In internationale en nationale richtlijnen worden verschillende adviezen gegeven met betrekking tot het gebruik van FeNO (stikstofoxide in de uitgeademde lucht) meting. In de meeste richtlijnen wordt beschreven dat het gebruik van FeNO in de ‘algemene astmapopulatie’ wordt afgeraden, maar dat meer inzicht nodig is m.b.t. het gebruik van FeNO bij specifieke subgroepen. In 2016 zijn twee Cochrane reviews verschenen over kinderen en volwassenen (Petsky, 2016a; Petsky, 2016b), over de rol van FeNO-levels bij de behandeling van astma. Hierin werd gesteld dat algemeen gebruik van FeNO om de behandeling af te stemmen niet kan worden aangeraden bij kinderen en volwassenen. Mogelijk dat het voor bepaalde subgroepen wel klinisch nuttig is om FeNO in te zetten bij de diagnosestelling of om de behandeling op af te stemmen. Er zijn sinds de publicatie van eerdergenoemde Cochrane reviews nieuwe wetenschappelijke artikelen gepubliceerd over het onderwerp. De vraagstelling in deze module is wat de rol is van FeNO in behandeling van volwassenen met niet-ernstig astma.

De conclusies zijn, met toestemming van de auteurs, overgenomen uit het Cochrane rapport (Damen, 2021).

Astma exacerbaties

Exacerbatie rate

Ernstige exacerbaties met noodzaak tot opname

Exacerbaties met noodzaak tot behandeling met orale corticosteroïden

Kwaliteit van leven

Medicatiegebruik

Astmacontrole gemeten met de Asthma Control Questionnaire

Astmacontrole gemeten aan de hand van FEV₁ percentage

FeNO-waarde

Beschrijving van de studies

Van de vijftien geïncludeerde studies zijn er 12 RCT’s (Bernholm, 2018; Calhoun, 2012; Garg, 2020; Hashimoto, 2011; Heaney, 2020; Honkoop, 2015; Powell, 2011; Shaw, 2007; Smith, 2005; Syk, 2013; Truong-Thanh, 2020; Wang, 2019), één niet-gerandomiseerd vergelijkend onderzoek (Zeiger, 2019), en twee niet-gerandomiseerde niet-vergelijkende onderzoeken (Hirano, 2013; Hojo, 2013). Twee onderzoeken werden in Nederland uitgevoerd (Hashimoto, 2011; Honkoop, 2015), twee in Groot-Brittannië (Heaney, 2020; Shaw, 2007), twee in de Verenigde Staten (Calhoun, 2012; Zeiger, 2019) en twee in Japan (Hirano, 2013; Hojo, 2013). Daarnaast werd steeds één onderzoek uitgevoerd in Australië (Powell, 2011), in China (Wang, 2019), in Denemarken (Bernholm, 2018), in India (Garg, 2020), in Nieuw-Zeeland (Smith, 2005), in Zweden (Syk, 2013) en in Vietnam (Truong-Thanh, 2020). De grootte van de onderzoekspopulaties varieerde tussen 13 (Hirano, 2013) en 1351 (Zeiger, 2019) deelnemers. De gemiddelde leeftijd lag tussen 28 en 57,5 jaar. Zes onderzoeken includeerden deelnemers met astma, ongeacht astmacontrole of -ernst (Bernholm, 2018; Garg, 2020; Shaw, 2007; Smith, 2005; Syk, 2013; Truong-Thanh, 2020) en de andere onderzoeken includeerden subgroepen astmapatiënten (Calhoun, 2012; Hashimoto, 2011; Heaney, 2020; Hirano, 2013; Hojo, 2013; Honkoop, 2015; Powell, 2011; Wang, 2019; Zeiger, 2019). In zes onderzoeken werd de behandelbeslissing alleen genomen op basis van de FeNO-waarde (Calhoun, 2012; Garg, 2016; Hirano, 2013; Shaw, 2007; Smith, 2005; Syk, 2013), terwijl in de overige onderzoeken FeNO gecombineerd werd met andere kenmerken, zoals symptomen, de Global Initiative for Asthma (GINA)-richtlijn, een astmacontrole vragenlijst of spirometrie. Ook de afkapwaarden van FeNO om de behandeling aan te passen verschilden tussen de onderzoeken. Vier onderzoeken gebruikten één afkapwaarde, variërend tussen 15 en 40 ppb (Hirano, 2013; Hojo, 2013; Smith, 2005; Wang, 2019). Indien de FeNO-waarde boven deze afkapwaarde lag, werd intensievere behandeling overwogen, terwijl bij een FeNO onder de afkapwaarde de behandeling naar beneden werd bijgesteld. Acht onderzoeken maakten gebruik van twee (Bernholm, 2018; Calhoun, 2012; Heaney, 2020; Honkoop, 2015; Powell, 2011; Shaw, 2007; Truong-Thanh, 2020; Zeiger, 2019) of zelfs drie afkapwaarden (Syk, 2013). Indien de FeNO-waarde tussen de afkapwaarden in lag, werd de behandeling niet aangepast. In twee onderzoeken werd gekeken naar de verandering in FeNO ten op zichte van de vorige meting (Garg, 2020; Hashimoto, 2011). In vijf onderzoeken werd een NIOX analyser (Aerocrine, Solna, Sweden) gebruikt om FeNO te meten (Bernholm, 2018; Hashimoto, 2011; Hojo, 2013; Syk, 2013; Zeiger, 2019), in vijf onderzoeken werd niet beschreven hoe FeNO gemeten werd (Calhoun, 2012; Heaney, 2020; Honkoop, 2015; Shaw, 2007; Smith, 2005), en in de overige vijf onderzoeken werden verschillende manieren gebruikt om FeNO te meten (Electrochemical analyser (NO breath FeNO monitor; Bedfont Scientific Limited, Maidstone, United Kingdom) (Garg, 2020), Chemiluminescence-based analyzer (NA-623 N, Chest Co. and Kimoto Electric Co., Tokyo, Japan) (Hirano, 2013), HypAir FeNO+ (Medisoft; Sorinnes, Belgium) (Truong-Thanh, 2020), Sunvou-P100, (Share Ltd. Wuxi, China) (Wang, 2019), chemiluminescence analyser (ECOMEDICS, Duernten, Switzerland)(Powell, 2011)). Een overzicht van de evidence tabellen van de individuele studies is weergegeven in bijlage 4D van het Cochrane rapport (Damen, 2021). Een overzicht van de risk of bias beoordelingen staat in de risk of bias tabellen en de details van deze beoordelingen zijn terug te vinden in de bijlage ‘Evidencetabellen’.

Resultaten

Astma-exacerbaties

Zeven van de ingesloten onderzoeken presenteerden gegevens over het aantal patiënten met ≥1 exacerbatie gedurende de studieperiode, waarvan zes RCTs die hun resultaten op vergelijkbare wijze gepresenteerd hadden in de forest plot opgenomen konden worden (Figuur 1). De meerderheid van deze zes onderzoeken vond geen significant effect van FeNO op deze uitkomst. Wanneer de resultaten van de individuele onderzoeken samengenomen werden, resulteerde dit in een statistisch significant lagere odds op het optreden van ≥1 exacerbatie bij patiënten die volgens de FeNO-geleide strategie behandeld werden in vergelijking met patiënten behandeld met de controle-strategie (OR=0,61; 95% BI 0,44 tot 0,83). In het zevende observationele onderzoek, en daarom niet opgenomen in de forest plot, werd geen significant verschil gevonden tussen de groepen (HR=0,86; 95% BI 0,66 tot 1,14) (Zeiger, 2019).

Figuur 1. Forest plot van de odds ratio voor het aantal patiënten met ≥1 exacerbatie gedurende de studieperiode behandeld volgens de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma

_{Gepoolde odds ratio 0,61 (95% BI 0,44 tot 0,83)}

Voor het aantal exacerbaties per jaar (exacerbatie rate) werden negenonderzoeken ingesloten, waarvan zes RCTs konden worden opgenomen in de forest plot (Figuur 2). Er werd een lagere exacerbatie rate gevonden in het voordeel van de FeNO-groep (rate ratio=0,67; 95% BI 0,54 tot 0,82). In de overige drie onderzoeken kon een verschil in de gemiddelde exacerbatie rate per patiënt per jaar tussen de groepen worden aangetoond noch worden uitgesloten (MD=-0,10; 95% BI -0,33 tot 0,13) (Garg, 2020), de exacerbatie rate per 10.000 persoonsdagen (Rate Ratio=0,85; 95% BI 0,57 tot 1,27) (Zeiger, 2019), en de exacerbatiefrequentie voor en na aanpassing van de medicatie (Hojo, 2013) (single arm studie, details in de bijlage ‘Evidencetabellen’.

Figuur 2. Forest plot van de rate ratio voor het aantal exacerbaties per 52 weken in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma

_{Gepoolde rate ratio 0,67 (95% BI 0,54 tot 0,82)}

In vijf onderzoeken werd informatie gepresenteerd over het aantal patiënten met ernstige exacerbaties met noodzaak tot opname. Drie hiervan zijn opgenomen in de forest plot (Figuur 3), echter in twee van deze onderzoeken werd deze uitkomst geen enkele keer geobserveerd (Shaw, 2007; Syk, 2013). Ook in het derde onderzoek kwam de uitkomst niet vaak voor en werd geen verschil gevonden tussen de FeNO-strategie en de controlestrategie (OR=0,14; 95% BI 0,01 tot 2,67). In het onderzoek van Heaney en collega’s (2020) werd geen verschil gevonden in het aantal ziekenhuisopnames per jaar (Rate Ratio=0,77; 95% BI 0,32 tot 1,84). In het vijfde onderzoek werd een lager aantal ziekenhuisopnames gevonden in de FeNO-groep (10,0/401,5, in vergelijking tot 9,2/877,7 in de controlegroep) (Zeiger, 2019). Vanwege de manier waarop deze resultaten zijn geanalyseerd (met behulp van Inverse Probability Weighting) is het echter niet mogelijk om op basis van deze gegevens een effectmaat te berekenen of een conclusie te trekken over statistische significantie.

Figuur 3. Forest plot van de odds ratio voor het aantal patiënten met ≥1 ernstige exacerbatie met noodzaak tot ziekenhuisopname in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma

_{Gepoolede odds ratio 0,14 (95% BI 0,01 tot 2,67)}

In drie onderzoeken werd het aantal exacerbaties met noodzaak tot behandeling met orale corticosteroïden beschreven (Figuur 4). Een verschil in dit aantal tussen de groepen kon worden aangetoond noch worden uitgesloten (OR=0,86; 95% BI 0,50 tot 1,48). Daarnaast vond het onderzoek van Heaney en collega’s (2020) geen verschil in het aantal patiënten dat orale corticosteroïden gebruikte (OR=0,79; 95% BI 0,36 tot 1,74 en ook niet in de dosering orale corticosteroïden in mg (MD=-1; 95% BI -2 tot 1). Een ander onderzoek beschreef het aantal mensen met een dosis die valt in de volgende categorieën: geen, 0 - < 1,8g, 1,8 - <3,6g of ≥ 3,6g (Zeiger, 2019). De gerapporteerde aantallen lijken vergelijkbaar tussen de groepen en zijn te vinden in de bijlage ‘Evidencetabellen’.

Figuur 4. Forest plot van de odds ratio voor het aantal patiënten met ≥1 exacerbatie met noodzaak tot behandeling met orale corticosteroïden in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma

_{Gepoolde odds ratio 0,86 (95% BI 0,50 tot 1,48)}

Kwaliteit van leven

In vijf onderzoeken werd informatie gepresenteerd over kwaliteit van leven gemeten met de Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) (Juniper, 1993). Op basis van de drie onderzoeken die konden worden opgenomen in de meta-analyse, kon een verschil tussen de groepen worden aangetoond noch worden uitgesloten (MD=0,02; 95% BI -0,10 tot 0,14, Figuur 5). Een vierde onderzoek vond geen verschil in AQLQ maar kwantificeerde dit niet (Hashimoto, 2011). Ook het onderzoek van Bernholm en collega’s (2018) vond geen verschil in mediane score op de Mini AQLQ (FeNO vs. controlegroep: 6,2 (IQR 5,3 tot 6,6) vs. 6,2 (IQR 5,3 tot 6,6), p-waarde=0,5).

Figuur 5. Forest plot van de mean difference in de score op de Asthma Quality of Life Questionnaire in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma

_{Gepoolde mean difference 0,02 (95% BI -0,10 tot 0,14)}

Medicatiegebruik

Acht onderzoeken beschreven de dosering inhalatiecorticosteroïden (budesonide variant) bij het laatste bezoek en zeven daarvan zijn gepresenteerd in Figuur 6. De verschillen in dosering tussen de onderzoeken zijn groot. De gemiddelde dosering in de controlegroep varieert van 320 µg/dag 56 tot 2011 µg/dag (Heaney, 2020). Een verschil in de dosering tussen de FeNO-groep en de controlegroep kon worden aangetoond noch worden uitgesloten (MD=-57 µg/dag; 95% BI -135 tot 20). In het achtste onderzoek werd geen verschil gevonden in de mediane dosis inhalatiecorticosteroïden in µg/dag (FeNO: 100 (IQR 0–600), Controle: 0 (IQR 0–800), P=0,8) (Bernholm, 2018). In één onderzoek werd geen verschil gevonden tussen de groepen in het aantal deelnemers dat gebruik maakte van inhalatiecorticosteroïden (RR=1,18; 95% BI 0,80 tot 1,74) (Bernholm, 2018).

Figuur 6. Forest plot van de mean difference in de dosering inhalatiecorticosteroïden bij het laatste bezoek (µg/dag) in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma

_{Gepoolde mean difference -57 µg/dag (95% BI -135 tot 20)}

In verschillende onderzoeken werden nog andere resultaten vermeld met betrekking tot medicatiegebruik. Dit betrof het gebruik van Long-Acting β-Agonists (LABA) of de dosering daarvan (Bernholm, 2018), het gebruik van Short-Acting β-Agonists (SABA) (Hojo, 2013; Zeiger, 2019), het gebruik van fluticasone als inhalatiecorticosteroïde (Garg, 2020), het aantal patiënten met een reductie in dosering inhalatiecorticosteroïden of orale corticosteroïden (Heaney, 2020), het gebruik van ciclesonide (Hirano, 2013) en het gebruik van prednisolone (Hirano, 2013). Voor geen van deze medicaties werd een statistisch significant verschil gevonden tussen de groepen. De resultaten zijn te vinden in de bijlage ‘Evidencetabellen’.

Astmacontrole

In zeven onderzoeken werden gegevens beschreven over de score op de Asthma Control Questionnaire (ACQ). De scores op de ACQ kunnen variëren tussen 0 (totaal gecontroleerd) en 6 (ernstig niet gecontroleerd) (Juniper; 1999). Zes hiervan zijn opgenomen in de forest plot (Figuur 7). In geen van de onderzoeken werd een statistisch significant verschil aangetoond, maar de resultaten van de meta-analyse tonen een klein significant verschil aan in het voordeel van de FeNO-strategie (MD=-0,10; 95% BI -0,18 tot -0,02). In het zevende onderzoek werd geen verschil gevonden in mediane score op de ACQ (FeNO-groep: 0,8 (IQR 0,4 tot 1,8), controlegroep 0,8 (IQR 0,4 tot 2), p-waarde=0,7) (Bernholm, 2018).

In twee onderzoeken werd astmacontrole gemeten met de Asthma Control Test (ACT). De score op de ACT kan variëren van 5 (slechtste controle) tot 25 (totale controle) (Nathan, 2004). Truong-Thanh en collega’s (2020) vonden geen verschil tussen de FeNO-groep en de controlegroep (MD=-1; 95% BI -2,63 tot 0,63). In een single arm studie werd geen verschil gevonden in ACT-score voor en na aanpassing van de medicatie (Hojo, 2013). Eén onderzoek vond geen verschil in het percentage mensen met compleet gecontroleerde astma (FeNO: 88,46%, controle: 87,38%, p-waarde > 0,05) (Wang, 2019).

Figuur 7. Forest plot van de mean difference in score op de Asthma Control Questionnaire in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma

_{Gepoolde mean difference -0,10 (95% BI -0,18 tot -0,02)}

In negen gerandomiseerde onderzoeken werd de FEV1 percentage van voorspeld gerapporteerd (Figuur 8). Geen van deze negen onderzoeken zag een verschil tussen de FeNO- en controlestrategie. Ook wanneer acht van deze negen onderzoeken samengenomen werden, kon een verschil worden aangetoond noch worden verworpen (MD=0,14; 95% BI -0,98 tot 1,26). Het negende onderzoek beschreef dat er geen verschil werd gevonden, maar presenteerde geen getallen (Shaw, 2007). Ook in een observationeel onderzoek werd geen verschil gevonden voor- en nadat de medicatie was aangepast (Hojo, 2013), zie details in de bijlage ‘Evidencetabellen’.

Figuur 8. Forest plot van de mean difference in het FEV1 percentage van voorspeld in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma

_{Gepoolde mean difference 0,14 (95% BI -0,98 tot 1,26)}

FEV1

Voor de FEV1 in liter werd geen verschil gevonden tussen de FeNO-groep en de controlegroep (MD=0,18; 95% BI -0,24 tot 0,60) (Bernholm, 2018). Eén onderzoek (Hirano, 2013) beschreef een lagere FEV1 nadat de medicatie was aangepast op basis van de FeNO-waarde (voor: 2,80 l, na: 2,72 l, P<0,05). Een ander onderzoek vond echter geen verschil voor en na aanpassing van de medicatie (Hojo, 2013).

Dezelfde drie onderzoeken rapporteerden ook de gemiddelde forced vital capacity (FVC) in liter met vergelijkbare conclusies: er werd geen verschil in FVC gevonden tussen de FeNO-groep en de controlegroep (MD=0,24; 95% BI -0,27 tot 0,75) (Bernholm, 2018), één studie vond een verbeterde FVC nadat de medicatie was aangepast (voor: 3,85 l, na: 3,70 l; P<0.0001) (Hirano, 2013) en een andere studie vond geen verschil (Hojo, 2013).

Voor de peak expiratory flow (PEF) werd geen verschil gevonden tussen patiënten behandeld volgens de FeNO-strategie en de controlestrategie (MD=-1; 95% BI –5,14 tot 3,14 (Truong-Thanh, 2020) en MD=-2,13; 95% BI -7,72 tot 3,46 (Wang, 2019)). Ook werd er geen verschil gevonden in gemiddelde FEV1/FVC % (MD=-0,50;95% BI -4,31 tot 3,31) (Bernholm, 2018) en in de delta PEF % voorspeld (MD= -0,67; 95% BI -1,40 tot 0,06) (Wang, 2019).

FeNO-waarde

De meerderheid van de onderzoeken rapporteerden informatie over de FeNO-waarden aan het eind van het onderzoek. Zes hiervan konden worden opgenomen in een meta-analyse (Figuur 9). Een verschil in FeNO-waarden tussen de groep behandeld volgens de FeNO-strategie en de controlestrategie kon worden aangetoond noch worden verworpen (SMD=-0,07; 95% BI -0,23 tot 0,08). Twee andere onderzoeken rapporteerden geen verschil in mediane FeNO-waardes tussen de groepen (ratio van geometric means=1,02; 95% BI 0,87 tot 1,19 (Heaney, 2020); en FeNO-groep: 15 (IQR 12 tot 18), controlegroep: 21 (IQR 14 tot 29) (Bernholm, 2018). Hirano en collega’s (2013) beschreven een daling in FeNO-waarde nadat de behandeling werd aangepast (voor: 71.9, na: 52.7 ppb, P<0.01), maar in een ander onderzoek werd geen verschil gevonden (Hojo, 2013). In een laatste onderzoek werd ten slotte een daling van de gemiddelde FeNO-waarden beschreven in de groep behandeld volgens de FeNO-strategie (voor: 47,33 (SD 16,58), na: 25,58 (SD 10,72)), maar het is onduidelijk of dit verschil statistisch significant was en ook de FeNO-waarden in de controlegroep werden niet beschreven (Wang, 2019).

Figuur 9. Forest plot van de standardised mean difference in FeNO-waarden bij het laatste bezoek in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma

_{Gepoolde standardised mean difference -0,07 (95% BI -0,23 tot 0,08)}

Resultaten subgroepen

Astma-ernst

Vier onderzoeken selecteerden hun studiepopulatie op basis van astma-ernst. Eén onderzoek includeerde astmapatiënten met milde tot matige astma (Calhoun, 2012), één onderzoek includeerde patiënten met matige astma (Hojo, 2013) en twee onderzoeken selecteerden patiënten met ernstige astma (Hashimoto, 2011; Heaney, 2020). Daarnaast includeerde één onderzoek astmapatiënten die behandeld werden door de huisarts (Honkoop, 2015). De meerderheid van deze patiënten zullen waarschijnlijk milde tot matige astma hebben gehad. Deze vijf onderzoeken werden ingedeeld in twee groepen: milde tot matige astma (Calhoun, 2012; Hojo, 2013; Honkoop, 2015) en ernstige astma (Hashimoto, 2011; Heaney, 2020).

Astma-exercebaties

Slechts één van deze vijf onderzoeken rapporteerde het aantal patiënten met ≥1 astma-exacerbatie (Honkoop, 2015). In Figuur 1 is te zien dat het resultaat in dit onderzoek niet afwijkt van de andere onderzoeken. Twee onderzoeken, één met patiënten met milde tot matige astma (Calhoun, 2012) en één met ernstige astmapatiënten (Heaney, 2020) beschreven het aantal exacerbaties. Ook hier kan op basis van Figuur 2 geconcludeerd worden dat er geen aanwijzingen zijn dat de resultaten in deze onderzoeken verschillen van de andere onderzoeken of van elkaar. Geen van de onderzoeken presenteerde informatie over het aantal ernstige exacerbaties met noodzaak tot ziekenhuisopname of het aantal ernstige exacerbaties dat behandeld werd met orale corticosteroïden.

Kwaliteit van leven

Drie onderzoeken presenteerden gegevens over de kwaliteit van leven gemeten met de AQLQ (Calhoun, 2012; Heaney, 2020; Honkoop, 2015). Geen van deze onderzoeken vond een statistisch significant effect van de FeNO-strategie en er was ook geen significant verschil tussen de subgroepen (Figuur 10).

Figuur 10. Forest plot van de mean difference in de score op de Asthma Quality of Life Questionnaire in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma, uitgesplitst naar astma-ernst

Medicatiegebruik

Eén onderzoek beschreef de dosis inhalatiecorticosteroïden bij patiënten met ernstige astma (Heaney, 2020). De onderzoeken die patiënten met milde tot matige astma includeerden, beschreven deze uitkomst niet. Hoewel de dosis inhalatiecorticosteroïden in dit onderzoek hoger lag dan in de andere onderzoeken, was het verschil tussen de FeNO-groep en de controlegroep niet anders dan in de andere onderzoeken (Figuur 6).

Astmacontrole

Eén onderzoek beschreef de astmacontrole gemeten met de ACQ bij patiënten met milde tot matige astma (Calhoun, 2012) en één onderzoek beschreef deze uitkomst bij patiënten met ernstige astma (Heaney, 2020). Er werd geen verschil gevonden in effectiviteit van de FeNO-strategie tussen deze twee onderzoeken en ook in vergelijking met de overige onderzoeken die deze uitkomst rapporteerden, was er geen verschil (Figuur 11).

Figuur 11. Forest plot van de mean difference in score op de Asthma Control Questionnaire in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma, uitgesplitst naar astma ernst

In één onderzoek met patiënten met milde tot matige astma (Honkoop, 2015) en één onderzoek met patiënten met ernstige astma (Heaney, 2020) werd informatie gepresenteerd over de FEV1 percentage van voorspeld. Er was geen verschil tussen deze twee onderzoeken onderling en ook niet met de overige onderzoeken (Figuur 12).

Figuur 12. Forest plot van de mean difference in het FEV1 percentage van voorspeld in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma, uitgesplitst naar astma-ernst

FeNO-waarde

Twee onderzoeken presenteerden informatie over de FeNO-waarden aan het eind van de studie voor de groep ernstige astmapatiënten (Hashimoto, 2011; Heaney, 2020). Het effect dat gevonden werd in het onderzoek van Hashimoto en collega’s, week niet af van de resultaten van de andere onderzoeken (Hashimoto, 2011) (Figuur 9). Het onderzoek van Heaney kon niet worden opgenomen in de forest plot, maar de resultaten van dit onderzoek komen overeen met de overige onderzoeken (geen verschil tussen de groepen) (Heaney, 2020).

Astmacontrole

Vijf onderzoeken selecteerden hun populatie op basis van astmacontrole. Eén onderzoek includeerde alleen patiënten met stabiele astma (Hirano, 2013) en vier onderzoeken includeerden alleen patiënten met persisterende of ongecontroleerde astma (Hashimoto, 2011; Hojo, 2013; Wang, 2019; Zeiger, 2019). Twee onderzoeken voerden daarnaast nog een subgroepanalyse uit waarbij ze alleen patiënten met ongecontroleerd astma includeerden (Heaney, 2020; Syk, 2013).

Astma-exacerbaties

Het onderzoek dat patiënten met stabiele astma includeerde, presenteerde geen gegevens voor de uitkomsten met betrekking tot exacerbaties. Van de zes onderzoeken bij patiënten met ongecontroleerde astma presenteerde er slechts één informatie over het aantal exacerbaties per jaar (Heaney, 2020). In deze subgroep werd geen verschil gevonden tussen de groepen, echter ook in de totale onderzoekspopulatie werd geen verschil gevonden tussen de groepen (Ongecontroleerde astma: Rate Ratio=0,93 (95% BI 0,65 tot 1,33); Totale populatie: Rate Ratio=0,84 (95% BI 0,84 tot 1,15)). Daarnaast liet één ander onderzoek bij patiënten met ongecontroleerde astma geen verschil zien tussen de groepen in het aantal patiënten met ≥1 exacerbatie (RR=0,84; 95% BI 0,60 tot 1,17) (Zeiger, 2019).

Kwaliteit van leven

De uitkomst kwaliteit van leven gemeten met de AQLQ werd gepresenteerd in één onderzoek waarin een subgroepanalyse werd gedaan voor patiënten met ongecontroleerde astma (Heaney, 2020). Er werd geen verschil gevonden tussen de groepen in zowel de subgroep als de totale populatie (Ongecontroleerde astma: MD=0, (95% BI −0,3 tot 0,7); Totale populatie: MD=0,2 (95% BI -0,2 tot 0,5)).

Medicatiegebruik

Ook met betrekking tot het gebruik van inhalatiecorticosteroïden was de informatie beperkt. Eén onderzoek deed een subgroepanalyse bij patiënten met ongecontroleerde astma (Heaney, 2020). Dit onderzoek vond bij deze groep patiënten een statistisch significant lagere dosis inhalatiecorticosteroïden in de FeNO-groep (MD=-280 (95% BI -488 tot -72), terwijl in de totale populatie geen verschil werd gevonden tussen de groepen (MD=96 (95% BI -287 tot 94)).

Astmacontrole

In twee onderzoeken die patiënten met ongecontroleerde astma includeerden werd informatie gepresenteerd over astmacontrole gemeten met de ACQ60 (Heaney, 2020). Deze twee onderzoeken weken niet af van de overige onderzoeken (Figuur 13).

Figuur 13. Forest plot van de mean difference in score op de Asthma Control Questionnaire in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma, uitgesplitst naar astmacontrole

_{Het totale aantal deelnemers in deze figuur verschilt van dat in Figuur 7, omdat het onderzoek van Heaney 2020 een subgroepanalyse uitvoerde enkel voor patiënten met ongecontroleerde astma en niet voor patiënten met gecontroleerde astma}

Dezelfde twee onderzoeken presenteerden ook gegevens over de uitkomst FEV1 percentage van voorspeld (Heaney, 2020; Wang, 2019). Ook hier werd geen verschil gevonden tussen deze twee onderzoeken en de overige onderzoeken (Figuur 14). Een onderzoek bij patiënten met stabiele astma vond een statistisch significant lagere FEV1 in liter acht weken nadat de behandeling was bijgesteld op basis van FeNO (Baseline: 2,80; week 8: 2,72; P<0.05). Dit onderzoek had geen controlegroep ter vergelijking (Hirano, 2013).

Figuur 14. Forest plot van de mean difference in het FEV1 percentage van voorspeld in de FeNO-strategie in vergelijking met de controlestrategie bij volwassenen met astma, uitgesplitst naar astmacontrole

_{Het totale aantal deelnemers in deze figuur verschilt van dat in Figuur 8, omdat het onderzoek van Heaney 2020 een subgroepanalyse uitvoerde enkel voor patiënten met ongecontroleerde astma en niet voor patiënten met gecontroleerde astma}

FeNo-waarde

Informatie over FeNO-waardes aan het eind van het onderzoek werd gepresenteerd op verschillende manieren. Eén onderzoek vond een lagere gemiddelde FeNO waarde tien weken nadat de behandeling was aangepast bij patiënten met stabiele astma (Week 0: 73,1 ppb; week 10: 45,3 ppb) (Hirano, 2013). Twee andere onderzoeken vonden geen verschil in FeNO na 40 en 48 weken (Hojo, 2013) en na één jaar (Maand 0: 47,33 ppb; Maand 12: 25,58; P>0,05) (Wang, 2019) bij patiënten met ongecontroleerde astma. Een vierde onderzoek vond geen verschil in FeNO-waarden tussen de FeNO-groep en de controlegroep bij patiënten met ongecontroleerde astma (Hashimoto, 2011) (zie Figuur 9). Een vijfde onderzoek vond tenslotte een hogere FeNO in de FeNO-groep ten op zichte van de controlegroep (ratio van geometrische gemiddelden=1,24; 95% BI 1,02 tot 1,51) in de subgroep van patiënten met ongecontroleerde astma, terwijl in de totale onderzoekspopulatie geen verschil werd gevonden tussen de groepen (ratio van geometrische gemiddelden=1,02; 95% BI 0,87 tot 1,19) (Heaney, 2020).

Atopisch astma bij volwassenen

Eén onderzoek includeerde patiënten met ongecontroleerde astma en deed hierbinnen een subgroep analyse bij patiënten met atopisch astma (Zeiger, 2019). In deze subgroep werd geen verschil gevonden tussen de FeNO-groep en de controlegroep in het aantal patiënten met ≥1 exacerbatie (RR=0,76; 95% BI 0,53 tot 1,09). Ook in de volledige onderzoekspopulatie werd geen verschil gevonden voor deze uitkomst (RR=0,84; 95% BI 0,60 tot 1,17).

Obesitas bij volwassenen

In één onderzoek werd gekeken of de effectiviteit van de FeNO strategie verschillend was tussen drie groepen gevormd op basis van BMI (Murphy, 2019). Dit onderzoek includeerde alleen zwangere vrouwen en op basis van BMI werden de vrouwen ingedeeld in de categorieën geen overgewicht, overgewicht, en obesitas. Er werd geen verschil in effectiviteit van de FeNO strategie voor de volgende uitkomsten gerelateerd aan exacerbaties: aantal vrouwen met ≥1 exacerbatie tijdens de zwangerschap (p=0,067), aantal ziekenhuisopnames (p=0,098), aantal bezoeken aan de eerste hulp (p=0,433). Ook voor kwaliteit van leven werd geen verschil gevonden tussen de groepen voor de uitkomsten Short-Form (SF) 12-Physical (p=0,802), SF 12-Mental (p=0,076) en AQLQ (p=0,569). Met betrekking tot het gebruik van inhalatiecorticosteroïden werd een verschil in effectiviteit gevonden (p=0,017). In de groep zonder overwicht en de groep met obesitas maakten vrouwen behandeld volgens de FeNO-strategie vaker gebruik van dit medicijn (Geen overgewicht: RR=1,86; 95% BI 1,13 tot 3,07; Obesitas: RR=1,57; 95% BI 1,06 tot 2,32) terwijl in de groep vrouwen met overgewicht geen verschil werd gevonden (RR=1,27; 95% BI 0,82 tot 1,97). Er werd geen verschil gevonden in effectiviteit voor de dosis inhalatiecorticosteroïden (p=0,068) en het aantal vrouwen dat orale corticosteroïden gebruikte (p=0,072). Met betrekking tot astmacontrole werden geen verschillen in effectiviteit aangetoond voor FEV1 percentage van voorspeld (p=0,861), FEV1 in L (p=0,706), FVC in L (p=0,493) en FEV1:FVC (p=0,171). Ten slotte werd ook voor de FeNO-waarden geen verschil in effectiviteit gevonden tussen de groepen (p=0,279).

Zwangerschap

Eén onderzoek includeerde alleen zwangere vrouwen (Powell, 2011). De resultaten voor dit onderzoek lijken niet af te wijken van de andere onderzoeken (Damen, 2021). Het gevonden effect in het voordeel van de FeNO-strategie lijkt echter wel iets sterker te zijn in dit onderzoek. Dit geldt voor de uitkomsten aantal patiënten met ≥1 exacerbatie gedurende de studieperiode en aantal exacerbaties per 52 weken (zie Figuur 2 en Figuur 4).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat astma-exacerbaties is met 1 niveau verlaagd naar GRADE redelijk gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat exacerbatie rate is met 1 niveau verlaagd naar GRADE redelijk gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ernstige exacerbaties met noodzaak tot opname is met 3 niveaus verlaagd naar GRADE zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en onnauwkeurigheid.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat exacerbaties met noodzaak tot behandeling met orale corticosteroïden is met twee niveaus verlaagd naar GRADE laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en onnauwkeurigheid.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met twee niveaus verlaagd naar GRADE laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en onnauwkeurigheid.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat medicatiegebruik is met twee niveaus verlaagd naar GRADE laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en onnauwkeurigheid.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat astmacontrole gemeten met de Asthma Control Questionnaire is met twee niveaus verlaagd naar GRADE laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en onnauwkeurigheid.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat astmacontrole gemeten aan de hand van FEV₁ percentage is met twee niveaus verlaagd naar GRADE laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en onnauwkeurigheid.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat FeNO-waarde is met twee niveaus verlaagd naar GRADE laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias) en onnauwkeurigheid.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the benefits and risks of FeNO-guided asthma treatment (in combination with usual care) compared to usual clinical care in adults with (non-severe) asthma?

Relevant outcome measures

The guideline development group considered asthma exacerbations, quality of life, medication use, asthma indicators as critical outcome measures for decision making; and FeNO level as an important outcome measure for decision making.

The working group did not define the above outcome measures a priori, but used the definitions provided in the studies.

The outcomes were defined as follows:

• Asthma exacerbations: amount of patients with ≥1 exacerbation during the study period; amount of exacerbations per 52 weeks; number of emergency department visits; amount of severe exacerbations with need of hospitalization per year; amount of exacerbations with need of treatment with oral corticosteroids.
• Medication use: dose of inhaled corticosteroids (at the last visit); amount of high-dose therapies of prednisolone per year.
• Asthma indicators: forced expiratory volume in one second (FEV1), peak flow, airway hyperresponsiveness, Asthma Control Questionnaire (ACQ) score.
• ‘Quality of life’ was based on the asthma QoL score.
• ‘FeNO level’ was reported in parts per billion (ppb).

The working group defined 25% as a minimal clinically (patient) important difference for risk ratios (0.80 ≤ RR ≤ 1.25), 10% of the maximum score for quality-of-life scales and 0.5 for standardized mean differences.

Search and select (Methods)

A Cochrane report addressing the PICO-question (Damen, 2021) was known to the working group through systematic searches for other modules of this guideline. In the Cochrane report, RCTs were searched from January 1, 2016 to August 17, 2020 in the Cochrane Airways Group Trials Register (based on MEDLINE, Embase, Cochrane CENTRAL, PsycINFO, and CINAHL). Observational studies were searched in MEDLINE and Embase from January 1, 2013 to September 9, 2020. To update the original search of the Cochrane report we performed an additional systematic literature search from January 1, 2020 up to June 6, 2023 in Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com). The detailed search strategies are depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 1125 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic review and meta-analysis of RCT’s and RCT’s investigating FeNO-guided asthma treatment compared to usual care in adult patients with asthma. Fourteen studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 11 studies were excluded (see exclusion reasons under the tab Methods) and 3 studies (Heaney, 2021; Truong-Thanh, 2020; Garg, 2020) were included. These 3 studies were already incorporated in the Cochrane report. After discussing with the authors of the Cochrane report, literature analysis of the Cochrane report was copied to this module. The Cochrane literature analysis was published in Dutch and is reported in Dutch in this module.

Resultaten

In het Cochrane rapport (Damen, 2021) werden in totaal vijftien studies geïncludeerd, waarvan zeven op basis van de systematische review van Petsky (2016) en Petsky (2018), voor de literatuuranalyse over het nut van FeNO bij de behandeling van astma bij volwassenen. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van de systematische reviews zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.