Behandeling EUG: MTX
Uitgangsvraag
Wat is het optimale MTX-schema bij de behandeling van een EUG?
Aanbeveling
Behandel een tubaire EUG met een enkele (single) dosis MTX van 50 mg/m2 indien is gekozen voor een behandeling met systemisch MTX.
Evalueer het effect van de eerste dosis MTX van 50 mg/m2 en bespreek de toediening van een tweede dosis MTX één week na de eerste dosis en als alternatief van het direct uitvoeren van een laparoscopie indien na een eerste dosis MTX serum-hCG onvoldoende daalt (minder dan 15% daling na één week).
Bespreek met de patiënt een derde en eventueel vierde toediening MTX van 50 mg/m2 en het alternatief van direct uitvoeren van een laparoscopie, indien na een tweede dosis MTX serum-hCG onvoldoende daalt (minder dan 15% daling na één week).
Vervolg patiënten tot een waarde van serum-hCG < 5 IE/L is bereikt.
Disclaimer
In de richtlijn Tubaire Extra Uteriene Graviditeit (EUG) en Zwangerschap met Onbekende Locatie (ZOL) wordt MTX (methotrexaat) geïndiceerd bij een patiënt zonder klachten, een echobeeld passend bij een EUG en hCG < 5000 IU/L (en hoger dan 1500 IU/L). Tevens wordt een patiënt met persisterend hCG en een ZOL MTX geïndiceerd (hCG > 2000 IU/L).
De diagnostiek EUG dient voorafgaand aan behandeling met MTX een (vitale) IUG uit te sluiten. Onverhoopt is gebleken dat bij het strikt volgen van de betreffende stroomdiagrammen, behorende bij de richtlijn men direct van een echografisch verdenking EUG (fig. 1) naar behandeling EUG (fig. 3) wordt verwezen. Hierdoor wordt diagnostiek middels herhaalde hCG en echo overgeslagen (fig. 2).
In de tekst van de richtlijn wordt wel aangegeven dat behandeling met MTX alleen kan worden aangeboden na het uitsluiten van een vitale intra-uteriene graviditeit: “voorafgaand aan MTX dient een vitale IUG te worden uitgesloten middels tenminste 2 seriële hCG-bepalingen en herhaalde TVE”.
Besloten is dit toe te voegen vooraf aan de start met MTX in de huidige flowdiagrammen. Er zal berichtgeving volgen zodra de betreffende stroomdiagrammen in de richtlijn EUG/ZOL zijn aangepast. Nadere informatie, e-mail: kwaliteit@nvog.nl
Overwegingen
Sinds het verschijnen van de vorige richtlijn tubaire EUG in 2001 werd een aantal goed uitgevoerde studies gepubliceerd waardoor het mogelijk is conclusies te trekken over de effectiviteit van systemische behandeling van een tubaire EUG (Bafghi, 2012; Hamed, 2012; Guvendag Guven, 2010; Mol, 2008).
Meer RCTs lieten zien dat de behandeling van een tubaire EUG met methotrexaat (MTX) effectief is zowel bij het gebruik van een enkele (single) dosis (50 mg/m2) als multipele dosis (1 mg/kg op dag 1,3 en 5) bij vrouwen die hemodynamisch stabiel zijn, bij een tubaire massa van <3-4 cm, afwezigheid van foetale hartslag en een serum-hCG < 5000 mIE/ml (Bafghi, 2012; Guvendag Guven, 2010; Hamed, 2012). Een variabele dosis MTX kan worden overwogen bij hogere serum-hCG waarden, zie de module ‘Behandeling EUG’.
Er werden geen verschillen gevonden in de frequentie van bijwerkingen tussen een enkele (single) dosis MTX en een multipele dosis (Bafghi, 2012; Hamed, 2012, Mol, 2008; Guvendag Guven, 2010. De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn buikpijn en haarverlies, naast gastro-intestinale bijwerkingen. In de studies werden geen ernstige complicaties beschreven.
Ter preventie van het optreden van bijwerkingen en interacties wordt geadviseerd de volgende leefregels te handhaven: mondhygiëne: 3x daags tandenpoetsen met zachte borstel; minstens 1,5 liter per dag drinken; ontrading van coïtus en blootstelling aan zon, alcohol, NSAID's en antibiotica vermijden (Shea, 2013).
De tijdsduur tot een onmeetbare waarde van serum-hCG werd bereikt was langer bij een enkele (single) dosis MTX dan bij een multipele dosis (Guvendag Guven, 2010). De werkgroep is van mening dat patiënten dienen te worden vervolgd tot een waarde van hCG < 5 IE/L is bereikt na behandeling van MTX.
In de studies werd geen verschil gezien in toekomstige fertiliteit wanneer een enkele (single) dosis MTX werd vergeleken met een multipele dosis (Bafghi, 2012).
De uitkomst van deze literatuursearch laat zien dat er geen verschil is in effectiviteit bij een enkele (single) dosis MTX vergeleken met een multipele dosis MTX. Echter het toedienen van MTX in een enkele (single) dosis geeft een kortere behandelingsduur dan een multipele dosis toediening en kan hiermee dus patiëntvriendelijker zijn. Voor de werkgroep is dit een argument om een enkele (single) dosis MTX bij de behandeling van een tubaire EUG aan te bevelen.
Onderbouwing
Achtergrond
Het toedienen van methotrexaat (MTX) is één van de behandelmogelijkheden van een extra-uteriene graviditeit (EUG). Hiervoor bestaan in de huidige praktijk twee behandelschema’s, namelijk een systemische methotrexaat-toediening in een enkele (single) dosis (50 mg/m2) (Cato) en in een schema met meerdere (multipele) doses (1 mg/kg op dag 1, 3, 5 en 7). In de vorige richtlijn waren slechts één RCT die de effectiviteit van een meerdaagse kuur onderzocht en drie RCTs die een enkele kuur onderzochten beschikbaar. De bestaande variatie in de dagelijkse praktijk en beschikbaarheid van nieuwe literatuur waarin nieuwe RCTs zijn beschreven is de reden om een nieuwe literatuursearch te verrichten, waarbij niet alleen de effectiviteit maar ook bijwerkingen, toekomstige zwangerschapskans en de kosten werden meegenomen.
Conclusies
Effectiviteit van de behandeling
|
Matig GRADE |
Er is geen verschil in effectiviteit tussen een enkele (single) dosis MTX en multipele doses MTX als behandeling van een tubaire EUG. Bronnen: Bafghi, 2012; Hamed, 2012; Guvendag Guven, 2010; Mol, 2008 |
Bijwerkingen
|
Laag GRADE |
Er is geen verschil in de kans op bijwerkingen tussen een enkele (single) dosis MTX en multipele dosis MTX als behandeling van een tubaire EUG. Bron: Bafghi, 2012 |
Toekomstige zwangerschapskans
|
Laag GRADE |
Er is geen verschil in kans op een toekomstige zwangerschap na een enkele (single) dosis MTX vergeleken met multipele doses MTX bij behandeling van een tubaire EUG. Bron: Bafghi, 2012 |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Mol, 2008 beschreven een systematische review en meta-analyse om het effect van chirurgie, medicamenteuze behandeling en afwachtend beleid bij tubaire EUG te evalueren. Hiervoor werd gezocht naar RCTs die interventies voor de behandeling van een EUG vergeleken en die gepubliceerd waren tussen januari 1966 en september 2007.
De primaire uitkomstmaat was behandelsucces van de initiële interventie gedefinieerd als de complete eliminatie van de trofoblast met een daling van het serum-hCG tot een onmeetbaar niveau. Secundaire uitkomstmaten waren: persisterende trofoblast, gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven, kosten en vruchtbaarheid bij paren die een zwangerschapswens hadden. Bij dit laatste werd gekeken naar spontane zwangerschap (intra-uteriene zwangerschap of een herhaalde EUG).
Guvendag Guven, 2010 beschreven een RCT om de succeskans van enkele (single) dosis en multipele dosis MTX te vergelijken bij vrouwen met een (waarschijnlijke) tubaire EUG.
Vrouwen kregen of een enkele (single) intramusculaire dosis MTX van 50 mg/m2 op dag 1 (groep 1), of een multipele intramusculaire doses MTX van 1 mg/kg op dag 1, 3, 5 en 7 gecombineerd met leucovorin (0,1 mg/kg) op dag 2, 4, 6 en 8 (groep 2).
De uitkomstmaat was het succespercentage van de behandeling. Succes werd gedefinieerd als een daling van de serum-hCG waarde tot < 5 mIE/ml. Een behandeling werd als niet-succesvol gedefinieerd als een additionele dosis van methotrexaat of een chirurgische behandeling nodig was.
Bafghi, 2012 beschreven een RCT waarin het effect van een enkele (single) dosis MTX werd vergeleken met multipele doses MTX bij de behandeling van vrouwen met een tubaire EUG.
De vrouwen die met een enkele (single) dosis MTX werden behandeld kregen intramusculair 50 mg/m2 MTX op dag 1 toegediend. Indien het serum-hCG niet daalde met tenminste 15% tussen dag 4 en dag 7 werd een tweede dosis MTX toegediend op dag 7. Wanneer de daling van het serum-hCG meer was dan 15% tussen dag 4 en dag 7 werd het serum-hCG niveau elke week gemeten tot een niveau van <10 mIE/ml werd bereikt.
De vrouwen die met een multipele dosis MTX werden behandeld kregen intramusculair MTX (1 mg/kg/dag) toegediend op dag 1, 3, 5 en 7. Citrovorum factor (0,1 mg/kg/dag) werd toegediend op dag 2, 4, 6 en 8 of na een daling van het hCG op twee opeenvolgende dagen.
De uitkomstmaat was het percentage vrouwen met een positieve respons op de behandeling; in de enkele (single) dosis groep werd een positieve respons gedefinieerd als een daling van 15% in serum- hCG een week na de behandeling gevolgd door een serum-hCG <15 mIE/ml zes weken na de behandeling. In de multipele dosis groep werd een positieve respons gedefinieerd als een daling van serum-hCG van 15% in 48 uur of na vier doses MTX, of een serum-hCG <15 mIE/ml zes weken na de behandeling.
Hamed, 2012 beschreven een RCT waarin de effectiviteit van een dubbele dosis MTX vergeleken werd met een enkele (single) dosis als behandeling van een tubaire EUG.
De patiënten werden gerandomiseerd tussen een dubbele dosis MTX van 50 mg/m2 intramusculair op dag 0 en dag 4 en een enkele (single) dosis MTX van 50 mg/m2 intramusculair op dag 0. Patiënten werden gevolgd tot een negatieve serum-hCG (< 15 mIE/ml) of tot zes weken na behandeling.
Uitkomstmaten waren succespercentage, behandelingsduur (tijd tot serum-hCG <15 mIE/ml) en bijwerkingen. Succes werd gedefinieerd als tenminste 15% daling van het serum-hCG niveau tussen dag 4 en dag 7 met verdere daling tot minder dan 15mlE /ml binnen zes weken zonder een chirurgische ingreep of een herhaling van de dosering.
Resultaten
Effectiviteit van de behandeling
Vier studies beschreven de uitkomstmaat “effectiviteit van de behandeling”.
Mol, 2008 includeerden vijftien studies waarvan twee studies (Alleyassin, 2006; Klauser, 2005) met in totaal 159 vrouwen de relatie tussen enkele (single) dosis (50 mg/m2) en multipele dosis systemische MTX (1 mg/kg op dag 1,3 en 5) onderzochten. Er waren geen significante verschillen in behandelsucces (RR 0,99; 95% BI 0,89 – 1,10). De gemiddelde initiële serum-hCG waarden varieerden tussen de 2230 – 2973 en 2180 – 2244 IE/L.
In de studie van Alleyassin, 2006 werden 108 vrouwen geïncludeerd; 54 in de enkele (single) dosis groep en 54 in de multipele dosis groep. In de enkele (single) dosis groep hadden zes (11%) vrouwen een tweede dosis nodig, waarna de behandeling succesvol was. In de multipele dosisgroep faalde bij vier vrouwen de multipele dosis MTX; twee van hen hadden een chirurgische behandeling nodig voor een geruptureerde EUG. Bij de andere twee vrouwen was de daling van het serum-hCG minder dan 15%, zij hadden een additionele dosis van MTX nodig voor een succesvolle behandeling.
De studie van Klauser, 2005 is niet beschreven omdat er geen gegevens bekend waren over hoeveel vrouwen een herhaalde dosis (variabele dosis) nodig hadden en waarbij de eerste behandeling niet succesvol was.
Guvendag Guven, 2010 includeerden 120 vrouwen; 62 vrouwen in groep 1 (enkele (single) dosis) en 58 vrouwen in groep 2 (multipele dosis). Follow-up duur was negen maanden en lost to follow-up was in beide groepen 0%. De gemiddelde initiële waarde van hCG was in groep 1 1973,0 ± 2494,3 IE/l en in groep 2 2310,9 ± 3183,6 IE/l. In totaal was de medicamenteuze behandeling succesvol bij 102 patiënten (85%). In groep 1 was de behandeling succesvol bij 50 van de 62 vrouwen (80,6%), in groep 2 bij 52 van de 58 vrouwen in (89,7%). Het verschil in succes tussen de groepen was niet significant (RR 0,90; 95% BI 0,77 – 1,05; p=0,21).
Van de twaalf vrouwen in de enkele (single) dosis groep waarbij de behandeling niet succesvol was ontvingen acht vrouwen een tweede dosis (50 mg/m2) en de overige vier vrouwen ondergingen een chirurgische behandeling. Zes van de acht vrouwen reageerden op de tweede dosis, één vrouw had een derde dosis nodig en één vrouw onderging alsnog chirurgische behandeling. In de enkele (single) dosis groep hadden dus 9,6 % vrouwen meer dan één dosis nodig. In de multipele dosisgroep was de behandeling bij zes vrouwen niet succesvol. Bij vier van de zes vrouwen was een chirurgische behandeling nodig, de andere twee vrouwen reageerden op een additionele dosis MTX (1 mg/kg MTX).
Het gemiddelde aantal dagen tot hCG < 5 mIE/ml was bereikt, was groter in de enkele (single) dosis groep (22,3 ± 7,6) dan in de multipele dosis groep (18,3 ± 10,7). Het gemiddelde verschil was 4,0 ± 1,8 dagen (p = 0,03; 95% BI 0,33 – 7,65).
Bafghi, 2012 includeerden 70 vrouwen, in elke groep 35. Het gemiddelde initiële serum-hCG niveau (mIE/ml) was in de enkele (single) dosisgroep 910 mIE/ml en in de multipele dosisgroep 1640 mIE/ml (p= 0,288). De gemiddelde tijd tot hCG < 10 mIE werd bereikt, was in de enkele (single) dosisgroep 3,3 ± 1,4 weken en in de groep met multipele dosis 3,7 ± 1,3 weken (p= 0,195). De behandeling was succesvol bij 29 vrouwen (82,9%) in de enkele (single) dosisgroep en bij 31 vrouwen (88,6%) in de multipele dosisgroep (p = 0,587). Ook was er geen statistisch significant verschil in de serum-hCG waarden tussen de groepen zeven dagen na de behandeling: 680 mIE/ml in de enkele (single) dosis groep in vergelijking met 1100 mIE/ml in de multipele dosis groep (p = 0,326).
Van de vrouwen bij wie de initiële behandeling niet succesvol was ondergingen in de enkele (single) dosisgroep drie vrouwen (8,6%) een chirurgische behandeling en drie vrouwen (8,6%) een herhaalde medicamenteuze behandeling (variabele dosis). In de multipele dosisgroep kregen drie vrouwen (8,6%) een chirurgische behandeling en één vrouw (2,9%) een herhaalde medicamenteuze behandeling (variabele dosis).
Hamed, 2012 includeerden 157 vrouwen in de studie, waarvan 79 in groep 1 (multipele dosis MTX) en 78 in groep 2 (enkele (single) dosis MTX). De gemiddelde initiële serum-hCG waarde was 3565,8 ± 1977,6 (550 – 9200) mIE/ml in groep 1 en 3158,4 ± 1462,4 (450 – 8800) in groep 2. De succeskans was vergelijkbaar tussen de groepen: 88,6% (70 vrouwen) in groep 1 (dubbele dosis MTX) en 82% (64 vrouwen) in groep 2 (enkele (single) dosis MTX). Van de vrouwen bij wie de behandeling niet succesvol was ondergingen twee in groep 1 en drie in groep 2 een spoed laparoscopie in verband met een tubaruptuur, de overige vrouwen ondergingen een electieve laparoscopie.
De tijdsduur vanaf start van de behandeling tot normalisatie van hCG (<15 mIE/ml) bij vrouwen met een succesvolle behandeling was significant verschillend tussen de groepen: bij groep 1 was dit 20,3 ± 4,8 dagen en bij groep 2 31,0 ± 6,7 dagen (p= 0,001).
Een meta-analyse van de vier studies laat zien dat er geen significante verschillen zijn in effectiviteit tussen een enkele (single) en een multipele dosis MTX als behandeling van vrouwen met een EUG; RR 0,94 (95% BI 0,88 – 1,01).
Bewijskracht van de literatuur
De studies zijn interventiestudies en werden met behulp van GRADE beoordeeld. De bewijskracht voor de uitkomstmaat effectiviteit is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias). Het is in de studies niet aangegeven of sprake was blindering van de uitkomstbeoordelaar. De lost to follow-up is alleen gerapporteerd in de studie van Guvendag Guven, 2010 en de reden van lost to follow-up is niet beschreven.
Bijwerkingen
Drie van de vier geïncludeerde studies beschreven de uitkomstmaat bijwerkingen.
In de studie van Guvendag Guven, 2010 werden bijwerkingen gerapporteerd bij 45 vrouwen (37,5%); 17 vrouwen (27,7%) in de enkele (single) dosisgroep en 28 vrouwen in de multipele-dosisgroep (48,3%); OR= 0,57; 95% BI 0,35 – 0,92; p=0,02. Genoemde bijwerkingen waren buikpijn, misselijkheid, diarree, verhoogde leverenzymen (serum ASAT of ALAT >40 IE/L), stomatitis en dermatitis.
Hamed, 2012 beschreven dat de bijwerkingen vergelijkbaar waren tussen de twee groepen. In groep 1 (multipele dosis) werden bijwerkingen gemeld in 30,4% (24/79), in groep 2 (enkele (single) dosis) in 25,6% (20/78), met een OR van 0,79 (95%BI 0,39–1,58, p=0,5). De meest genoemde bijwerkingen waren buikpijn, gastro-intestinale symptomen, mucositis en haarverlies.
Bafghi, 2012 beschreven dat bijwerkingen voorkwamen bij 5,7% van de vrouwen in de enkele (single) dosisgroep en bij 17,2% in de multipele dosisgroep (p=0,28). De meest genoemde bijwerking was haarverlies, dit kwam voor bij twee (5,7%) vrouwen in de enkele (single) dosis groep ten opzichte van
vijf (14,3%) vrouwen in de multipele dosis groep. Stomatitis kwam voor bij één patiënt (2,9%) in de multipele dosis groep.
Bewijskracht van de literatuur
De studies zijn interventiestudies en werden met behulp van GRADE beoordeeld en startten op een hoog niveau. De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met twee niveaus verlaagd en met een laag niveau beoordeeld. Het is in alle drie de studies niet aangegeven of sprake was van blindering van de uitkomstbeoordelaar. De lost to follow-up is alleen gerapporteerd in de studie van Guvendag Guven, 2010 en de reden van lost to follow-up is niet beschreven. Ook zijn het studies met kleine aantallen patiënten.
Toekomstige zwangerschapskans
Eén van de vier studies beschreef de uitkomstmaat toekomstige zwangerschapskans.
Bafghi, 2012 rapporteerden dat 25 van de 70 vrouwen zwanger wilden worden. Negen van de veertien vrouwen (75%) werden zwanger in de enkele (single) dosis groep ten opzichte van drie van de elf vrouwen in de multipele dosis groep (25%, p= 0,137).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat toekomstige zwangerschapskans is beoordeeld als laag. Het is in de studie niet aangegeven hoeveel vrouwen lost to follow-up waren en het was een studie met een laag aantal events.
Kosten
Er zijn geen studies gevonden die de kosteneffectiviteit van een enkele (single) dosis MTX in vergelijking met multipele dosis MTX rapporteerden.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te beantwoorden werd een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling:
Wat is de effectiviteit van systemisch methotrexaat ‘multipele dosis‘ in vergelijking tot ‘enkele (single) dosis’ als behandeling van patiënten met een EUG?
PICO
P patiënt met EUG
I systemisch methotrexaat multipele dosis
C systemisch methotrexaat enkele (single) dosis
O effectiviteit, toekomstige zwangerschapskans, complicaties en bijwerkingen, kosten
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep beschouwde effectiviteit van de behandeling en toekomstige zwangerschapskans als kritieke uitkomstmaten voor de besluitvorming; en bijwerkingen en complicaties en kosten als belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming.
Effectiviteit van de behandeling werd gedefinieerd als een niet meer aantoonbaar serum-hCG zes weken na de behandeling. Een gefaalde behandeling werd gedefinieerd als er een behandeling waarna re-interventie (chirurgisch of medisch) nodig is vanwege klinische symptomen of vanwege een inadequate daling van serum-hCG. De werkgroep definieerde een verschil tussen de interventiegroepen van > 15% in succesvolle behandeling als een klinisch relevant verschil.
Methode
In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library werd met relevante zoektermen gezocht naar systematische reviews of meta-analyses, gerandomiseerde gecontroleerde studies of ander vergelijkend onderzoek vanaf 1980 tot heden. De literatuurzoekactie leverde 171 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:
- systematische reviews of meta-analyses, gerandomiseerde gecontroleerde studies of ander vergelijkend onderzoek; nagekomen vergelijkende studies gepubliceerd na de inclusiedatum van de systematische reviews;
- waarin de effectiviteit van een enkele (single) dosis MTX werd vergeleken met een multipele dosis MTX;
- bij vrouwen met een tubaire EUG.
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 20 studies voorgeselecteerd.
Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 16 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording). Na de systematische review van Mol, 2008 zijn drie relevante studies verschenen. De werkgroep heeft de systematische review van Mol geactualiseerd met de betreffende drie studies.
Resultaten
In totaal werden vier studies opgenomen in de literatuuranalyse.
De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.
Referenties
- http://www.cato.eu/nl/lichaamoppervlak.html
- Alleyassin A, Khademi A, Aghahosseini M, Safdarian L, Badenoosh B, Hamed EA. Comparison of success rates in the medical management of ectopic pregnancy with single-dose and multiple dose administration of methotrexate: a prospective, randomized clinical trial. Fertility & Sterility 2006 Jun;85(6):1661-6.
- Bafghi AT, Zaretezerjani F, Sekhavat L, Firouzabadi RD, Ramazankhani Z. Fertility outcome after treatment of unruptured ectopic pregnancy with two different methotrexate protocols. Int J Fertil Steril 2012;6(3):189-94.
- Guvendag Guven ES, Dilbaz S, Dilbaz B, Aykan YB, Akdag D, Haberal A. Comparison of single and multiple dose methotrexate therapy for unruptured tubal ectopic pregnancy: a prospective randomized study. Acta Obstet Gynecol Scand 2010 Jul;89(7):889-95.
- Hamed HO, Ahmed SR, Alghasham AA. Comparison of double- and single-dose methotrexate protocols for treatment of ectopic pregnancy. International Journal of Gynaecology & Obstetrics 2012 Jan;116(1):67-71.
- Mol F, Mol BW, Ankum WM, van d, V, Hajenius PJ. Current evidence on surgery, systemic methotrexate and expectant management in the treatment of tubal ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis. [Review] [73 refs]. Hum Reprod Update 2008 Jul;14(4):309-19.
- The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Medical treatment of ectopic pregnancy: a committee opinion. American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama. September 2013 Volume 100, Issue 3, Pages 638644.
- Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, Ortiz Z, KatchamartW, Rader T, Bombardier C, Wells GA, Tugwell P. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 5. Art. No.: CD000951.
- Visser K, Katchamart W, Loza E, Martinez-Lopez JA, Salliot C, Trudeau J, et al. Multinational evidence- based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis 2009;68:108693.
- Weber-Schoendorfer C1, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N; Network of French Pharmacovigilance Centers, Shechtman S, Johnson D, Cuppers-Maarschalkerweerd B, Pistelli A, Clementi M, Winterfeld U, Eleftheriou G, Pupco A, Kao K, Malm H, Elefant E, Koren G, Vial T, Ornoy A, Meister R, Schaefer C. Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rheumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol. 2014 May;66(5):1101-10. doi: 10.1002/art.38368.
Evidence tabellen
|
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel |
|
|
Ander 2008 |
Voldoet niet aan de uitgangsvraag |
|
Barnhart 2003 |
Geen vergelijking tussen single en multiple dose |
|
Barnhart 2007 |
Voldoet niet aan de uitgangsvraag |
|
Cheong 2007 |
Voldoet niet aan de uitgangsvraag |
|
Slaughter 1996 |
Voldoet niet aan de uitgangsvraag |
|
Van Mello 2009 |
Zit in Mol 2008 |
| Evidence table for systematic reviews. | |||||||
| Study reference | Study characteristics | Patient characteristics | Intervention (I) | Comparison / control (C) | Follow-up | Outcome measures and effect size | Comments |
| Mol 2008 | SR and meta- analysis of RCTs | Inclusion criteria SR: | A: Single-dose MTX (50 mg/m2 i.m.) | A: Multiple dose MTX (1.0 mg/kg i.m. on Days 0, 2, 4, 6; | End-point of follow-up: No information on individual studies reported | Outcome measure Primary treatment success | Conclusion |
| -randomized controlled trials (RCTs) | B: Single-dose MTX (50 mg/m2 i.m.) | alternated folinic acid | |||||
| Cochrane database searched up to October 2006 MEDLINE | comparing treatment strategies for the management of tubal EP. | 0.1 mg/kg oral days on Days 1,3,5,7 | For how many participants were no complete outcome data available? | Effect measure: RR, [95% CI]: | |||
| searched up from January 1996 to | - | B: Multiple dose MTX (1.0 mg/kg im on Day 1, 3, 5 | No information on individual studies reported | A: 1.05, [0.87, 1.28] | |||
| sep-07 | B: 0.96, [0.85, 1.08] | ||||||
| Exclusion criteria SR: | Subtotal (95 % CI): 0.99 | ||||||
| A: Alleyasin 2006 | -local MTX studies | [0.89, 1.10] | |||||
| B: Klauser 2005 | -trials on prostaglandins and hyperosmolar | Heterogeneity (I2): 0 % | |||||
| Study design: RCT | 2 studies | ||||||
| included about MTX, 26 studies in total | |||||||
| Setting and Country | |||||||
| A: Iran | |||||||
| B: USA | |||||||
| N | |||||||
| Source of funding: | A: 108 patients | ||||||
| No information on individual studies reported | B: 51 patients (No other information on patient characteristics in individual studies reported) | ||||||
| Sex: 100 % | |||||||
| Female | |||||||
| Groups comparable at baseline? | |||||||
| Not reported | |||||||
| Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1 This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used. | |||||||
| Study reference | Study characteristics | Patient characteristics 2 | Intervention (I) | Comparison / control (C) 3 | Follow-up | Outcome measures and effect size 4 | Comments |
| Bafghi 2012 | Type of study: RCT | Inclusion criteria: | Single dose of 50 mg/m2 methotrexate (MTX) | Multi dose MTX (1 mg/kg) + 0.1 mg/kg folinic acid | Length of follow-up: 1 yr | Success rate of MTX treatment2 | Definitions |
| -absence | Single dose: 82.9 % Multi dose: 88.6 % | 1To diagnose EP patients with positive β-hCG were followed until intra-uterine pregnancy was documented. | |||||
| Setting: Outpatient, Onecenter | of bleeding in evidences of laparoscopic surgery | In the Single dose regimen, 50 mg/m2 intramuscular | Intramuscular MTX (1 mg/kg/day) was administered | Lost-to-follow-up: Not reported | |||
| and vaginal sonography, | MTX was | on days 1, 3, 5, and 7 and citrovorum factor (0.1 mg/ kg/day) was | Complications Single dose: 5.7 % Multi dose: 17.2 % | 2Success rate: the percent of | |||
| Country: Iran | -stable hemodynamic state, | administered on day | administered on days 2, 4, 6, and 8 or after | Incomplete outcome data: | patients with a positive response to therapy. | ||
| -tubal mass (estimated as the biggest diameter of entire tube with gestation seen by vaginal ultrasonography) | 1. β-hCG levels were measured on days 4 and 7. If the hCG level | a decline in the β- hCG level on two consecutive days. | Not reported | Fertility outcome: Clinical pregnancy Single dose: 75 % Multi dose: 25 % Infertility | - In the | ||
| Source of funding: | ≤4 cm in diameter, | did not decrease by 15% between days 4 | Single dose: 33.3 % Multi dose: 66.7 % Abortion | Single-dose group, positive response was defined as confirmation of a 15% drop in serum β-hCG levels | |||
| None | -absence of fetal heart beat, | and 7, a | Single dose: 1 % Multi dose: 0 % | after one week of treatment, followed by serum | |||
| second dose of MTX was injected on day | |||||||
| 7. If a | |||||||
| more than 15% decline was achieved between days | |||||||
| -β-hCG < 15000 | 4 and 7, the β-hCG level was measured weekly until | hCG less than 15 mIU/mL after six weeks of treatment. In the single-dose treatment group, a positive | |||||
| mIU/mL, | a normal level of 10 mIU/mL was obtained. | response was defined as a decrease in hCG levels | |||||
| - leaning of patient to the next pregnancies | of 15% in 48 hours or after four doses of MTX | ||||||
| were given, or serum hCG less than 15 mIU/mL | |||||||
| Exclusion criteria: Not reported | after six weeks of treatment | ||||||
| N total at baseline: | The authors conclude that the Single-dose MTX protocol could be as successful as multi- dose | ||||||
| Single dose: 35 | MTX for the treatment of EP. It is effective, cost-effective, and associated with better fertility | ||||||
| Multi dose: 35 | outcomes than the multi-dose MTX protocol | ||||||
| Important prognostic factors2: Age (yrs): | |||||||
| Single dose: 28.2 | |||||||
| ± 4.1 | |||||||
| Multi dose: 30 ± 5.8 | |||||||
| β-hCG at | |||||||
| initiation of treatment (mIU/ml) | |||||||
| Single dose: 910 | |||||||
| Multi dose: 1640 | |||||||
| Time that β-hCG level reached < 10 (mIU/ml) (weeks) Single dose: 3.3 ± 1.4 | |||||||
| Multi dose: 3.7 ± 1.3 | |||||||
| Sex: 100 % | |||||||
| Female | |||||||
| Groups comparable at baseline? | |||||||
| No significant differences | |||||||
| Hamed 2012 | Type of study: Prospective RCT | Inclusion criteria: | Non-repeated double dose 50 mg/m2 intramuscularly on day 0 and 4 | Single dose 50 mg/m2 intramuscularly on day 0 | Length of follow-up: Until negative B-hCG or 6 weeks. | Success rate of MTX treatment2 | Definitions |
| - a gestational mass in the adnexa | (Group 1) | (Group 2) | Group 1: 88.6 % | Serum β-hCG levels measured on day 4 and day 7 and then weekly until an negative value was obtained (< 15 mIU/ml) or for 6 weeks. Whichever came first. | |||
| Setting: Outpatient, onecenter | with a maximum diameter ≤ 4 cm | Lost-to-follow-up: Not reported | Group 2: 82 % | ||||
| -a baseline β-hCG level < 15000 mIU/mL; | Success2 was defined as | ||||||
| Country: Saudi Arabia | -hemodynamic stability (no hypotension, blood pressure | Incomplete outcome data: | Treatment duration Group 1: 20.3 ± 4.8 (15 | confirmation of a 15% or higher drop in | |||
| >90/60 mm Hg; no tachycardia, pulse <100 | Not reported | – 32) | |||||
| Source of funding: | Group 2: 31.0 ± 6.7 (21 | ||||||
| None | – 42) | ||||||
| Adverse effects of methotrexate | |||||||
| -Overall complication rate | |||||||
| Group 1: 24/79 (30.4) | |||||||
| beats/min); | Group 2: 20/78 (25.6) | serum β-hCG level between day | |||||
| -absence of gestational cardiac activity; | Odds ratio (95 % CI): 0.79 (0.39–1.58) | 4 and day 7, with a continued drop to less than 15mlU/mL within | |||||
| - agreement | -New-onset abdominal pain Group 1: 7 (8.8) | 6 weeks without surgical intervention or a repeat dosage. For both groups, patients whose β-hCG level had risen or dropped by less | |||||
| to methotrexate therapy and follow up | Group 2: 6 (7.7) | than 15% at day 7, or persisted at high levels for more than 6 weeks, and those who needed elective or emergency surgery during follow up were considered to have failed treatment. | |||||
| -Gastrointestinal symptoms Group 1: 6 (7.5) | |||||||
| Exclusion criteria: | Group 2: 4 (5.1) | The authors conclude that for treatment of EP, double-dose methotrexate had efficacy and safety comparable to that of single- | |||||
| - non-adnexal EP; | -Mucositis Group 1: 4 (5.0) | dose methotrexate; it had better success among patients with | |||||
| -clinically suspected tubal rupture; | Group 2: 3 (3.8) | ||||||
| -free fluid extending beyond the Douglas pouch on transvaginal sonography (TVS); | -Loss of hair Group 1: 1 (1.3) | ||||||
| -laboratory tests showing possible deleterious effects | Group 2: 2 (2.6) | ||||||
| of MTX | -Elevated liver enzymes | ||||||
| treatment on organ functions (platelet count | Group 1: 4 (5.0) | ||||||
| <120000/μL, | Group 2: 3 (3.8) | ||||||
| serum creatinine | -Thrombocytopenia/ leucopenia | ||||||
| >1.2 mg/dL, or | Group 1: 2 (2.5) | ||||||
| Group 2: 2 (2.6) | |||||||
| aspartate aminotransferase more than | moderately high β- hCG and led to a shorter follow up. | ||||||
| double the normal level). | |||||||
| N total at baseline: | |||||||
| Group 1: 79 | |||||||
| Group 2: 78 | |||||||
| Important prognostic factors2: | |||||||
| Age (Mean ± SD (yrs)): | |||||||
| Group 1: 23.1 ± | |||||||
| 6.6 (19 – 35) | |||||||
| Group 2: 25.4 ± | |||||||
| 4.7 (18 – 36) | |||||||
| History of previous ectopic pregnancy: Group 1: 7 (8.8) | |||||||
| Group 2: 6 (7.6) | |||||||
| B-hCG (mIU, ml) | |||||||
| Group 1: 3568.8 ± | |||||||
| 1977.6 (550 – | |||||||
| 9200) | |||||||
| Group 2: 3158.4 + | |||||||
| 1462.4 (450 – | |||||||
| 8800) | |||||||
| Sex: 100 % | |||||||
| Female | |||||||
| Groups comparable at baseline? | |||||||
| No significant differences between the | |||||||
| groups in | |||||||
| demographic and baseline data | |||||||
| Guvendag Guven 2010 | Type of study: Prospective RCT | Inclusion criteria: | Single intramuscular dose of 50 mg/m2 methotrexate | Multiple dose methotrexate therapy, consisted of methotrexate 1 | Length of follow-up: 9 months | Successrate: | 1Succesful treated |
| -suspected ectopic tubal pregnancy | mg/kg/day intramuscularly on days 1,3,5, and 7 and | Group I: N: 50 (80.6 %) | patients where considered successful if women needed only one methotrexate injection in group I and women completed four doses of methotrexate injection in group II and hCG < 5 mU/ML. | ||||
| Setting: Outpatients, onecenter | -hemodynamic stability | leucovorin (0.1 mg/kg) on days 2,4,6,8 | Lost-to-follow-up: Group I: N: 0 (0 %) | Group II: N: 52 (89.7%) | |||
| -serum hCG levels reaching a plateau or increased ≤ 50 % in 48-hour intervals | Group II: N: 0 (0 %) | P=0.21; OR 0.90, 95 % | The authors conclude that a multiple dose methotrexate regimen for the treatment of | ||||
| Country: Turkey | - detection of adnexal mass ≤ | CI 0.77 – 1.05 | |||||
| 3.5 cm in diameter | Incomplete outcome data: | ||||||
| Source of funding: | Not reported | ||||||
| -no history of previous tubal surgery | unruptured tubal ectopic pregnancy is not more | ||||||
| -patient desire | effective than a single dose one. In addition, multiple doses may cause more side- effects, but the time for hCG levels to fall below 5 mU/mL is shorter. | ||||||
| for future pregnancy | |||||||
| - willingness to participate in the study | |||||||
| Exclusion criteria: | |||||||
| -patients who are clinically unstable | |||||||
| -hepatic or renal diseases | |||||||
| -not willing to participate | |||||||
| N total at baseline: | |||||||
| Group I: 62 | |||||||
| Group II: 58 | |||||||
| Important prognostic factors2: | |||||||
| Age (Mean ± SD (yrs)): | |||||||
| Group I: 30.4 ± 6.2 | |||||||
| Group II: 30.0 ± 6.1 | |||||||
| Mean hCG on admission (IU/L) Group I: 1,973.0 ± 2.494.3 | |||||||
| Group II: 2,310.9 | |||||||
| ± 3,183.6 | |||||||
| Sex: 100 % | |||||||
| Female | |||||||
| Groups comparable at baseline? | |||||||
| Yes, no | |||||||
| significant differences in demographic, clinical and laboratory characteristics | |||||||
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders
|
|
Table of quality assessment for systematic |
reviews of RCTs and observational studies |
|
|
|||||||
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
||
|
Mol 2008 |
Yes |
Yes |
yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
||
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies
|
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials) |
||||||||
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/un clear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/un clear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/un clear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/un clear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/un clear) |
Bias due to lost to follow-up?5
(unlikely/likely/un clear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/un clear) |
|
Bafghi 2012 |
computer generated block randomization method with sealed envelopes |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unclear |
Unlikely |
Unclear |
Unlikely |
|
Hamed 2012 |
computer- generated random numbers table. |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unclear |
Unlikely |
Unclear |
Unclear? |
|
Guvendag Guven |
Computer assisted randomization with sealed envelopes |
Unlikely |
Unlikely |
Unclear (study team was not blinded) |
Unclear |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-12-2016
Laatst geautoriseerd : 01-12-2016
Geplande herbeoordeling : 01-01-2022
Deze richtlijn dient te worden herzien binnen een termijn van maximaal 5 jaar na publicatie in het NTOG en op de website van de NVOG en op de Richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl).
Verder moet herziening overwogen worden wanneer nieuwe wetenschappelijk verantwoord vastgestelde inzichten belangrijke wijzigingen in de gegeven aanbevelingen en conclusies van deze richtlijn noodzakelijk maken. Daarnaast is het van belang de belangrijke andere bestaande richtlijnen te volgen en bij herziening van de inhoud daarvan herziening van deze richtlijn te overwegen. Tenslotte dient herziening ook overwogen te worden wanneer op de geformuleerde kennishiaten een afdoend wetenschappelijk verantwoord antwoord is gegeven.
De NVOG is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De NVOG is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Doel en doelgroep
Doel van de richtlijn
Een vrouw met een extra-uteriene graviditeit (EUG) kan zich presenteren zonder of met klachten. Klassieke klachten zijn buikpijn en/of bloedverlies bij een positieve zwangerschapstest. De echoscopische bevindingen kunnen daarbij direct bevestigend zijn voor de diagnose waarbij een zwangerschapsweefsel wel of niet intra/extra-uterien wordt gezien. Een minderheid van deze patiënten zal een EUG hebben. In deze situatie van Zwangerschap met Onbekende Lokalisatie (ZOL; pregnancy with unknown location (PUL)) is het van belang om de diagnose EUG of vroege vitale of niet vitale intra-uteriene zwangerschap accuraat en in een vroeg stadium rond te krijgen. Het serum- hCG in combinatie met een transvaginale echoscopie speelt hierbij een grote rol.
Er zijn verschillende behandelingsopties voor een EUG: een afwachtend beleid (monitoren), een niet- invasieve methotrexaat (MTX) behandeling of een operatieve behandeling. Geprobeerd moet worden de meest effectieve behandeling te kiezen die aansluit bij een (eventueel toekomstige) kinderwens. In deze richtlijn wordt besproken hoe de diagnose EUG te stellen en worden aanbevelingen gedaan ten aanzien van de behandelingsmogelijkheden. Deze richtlijn moet ertoe bijdragen dat elke hulpverlener die een patiënte met een mogelijke ZOL/EUG ziet deze zo effectief en veilig mogelijk kan onderzoeken en behandelen, dan wel verwijzen (zie multidisciplinaire richtlijn “Diagnostiek acute buikpijn bij volwassenen”). Hierdoor kan zwangerschap gerelateerde morbiditeit en mortaliteit worden gereduceerd (Van Mello, 2012).
De NVOG richtlijn “Tubaire EUG, diagnostiek en behandeling” werd in 2001 goedgekeurd. Inmiddels zijn er relevante studies verricht op het gebied van diagnostiek en de niet-invasieve en chirurgische interventies die patiënten met een EUG mogelijk een betere behandeling kunnen bieden.
Beoogde gebruikers van de richtlijn
Deze richtlijn is primair geschreven voor gynaecologen maar kan gebruikt worden door andere beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een zwangerschap en ZOL/EUG, zoals huisartsen, verloskundigen, SEH-artsen (en andere specialisten die betrokken zijn bij een acute buik), echoscopisten en abortusartsen.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2013 een Monodisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van de NVOG. De werkgroepleden zijn door de NVOG gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Namens de NVOG
Dr. M.H. van der Gaast, gynaecoloog, Havenziekenhuis, Rotterdam (voorzitter) Dr. W.M. Ankum, gynaecoloog, AMC, Amsterdam
Dr. S.F.P.J. Coppus, gynaecoloog, Radboudumc, Nijmegen Dr. F. Mol, gynaecoloog, AMC, Amsterdam
Dr. A. J.C.M. van Dongen, gynaecoloog, Radboudumc, Nijmegen Dr. N. M. van Mello, gynaecoloog, Radboudumc, Nijmegen
Dr. I. A.J. van Rooij, gynaecoloog, ETZ, Tilburg
Dr. S. J. Tanahatoe, gynaecoloog, UMCU, Utrecht
Drs. H. Visser, gynaecoloog, Ter-Gooi Ziekenhuis, Hilversum
Methodologische begeleiding van de werkgroep
Mw. A. Rozeboom MSc, junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten te Utrecht Drs. E.M.E. den Breejen, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten te Utrecht Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten te Utrecht
Belangenverklaringen
De “KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
|
Werkgroep-lid |
Functie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Reputatie- management |
Extern gefinancierd onderzoek |
Kennis-valorisatie |
Overige belangen |
Getekend |
|
Van der Gaast |
Voorzitter, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Ankum |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Coppus |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Mol |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Van Dongen |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Van Mello |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Van Rooij |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Tanahatoe |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Visser |
Lid, gynaecoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Rozeboom |
Junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Den Breejen |
Adviseur Kennis- instituut van Medisch Specialisten |
Promovendus, Radboudumc, Nijmegen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
|
Pols |
Senior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ja |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het vragen van input op het raamwerk van de richtlijn en de daaruit voortvloeiende belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. Daarnaast werden indicatoren ontwikkeld om de implementatie van de richtlijn in de praktijk te bevorderen. Deze zijn ook te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreetrust.org), een internationaal breed geaccepteerd instrument, en op de ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers namens de NVOG, NHG, NPCF, KNOV, IGZ en ZN via een enquête. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen:(AHRQ, NICE, CBO, SUMsearch en SIGN) en naar systematische reviews in de Cochrane Library en via SUMsearch. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR – voor systematische reviews; Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS – voor observationeel onderzoek; QUADAS II – voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
|
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE- methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module 'Organisatie van zorg bij EUG en ZOL'.
Indicatorontwikkeling
Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de Kennislacunes (zie aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd of geaccordeerd.
Literatuur
Bouyer J, Coste J, Fernandez H, Pouly JL, Job-Spira N. Sites of ectopic pregnancy: a 10 year population-based study of 1800 cases. Hum Reprod. 2002 Dec;17(12):3224-30.
Farmacotherapeutisch Kompas. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/
Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto N. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2006;21:2216-22.
Jurkovic D, Mavrelos D. Catch me if you scan: ultrasound diagnosis of ectopic pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 1–7.
Kirk E, Bottomley C, Bourne T. Diagnosing ectopic pregnancy and current concepts in the management of pregnancy of unknown location. Hum Reprod. Update 2014 20 (2): 250 – 61.
RCOG Green-top Guideline No 21. Diagnosis and Management of Ectopic Pregnancy. July 2015.
Schutte JM, Steegers EA, Schuitemaker NW, Santema JG, de Boer K, Pel M, Vermeulen G, Visser W, van Roosmalen J. Netherlands Maternal Mortality Committee. Rise in maternal mortality in the Netherlands. BJOG. 2010 Mar;117(4):399-406.
Van Mello NM, Zietse CS, Mol F, Zwart JJ, van Roosmalen J, Bloemenkamp KW, Ankum WM, van der Veen F, Mol BW, Hajenius PJ. Severe maternal morbidity in ectopic pregnancy is not associated with maternal factors but may be associated with quality of care. Fertil Steril. 2012 Mar;97(3):623-9.
Van Oppenraaij RHF, Goddijn M, Lok CAR Exalto N. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:20-4.
Wilkinson H; Trustees and Medical Advisers. Saving mothers' lives. Reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006-2008. BJOG. 2011 Oct;118(11):1402-3; 1403-4.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.