weken progressie en kwamen vervolgens met hoge dosis IV steroïden in remissie.
Uit verschillende minder grote publicaties en de ervaringen van specialisten lijkt rituximab (al dan niet in combinatie met IVIG) effectief in de behandeling van refractaire scleritis. Tevens lijkt uit ervaring de observatietijd van acht weken die beschreven is in de studie van Suhler (2014) te kort om van falen van de therapie te spreken en is de werking van rituximab bij scleritis soms pas na zes maanden evident. In de tussenliggende periode wordt vaak met andere immunosuppressieve medicatie behandeld, wat de interpretatie van het effect van rituximab belemmert. Concluderend is er een voorkeur uitgesproken om rituximab te adviseren bij refractaire niet-infectieuze scleritis.
Voor reguliere behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis of scleritis met andere overige biologicals zoals T-cel activatie remmers, anti-CD-52 of anti-α4β7-integrine is onvoldoende bewijs en ervaring. Een uitzondering kan worden gemaakt indien deze een gevolg zijn van opvlamming van de onderliggende aandoening zoals bijvoorbeeld reumatoïde artritis, multipele sclerose (MS), inflammatoire darmziekten of juveniele idiopathische artritis (JIA).
De bewijskracht voor het gebruik van de meeste overige biologicals ontbreekt en wordt bij rituximab voor scleritis ingeschat volgens de GRADE-criteria als zeer laag. De opzet van het enige onderzoek is dose-finding, waarbij therapeutische effectiviteit een secundaire uitkomstmaat is. Het ontbreken van een placebo controle groep en de lage aantallen bepalen de lage mate van bewijskracht. Aangezien overige therapie met langdurig hoge doses steroïden of cyclofosfamide onacceptabele bijwerkingen geeft, is het ethisch niet verantwoord om dergelijke patiënten een gedocumenteerde effectieve behandeling te onthouden. Vanwege de zeldzaamheid van de aandoening wordt niet verwacht dat er grotere studies of andere resultaten gepubliceerd zullen worden in de nabije toekomst.
Voor kinderen met JIA wordt conform het SHARE intitiative (Constantin, 2018) en het kinderformularium abatacept aanbevolen (https://www.kinderformularium.nl/geneesmiddel/2877/abatacept).
Vooralsnog worden overige biologicals anekdotisch gebruikt bij refractaire niet-infectieuze uveïtis of scleritis. Anti-CD-20 therapie wordt in de praktijk eerder ingezet bij refractaire niet-infectieuze scleritis dan TNF-α remmers.
Gezien het relatief infrequent optreden van bijwerkingen en de geringe belasting voor patiënten met een pijnlijke, refractaire scleritis is rituximab een aantrekkelijk alternatief voor hoge doses steroïden en/of cyclofosfamide in dit cohort.
Het gebruik van rituximab bij patiënten met inflammatoire immunologische, reumatologische, nefrologische en neurologische en hematologische aandoeningen is uitgebreid gedocumenteerd en standaardbehandeling en begeleiding zijn ingebed in het beleid van alle Nederlandse dagbehandelingen. Hierbij staan standaard profylactische medicatie tegen allergische reacties en bewaking voor opportunistische, vaak virale, infecties op de voorgrond. Het optreden van infectieuze bijwerkingen en een klinisch significante hypogammaglobulinemie wordt ingeschat als laag in vergelijking met andere behandelingen voor refractaire niet-infectieuze scleritis. Zodoende wordt rituximab als een geschikte overige biological voor de behandeling van refractaire niet-infectieuze scleritis in verschillende, vaak academische, Nederlandse centra en het Oogziekenhuis Rotterdam gezien.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Hiervoor verwijst de werkgroep naar de overkoepelende overwegingen.
Kosten (middelenbeslag)
Biologicals vallen onder de wet dure geneesmiddelen. Voor de kosten, die variëren per jaar, wordt verwezen naar het FTK: (https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/). De effecten van biologicals op de kosten zijn daardoor moeilijk vast te stellen. In potentie kunnen deze middelen in individuele gevallen bijdragen aan het behoud van het gezichtsvermogen, en hebben ze mogelijk een gunstiger bijwerking profiel dan bij langdurig corticosteroïdgebruik.
Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders
Voor overige biologicals is in het algemeen weinig plaats in de reguliere behandeling van refractaire niet-infectieuze uveïtis of scleritis. Uitzonderingen zijn rituximab voor refractaire niet-infectieuze scleritis en abatacept voor refractaire niet-infectieuze uveïtis bij JIA. Bij de andere middelen kan gebruik gemaakt worden van de ervaring en aanbevelingen voor de behandeling van eventueel onderliggende aandoeningen.
Haalbaarheid en implementatie
De behandeling met overige biologicals is vrij nieuw, en uit de focusgroep kwam naar voren dat deze behandeling niet door elke huisarts wordt gekend. Zorgvuldige begeleiding vanuit een multidiscplinair 2e of 3e lijns team is daarom essentieel. Voor abatacept geldt dat het is wel geregistreerd is voor uveïtis bij JIA. De overige biologicals zijn verder niet geregistreerd voor de behandeling van uveïtis. Voor rituximab geldt een add-on mogelijkheid bij scleritis. Indien er wordt gekozen voor een andere biological, zal deze keuze dus zorgvuldig afgewogen moeten worden en het liefst in het kader van wetenschappelijk onderzoek bij een academisch en/of uveïtis/scleritis referentie centrum te geschieden.
Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie
Het bewijs voor rituximab voor refractaire niet-infectieuze scleritis is zeer laag gegradeerd, maar gezien de positieve ervaringen van het expertpanel en de beschreven literatuur wordt rituximab aanbevolen bij refractaire niet-infectieuze scleritis. JIA-geassocieerde refractaire niet-infectieuze uveïtis kan met abatacept behandeld worden, vanwege het bekende gunstige systemische effect bij deze aandoening en de ervaringen van het expertpanel. Voor de andere overige biologicals is geen advies mogelijk vanwege het ontbreken van substantiële data.
Er is geen bewijs voor de behandeling van niet-infectieuze therapie refractaire uveïtis en / of scleritis met overige biologicals. De behandeling hiervan wordt alleen geadviseerd in een academische setting met een specialistisch team met ervaring in de behandeling van complexe uveïtis of scleritis. In deze situatie kan abatacept gegeven worden aan patiënten met refractaire JIA-geassocieerde uveïtis of rituximab aan patiënten met refractaire scleritis.
Onderbouwing
Achtergrond
Bij falen van de TNF-α remmers of interleukine-remmers bij refractaire niet-infectieuze uveïtis kan overwogen worden om met overige biologicals te behandelen (tabel 1). Dit geldt in het bijzonder voor de behandeling van refractaire scleritis, niet reagerend op orale steroïden en tenminste één ander systemische immunosuppressief medicament (zoals Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDS)) en eventueel TNF-α remmers (bij reumatoïde artritis of relapsing polychondritis als onderliggende oorzaak van de scleritis). De werkzaamheid van T-cel activatie remmers, anti-CD-20, anti-CD-52 en anti-α4β7-integrines is in dit kader beschreven en wordt verklaard door het uitschakelen van immunologische geactiveerde cellen die in het schadelijke inflammatoire proces betrokken zijn. Doel van de behandeling met overige biologicals ligt in visusbehoud en het voorkomen van opvlammingen. Voor refractaire niet-infectieuze uveïtis worden deze behandelingen niet vergoed, anti-CD-20 voor refractaire scleritis wordt op add-on basis vergoed.
Tabel 1 Overzicht van stofnaam, merknaam en toedieningsvorm van overige biologicals voor immuun gemedieerde auto-inflammatoire ziekten (Farcmacotherapeutisch kompas))
|
Stofnaam |
Merknaam |
Toedieningsvorm |
Eigenschap |
|
Abatacept |
Orencia® |
intraveneus of subcutaan |
humaan fusie-eiwit. Selectieve binding aan CD80- en CD86. Door verminderde activatie van T-lymfocyten wordt de antigeen specifieke immuunrespons van deze cellen geremd. |
|
Rituximab |
Mab-thera®, Rixathon, Truxima |
intraveneus |
Chimerisch humaan-muis monoklonaal antilichaam. Het bindt zich specifiek aan het CD20-antigeen op B-lymfocyten. |
|
Alemtuzumab |
Lemtrada® |
intraveneus |
Gehumaniseerd IgG1-κ monoklonaal antilichaam dat specifiek gericht is tegen CD52 |
|
Vedolizumab |
Entyvio® |
intraveneus |
Recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam bindt specifiek aan α4β7-integrine |
Conclusies
Ontstekingsactiviteit en verlagen corticosteroïden
|
Zeer laag GRADE |
Het is onduidelijk wat het effect is van verschillende doseringen (500 mg of 1000 mg intraveneus) bij het gebruik van rituximab op het slagen van de behandeling: 1) vermindering van ontstekingsactiviteit of 2) het verminderen (≥ 50% van corticosteroïden bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze scleritis.
Bronnen: (Suhler, 2014) |
Adverse events
|
Zeer laag GRADE |
Het is onduidelijk wat het effect is van verschillende doseringen (500 mg of 1000 mg intraveneus) bij het gebruik van rituximab op adverse events bij volwassenen met een refractaire niet-infectieuze scleritis.
Bronnen: (Suhler, 2014) |
|
- GRADE |
Vanwege het ontbreken van studies is er geen conclusie mogelijk over het effect van rituximab bij een refractaire niet-infectieuze uveïtis. |
|
- GRADE |
Vanwege het ontbreken van studies is er geen conclusie mogelijk over het effect van abatacept, alemtuzumab of vedolizumab bij een refractaire niet-infectieuze uveïtis (uveïtis anterior, intermediaire uveïtis, uveïtis posterior en panuveïtis) of scleritis. |
|
- GRADE |
Vanwege het ontbreken van studies is er geen conclusie mogelijk over het effect van rituximab, abatacept, alemtuzumab of vedolizumab bij een refractaire niet-infectieuze uveïtis of scleritis bij kinderen. |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Er is één studie die het effect van verschillende doseringen rituximab (anti-CD-20) onderzocht bij patiënten met scleritis. Er werden geen relevante studies gevonden die het effect van abatacept, alemtuzumab of vedolizumab onderzochten. Er werden geen relevante studies gevonden die het effect van rituximab, abatacept, alemtuzumab of vedolizumab bij kinderen onderzochten.
Suhler (2014) is een prospectieve dose-ranging dubbelblinde gerandomiseerde fase I/II trial waarin de vergelijking wordt gemaakt tussen 1) rituximab met een dosering van 500 mg (n=6) en 2) rituximab met een dosering van 1000mg (n=6). Twaalf patiënten in de leeftijdsrange van 23 tot 61 jaar met een non-infectieuze scleritis waarbij therapie met prednison en minstens één ander systemische immunosuppressief medicament niet aansloeg werden geïncludeerd. Elf patiënten hadden een scleritis anterior en één patiënt een scleritis posterior. Rituximab werd intraveneus toegediend op dag één en op dag 15. Patiënten die als responders werden geclassificeerd na week 24 kregen een additionele dosis van twee keer 1000 mg. De activiteit van scleritis werd gegradeerd volgens de gemodificeerde ‘McCluskey Grading of Scleritis Activity’ (McCluskey, 1991). Vermindering van ontstekingsactiviteit werd gedefinieerd als graad ≥ 2 op de scleritis grading scale disease activity score of met score van ≥ 4 op de McClusky scoring of een vermindering van corticosteroïden van ≥ 50%. Responders werden gedefinieerd als het slagen op één van deze factoren zonder dat de andere verergerde.
Resultaten
Ontstekingsactiviteit en vermindering van corticosteroïden
Er werd geen verschil gevonden tussen de twee doseringen met betrekking tot effectiviteit (Suhler,2014). Er waren twee patiënten die faalden op de behandeling in de 1000 mg groep en één in de 500 mg groep (p=1,00, Fisher exact test). Vier patiënten in de 500mg groep werden na gemiddeld 242 dagen na de eerste infusie herbehandeld en drie patiënten in de 1000 mg groep werden na gemiddeld 188 dagen na de eerste infusie herbehandeld na de eerste infusie, hetgeen niet statistisch van elkaar verschilde (p=0,097).
Verlagen van corticosteroïden
Binnen de 500 mg groep werden corticosteroïden verlaagd met ≥ 50% bij vier patiënten en gelijk gehouden bij twee patiënten. In de 1000 mg groep werden corticosteroïden verlaagd met ≥ 50% bij één patiënt, gelijk gehouden bij vier patiënten en verhoogd bij één patiënt (Suhler, 2014).
Optreden van recidieven
Het optreden van recidieven werd beschreven onder de uitkomstmaat ontstekingsactiviteit als falen op de behandeling (Suhler, 2014).
Adverse events
Er werden geen adverse events gerapporteerd die zorgden voor discontinuatie van de studie. Eén patiënt ervaarde verergering van zijn congestieve hartfalen en onderging een hartklepoperatie en insertie van een pacemaker. Dit was niet gerelateerd aan de studie behandeling. Een patiënt toonde antistoffen tegen rituximab (antichimerische antilichamen (HACA)) na 24 weken, wat niet zorgde voor discontinuatie van de studie (Suhler, 2014).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat slagen van de behandeling (ontstekingsactiviteit) is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (-1, risk of bias); en vanwege een enkele studie met een geringe aantal patiënten (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.
De bewijskracht voor de uitkomstmaat adverse events is met drie niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (-1, risk of bias); en vanwege een enkele studie met een geringe aantal patiënten (-2, imprecisie). Vanwege het studiedesign is het startpunt GRADE ‘hoog’, de uiteindelijke bewijskracht komt uit op GRADE ‘zeer laag’.
Er is geen GRADE-beoordeling voor de middelen abatacept, alemtuzumab of vedolizumab in verband met het ontbreken van studies.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
Wat zijn de gunstige en ongunstige effecten van overige biologicals (T-cel activatie remmers, anti-CD-20, anti-CD-52 en anti-α4β7-integrine) bij de behandeling van kinderen en volwassenen met refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis?
P: patiënten
Kinderen en volwassenen met een refractaire niet-infectieuze uveïtis (uveïtis anterior, intermediaire uveïtis, uveïtis posterior en panuveïtis) en/of scleritis
I: interventie
- abatacept
- rituximab
- alemtuzumab
- vedolizumab
C: controle
- placebo
- de andere onder interventies genoemde overige biologicals
O: outcome
- ontstekingsactiviteit
- mogelijkheid om de dosis van corticosteroïden te verlagen
- optreden van recidieven
- bijwerkingen
Patiëntenpopulatie
Alleen studies waarin patiënten (kinderen en/of volwassenen) die met overige biologicals behandeld werden vanwege refractaire niet-infectieuze uveïtis en/of scleritis werden geïncludeerd.
Het betreft alleen patiënten met uveïtis waarbij de behandeling met topicale, regionale of systemische klassieke steroid-sparende immunosuppressiva en prednisolon onvoldoende effectief of gecontra-indiceerd is.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte voor de besluitvorming ontstekingsactiviteit een cruciale uitkomstmaat; en de mogelijkheid tot het verlagen van de corticosteroïdendosis, het optreden van recidieven en bijwerkingen als belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep hanteerde voor ontstekingsactiviteit, ook wel in kaart gebracht als falen van de behandeling, de in de studie gebruikte definities mits er in ieder geval één van onderstaande variabelen werden gerapporteerd:
- Cellen in de voorste oogkamer (VOK): 0+ (≥1 cel); 0,5+ (1 tot 5 cellen); 1+ (6 tot 15 cellen); 2+ (16 tot 25 cellen); 3+ (26 tot 50 cellen); 4+ (> 50 cellen) ), (bij een bundelgrootte van 1x1 mm).
- Gradering glasvocht (cellen en/of haze), gegradeerd als volgt:
- a) aantal cellen: 0 (geen); 0,5+ (trace); 1+; 2+; 3+; 4+; of
- b) haze op basis van de Standardization of Uveïtis Nomenclature scale (SUN) (Hornbeak, 2014):0, clear view of fundus, 1+, faint, 2+, moderate, 3+ marked (hazy optic nerve details), intense (minimal/no optic nerve details); of haze op basis van de Miami 9-Step Scale (Davis, 2010): 0: geen haze tot en met 8: maximale haze, met afnemende mate van gedetailleerd zicht op de fundus.
- Macula oedeem beoordeeld op basis van optical coherence tomography (OCT) of fluorescentie angiografie (FAG).
- Vasculitis of capillaire lekkage, beoordeeld met een FAG-score (Tugal-Tutkun, 2010). De FAG-score wordt alleen beschreven indien dit werd vermeld in de studies.
- Scleritis activiteitsscore volgens McCluskey en Wakefield (McCluskey, 1991) of volgens gestandaardiseerde fotografische grading volgens Sen (2011).
Voor de uitkomstmaten het verlagen van corticosteroïden (systemisch) en het optreden van recidieven werden de in de studies gebruikte definities gehanteerd.
Voor de uitkomstmaat bijwerkingen werden oculaire en non-oculaire bijwerkingen onderscheiden. Infecties, vermoeidheid en maligniteiten werden specifiek gerapporteerd.
De werkgroep definieerde voor ontstekingsactiviteit het volgende als een klinisch relevant verschil:
- Een verandering van één stap op de SUN scale (SUN, 2005):
- Inactief: 0 cellen in de VOK (voor uveïtis anterior) en/of gradering glasvocht graad 0.
- Afname activiteit: 2-staps verlaging in cel-gradering van de VOK (of glasvocht haze) of een verlaging naar graad 0.
- Remissie: inactiviteit voor tenminste 3 maanden na het stoppen van alle behandeling voor de uveïtis.
- Toename activiteit: 2- staps verhoging in cel-gradering van de VOK (of glasvocht haze (troebeling)) of een verhoging van graad 3+ naar 4+.
- Een verandering van twee stappen op de Miami scale (voor intermediaire uveïtis, uveïtis posterior en panuveïtis) (Davis, 2010).
- Een verandering van vier stappen op de scleritis activiteitsscore (McCluskey, 1991)
- Een verandering van één stap op de gestandaardiseerde fotografische grading volgens Sen (2011).
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 22 maart 2019 met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews, RCT’s en observationeel onderzoek gepubliceerd vanaf 2011. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De overkoepelende literatuurzoekactie, gericht op biologicals bij uveïtis leverde 409 treffers op. Voor deze module over overige biologicals werden studies vervolgens geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review (gezocht in ten minste twee databases, risk of bias beoordeling aanwezig en de resultaten van individuele studies voldoende gepresenteerd) of gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek of ander vergelijkend onderzoek waarin een vergelijking is gemaakt tussen T-cel activatie remmers, anti-CD-20, anti-CD-52 en anti-α4β7-integrine onderling of vergeleken met placebo bij kinderen of volwassenen met een refractaire niet-infectieuze uveïtis en / of scleritis. Daarnaast moest tenminste één van de bovengenoemde uitkomstmaten zijn gerapporteerd.
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie twee studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werd vervolgens één studie geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd.
Resultaten
Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.
Referenties
- McCluskey, P., & Wakefield, D. (1991). Prediction of response to treatment in patients with scleritis using a standardised scoring system. Australian and New Zealand journal of ophthalmology, 19(3), 211-215.
- Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR). Richtlijn Verantwoord gebruik van biologicals. Januari 2011. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/biologicals/biologicals_-_startpagina.html.
- Suhler, E. B., Lim, L. L., Beardsley, R. M., Giles, T. R., Pasadhika, S., Lee, S. T., ... & Rosenbaum, J. T. (2014). Rituximab therapy for refractory scleritis: results of a phase I/II dose-ranging, randomized, clinical trial. Ophthalmology, 121(10), 1885-1891.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Suhler, 2014 |
Type of study: Phase I/II dose-ranging RCT
Setting and country: USA
Funding and conflicts of interest: Authors are paid consultants of industry.
Supported in part by Genentech (San Francisco, CA). The funding organization had no role in the design or conduct of this research. Funded by a Research to Prevent Blindness grant (unrestricted grant to Casey Eye Institute), the Rosenfeld Family Trust (J.T.R.), and the William and Mary Bauman Foundation. The OHSU Uveïtis Clinic has received research support from Genentech, Abbott/Abbvie, Bristol-Myers-Squibb, EyeGate, LuxBio, and Novartis. |
Inclusion criteria: Enrolled patients had noninfectious scleritis refractory to therapy with corticosteroid and 1 other immunosuppressive medication, or were intolerant to such therapy. Only patients >18 years of age were eligible
Exclusion criteria: Untreated thyroid disease, organ threatening systemic disease as evidenced by rapidly progressive glomerulonephritis, pulmonary hemorrhage or respiratory failure, seizures or psychosis, progressive neuropathy or myopathy Hemoglobin: < 8.5 gm/dL Platelets: < 100,000/mm And.. (see complemental material)
N total at baseline: Intervention: n=6 Control: n=6
Important prognostic factors2: For example age ± SD: 23-61 years (mean, 45.3; median, 49 Not reported se
Groups comparable at baseline? No uneven in number
RA (4/12) Systemic vasculitis (1/12) Cogan syndrome (1/12) GPA (1/12) No identified systemic disease (5/12) |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
rituximab (500mg) Intravenous
|
Describe control (treatment/procedure/test):
rituximab (1000mg) Intravenous
|
Length of follow-up: 24 weeks
Loss-to-follow-up: no
Incomplete outcome data: no
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Treatment failure: Fisher exact test, p=1.00
Treatment duration: 500 mg: 242 days 1000 mg: 188 days t-test, p=0.097
Corticosteroid: 500 mg: 4 decreased / 2 stable 1000 mg: 1 decreased, 4 stable, 1 increased.
Adverse events: there were no significant adverse events that required study discontinuation. One patient experienced exacerbation of congestive heart failure and underwent heart valve replacement surgery and insertion of a pacemaker. This was assessed as unrelated to the study treatment.
One patient showed evidence of HACA formation at week 24. |
The 2 primary efficacy endpoints in this study were a reduction in the dose of systemic corticosteroid or immunosuppressive therapy by >50% by 24 weeks and a reduction in scleral inflammation, ascertained by improvement in scleritis grading scale disease activity score of >2 and/or an overall score of >4 as measured by the previously described modified 25-point McCluskey/Wakefield grading system at 24 weeks. |
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome accessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Suhler, 2014 |
Twelve patients were randomized. Not reported how. |
Unclear |
Unlikely, not reported |
Unlikely, not reported |
Unlikely, not reported |
Differences between treatment arms partly analysed
Note: possible but unlikely funding bias |
Unlikely |
Unlikely |
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Santos-Gomez, 2016 |
Studie design voldoet niet |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 24-09-2020
Laatst geautoriseerd : 24-09-2020
Geplande herbeoordeling : 01-01-2026
Voor het beoordelen van de actualiteit na totstandkoming van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van het NOG of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
Het NOG is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
|
Module[1] |
Regiehouder(s)[2] |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3] |
Frequentie van beoordeling op actualiteit[4] |
Wie houdt er toezicht op actualiteit[5] |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6] |
|
Overige biologicals |
NOG |
2020 |
2025 |
5 jaar |
NOG en andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke veregingen.* |
Nieuwe publicaties |
Vanwege de zeldzaamheden van de beschreven aandoeningen valt op korte termijn geen data van grote studies te verwachten. Wel zijn er studies naar IL-1 bèta remmers, JAK-STAT remmers en rituximab in ontwikkeling of net afgerond. De uitkomsten hiervan kunnen wellicht bijdragen aan een verbeterde visie over de behandeling van niet-infectieuze therapie refractaire scleritis. Deze en wellicht volgende studies zijn in het algemeen fase 1 tot 2 studies, maar zullen wellicht binnen 10 jaar genoeg data kunnen creëren om de huidige richtlijnen te herzien.
Voor de behandeling met overige biologicals van niet-infectieuze therapie refractaire uveïtis zijn ook een aantal studies patiënten aan het rekruteren of in een afrondende fase. Deze studies en wellicht volgende studies zijn in het algemeen fase 1 tot 2 studies, maar zullen wellicht binnen 10 jaar genoeg data kunnen creëren om de huidige richtlijnen te herzien.
De volgende overige biologicals zijn momenteel in onderzoek: ustekinemab (IL-12-23 remmer), apremilast (anti-CTL4), baricitinib, filgotinib (JAK-inhibition), abatacept, efalizumab (T-cel remming), basiliximab, daclizumab (anti-IL-2).
[1] Naam van de module
[2] Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
[3] Maximaal na vijf jaar
[4] (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
[5] regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
[6] Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Doel van de herziening van de richtlijnmodule ‘biologicals bij uveïtis’ omvat het samenvatten van de nieuwe literatuur over de bestaande uitgangsvragen (adalimumab en infliximab) en het samenvatten van de literatuur over de effectiviteit en bijwerkingen van nieuwe biologicals en biosimilars.
Doelgroep
De richtlijn is primair bedoeld voor oogartsen die biologicals of biosimilars voor de behandeling van uveïtis voorschrijven. Daarnaast kan de richtlijn als standaard worden gebruikt door andere hulpverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met uveïtis, patiënten, patiëntenverenigingen, ziekenhuisorganisaties, zorgverzekeraars en overheidsinstanties.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met refractaire niet-infectieuze uveïtis.
Werkgroep
- Prof. dr. J.H. de Boer, oogarts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG, voorzitter
- Drs. F.M. Ooijman, oogarts, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch. Tot aug 2019, NOG
- Dr. M.E.J. van Velthoven, oogarts, Het Oogziekenhuis, Rotterdam, NOG
- Dr. A J.W. Haasnoot, AIOS oogheelkunde, Universitair Medisch Centrum Utrecht, NOG
- Dr. L.J. Maillette de Buy Wenniger, oogarts. Amsterdam UMC, locatie AMC, Amsterdam. Vanaf 15 juli 2019, NOG
- Dr. J.F. Swart, reumatoloog, UMC Utrecht Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht, NVK
- Dr. J.M. van den Berg, reumatoloog, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam UMC, Amsterdam. Tot juni 2019, NVK
- Prof. dr. P.M. van Hagen, internist-immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam. Tot april 2019, NIV
- Dr. J.A.M. van Laar, internist-immunoloog, Erasmus MC, Rotterdam. Vanaf 27 februari 2019, NIV
- Prof. dr. I.E. van der Horst-Bruinsma, reumatoloog, Amsterdam UMC, locatie VUmc, Amsterdam. Vanaf 4 sep 2019, NVR
- Drs. C.J.P. van Sprundel, (patiënt)vertegenwoordiger, Oogvereniging/ Patiëntengroep Uveïtis
- R.H.H. de Könnigh, (patiënt)vertegenwoordiger, Oogvereniging/ Patiëntengroep Uveïtis
Met ondersteuning van
- L. Niesink-Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. R. Elbers, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Tot 24 juni 2019
- Dr. A.C.J. Balemans, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Vanaf 20 juni 2019
- D. Dreesens, MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Getekend op |
Ondernomen actie |
|
Prof. dr. J.H. de Boer |
Hoogleraar oogheelkunde UMCU |
Richtlijncommissie NOG |
Adviesraad Abbvie betreffende Humira voor de behandeling van uveïtis |
Geen |
Landelijk uniform registratie systeem voor uveïtis bij JIA gesponsord door Abbvie |
Adviseur voor de contactgroep uveïtis van de oogvereniging |
Geen |
4-6-2018 |
Geen rol en geen stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie; vicevoorzitter neemt rol voorzitter tijdens die momenten over. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers. |
|
Dr. A J.W. Haasnoot |
Arts in opleiding tot oogarts (AIOS) sinds april 2018, daarvoor (2014-2018) promotie onderzoek naar met namen biomarkers en predictoren bij jeugdreuma geassocieerde uveïtis |
AIOS- betaald werk |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
9-8-2018 |
Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk |
|
Drs. F.M. Ooijman |
Oogarts Jeroen Bosch Ziekenhuis JBZ, werkzaam bnnen Ooijman Oogartsenpraktijk BV, welke ondergebracht is bij het Medisch Specialistisch Bedrijf van het JBZ |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Nee |
Nee |
17-6-2018 |
Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk |
|
Prof. dr. P.M. van Hagen |
Internist-Klinisch Immunoloog Erasmus MC |
Onbetaald: |
Betaald adviseurschap bij Abbvie, onkosten privé betaald en de financiering van onderzoeken aan het Erasmus MC |
Niet van toepassing |
Extraction and analysis of data on long term adalimumab use in patients with uveïtis (Abbvie) |
Niet van toepassing |
Klinische trial met geneesmiddel (JAK inhibitor) bij arteritis temporalis binnen mijn sector |
6-11-2018 |
Geen rol en stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers. |
|
Dr. J.M. van den Berg |
Kinderarts-Reumatoloog/-Immunoloog Emma Kinderziekenhuis AUMC locatie AMC |
Geen |
Op incidentele basis deelname aan adviesraden ter attentie van gebruik van biologicals bij jeugdreuma en/of uveïtis. |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
12-12-2018 |
Geen rol en stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie, Novartis. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers. |
|
Dr. J.F. Swart |
Pediatric Rheumatologist/-immunologist Department of Pediatric Immunology and Rheumatology UMC Utrecht, Wilhelmina Children's Hospital |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
18-12-2018 |
Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk |
|
Dr. M.E.J. van Velthoven |
Het Oogziekenhuis, Rotterdam: Oogarts, vakgroep Uveïtis en Medische Retina |
Betaald: |
Deelname adviesraad AbbVie NL |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
28-6-2018 |
Geen rol en stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers. |
|
C.J.P. van Sprundel |
Werkgever niet van toepassing |
Voorzitter Patiëntengroep Uveïtis/Oogvereniging - onbetaald |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet bekend |
9-10-2018 |
Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk |
|
Dr. J.A.M. van Laar |
Staflid Klinische Immunologie, Interne Geneeskunde ErasmusMC Rotterdam |
Geen |
Betaald adviseurschap bij Abbvie, en Cellcept en de financiering van onderzoeken aan het Erasmus MC |
Geen |
Speakersfee Abbvie uveïtis eiland dagen |
Geen |
Geen |
27-2-2019 |
Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers. |
|
R.H.H. de Könnigh |
Secretaris van de Patiëntengroep Uveïtis van de Oogvereniging |
Dagbesteding voor senioren 'De Goudvink' van de LEV in Nuenen. Secretaris, coördinator van een van de groepen en gastvrouw. Onbezoldigd. |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet bekend |
30-10-2018 |
Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk |
|
Dr. L.J. Maillette de Buy Wenniger |
Oogarts, Amsterdam UMC locatie VUMC |
Wetenschapsjournalist, betaald, onder andere voor Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde |
geen potentiële financiële belangen |
geen persoonlijke relaties met potentiele belangen |
geen extra gefinancierd onderzoek |
geen intellectuele of reputatiebelangen |
geen overige belangen |
4-7-2019 |
Geen belangen, dus deelname zonder restrictie mogelijk |
|
Prof. dr. I.E. van der Horst-Bruinsma |
Reumatoloog Amsterdam UMC, locatie Vumc (0,9fte) |
Betaald: |
Niet van toepassing |
neen |
Unrestricted Grants received for investigator initiated studies from : MSD, Pfizer, AbbVie, UCB |
Niet van toepassing |
geen |
10-9-2019 |
Geen rol en stem in aanbevelingen aangaande Humira, en eventuele andere middelen van AbbVie. Niet meegewerkt aan de uitwerking van module TNF-α remmers. |
Inbreng patiëntenperspectief
Op verschillende manieren is er aandacht besteed aan het patiëntenperspectief. Ten eerste hebben twee afgevaardigden van de patiëntenvereniging de Oogvereniging/ Patiëntengroep Uveïtis deelgenomen aan de werkgroep. Daarnaast is er in nauw overleg met de Oogvereniging een focusgroep georganiseerd (het verslag is als aanverwant product opgenomen). Hierin is geïnventariseerd wat de belangrijkste knelpunten zijn die patiënten met refractiare niet-infectieuze uveïtis ervaren.
Kinderen (en hun ouders) en jongeren met refractiare niet-infectieuze uveïtis zijn bevraagd middels een vragenlijst naar de meningen en ervaringen. De conceptrichtlijn werd tevens voor commentaar voorgelegd aan de Oogvereniging en Stichting Kind en Ziekenhuis.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er middels de eerder genoemde focusgroep met patiënten en een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door het Oogheelkundig gezelschap, de Nederlandse uveïtis werkgroep, de Nederlandse Internisten Vereniging, De Nederlandse Vereniging van Reumatologie, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, Zorginstituut Nederland en Lareb. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming) en belangrijk (maar niet cruciaal). Ieder statistisch verschil werd als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekdatum en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en Newcastle-Ottawa - voor observationeel onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, randvoorwaardelijke of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg, zoals overleg en verwijzing, worden behandeld in de module Organisatie van zorg– overleg en verwijzing.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn heeft de werkgroep overwogen om interne kwaliteitsindicatoren te ontwikkelen om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat de indicator die opgesteld is voor de richtlijn ‘verantwoord gebruik van biologicals’ van de NVR aan alle criteria voldoet. Daarom is er door de werkgroep voor gekozen om naar deze indicator te verwijzen.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://demedischspecialist.nl/over-ons
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.