Bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding (SAB), leidt een behandeling met antifibrinolytica in vergelijking met geen behandeling met antifibrinolytica, tot een betere klinische uitkomst?

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Nadat een aneurysma gebarsten is, wordt de opening in de aneurysmawand afgesloten door een stolsel. Vooral in de eerste uren na ictus is dit stolsel instabiel, waardoor het aneurysma opnieuw kan gaan bloeden. Het exacte risico op een recidiefbloeding verschilt per studie, doch loopt van 6% (Kassell, 1983) tot 17% (Fujii, 1996). Uit alle onderzoeken wordt duidelijk dat de meeste recidiefbloedingen optreden in de eerste 24 uur. In een Zweedse multicenter trial, waarin 505 patiënten werden geïncludeerd in het insturende ziekenhuis, was 90% van de patiënten binnen 12 uur in een neurochirurgisch centrum gearriveerd en was 70% binnen 24 uur geclipt of gecoild. Desondanks traden er 33 (7%) recidiefbloedingen op (Hillman, 2002).

Hemostase berust op een balans tussen stolling en fibrinolyse. Verschillende studies onderzochten het effect van antifibrinolytica bij patiënten met een aneurysmatische SAB, met als achterliggend idee dat deze medicijnen de stabiliteit van het stolsel in de aneurysmawand versterken en daarmee het risico op een recidiefbloeding verminderen.

In 1984 werd aangetoond dat langdurige toediening van tranexaminezuur (gedurende maximaal 4 weken tot aan de aneurysma-behandeling) het risico op een recidiefbloeding verminderde, maar geen verbetering in functionele uitkomst gaf (Vermeulen, 1984). Hoewel tranexaminezuur de incidentie van een recidiefbloeding verlaagde, was er geen effect op de functionele uitkomst, wat werd verklaard door een hogere incidentie van ischemische complicaties. Een nieuwe gerandomiseerde studie werd opgezet nadat orale nimodipine en normovolemie standaardbehandelingen werden om het risico op delayed cerebral ischemia (DCI) te verminderen (Roos, 2000). De STAR-studie, gepubliceerd in 2000, toonde aan dat langdurige toediening van tranexaminezuur het risico op een recidiefbloeding verlaagde zonder het risico op DCI te verhogen. Ook in deze studie werd echter geen effect op de functionele uitkomst gevonden.

Ondertussen begon de timing van de aneurysma behandeling te verschuiven van uitgestelde behandeling (vaak meer dan 14 dagen na ictus) naar behandeling binnen drie dagen. Daarom onderzocht een nieuwe gerandomiseerde studie het effect van kortdurende (<72 uur) behandeling met tranexaminezuur (Hillman, 2002). De studie toonde aan dat kortdurende behandeling de incidentie van een recidiefbloeding verminderde zonder het risico op DCI te verhogen. Hoewel er een trend was richting verbetering van de functionele uitkomst, was deze studie niet gepowerd om een effect op de functionele uitkomst aan te tonen.

De Nederlandse ULTRA-studie onderzocht het effect van zeer kortdurende (<24 uur) behandeling met tranexaminezuur, waarbij de behandeling werd gestart direct nadat in het eerste ziekenhuis de diagnose SAB op de CT-scan was bevestigd. Deze studie was wel gepowerd om een verschil in functionele uitkomst aan te tonen (Post, 2021). De mediane tijd tussen ictus en het starten van de behandeling was 185 minuten. Recidiefbloedingen na randomisatie en vóór aneurysma-behandeling kwamen voor bij 49 (10%) patiënten in de tranexaminezuurgroep en bij 66 (14%) patiënten in de controlegroep (OR 0,71; 95% BI 0,48–1,04). Een goede functionele uitkomst werd gezien bij 287 (60%) van de 475 patiënten in de tranexaminezuurgroep, en bij 300 (64%) van de 470 patiënten in de controlegroep (behandelcentrum-gecorrigeerde OR 0,86; 95% BI 0,66–1,12). Vergelijkbare resultaten werden gevonden in de subgroep van patiënten met een aneurysmatische SAB (Tjerkstra, 2022). Ondanks een statistisch significante afname van recidiefbloedingen (OR 0,66; 95% BI 0,44–0,99), werd er geen effect gevonden op een slechte functionele uitkomst (OR 1,08; 95% BI 0,82–1,43) of sterfte (OR 1,11; 95% BI 0,82–1,51). Kortdurende behandeling met tranexaminezuur verhoogde het risico op DCI niet (OR 0,99; 95% BI 0,72–1,36).

De ULTRA-studie leverde overtuigend bewijs dat zelfs zeer vroege en zeer kortdurende antifibrinolytische therapie de functionele uitkomst bij patiënten met een SAB niet verbetert. Ook een hierna geüpdate Cochrane review concludeerde dat er geen bewijs is voor routinematige behandeling met antifibrinolytica bij patiënten met een aneurysmatische SAB (Germans, 2022).

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs kon niet worden beoordeeld aangezien er voor deze module geen systematisch literatuuronderzoek dan wel GRADE beoordeling is uitgevoerd.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Het kan voor zowel de patiënt als diens naasten belastend zijn om na een SAB een periode van afwachten te moeten doormaken zonder actieve behandeling ter vermindering van het risico op een tweede bloeding. Tegelijkertijd is het belangrijk dat medicamenteuze interventies aantoonbaar bijdragen aan het verbeteren van de gezondheid en functionele uitkomst van de patiënt. Uit de beschikbare studies blijkt dat antifibrinolytica de prognose na een spontane SAB niet verbetert. Daarom onderschrijft de werkgroep het advies om patiënten met een spontane SAB niet routinematig te behandelen met tranexaminezuur.

Kostenaspecten

Ultra-vroege en kortdurende toediening van tranexaminezuur bij patiënten met een spontane SAB is niet kosteneffectief (Denneman, 2025).

Gelijkheid ((health) equity/equitable)

Er is geen sprake van gezondheids(on)gelijkheid.

Aanvaardbaarheid

Ethische aanvaardbaarheid

Tranexaminezuur is een bestaand medicijn met een bekend bijwerkingenprofiel. Aangezien tranexaminezuur niet de uitkomst verbetert bij patiënten met een SAB, wordt routinematige toediening van dit medicijn niet ethisch geacht.

Duurzaamheid

Duurzaamheidsaspecten spelen geen doorslaggevende rol in deze module.

Haalbaarheid

Omdat tranexaminezuur niet effectief en niet kosteneffectief is bevonden, wordt het gebruik ervan niet aanbevolen. Daarmee is een beoordeling van de haalbaarheid van implementatie niet aan de orde.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Het advies is om patienten met een spontane SAB niet routinematig te behandelen met tranexaminezuur, aangezien het de uitkomst van de patiënt niet verbetert en niet kosteneffectief is.

Eindoordeel: Sterke aanbeveling tegen.