Bij patiënten die immuunsuppressieve medicatie (gaan) krijgen (zoals beschreven in de Algemene Inleiding), wordt in eerste instantie op basis van een risico-inventarisatie bepaald of diagnostische testen noodzakelijk zijn om een LTBI vast te stellen (zie de module Risico-inventarisatie op latente tuberculose-infectie bij volwassenen).

Doel van deze module is aanbevelingen te geven hoe de diagnostiek voor LTBI eruit dient te zien in het kader van screening op tuberculose voor aanvang van immuunsuppressieve medicatie. Er bestaat geen gouden standaard om LTBI te diagnosticeren. Om de accuratesse van diagnostische testen te bepalen, wordt er daarom gebruikgemaakt van indirecte maten, namelijk de ontwikkeling van actieve tuberculose gedurende een bepaalde periode, of er wordt een vergelijking gemaakt tussen personen die op basis van blootstelling een hoog dan wel een laag risico hebben om besmet te zijn geraakt met het Mycobacterium tuberculosis-complex. De twee meest gebruikte opties om LTBI aan te tonen zijn de tuberculinehuidtest (THT/Mantoux) en de Interferon Gamma Release Assays (IGRA). Er zijn momenteel twee commercieel verkrijgbare IGRA: de Quantiferon Gold PLUS® test (QFT-PLUS) en de T-SPOT®.TB test. Het is onduidelijk welke test (of een combinatie van testen) het best gebruikt kan worden om LTBI in patiënten die immuunsuppressieve medicatie gaan krijgen te diagnosticeren.

Beschrijving studies

Auguste (2016) voerde een uitgebreide systematische review en meta-analyse uit naar de accuratesse van commerciële IGRA (Quantiferon Gold In-tube test (QFT-GIT) of T.SPOT®.TB) en THT (Mantoux-test). Noot: de QFT-GIT is niet meer beschikbaar en is opgevolgd door de QFT-PLUS. De auteurs definieerden drie patiëntgroepen: kinderen (immuuncompetent); immuungecompromitteerde patiënten (niet adequaat behandelde hiv-geïnfecteerden, patiënten met een auto-immuunziekte, patiënten met een verhoogd risico op immuundeficiëntie, en patiënten die zullen gaan starten met anti-Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α)-behandeling, steroïden of ciclosporine); en als derde, mensen die recentelijk zijn gearriveerd uit regio’s met een hoge incidentie/prevalentie van tuberculose. Wij bespreken hier alleen de studies die uitgevoerd zijn bij patiënten die behandeld (gaan) worden met immuunsuppressieve medicatie.

Vanwege het ontbreken van een gouden standaard voor LTBI, worden er twee proxy’s gebruikt:

1. progressie naar actieve tuberculose gedurende een bepaalde follow-upperiode (incidentiestudies; één studie);
2. de vergelijking tussen personen die een laag of hoog risico op LTBI hebben (door intensief contact met een persoon die actieve tuberculose heeft, verblijf of oorsprong in een land met een hoge incidentie), of eerder actieve tuberculose hebben doorgemaakt en per definitie een LTBI hebben gehad (blootstelling; acht studies, allemaal uitgevoerd in landen met een lage tuberculose-incidentie).

Hier volgt een korte beschrijving van de geïncludeerde studies (Auguste, 2016):

• Chang (2011) vergeleek in een prospectieve studie de QFT-GIT met THT (afkappunt 10 mm) in patiënten met immuungemedieerde inflammatoire ziekten voordat zij zouden starten met anti-TNF-α-therapie. De studie werd in een ziekenhuis in Zuid-Korea uitgevoerd (hoge tuberculose-incidentie) en patiënten werden 18 maanden gevolgd om te bepalen of zij actieve tuberculose ontwikkelden. De mediane leeftijd was 39 jaar, 41% was vrouw en 59% was BCG gevaccineerd. De studie had een hoog risico op bias.

De volgende studies vergeleken patiënten met een hoog en laag risico op tuberculose:

• Casas (2011, Spanje) onderzocht de uitslagen van QFT-GIT en THT in patiënten met immuun-gemedieerde inflammatoire ziekten voor de start van behandeling met anti-TNF-α-therapie. Ook werd gekeken of QFT-GIT bij deze patiënten vergelijkbaar presteert als bij gezonde personen. In totaal werden 323 patiënten geïncludeerd (data van 314), 26,2% had een BCG-vaccinatie.
• Constantino (2013, Frankrijk) vergeleek de uitslagen van THT en T.SPOT®.TB in een populatie met chronische reumatoïde artritis of spondylo-artritis die behandeld zouden gaan worden met biologicals. 78% was BCG-gevaccineerd.
• Hsia (2012, Verenigde Staten) vergeleek in een geografische studie QFT-GIT met THT als screening voor LTBI bij 2303 patiënten met auto-immuun inflammatoire ziekten voordat zij startten met anti-TNF-α-therapie, 34,2% was BCG-gevaccineerd.
• Kleinert (2012, Duitsland) vergeleek IGRA (QFT-GIT en T-SPOT®.TB test) met THT als screeningsinstrument voor LTBI bij 1534 patiënten met reumatoïde ziekten die immuunsuppressieve medicatie kregen.
• Laffitte (2009, Zwitserland) vergeleek T-SPOT®.TB met THT in het detecteren van LTBI. Patiënten (n=50) met gematigd tot ernstige psoriasis werden gescreend alvorens zij konden starten met anti-TNF-α-therapie.
• Papay (2011, Oostenrijk) onderzocht de invloed van immuunmodulerende medicatie op de uitslagen van THT en QFT-GIT in 208 patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD), alvorens gestart zou worden met een biological. BCG-vaccinatiegraad was 100%.
• Ramos (2013, Spanje) onderzocht de uitslagen van QFT-GIT en THT bij 153 patiënten met immuungemedieerde inflammatoire ziekten alvorens gestart zou worden met anti-TNF-α-therapie. BCG-vaccinatiegraad was 19%.
• Vassilopoulos (2011, Griekenland) onderzocht de uitslagen van QFT-GIT, T.SPOT®.TB en THT in 157 patiënten (data van 155) met reuma voordat gestart zou worden met anti-TNF-α therapie.

In een recenter review van Auguste (2017) worden de IGRA en THT (Mantoux-test) vergeleken op het voorspellen van progressie van LTBI naar actieve tuberculose. Tien studies bij immuungecompromitteerde patiënten werden geïncludeerd, waarvan vier studies gedaan in patiënten die gaan starten met anti-TNF-α-therapie (Kim, 2015; Lee, 2015; Milman, 2011; Sester, 2014). Studies waarbij patiënten behandeld werden voor LTBI werden geëxcludeerd.

• Kim (2015) vergeleek QFT-GIT met THT (Mantoux-test) (afkappunt 5 mm) bij 282 patiënten met reumatoïde ziekten. De studie werd uitgevoerd in Zuid-Korea (hoge tuberculose-incidentie) en de follow-up was 2 jaar. De gemiddelde leeftijd was 46 jaar ±5.4 jaar. De BCG-vaccinatiegraad stond niet vermeld. Het risico op bias was laag.
• Lee (2015) vergeleek QFT-GIT met THT (Mantoux-test) (afkappunt 10 mm) bij 342 patiënten met inflammatoire artritis (mediane leeftijd 40 jaar, IQR 30 tot 53 jaar). De studie werd in Zuid-Korea uitgevoerd (hoge tuberculose-incidentie). De BCG-vaccinatiegraad was 69% en patiënten werden 3,5 jaar (mediaan) gevolgd. Het risico op bias was laag.
• In Denemarken (lage tuberculose-incidentie) voerde Milman (2014) een studie uit bij 41 patiënten met sarcoïdosis. QFT-GIT en THT (Mantoux-test) (afkappunt 10 mm) werden vergeleken. Mediane leeftijd was 39 jaar (IQR 25 tot 39 jaar) en BCG-vaccinatiegraad was 27,3%. Follow-up was 5 jaar. Het risico op bias was matig.
• In de Europese multicenter studie van Sester (2014) werden vier verschillende groepen immuungecompromitteerde patiënten geïncludeerd, te weten patiënten met hiv, chronisch nierfalen, reumatoïde artritis en orgaan- of stamceltransplantatie (n=1537). Ook werden 211 gezonde controledeelnemers geïncludeerd. We bespreken hier alleen de groep met reumatoïde artritis (n=199), met een gemiddelde leeftijd van 55,7 jaar (IQR 45,4, 63,6).

Resultaten

De volgende uitkomstmaten worden gehanteerd om de accuratesse van de diagnostische testen aan te geven.

• Sensitiviteit van een test is het percentage terecht positieve uitslagen onder de zieke personen. Hoe hoger de sensitiviteit is, hoe beter de test zieke mensen opspoort.
• Specificiteit van een test is het percentage terecht negatieve uitslagen onder niet-zieke personen. Hoe hoger de specificiteit is, hoe beter de test gezonde mensen als gezond aanwijst. de ratio van het aantal personen dat negatief testte en de ziekte niet kreeg, afgezet tegen het totaal aantal personen dat niet ziek werd. Een hoge specificiteit betekent dat de test goed in staat is te voorspellen of de personen de ziekte daadwerkelijk niet zullen krijgen.
• Positief voorspellende waarde (PVW): de ratio van test-positieven die daadwerkelijk ziek werden, afgezet tegen het aantal positieve testen. Een hoge PVW geeft dus aan dat er weinig mensen waren met een positieve test zonder dat zij de ziekte kregen (fout-positieve uitslagen).
• Negatief voorspellende waarde (NVW): de ratio van het aantal personen dat negatief testte en niet ziek werd, afgezet tegen het totaal aantal personen dat negatief testte. Een hoge NVW betekent dus dat weinig patiënten met een negatieve uitslag wel de ziekte kregen (fout-negatieve uitslagen).
• Cumulatieve incidentieratio (CIR) is de ratio tussen actieve tuberculose-incidentie in test-positieven versus de tuberculose-incidentie in test-negatieven (PVW/ (1-NVW). Een statistische CIR >1 indiceert dat een test discriminerend vermogen heeft in het voorspellen van actieve tuberculose. Om de testen te kunnen vergelijken, kunnen de ratio’s van de CIRs worden vergeleken.
• Diagnostic odds ratio (D-OR) werd gebruikt bij de studies die hoge of lage blootstelling als uitkomstmaat gebruikten (hoe hoger hoe beter).

Vanwege de heterogeniteit en de kleine aantallen studies, werden de resultaten niet gepooled voor meta-analyses.

Diagnostische accuratesse bij volwassenen: voorspellen van de ontwikkeling van actieve tuberculose

Het rapport van Auguste (2016) includeerde 1 studie die de ontwikkeling onderzocht van actieve tuberculose in patiënten die zouden starten met anti-TNF-α therapie (Chang, 2011). In het artikel van Auguste uit 2017 werd een viertal studies meegenomen in patiënten met reumatoïde artritis (Kim, 2015; Lee, 2015; Sester, 2014) en sarcoïdosis (Milman, 2014). De studies telden zeer weinig gevallen van actieve tuberculose gedurende de follow-up. De sensitiviteit lag daarmee tussen de 0 en 50%. De PVW kon alleen berekend worden voor de THT (afkappunt 10 mm) in de studie van Lee (2015) (PVW = 3,3%). De specificiteit voor QFT-GIT lag tussen de 69,5 en 100%. Voor de THT (afkappunt 10 mm) lag de specificiteit tussen de 73,5 en 100%. De NVW lag voor beide testen tussen de 98,3 en 100%.

Diagnostische accuratesse bij volwassenen: hoge of lage blootstelling

Van zeven studies die de prestaties van IGRA en THT in groepen met hoog en laag risico op tuberculose vergeleken, waren gegevens van sensitiviteit en specificiteit beschikbaar. De sensitiviteit lag bij de QFT-GIT (4 studies) tussen de 14% en 45%; bij de T-SPOT®.TB test (4 studies) tussen de 25% en 48%; en de THT (afkappunt 5 mm, 7 studies) tussen de 0% en 63%.

De specificiteit lag bij de QFT-GIT (4 studies) tussen de 79% en 95%; bij de T-SPOT®.TB test (4 studies) tussen de 75% en 94%; en de THT (afkappunt 5 mm, 7 studies) tussen de 64% en 92%.

De D-OR voor QFT-GIT lag tussen de 0,64 en 12,09; voor de T-SPOT®.TB test tussen de 0,99 en 8,65; en voor de THT tussen de 1,81 en 6,65.

Sester (2014) vergeleek cross-sectioneel risicofactoren voor blootstelling en de uitslag van de testen. Een significante associatie werd gevonden van blootstelling met alle testen (gecorrigeerde OR voor THT 2,7, 95%CI 1,4-5,1; QFT-GIT OR=4,4, 95%CI 2,1 - 9,4; T-SPOT®.TB OR=4,9, 95%CI 2,4 - 10,2).

Een vergelijking tussen de IGRA en de THT (8 studies) gaf een gepoolde D-OR aan van 0,90 (0,52 tot 1,54), wat betekent dat er geen verschil lijkt te zijn tussen de accuratesse van de 2 testen. Er was een hoge heterogeniteit (I²=80%). Vier studies vonden een significante gepoolde D-OR (Kleinert, 2012; Laffitte, 2009;Ramos, 2013; Vassilopoulos, 2011); echter, bij de helft van de studies leek de IGRA een betere D-OR te geven, en bij de andere helft de THT (afkappunt 5 mm).

Dubieuze (indeterminate) uitslagen en concordantie

Het aandeel indeterminate uitslagen (onvoldoende reactie op de positieve controle) was voor de QFT-GIT 0–7,7% en voor de T-SPOT.TB 0–15,6% (Auguste, 2016). Sester (2014) vond in de groep met reumatoïde arteritis indeterminate uitslagen bij 7,5% bij de QFT-GIT en 2,0% bij de T-SPOT®.TB. Dit was nagenoeg vergelijkbaar met gezonde controles (1,9% en 2,9%, respectievelijk). Hogere aantallen werden gevonden bij patiënten met orgaan- of stamceltransplantatie en hiv.

De concordantie van IGRA en THT lag tussen de 60 en 93%, en de kappa coëfficiënt was 0,08 tot 0,56 (Auguste, 2016). Sester (2014) vond een concordantie een kappa coëfficiënt van 0,32 bij THT versus QFT-GIT, en van 0,26 bij THT versus T-SPOT®.TB. De THT had significant meer positieve testresultaten dan de QFT-GIT en T-SPOT®.TB (37,% versus 25,0% en 27,4%; p=0,003).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht start op het niveau ‘hoog’. Vanwege het ontbreken van een gouden standaard zijn er proxy-vergelijkingen gebruikt. Dit geeft bias ten gevolge van indirectheid. Bovendien was er grote heterogeniteit tussen de studiepopulaties, en er was imprecisie (gering aantal patiënten en gevallen van tuberculose). Dit leidt tot zeer lage bewijskracht.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is een brede literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

1. Wat is de diagnostische accuratesse (sensitiviteit en specificiteit, positief en negatief voorspellende waarden) van de THT (Mantoux-test) bij patiënten met een afwijkend immuunsysteem?
2. Wat is de diagnostische accuratesse van de IGRA-testen bij patiënten met een afwijkend immuunsysteem?

P: patiënten die vanwege een (immuun)ziekte in aanmerking komen voor immuunsuppressieve medicatie;

I: tuberculinehuidtest (Mantoux-test); Interferon gamma release assays (IGRA); combinatie van deze testen;

C: er bestaat geen gouden standaard. Surrogaat-parameters zijn de ontwikkeling van actieve tuberculose, en de mate van blootstelling aan tuberculose (hoog/laag risico);

O: diagnostische accuratesse.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep heeft voorafgaand aan de literatuursearch geen kritieke of belangrijke uitkomstmaten gesteld, evenmin als de grenswaarde voor een klinisch (patiënt) relevant verschil gegeven voor sensitiviteit/specificiteit of positief of negatief voorspellende waarden.

Tabel 1 Patiënt-relevante gevolgen en consequenties van diagnostische testeigenschappen

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 1 juni 2017 met relevante zoektermen gezocht naar relevante richtlijnen en systematische reviews die de uitgangsvraag kunnen beantwoorden. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 231 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews die THT (Mantoux-test), IGRA, of beide onderzochten.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 71 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens 69 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 2 reviews werden definitief geselecteerd.

De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de tabellen van evidence. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias-tabellen. De internationale richtlijnen die uit de search kwamen, zijn gebruikt voor de overwegingen.