Levertransplantatie bij alcoholische hepatitis

Publicatiedatum: 30-09-2025

Beoordeeld op geldigheid: 10-09-2025

Uitgangsvraag

In hoeverre zou vroege levertransplantatie mogelijk moeten zijn bij patiënten met ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op behandeling met prednisolon?

Aanbeveling

Bied patiënten met een ernstige alcoholische hepatitis* die niet reageren op een behandeling met prednisolon de mogelijkheid aan van vroege levertransplantatie (zonder zes maanden alcoholabstinentie). Patiënten die in aanmerking komen, dienen vervolgens te voldoen aan de selectiecriteria die hiervoor opgesteld gaan worden.**

Evalueer de overlevingsuitkomsten van patiënten met ernstige alcoholische hepatitis die een vroege levertransplantatie ondergaan ten opzichte van patiënten die een levertransplantatie ondergaan vanwege andere indicaties (benchmark).

Evalueer de terugval in alcoholgebruik van patiënten met ernstige alcoholische hepatitis die een vroege levertransplantatie ondergaan ten opzichte van de patiënten die een levertransplantatie ondergaan vanwege gedecompenseerde alcohol geïnduceerde cirrose en voldaan hebben aan de zes maanden alcoholabstinentie (benchmark).

*Gedefinieerd als: MDF > 32 en een gevorderde MELD-score (e.g. tussen 25-39))

**Alvorens de behandeling toegepast kan worden, dient voldaan te zijn aan de volgende voorwaarden:

de selectieprocedure is ingericht door een nog nader te bepalen commissie;
er is nazorg geregeld, waarbij het voorkomen van terugval in het alcoholgebruik centraal staat.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er zijn drie gematchte cohortstudies gevonden, die het effect van vroege levertransplantatie vergeleken met het niet toepassen van vroege levertransplantatie bij patiënten met acute ernstige alcoholische hepatitis, die niet reageren op een behandeling met prednisolon (Mathurin, 2011; Im, 2016 en Louvet, 2022). Al deze studies laten zien dat een vroege levertransplantatie zou kunnen leiden tot een grote toename in 1-jaars overleving, ten opzichte van patiënten die geen vroege levertransplantatie ondergaan. Het bewijs voor deze cruciale uitkomstmaat is echter afkomstig uit observationele studies, waardoor de bewijskracht laag is. Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde over de cruciale uitkomstmaat 5-jaars overleving. Ook waren de gegevens met betrekking tot de uitkomstmaat overleving van het transplantaat (graft survival) te beperkt om een conclusie te kunnen trekken. Voor deze uitkomstmaten is er een kennisvraag opgesteld.

Voor de uitkomstmaat terugval in alcoholgebruik (alcohol relapse rate) geldt dat er geen studies beschikbaar zijn waarbij er een vergelijking wordt gemaakt tussen patiënten met ernstige alcoholische hepatitis die wel versus niet een vroege levertransplantatie kregen. Daarbij ontbreekt het aan duidelijke gegevens over de relatie tussen terugval in alcoholgebruik en graftfunctie in deze vroeg getransplanteerde groep. De werkgroep concludeert dan ook dat terugval in alcohol gebruik weliswaar als belangrijkste argument gebruikt wordt om géén levertransplantatieprogramma op te zetten voor deze patiëntenpopulatie maar dat er geen gegevens ten aanzien van klinische uitkomsten hierover zijn in literatuur.

In de eerste studie van Mathurin (2011) was het percentage terugval in alcoholgebruik na levertransplantatie 12%.
In een retrospectieve studie van Lee (2018) onder 148 patiënten met ernstige alcoholische hepatitis die een levertransplantatie ondergingen na een alcohol abstinentieperiode van zes maanden, voldeed 10% van de patiënten 1 jaar na transplantatie aan de definitie van aanhoudend alcoholgebruik. Dit was gedefinieerd als het meer dan een keer drinken van een alcoholische drank binnen 100 dagen, of het optreden van binge drinking (> 6 eenheden tijdens 1 gelegenheid) binnen 100 dagen. Dit percentage liep op naar 18% van de patiënten, drie jaar na transplantatie. De mediane tijd tussen levertransplantatie en de eerste alcoholische drank was 160 dagen (Lee, 2018).
Ook de studie van Louvet (2022) beschrijft terugval in alcoholgebruik. Het percentage patiënten dat terugkeerde naar alcoholgebruik na de transplantatie was 34% in de vroege transplantatiegroep en 25% in de groep patiënten met levercirrose die na een alcohol abstinentieperiode van zes maanden levertransplantatie ondergingen. Hierbij was terugval in alcoholgebruik gedefinieerd als minstens een dag met alcoholgebruik tijdens de tweejarige follow-up periode. Patiënten die een vroege levertransplantatie kregen, hervatten hun alcoholgebruik niet eerder dan de patiënten in de controlegroep. Wel kwam inname van grotere hoeveelheden alcohol (30 g/dag voor vrouwen, 40 g/dag voor mannen) vaker voor bij patiënten die vroege levertransplantatie ondergingen dan bij de patiënten met levercirrose die na zes maanden onthouding werden geselecteerd (respectievelijk 65% en 22% van de patiënten met aanhoudend alcoholgebruik).

Samengevat, hoewel er geen prospectief vergelijkende studies zijn bij patiënten met medicamenteuze therapie refractaire alcoholische hepatitis over terugval in alcoholgebruik bij vroege levertransplantatie versus de groep die levertransplantatie onderging na een alcohol abstinentieperiode van zes maanden, zijn er aanwijzingen dat vroege levertransplantatie niet geassocieerd is met een hoger percentage van terugval.

In de studies van Mathurin (2011) en Louvet (2022) werd er een strikte selectie van patiënten gemaakt die in aanmerking kwamen voor een levertransplantatie. In deze studies vond selectie plaats aan de hand van een specifieke score die werd samengesteld op basis van criteria ten aanzien van bijvoorbeeld verslaving en psychosociale status. Nadien werd een consensusbijeenkomst gehouden, waarin van elke patiënt met ernstige alcoholische hepatitis, zijn/haar familieondersteuning en zijn/haar medische voorgeschiedenis, inclusief verslaving, besproken werd en de score vastgesteld werd. Afhankelijk van deze score kon de patiënt al dan niet op de wachtlijst geplaatst worden of was er een tweede bespreking nodig om tot een definitieve beslissing te komen.

De werkgroep is van mening dat er op basis van de beschikbare resultaten een plaats is voor levertransplantatie voor een geselecteerde groep patiënten die zich presenteren met een acute ernstige alcoholische hepatitis, niet reageren op een behandeling met prednisolon en die niet voldoen aan voorwaarde van zes maanden alcoholabstinentie. Ondersteunend bewijs hiervoor komt naast de geïncludeerde studies voort uit drie retrospectieve studies, die ook een groot overlevingsvoordeel aantoonden bij patiënten die een levertransplantatie ondergingen vanwege ernstige alcoholische hepatitis en niet reageerden op prednisolon (Weeks, 2018; Lee, 2018 en Germani, 2022). Ook sluit dit aan bij de recente aanbeveling vanuit de European Association for the Study of the Liver (EASL). Hierin wordt gesteld dat bij geselecteerde patiënten met acute ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op medicamenteuze behandeling een vroege levertransplantatie moet worden overwogen, indien zij een gunstig risicoprofiel hebben ten aanzien van alcoholonthouding na transplantatie (EASL, 2024). Door de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) is een vergelijkbare aanbeveling gedaan en wordt aangegeven dat levertransplantatie overwogen zou moeten worden bij zorgvuldig geselecteerde patiënten met ernstige alcoholische hepatitis met een gunstig psychosociaal profiel (Crabb, 2020).

Daarnaast was in een recente retrospectieve analyse van 153 patiënten met alcoholische hepatitis die een vroege levertransplantatie ondergingen (waarvan 17% een follow-up ≥ vijf jaar) de vijfjaarsoverleving 82% (Lee, 2022). Dit suggereert dat de resultaten duurzaam zijn, zoals ook gezien wordt bij levertransplantatie bij patiënten op de reguliere wachtlijst.

Het is belangrijk om in te zien dat vroege levertransplantatie alleen een overlevingsvoordeel lijkt te geven in patiënten met een acute ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op prednisolon en niet in patiënten met een ernstige alcohol geïnduceerde (gedecompenseerde) cirrose zonder aanwijzingen voor een alcoholische hepatitis. Een prospectieve pilotstudie die de rol van vroege levertransplantatie in combinatie met een geïntegreerde verslavingsbehandeling onderzocht bij patiënten met alcohol geïnduceerde gedecompenseerde cirrose, toonde geen significante verschillen in overlevingskansen tussen patiënten die vroege transplantatie ondergingen in vergelijking met de groep die levertransplantatie onderging na > zes maanden alcoholabstinentie (Carrique, 2021).

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

De voorkeur van patiënten ten aanzien van vroege levertransplantatie is nooit als zodanig onderzocht en ook zijn er geen studies bekend die de kwaliteit van leven na een levertransplantatie bij patiënten met acute ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op prednisolon hebben onderzocht. Wel onderzocht Chen (2022) in Amerikaanse patiënten die een vroege levertransplantatie ondergingen in verband met cirrose of alcoholische hepatitis, de door hen ervaren uitdagingen en reflecties. Over het algemeen waren de onderzochte patiënten dankbaar voor de zogenoemde gift of life en erkenden ze een verantwoordelijkheid om goed voor de nieuwe lever te zorgen (Chen, 2022).

In het strikte selectieproces van de kandidaten die mogelijk in aanmerking komen voor vroege levertransplantatie speelt de voorkeur van de patiënt een grote rol, omdat de patiënt bereid moet zijn om na de transplantatie af te zien van het gebruik van alcohol en een stringent follow-up programma te volgen waarbij aandacht wordt besteed aan medische en psychologische problemen en aan verslavingsproblematiek. Ondanks dat exacte data over de voorkeuren van patiënten niet beschikbaar zijn, is het waarschijnlijk dat tenminste een deel van de patiënten de voorkeur zal geven aan het krijgen van een levertransplantatie, waarbij de overlevingskansen vele malen groter zijn dan bij een expectatief beleid.

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn geen studies die de kosteneffectiviteit van vroege levertransplantatie vergeleken hebben met het niet uitvoeren van een vroege levertransplantatie in patiënten met acute ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op prednisolon. De vraag is ook of dergelijke studies meerwaarde hebben, omdat het een zeer beperkte populatie betreft waarvan 75% van de patiënten na een half jaar overleden is. De verwachting is dat een vroege levertransplantatie meer kosten met zich meebrengt dan een levertransplantatie die na zes maanden alcoholabstinentie wordt uitgevoerd, vanwege de noodzaak van een intensievere en uitgebreidere selectieprocedure voorafgaand aan en de nazorg ter preventie van terugval in alcoholgebruik na transplantatie. Ook de maatschappelijke kosten op langere termijn moeten meegenomen worden in deze afweging, omdat het waarschijnlijk is dat een groot deel van de patiënten die een vroege levertransplantatie ondergaat op langere termijn weer kan gaan deelnemen aan het arbeidsproces. De kosteneffectiviteit (op lange termijn) zal daarom nog onderzocht moeten worden.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De werkgroep is zich er terdege van bewust dat het invoeren van vroege levertransplantatie bij patiënten met acute ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op prednisolon niet eenvoudig is en bij zorgverleners discussie oproept. Er worden jaarlijks veel patiënten met een alcoholische hepatitis opgenomen, maar er ontbreken exacte cijfers over aantallen en het natuurlijk beloop in Nederland. Het is duidelijk dat slechts een geselecteerde groep patiënten in aanmerking komt voor een vroege levertransplantatie. De commissie stelt voor om een separate en algemeen geldende landelijke richtlijn ‘Selectie en evaluatie vroege levertransplantatie bij patiënten met een acute ernstige alcoholische hepatitis’ te ontwikkelen, waarin de eerder beschreven selectieprocedures, zoals bijvoorbeeld door Mathurin (2011) en later aangepast door Louvet (2022), kunnen worden meegenomen. Patiënten die in aanmerking zouden kunnen komen voor vroege levertransplantatie dienen uniform en bij voorkeur in het ziekenhuis van presentatie geselecteerd te worden en - indien geschikt - op tijd verwezen te worden naar een van de levertransplantatiecentra. Hiermee kunnen overbodige verwijzingen voorkomen worden. Om het schaarse goed van een donorlever zo efficiënt mogelijk te gebruiken, is het van belang om rekening te houden met potentiële gevaren voor de levergraft na levertransplantatie. Bij vroege levertransplantatie is de terugval in het alcoholgebruik een potentieel risico, alhoewel er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om de klinische relevantie van de terugval in alcoholgebruik vast te stellen. De gegevens uit een retrospectieve studie van Erard-Poinsot (2016) suggereren echter dat ernstige terugval in alcoholgebruik na een levertransplantatie (gedefinieerd als meer dan 20 gram (vrouwen) of 30 gram (mannen) alcohol per dag) verantwoordelijk is voor een snelle progressie van leverfibrose. Hoewel de werkgroep geen harde uitspraak kan doen over de orde van grootte van het terugvalrisico, wordt een terugvalpercentage van 10-34% beschreven (Mathurin, 2011; Lee, 2018 en Louvet, 2022). Cijfers zijn uiteenlopend, omdat in de studies verschillende definities van terugval aanhouden worden en het terugvalpercentage op verschillende momenten wordt beschreven.

Ethische overwegingen

Levertransplantatie bij patiënten met een acute ernstige alcoholische hepatitis is een beladen onderwerp. De werkgroep is op de hoogte van de zorgen die er zijn onder diverse medisch specialisten en andere betrokkenen ten aanzien van de morele verantwoording van het mogelijk maken van levertransplantatie bij deze patiëntengroep. De werkgroep erkent dat deze morele zorgen er zijn, maar meent tegelijkertijd dat er geen medische argumenten zijn om vroege levertransplantatie aan patiënten met acute ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op een behandeling met prednison te onthouden.

Om de morele zorgen verder in kaart te brengen en vervolgens te bediscussiëren of deze zorgen toch een reden zouden moeten zijn om vroege levertransplantatie bij patiënten met een acute ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op prednisolon af te wijzen, heeft de werkgroep besloten om een ethicus bij dit onderwerp te betrekken. Naar aanleiding van dit verzoek heeft er een uitgebreid gesprek plaatsgevonden tussen de werkgroepleden en de ethicus, waarbij de volgende (morele) bezwaren zijn besproken:

Het is mogelijk dat het aanbieden van levertransplantatie aan patiënten met acute ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op prednisolon, leidt tot verdringing van transplantatiezorg aan andere patiënten die ook een nieuwe lever nodig hebben. Er is namelijk nog steeds sterfte onder de patiënten die op de wachtlijst staan voor levertransplantatie. De werkgroep is van mening dat de mate van competitie voor de wachtlijst acceptabel is. In de eerste plaats blijkt uit de literatuur dat het aantal transplantaties dat verricht wordt voor acute alcoholische hepatitis beperkt zal zijn (Mathurin (2011) 2,9% van alle levertransplantaties gedurende de studieperiode). Daarnaast is in Nederland de transplantatiewachtlijst korter geworden vanwege een toename van het aanbod door nieuwe wetgeving en door toepassing van machine preservatie. Tegelijkertijd hebben de onlangs ingevoerde nieuwe indicaties voor levertransplantatie (lever metastasen bij neuro-endocriene en colorectale tumoren) niet geleid tot toename van de wachtlijst.
Een donorlever is een schaars goed. De ontvanger heeft daarom een zekere verantwoordelijkheid om zorgvuldig met de nieuwe lever om te gaan, onder andere door een gezonde leefstijl aan te nemen en niet opnieuw alcohol te drinken. Kunnen patiënten met alcoholische hepatitis een gezonde leefstijl volhouden, en zullen zij niet terugvallen in het alcoholgebruik? Terugvallen in alcoholgebruik zou negatieve gevolgen kunnen hebben voor de overleving van het transplantaat, en daarmee kunnen leiden tot orgaanverspilling. Alle studies tot nu toe laten echter zien dat de het percentage patiënten dat terugvalt in alcoholgebruik in de groep met vroege levertransplantatie niet hoger is dan in de conventionele groep (levertransplantatie na meer dan zes maanden alcoholabstinentie; 10-34%; Mathurin, 2011; Lee, 2018 en Louvet, 2022). De werkgroep is zich ervan bewust dat deze resultaten zeer heterogeen zijn en een lage bewijskracht hebben. Dit komt onder andere doordat de definities van terugval in alcoholgebruik in de verschillende studies zeer uiteenlopend waren en varieerden van het drinken van een enkele alcoholische drank gedurende een aantal dagen (bijv. 110 dagen) na transplantatie tot geregeld/zwaar drinken. De werkgroep adviseert dan ook om terugval in alcoholgebruik nauwkeurig en gestandaardiseerd te monitoren (al dan niet in onderzoeksverband) evenals de gevolgen daarvan voor de gezondheid van de patiënt en de graft.
Er wordt weleens gedacht dat patiënten met een alcoholische hepatitis minder recht hebben op een nieuwe lever dan andere patiënten, omdat zij de ziekte ‘aan zichzelf te danken hebben’ door aanhoudend alcoholgebruik. Bij risicovol alcoholgebruik is veelal sprake van een verslaving, die ontstaan is door een complex geheel van genetische, omgevings- en persoonsgebonden factoren. Het risicovol alcoholgebruik ligt deels buiten de invloedsfeer van het individu. Het is daarom niet juist om te concluderen dat patiënten met een alcoholische hepatitis een donororgaan niet ‘verdienen’ omdat hun ziekte hun eigen schuld is. Dit wordt ondersteund door een studie uit 2017 waarin werd aangetoond dat 75% van de patiënten die een alcoholische hepatitis overleeft zich niet bewust was van hun overmatig alcoholgebruik en dat 42% van hen nadien nooit meer een glas alcohol dronk (Altamirano, 2017). In artikel 1 van de Grondwet staat dat gelijke gevallen gelijk moeten worden behandeld, en dat discriminatie op grond van godsdienst, levensovertuiging, politieke gezindheid, ras, geslacht, handicap, seksuele gerichtheid of op welke grond dan ook, niet is toegestaan. Dat geldt ook in de zorg. De arts moet goede zorg bieden op basis van medische gronden.

Op basis hiervan komt de werkgroep tot de conclusie dat er

onderscheid gemaakt moet worden tussen medische gronden en ethische gronden als basis voor het maken van een keuze voor het mogelijk maken van vroege levertransplantatie bij patiënten met acute ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op een behandeling met prednisolon,
geen medische gronden zijn om vroege levertransplantatie af te wijzen aangezien de sterfte erg hoog is onder patiënten met therapie refractaire alcoholische hepatitis en vroege levertransplantatie kan leiden tot een grote overlevingswinst en
artsen niet op basis van morele gronden mogen besluiten dat een patiënt niet in aanmerking zou mogen komen voor een levertransplantatie. Dat laatste zou namelijk neerkomen op discriminatie.

In het licht van deze overwegingen, en gezien het grote overlevingsvoordeel voor een geselecteerde groep patiënten met acute ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op behandeling met prednisolon, acht de werkgroep het onthouden van vroege levertransplantatie in deze groep ethisch niet te verantwoorden. Tegelijkertijd realiseert de werkgroep zich ook dat de publieke opinie van invloed is op bijvoorbeeld de donatiebereidheid en aantal donoren en daarmee op de totale groep patiënten die een levertransplantatie kan ondergaan.

Voorwaarden

De werkgroep realiseert zich dat er een aantal stappen gezet moet worden voordat vroege levertransplantatie uitgevoerd kan worden bij patiënten met acute ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op een behandeling met prednison. Aan de volgende voorwaarden moet tenminste voldaan worden, voordat de behandeling kan worden toegepast:

De selectieprocedure is uitgewerkt door een nog nader te bepalen commissie;
De nazorg voor patiënten dient geregeld te zijn, waarbij het voorkomen van eventuele terugval in het alcoholgebruik centraal staat.

Vanwege de complexiteit van het thema is er de sterke wens om een impact analyse uit te voeren. Hierbij zal de impact van het screeningsproces op de capaciteit in kaart worden gebracht. De uitkomsten worden meegenomen in de verdere uitwerking van de selectieprocedure en de nazorg. Voor een verdere uitwerking van de voorwaarden, verwijzen we naar het implementatieplan.

De werkgroep vindt het belangrijk dat de uitkomsten van de vroege levertransplantatie bij patiënten met alcoholische hepatitis worden geëvalueerd, waarbij de werkgroep zich realiseert dat het om kleine aantallen patiënten zal gaan. Het is gebruikelijk dat er bij een uitbreiding van de indicaties voor transplantatie gekeken wordt naar de overleving van patiënten die getransplanteerd worden vanwege deze nieuwe indicatie en dat dit afgezet wordt tegen de overleving bij patiënten die een levertransplantatie ondergingen vanwege een andere indicatie (benchmark). Daarnaast acht de werkgroep het van belang dat er evaluatie plaatsvindt van het percentage patiënten met terugval in alcoholgebruik na vroege levertransplantatie en de oorzaak en klinische relevantie (zoals morbiditeit/mortaliteit patiënt maar ook graftfunctie) hiervan. Hierbij dient een vergelijking gemaakt te worden met de gegevens hierover bij patiënten met gedecompenseerde alcohol geïnduceerde cirrose die een levertransplantatie ondergaan na zes maanden alcoholabstinentie

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Na het beoordelen van de literatuur mag geconcludeerd worden dat een vroege levertransplantatie bij patiënten met een acute ernstige alcoholische hepatitis die niet reageren op prednisolon de overleving verbetert. Er zijn geen medische gronden om levertransplantatie onder de genoemde groep af te wijzen. Daarnaast mogen medisch specialisten niet op basis van morele gronden besluiten dat een patiënt niet in aanmerking zou kunnen komen voor een levertransplantatie, omdat dit zou kunnen leiden tot discriminatie. De werkgroep adviseert dan ook om vroege levertransplantatie voor deze patiënten mogelijk te maken.

Wel dienen selectiecriteria opgesteld te worden waaraan deze patiënten moeten voldoen, zoals bijvoorbeeld beschreven in de publicatie van Mathurin (2011) en later aangepast zijn door Louvet (2022). De werkgroep adviseert om een commissie van experts samen te stellen die deze selectieprocedure verder gaat uitwerken, waarbij er ook aandacht is voor de verwijsstructuren. Ook dient de nazorg ter preventie van terugval in alcohol geregeld te zijn voordat de vroege levertransplantatie daadwerkelijk kan worden toegepast. Zoals hierboven beschreven is op termijn evaluatie van deze uitbreiding van de indicaties voor levertransplantatie belangrijk.

Onderbouwing

Achtergrond

Alcoholic hepatitis is a serious steatohepatitis resulting from chronic and excessive alcohol consumption. The clinical condition is characterized by jaundice, hypoalbuminemia, hyperbilirubinemia, mild to moderate increase of transaminases, coagulation disorders (prothrombin time prolongation), and ascites. Patients with severe alcoholic hepatitis, which is defined as a Maddrey Discriminant function > 32, have a high mortality risk and - after excluding other causes of decompensation (e.g., infection) - are eligible for treatment with prednisolone (Maddrey, 1978). If this treatment is successful (expressed as a Lille score < 0.45), the short-term prognosis is good. However, if treatment with prednisolone is not successful, short-term prognosis is poor (with 6-months survival of 25%). In the Netherlands, if patients do not respond to prednisolone, there is no other treatment option available than best supportive care. This is in contrast to other countries where the option of an “early” liver transplantation (liver transplant without an alcohol abstinence period of 6 months) is becoming increasingly common. The study by Mathurin et al. published in 2011 opened the door to liver transplantation for patients with alcoholic liver disease and less than 6 months sobriety. Following this publication, there has been much discussion about the ethical question whether patients with alcoholic hepatitis can be considered for early liver transplantation, given the scarcity of donor livers, the assumed risk of alcohol relapse after early liver transplantation and the fear of graft failure due to this relapse.

Now, 14 years later, with new donor legislation in the Netherlands and machine perfusion, more donor livers seem to be available. Furthermore, alcohol relapse rates after early transplantation in a selected group of patients seem acceptably low and this may have opened up the possibility of liver transplantation in a selected group of patients with severe alcoholic hepatitis.

Conclusies / Summary of Findings

Five-year survival post liver transplantation

GRADE

No evidence was found regarding the effect of early liver transplantation on five-year survival post liver transplantation, compared to no liver transplantation in patients with severe alcoholic hepatitis not responding to medical therapy.

Sources: -

One-year survival post liver transplantation

Low

GRADE

Early liver transplantation may result in a large increase in one-year survival, compared to no liver transplantation in patients with severe alcoholic hepatitis not responding to medical therapy.

Sources: Mathurin, 2011 and Im, 2016

Alcohol relapse

GRADE

Evidence was too limited regarding the effect of early liver transplantation on alcohol relapse, compared to no liver transplantation in patients with severe alcoholic hepatitis not responding to medical therapy.

Sources: Mathurin, 2011; Im, 2016 and Louvet, 2022

Graft survival

GRADE

Evidence was too limited regarding the effect of early liver transplantation on graft survival, compared to no liver transplantation in patients with severe alcoholic hepatitis not responding to medical therapy.

Sources: Mathurin, 2011 and Im, 2016

Samenvatting literatuur

Description of studies

In 2011, Mathurin performed a matched cohort multicenter study to determine whether early LT improves the six-month survival rate among patients with severe AH not responding to medical therapy. In addition, Mathurin (2011) aimed to evaluate the rate of alcohol relapse after transplantation without applying the six-month rule. Patients from seven transplantation centers (six in France, one in Belgium) were identified and selected (between 2005 and 2010) according to the following criteria: severe AH (Maddrey score >32), not responding to medical therapy with severe AH as the first liver-decompensating event, presence of close supportive family members, and agreement by patients (with support from family members) to adhere to lifelong total alcohol abstinence. Non-responders were defined as Lille score >0.45 after 7 days of therapy or a continuous increase in the MELD score. Medical therapy consisted of standard medical care for severe liver insufficiency and use of glucocorticoids (40 mg per day of prednisolone for at least 7 days). The strict selection process took place in a series of several meetings between four medical teams, the patients’ family, and the patients. All medical teams had to reach complete consensus on selection. Less than 2% of the initial population with severe AH had a favorable disease/psychosocial profile and were given early LT (n = 26). Matching patients with severe AH not responding to medical therapy, (according to age, sex, ethnicity, DF, and Lille score) were selected for the 26 patients undergoing early LT. These controls were part of the center’s database, but not part of the initial study cohort. The 26 matching controls were selected for each patient undergoing early LT, the study groups did not differ regarding median (range) age (I: 47.4 years (34.9 to 60.5), C: 50.6 years (34.5 to 60.6)) or proportion of males (I and C: 58%)). Next, there was no difference in median (range) MELD-score (I: 30.1 (22.0 to 47.3), C: 29.1 (19.1 to 40.0)) or median (range) Lille score (I: 0.880 (0.260 to 0.996), C: 0.827 (0.250 to 0.999)). Follow-up time was 24 months. Relevant study outcomes include survival rate (up to 24 months) and alcohol relapse rate. However, alcohol relapse rate was only reported for the patients undergoing early LT.

Im (2016) performed a matched cohort study to determine whether a strategy of early liver transplantation (LT) for severe alcoholic hepatitis (AH) is successful in the United States. Patients in a single liver transplantation center were identified (between 2012 to 2015), followed by a review of their medical records. The selection for inclusion of the study was performed in two steps. First, a hepatologist evaluated whether patients had a diagnosis of severe AH, defined as a Maddrey’s discriminant function (DF) of >32. A total of 111 patients with severe AH were identified and categorized as responders to medical therapy (n = 17) or as non-responders (n = 94). Non-responders were defined as patients with Lille score >0.45 after 7 days of medical therapy. Medical, surgical, psychosocial and financial evaluations were performed in all non-responders and thoroughly presented and reviewed in a committee. This committee had to reach complete consensus. This selection process resulted in a total of 20 patients with a favorable psychosocial profile who were listed for liver transplantation. Of these, five patients died early. Of the remaining 15 patients, 9 patients fulfilled the criteria of their health care insurance and were given early LT (without six months of abstinence). The majority of the patients had underlying cirrhosis. Patients with severe AH not responding to medical therapy (according to age, sex, ethnicity, DF, and Lille score); n=9 were matched to the nine patients undergoing early LT. As matching controls were selected for each patients undergoing early LT, the study groups did not differ regarding median (range) age (I: 41 years (30 to 60), C: 41 years (34 to 55)) or proportion of males (I: 56%, C: 56%). Next, there was no difference in median (range) MELD-score (I: 39 (27 to 42), C: 39 (27 to 43)) or median (range) Lille score (I: 0.992 (0.897 to 0.999), C: 0.989 (0.882 to 0.999). Follow-up time was twelve months. Relevant study outcomes include survival rate (up to twelve months) and alcohol relapse rate. However, alcohol relapse rate was only reported for the patients undergoing early LT.

Louvet (2022) performed a multicenter cohort study in which they assessed the risk of alcohol relapse two years after early LT in patients with AH. Patients from 19 centers (Belgium and France) were included according to the following criteria: high alcohol intake, clinical diagnosis of AH, hospitalized for less than 1 month, Maddrey score ≥ 32 at admission, and poor response to medical management. Non-responders were patients not responding to corticosteroid therapy, defined as Lille score ≥ 0.45 or continuous increase in the MELD-score, showing early worsening of liver function or rapid deterioration. Patients were evaluated for eligibility to undergo early liver transplantation, without six months of abstinence. A new scoring system was used, consisting of several social and addiction criteria. For each patient a consensus meeting was held to discuss the clinical case, family support and medical (including addiction) history. If the final score was ≥220/250, patients were listed on the early transplantation list (N=102). Those patients were compared to patients not eligible for early transplantation (N=47). A third group of patients was included, namely patients with alcohol-related cirrhosis (N=128). Those patients were listed for standard transplantation, but were not included in our literature analysis.

Also, a historical cohort was created, which was randomly selected from the Lille database using the following matched criteria: age (± 10 years), Maddrey score (<60, 60-90 and> 90) and Lille score (±0.15). The study groups did not differ regarding median (IQR) age (I: 55 years (45 to 59), C: 53 years (46 to 59), median (IQR) MELD-score (I: 29 (26 to 33), C: 29 (26 to 34)) or median (IQR) Lille score (I: 0.86 (0.65 to 0.96), C: 0.85 (0.64 to 0.95)). However, proportion of males was higher in the early transplantation group (68%) compared to the historical cohort (58%).

Results

Five-year survival post-transplantation

None of the included studies reported on the outcome five-year survival post-transplantation.

One year survival post-transplantation

Im (2016) and Mathurin (2011) reported on the outcome one-year survival post-transplantation. Results are reported in Table 1. Results were in favor of the early LT-group and were considered to be clinically relevant.

Table 5: The effect of early liver transplantation on one year survival post-transplantation in patients with severe alcoholic hepatitis, not responding to medical therapy, compared to no early liver transplantation.*

Study

1-year survival (%)

Effect estimate: (95%CI)

Mathurin (2011)

I: 77±8

C: 23±8

Im (2016)

I: 89

C:11

*Analyses were not adjusted for confounding. However, both studies used the matched-cohort design (matched according to age, sex, Maddrey’s discriminant function and Lille score and for Im (2016) also according to ethnicity). However, numbers were small and residual confounding cannot be ruled out.

Besides, Louvet (2022) and Mathurin (2011) reported on 2-year survival. Results are reported in Table 2. Again, all results were in favor of the early LT-group.

Table 6: The effect of early liver transplantation on two year survival post-transplantation in patients with severe alcoholic hepatitis, not responding to medical therapy, compared to no early liver transplantation.

Study

2-year survival ((%)

Effect estimate (95%CI)

Mathurin (2011)

I: 71±9

C: 23±8

Adjusted HR (C vs I)***: 0.16 (0.05 to 0.56)

Louvet (2022)

I: 70.6 (60.4 to 78.5)

C1: 28.3 (16.0 to 41.9)

C2: 18.2 (11.2 to 26.5)

HR (C1 vs I): 0.27 (0.16 to 0.47)

HR (C2 vs I): 0.21 (0.13 to 0.32)

C: control group, HR: Hazard ratio, I: intervention group, RD: risk difference, RR: risk ratio

C1: no liver transplantation, not reported whether they corrected for confounding, but Cox proportional hazard regression model was applied; C2: historical control group (matching criteria: age (± 10 years), Maddrey score (<60, 60-90 and> 90) and Lille score (±0.15).

***Adjusted for the center (Lille vs. other centers) and the MELD score.

Alcohol relapse rate

All included studies reported on alcohol relapse rate, which was defined as:

alcohol consumption of ≥4 drinks in a day or at least one drink for ≥4 days in succession after LT, based on self-reporting and serial urine ethyl glucuronide testing (Im, 2016);
any alcohol consumption after LT, assessed during informal interviews of patients and their families (Mathurin, 2011);

However, none of the studies did report on alcohol relapse rate in patients not receiving early liver transplantation. Louvet (2022) reported only on proportion of days abstinent (after liver transplantation) for the early LT-group and the non-transplanted group. Results on alcohol relapse rate are reported in Table 7.

Table 7: Alcohol relapse after early liver transplantation in patients with severe alcoholic hepatitis not responding to medical therapy.

Study	Alcohol relapse rate (n/N (%)	Additional data
Im (2016)	I: 1/9 (11) C: NR	Relapse was diagnosed at 180 days after LT. Graft function has been maintained, but it is likely that patient had ongoing alcohol consumption. Besides, one patient 1/9 (11) had two slips, which was defined as any brief alcohol consumption episode followed by resumed abstinence
Mathurin (2011)	I: 3/26 (12) C: NR	Alcohol intake was resumed at 720 days (N=1), 740 days (N=1), 1140 days (N=1) after LT. Despite counseling by an addiction specialist, patients remained daily consumers (N=2) or drank occasionally (N=1)
Louvet (2022)	I: NR (81.9)* C1: NR (88.5) C2: NR	NR

NR: not reported * Louvet (2022) reported only on proportion of days abstinent (after liver transplantation) for the early LT-group and the non-transplanted group

Graft survival

None of the studies reported on graft survival. Im (2016) reported that none of the nine patients in the early LT-group had graft dysfunction. At a median of about two years after LT, 8/9 (89%) of the patients were alive and had excellent graft function. Besides, Mathurin (2011) reported that none of the patients who had alcohol relapse, had graft dysfunction.

Level of evidence of the literature

Five-year survival post liver transplantation

None of the included studies reported on the outcome five-year survival post-transplantation.

One-year survival post liver transplantation

The evidence regarding the outcome one-year survival post-transplantation comes from observational studies and therefore, the level of evidence started at low. The level of evidence was not further downgraded. Confounding by indication (e.g. due to the selection process for liver transplantation) cannot be ruled out. It was however decided to not further downgrade the level of evidence for risk of bias. The effect estimate is (very) large and it is not expected that these potential confounding factors would have led to an opposite/non-clinically relevant effect. The number of patients was sufficient to detect a difference (>16 per arm, based on the proportions in the study of Mathurin, 2011). Therefore, the level of evidence was not downgraded for imprecision.

Alcohol relapse

Prospective data is too limited, since most studies did not report on alcohol relapse in the control group. Therefore, the level of evidence could not be graded using the GRADE-methodology.

Graft survival

Data is too limited, since three studies reported only minimal information on graft dysfunction (not on graft survival). Therefore, the level of evidence could not be graded using the GRADE-methodology.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question: What are the effects of early liver transplantation (without six months abstinence of alcohol use) compared to standard of care (either no liver transplantation or liver transplantation after six months abstinence of alcohol use) in patients with severe alcoholic hepatitis not responding to medical therapy (prednisolon)?

Vul hier onder de belangrijkste concepten (PICO) van de zoekvraag in.

P (Patients): patients with severe alcoholic hepatitis not responding to medical therapy (prednisolon)

I (Intervention): early liver transplantation (without six months abstinence of alcohol use)

C (Comparison): standard of care (either no liver transplantation or liver transplantation after six months abstinence of alcohol use)

O (Outcomes): one year survival post-transplantation, five-year survival post-transplantation, alcohol use relapse rate, graft survival

Relevant outcome measures

The guideline development group considered one year survival post-transplantation and five-year survival post-transplantation as critical outcome measures for decision making; and alcohol relapse rate and graft survival as important outcome measures for decision making.

The working group defined the outcome measures as follows:

Alcohol relapse rate: incidental, moderate or heavy alcohol use after period of abstinence (if possible, results will be stratified for the different categories)

A priori, the working group did not define the other outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

For the outcome mortality, a 10% difference in relative risk (RR) was used as a threshold for clinically relevant differences. For all other outcome measures, the default thresholds proposed by the international GRADE working group were used as a threshold for clinically relevant differences: a 25% difference in relative risk (RR) for dichotomous outcomes (RR <0.8 or RR >1.25), and 0.5 standard deviations (SD) for continuous outcomes.

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 9^th March 2024. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 565 hits. Studies were selected based on the following criteria: (systematic reviews of) RCTs/observational studies comparing the effects of early liver transplantation with standard of care in patients with severe alcoholic hepatitis not responding to medical therapy (prednisolon). Observational studies not adjusting for confounders, case-series, non-comparative studies and studies comparing the effect of liver transplantation between patients with severe alcoholic hepatitis vs patients with cirrhosis were excluded.

27 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 24 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and three studies were included.

Results

Three observational cohort studies were included in the analysis of the literature (Mathurin, 2011; Im, 2016; Louvet, 2022). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

Referenties

Altamirano J, López-Pelayo H, Michelena J, Jones PD, Ortega L, Ginès P, Caballería J, Gual A, Bataller R, Lligoña A. Alcohol abstinence in patients surviving an episode of alcoholic hepatitis: Prediction and impact on long-term survival. Hepatology. 2017 Dec;66(6):1842-1853. doi: 10.1002/hep.29338. PMID: 28646515.
Chen PH, Sung HC, Punchhi G, Krach M, Greenberg R, Gianaris K, Teles M, Kaplow K, Wheatley J, Cameron AM, Chander G. Patient reflections, challenges, and supports related to early liver transplant for severe alcohol-associated liver disease. Liver Transpl. 2023 Jul 1;29(7):745-756. doi: 10.1097/LVT.0000000000000059. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36728621; PMCID: PMC10270281.
Crabb DW, Im GY, Szabo G, Mellinger JL, Lucey MR. Diagnosis and Treatment of Alcohol-Associated Liver Diseases: 2019 Practice Guidance From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2020 Jan;71(1):306-333. doi: 10.1002/hep.30866. PMID: 31314133.
Louvet A, Labreuche J, Moreno C, Vanlemmens C, Moirand R, Féray C, Dumortier J, Pageaux GP, Bureau C, Chermak F, Duvoux C, Thabut D, Leroy V, Carbonell N, Rolland B, Salamé E, Anty R, Gournay J, Delwaide J, Silvain C, Lucidi V, Lassailly G, Dharancy S, Nguyen-Khac E, Samuel D, Duhamel A, Mathurin P; QuickTrans trial study group. Early liver transplantation for severe alcohol-related hepatitis not responding to medical treatment: a prospective controlled study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 May;7(5):416-425. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00430-1. Epub 2022 Feb 23. PMID: 35202597.
Carrique L, Quance J, Tan A, Abbey S, Sales I, Lilly L, Bhat M, Galvin Z, Cattral M, Ghanekar A, McGilvray I, Reichman T, Sapisochin G, Sayed B, Selzner M, Lynch MJ, Selzner N. Results of Early Transplantation for Alcohol-Related Cirrhosis: Integrated Addiction Treatment With Low Rate of Relapse. Gastroenterology. 2021 Dec;161(6):1896-1906.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.004. Epub 2021 Aug 8. PMID: 34370999.
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on liver transplantation. J Hepatol. 2024 Dec;81(6):1040-1086. doi: 10.1016/j.jhep.2024.07.032. Epub 2024 Oct 31. PMID: 39487043.
Erard-Poinsot D, Guillaud O, Hervieu V, Thimonier E, Vallin M, Chambon-Augoyard C, Boillot O, Scoazec JY, Dumortier J. Severe alcoholic relapse after liver transplantation: What consequences on the graft? A study based on liver biopsies analysis. Liver Transpl. 2016 Jun;22(6):773-84. doi: 10.1002/lt.24425. PMID: 26929100.
Germani G, Angrisani D, Addolorato G, Merli M, Mazzarelli C, Tarli C, Lattanzi B, Panariello A, Prandoni P, Craxì L, Forza G, Feltrin A, Ronzan A, Feltracco P, Grieco A, Agnes S, Gasbarrini A, Rossi M, De Carlis L, Francesco D, Cillo U, Belli LS, Burra P. Liver transplantation for severe alcoholic hepatitis: A multicenter Italian study. Am J Transplant. 2022 Apr;22(4):1191-1200. doi: 10.1111/ajt.16936. Epub 2022 Jan 8. PMID: 34954874.
Germani G, Mathurin P, Lucey MR, Trotter J. Early liver transplantation for severe acute alcohol-related hepatitis after more than a decade of experience. J Hepatol. 2023 Jun;78(6):1130-1136. doi: 10.1016/j.jhep.2023.03.007. PMID: 37208100.
Im GY, Kim-Schluger L, Shenoy A, Schubert E, Goel A, Friedman SL, Florman S, Schiano TD. Early Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis in the United States--A Single-Center Experience. Am J Transplant. 2016 Mar;16(3):841-9. doi: 10.1111/ajt.13586. Epub 2015 Dec 28. PMID: 26710309.
Lee BP, Mehta N, Platt L, Gurakar A, Rice JP, Lucey MR, Im GY, Therapondos G, Han H, Victor DW, Fix OK, Dinges L, Dronamraju D, Hsu C, Voigt MD, Rinella ME, Maddur H, Eswaran S, Hause J, Foley D, Ghobrial RM, Dodge JL, Li Z, Terrault NA. Outcomes of Early Liver Transplantation for Patients With Severe Alcoholic Hepatitis. Gastroenterology. 2018 Aug;155(2):422-430.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2018.04.009. Epub 2018 Apr 12. PMID: 29655837; PMCID: PMC6460480.
Lee BP, Terrault NA. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis: moving from controversy to consensus. Curr Opin Organ Transplant. 2018 Apr;23(2):229-236. doi: 10.1097/MOT.0000000000000507. PMID: 29389821; PMCID: PMC6423506.
Lee BP, Vittinghoff E, Dodge JL, Cullaro G, Terrault NA. National Trends and Long-term Outcomes of Liver Transplant for Alcohol-Associated Liver Disease in the United States. JAMA Intern Med. 2019 Mar 1;179(3):340-348. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.6536. Erratum in: JAMA Intern Med. 2019 Dec 1;179(12):1739. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.5981. PMID: 30667468; PMCID: PMC6439700.
Lee BP, Im GY, Rice JP, Lazar A, Weinberg E, Han H, Maddur H, Ghobrial RM, Therapondos G, Hsu C, Fix OK, Eswaran S, Shetty K, Chhatwal J, Dalgic OO, Jakhete N, Mobley C, Victor DW, Mehta N, Dinges L, Rinella M, Schiano TD, Lucey MR, Terrault N. Patterns of Alcohol Use After Early Liver Transplantation for Alcoholic Hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Feb;20(2):409-418.e5. doi: 10.1016/j.cgh.2020.11.024. Epub 2020 Dec 3. PMID: 33279780.
Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber FL Jr, Mezey E, White RI Jr. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology. 1978 Aug;75(2):193-9. PMID: 352788.
Martin P, DiMartini A, Feng S, Brown R Jr, Fallon M. Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Hepatology. 2014 Mar;59(3):1144-65. doi: 10.1002/hep.26972. PMID: 24716201.
Mathurin P, Moreno C, Samuel D et al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis. New England Journal of Medicine, 2011, 365.19: 1790-1800.
Rogal S, Youk A, Zhang H, Gellad WF, Fine MJ, Good CB, Chartier M, DiMartini A, Morgan T, Bataller R, Kraemer KL. Impact of Alcohol Use Disorder Treatment on Clinical Outcomes Among Patients With Cirrhosis. Hepatology. 2020 Jun;71(6):2080-2092. doi: 10.1002/hep.31042. Epub 2020 May 22. PMID: 31758811; PMCID: PMC8032461.
Weeks SR, Sun Z, McCaul ME, Zhu H, Anders RA, Philosophe B, Ottmann SE, Garonzik Wang JM, Gurakar AO, Cameron AM. Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis, Updated Lessons from the World's Largest Series. J Am Coll Surg. 2018 Apr;226(4):549-557. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2017.12.044. Epub 2018 Feb 2. PMID: 29409981.

Evidence tabellen

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Im, 2016

Type of study:

Matched cohort study

Setting and country:

Single centre, patients evaluated by a hepatologist, USA, period: 2012-2015

Funding and conflicts of interest:

Non-commercial funding, no COI

Inclusion criteria:

Patients with severe alcoholic hepatitis (AH) based on clinical grounds, defined as DF >32, of which following were considered as potential candidates for early LT:

nonresponse to medical therapy, severe AH as the

patient’s first liver-decompensating event, presence of good social support, and a favourable psychosocial profile suggesting a low risk of alcohol

relapse with a signed agreement to lifelong alcohol abstinence.

Exclusion criteria:

Following patients were excluded from evaluation for early liver transplantation (LT):

concomitant chronic liver diseases like hepatitis virus B or C infection and those with hepatocellular carcinoma, HIV, severe comorbid conditions, or psychiatric disorders

N total at baseline:

Intervention: 9

Control: 9

Important prognostic factors²:

Median age (range)

I: 41 years (30 to 60)

C: 41 years (34-55)

Sex:

I: 5/9 (56%) males

C: 5/9 (56%) males

MELD score

I: 39 (27 to 42)

C: 39 (27 to 43)

Lille score

I: 0.992 (0.897 to 0.999)

C: 0.989 (0.882-0.999)

Study groups comparable at baseline.

Early liver transplantation (not preceded by six months of abstinence).

No liver transplantation

Matching patients with severe AH not responding to medical therapy, (according to age, sex, ethnicity, DF, and Lille score). Part of the centre’s database, but not part of the initial study cohort.

Length of follow-up:

Twelve months

Loss-to-follow-up:

Not applicable, retrospective design

Incomplete outcome data:

Not applicable, retrospective design

Survival, 3 months

I: 89%

C: 11%

Survival, 6 months

I: 89%

C: 11%

Survival, 12 months

I: 89%

C: 11%

Alcohol relapse

Alcohol consumption of ≥4 drinks in a day or at least one drink for ≥4 days in succession after LT, based on self-reporting

and serial urine ethyl glucuronide testing

I: 1/9 (11%)

+ 1/9 (11%) with two slips, not according to definition above

C: not reported

Graft survival

No graft dysfunction reported in all 9 patients in the LT-group. Besides, 8/9 early LT recipients are alive with excellent graft function at a median of about 2 years.

Authors conclude that excellent clinical outcomes can be achieved by early LT for severe AH, with low burden for donors and a low alcohol relapse rate.

Non-responders

Non-responders were defined as Lille score >0.45 after 7 days of therapy. Medical therapy consisted of standard medical care for advanced liver disease at a quaternary LT centre in the United States and a variety of AH-specific therapies by the referring providers and staff hepatologists.

Selection process

The selection was performed in two steps. First, the researchers selected the patients based on disease status (inc. responders to medical therapy). Next, medical, surgical, psychosocial and financial evaluations were performed in all non-responders and thoroughly presented and reviewed in a committee. This committee has to reach complete consensus. A total of 20 patients had a favourable psychosocial profile and were put on the list for liver transplantation. Of these, 5 patients died early (during time at the waiting list). Of the remaining 15 patients, 9 patients had fulfilled the criteria of their insurance and were given liver transplantation. These patients had on average a higher MELD and Lille score compared to responders and other non-responders.

Majority of the nine patients who received LT had underlying cirrhosis.

Mathurin, 2011

Type of study:

Matched cohort study

Setting and country: Multi centre (seven transplant centres, all but one (Belgium) in France), period: 2005-2010

Funding and conflicts of interest: Non-commercial funding. Most authors declared to have received consulting/lecture fees or supporting grants from pharmaceutical companies.

Inclusion criteria:

Patients with severe AH (DF >32), not responding to medical therapy with severe AH as the first liver-decompensating event, presence of close supportive family members, and

agreement by patients (with support from family

members) to adhere to lifelong total alcohol

abstinence.

Exclusion criteria:

Patients with uncontrolled infections, recent GI haemorrhage, other etiology of liver disease, hepatitis B/C, HIV, severe psychiatric disorders were excluded as candidates for early LT.

N total at baseline:

Intervention: 26

Control: 26

Important prognostic factors²:

Median age (range)

I: 47.4 years (34.9 to 60.5)

C: 50.6 years (34.5 to 60.6)

Sex:

I: 15/26 (58%) males

C: 15/26 (58%) males

MELD score

I: 30.1 (22.0 to 47.3)

C: 29.1 (19.1 to 40.0)

Lille score

I: 0.880 (0.260 to 0.996)

C: 0.827 (0.250 to 0.999)

Study groups comparable at baseline.

Early liver transplantation (not preceded by six months of abstinence).

No liver transplantation

Length of follow-up:

24 months

Loss-to-follow-up:

Not applicable, retrospective design

Incomplete outcome data:

Not applicable, retrospective design

Survival, 6 months

I: 77%

C: 23%

Survival, 12 months

I: 77%

C: 23%

Survival, 24 months

I: 71%

C: 23%

- Multivariate analysis adjusted for the center (Lille vs. other centers) and the MELD score: HR 6.08; 95% CI, 1.77 to 20.88)

Alcohol relapse

Any alcohol consumption, assessed during informal interviews of patients

and their families

I: 3/26 (12%)

C: not reported

Graft dysfunction

I: None of the 3 patients that had alcohol relapse, had graft dysfunction.

C: NA

Authors conclude that early transplantation clearly

improves the probability of 6-month survival

among patients with severe AH in whom medical therapy failed.

Non-responders

Non-responders were defined as Lille score >0.45 after 7 days of therapy or a continuous increase in the

MELD score. Medical therapy consisted

of standard medical care for severe liver insufficiency and use of glucocorticoids (40 mg per day of prednisolone for at least 7 days).

Selection process

The selection process consisted of several meetings between four medical teams, the patients’ family and the patients.

The teams consisted of

1. Nurses, one resident, and one fellow

2. A specialist in addiction

3. Senior hepatologists

4. Anaesthetist and surgeons

All four medical teams had to reach complete consensus on selection. Team 2 and 3 were only needed if requested by the patient and/or patients’ family.

Not reported whether patients who underwent LT had underlying cirrhosis.

Louvet, 2022

Type of study:

Prospective controlled study (Quicktrans) and cohort study with matching (historical control group)

Setting and country:

Multicentre, France and Belgium, period: 2012 to 2016

Funding and conflicts of interest: non-commercial funding (French ministry of Health (had no role in study design, data

collection, data analysis, data interpretation, or writing of

the report), no competing interests.

Inclusion criteria:

Patients ≥ 18 years, with alcohol-related hepatitis and:

high alcohol intake, clinical diagnosis of alcohol related

hepatitis, hospitalised for less than 1 month (biopsy-proven in most cases via transjugular route for all patients according to routine French and Belgian

practices, except in case of technical failure), Maddrey

score of 32 or higher at admission, and poor response to medical management (Lille model score ≥0·45) or early

worsening of liver function despite an initial good

therapeutic response (Lille model score <0·45).

Exclusion criteria:

Presence of HBsAg, hepatitis C virus, HIV antibodies,

pregnancy, breastfeeding, evolving neoplasia likely to

threaten 1-year outcome, and uncontrolled bacterial,

fungal, parasitic, or viral infection

N total at baseline:

Intervention: 102

Control1: 47

Control2: 101

Important prognostic factors²:

Age (median, IQR):

I: 55 (45-59)

C1: 53 (46-59)

C2: 54 (48 -58)

Sex:

I: 68% M

C1: 68% M

C2: 58%M

MELD score

I: 29 (26–33)

C1: 28 (25–31)

C2: 29 (26- 34)

Lille score

I: 0.86 (0.65–0.96)

C1: 0.79 (0.56–0.88)

C2: 0.85 (0.64 to 0.95)

Groups comparable at baseline?

No, intervention group has higher proportion of patients with ascites (100% vs 70%) and higher Lille score (0.86 vs 0.79), compared to first control group. Other (historical control) group was matched for age, Maddrey-score and Lille-score.

Early liver transplantation (not preceded by six months of abstinence).

68 (67%) of 102 patients in the early transplantation

group had received a liver transplant by the last date of inclusion. Reasons for no liver transplantation: death before or during LT in 22 (65%) patients and improvement of liver function in 7 (21%) patients.

Prospective study:

No liver transplantation (not eligible for early transplantation)

Matched control group:

Historical control group

Historical control group was retrospectively and randomly selected from the Lille database using the following matched criteria: age (± 10 years), Maddrey score (<60, 60-90 and> 90) and Lille score (±0.15).

Length of follow-up:

I: 24 months (clinical and biological evaluation during hospitalization, monthly during the first six months and at 9, 12, 18 and 24 months)

C: 24 months (vital status)

Loss-to-follow-up:

Intervention:

7 (10.3%)

Reasons (died)

Control:

35 (74.5%)

Reasons (died (n=33) and lost to follow-up (n=2))

Incomplete outcome data:

Intervention: NR

Reasons (NA)

Control: NR

Reasons (NA)

Mortality

Defined as 2-year mortality

I: 7/68 (10.%)

22 died before LT)

C1: 33/47 (70%)

C2: NR

Survival, 2 years

I: 70.6% (60.4-78.5)

C1: 28.3 (16.0-41.9)

C2: 18.2% (11.2-26.5)

HR (95%CI, vs C1): 0.27 (0.16-0.47)

HR (95%CI, vs C2): 0.21 (0.13-0.32)

Alcohol relapse

Defined as at least 1 day with any alcohol consumption

during the 2-year follow-up period, using the TLFB- method.

I: 81.9%

C1: 88.5%

C2: NR

Authors concluded that the present study did not establish the non-inferiority of early liver transplantation for severe alcohol-related hepatitis with regard to alcohol relapse after transplantation, and confirms the important survival benefit related to early liver transplantation for severe alcohol-related hepatitis.

Non responders

Non-responders were defined as non-response to corticosteroid therapy which was defined as Lille score≥0.45 or continuous increase in the MELD-score, showing early worsening of liver function/rapid deterioration).

Selection process

For the selection process a specific score was constructed based on previously proposed social and addiction criteria. In addition to the objective scoring for each criterion, a 20-point item was added to quantify the overall subjective assessment of the candidate, both by the liver team and the addiction specialist. The final score varies from 0 to 250 points. There was a consensus meeting for each patient to discuss each patient’s clinical case, his/her family support and his/her past medical history, including addiction. After reaching a consensus, each item was scored. If the final score was ≥220/250, the patient was included in group “early transplantation” and was placed on the LT waiting list. If the score was <200, patient was denied LT and included in group “not eligible for early transplantation”. If the score was between 200 and 220, there was a second discussion to confirm or not the final decision. For details on the algorithm: see appendix.

Second control group

Second control group consisted of patients with cirrhosis receiving standard transplantation. Patients were included in the standard transplantation

group if they were listed for liver transplantation for

alcohol-related cirrhosis with at least 6 months of

abstinence. Those patients were not included in our literature analysis.

Not reported whether patients who underwent LT had underlying cirrhosis.

Risk of bias table for interventions studies (cohort studies based on risk of bias tool by the CLARITY Group at McMaster University)

Author, year

Selection of participants

Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?

Exposure

Can we be confident in the assessment of exposure?

Outcome of interest

Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?

Confounding-assessment

Can we be confident in the assessment of confounding factors?

Confounding-analysis

Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?

Assessment of outcome

Can we be confident in the assessment of outcome?

Follow up

Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?

Co-interventions

Were co-interventions similar between groups?

Overall Risk of bias

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Low, Some concerns, High

Im, 2016

Definitely yes

Reason: Participants were selected from the same hospital registry

Definitely yes

Reason: Data from medical records was used and it is clear whether patients underwent LT or not.

Definitely yes

Reason: Outcome of interest is survival and besides it is unlikely (but cannot ruled out) that patients use alcohol while listed for LT (they signed agreement)

Definitely yes

Reason: Data from medical records was used.

Probably yes

Reason: Controls were matched according to relevant potential risk factors, although reason why these patients did not get early LT (likely psychosocial reasons) might be of influence (not adjusted for).

Probably yes

Reason: Data from medical records was used. Although, social desirable answers might have been given regarding the outcome alcohol relapse, ETG testing might have led to reliable assessment.

Definitely yes

Reason: Follow-up time adequate, although longer follow-up time (several years) would be of interest.

No information

Low (survival), some concerns (alcohol relapse (residual confounding))

Mathurin, 2011

Definitely yes

Reason: Participants were selected from the same hospital registries

Definitely yes

Reason: Data from medical records was used and it is clear whether patients underwent LT or not

Definitely yes

Reason: Outcome of interest is survival and besides it is unlikely (but cannot ruled out) that patients use alcohol while listed for LT (they agreed on abstinence)

Definitely yes

Reason: Data from medical records was used

Probably yes

Probably no

Reason: Data from medical records was used. However, social desirable answers migh have been given regarding the outcome alcohol relapse

Definitely yes

Reason: Follow-up time adequate, although longer follow-up time (>2 years) would be of interest

No information

No information for matched controls

Low (survival), some concerns (alcohol relapse)

Louvet, 2022

Definitely no

Reason: Control group consisted of patients not eligible for early transplantion based on e.g. clinical data

Definitely yes

Reason: it is clear whether patients underwent liver transplantation or not

Definitely yes

Reason: Outcome of interest is survival and besides it is unlikely (but cannot ruled out) that patients use alcohol while listed for LT

No information

Probably yes

Reason: historical control group was matched according to relevant potential risk factors, although reason why these patients did not get early LT (likely psychosocial reasons) might be of influence (not adjusted for).

Other control group: no information on adjustment for confounders but cox proportional hazard regression analysis was performed.

Probably no

Reason:

TLFB was used to determine alcohol relapse/use. Social desirable answers migh have been given regarding this outcome

Probably yes

Reason:

Low number of follow-up (N=2), but lot of patients died. Follow-up time adequate, although longer follow-up time (>2 years) would be of interest

No information

Low (survival), some concerns (alcohol relapse)

Table of excluded studies

Reference	Reason for exclusion
Al-Saeedi M, Barout MH, Probst P, Khajeh E, Weiss KH, Diener MK, Mehrabi A. Meta-analysis of patient survival and rate of alcohol relapse in liver-transplanted patients for acute alcoholic hepatitis. Langenbecks Arch Surg. 2018 Nov;403(7):825-836. doi: 10.1007/s00423-018-1720-z. Epub 2018 Oct 22. PMID: 30349998.	Outdated SR, only included Mathurin (2011) and Im (2016)
Marot A, Dubois M, Trépo E, Moreno C, Deltenre P. Liver transplantation for alcoholic hepatitis: A systematic review with meta-analysis. PLoS One. 2018 Jan 11;13(1):e0190823. doi: 10.1371/journal.pone.0190823. PMID: 29324766; PMCID: PMC5764315.	Wrong study design (included studies did not have to be comparative studies)
Artru F, Louvet A, Mathurin P. Liver transplantation for patients with alcoholic hepatitis. Liver Int. 2017 Mar;37(3):337-339. doi: 10.1111/liv.13248. PMID: 28240838.	Opinion/debate article
Asgharpour A, Sterling RK, Smirnova E et al Early liver transplantation for severe alcohol-associated hepatitis: A single-center experience, Journal of Liver Transplantation, 2023, volume 12 https://doi.org/10.1016/j.liver.2023.100184.	Wrong comparison (LT in AH vs early LT in ALD (no AH) or vs late LT in ALD)
Bittermann T, Mahmud N, Abt P. Trends in Liver Transplantation for Acute Alcohol-Associated Hepatitis During the COVID-19 Pandemic in the US. JAMA Netw Open. 2021 Jul 1;4(7):e2118713. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.18713. PMID: 34323988; PMCID: PMC8322991.	Wrong outcome (trends in LT for AH before and during COVID-19)
Ivkovic A, Nisavic M, Yang AH, Punko D, Aaron AE, Keegan E, Bethea ED, Yeh H. Single-center experience with early liver transplantation for acute alcohol-related hepatitis-Limitations of the SALT score and directions for future study. Clin Transplant. 2024 Jan;38(1):e15194. doi: 10.1111/ctr.15194. Epub 2023 Nov 15. PMID: 37964668.	Wrong study design (no comparative study)
Lee BP, Mehta N, Platt L, Gurakar A, Rice JP, Lucey MR, Im GY, Therapondos G, Han H, Victor DW, Fix OK, Dinges L, Dronamraju D, Hsu C, Voigt MD, Rinella ME, Maddur H, Eswaran S, Hause J, Foley D, Ghobrial RM, Dodge JL, Li Z, Terrault NA. Outcomes of Early Liver Transplantation for Patients With Severe Alcoholic Hepatitis. Gastroenterology. 2018 Aug;155(2):422-430.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2018.04.009. Epub 2018 Apr 12. PMID: 29655837; PMCID: PMC6460480.	Wrong study design (no comparative study)
Lee BP, Vittinghoff E, Dodge JL, Cullaro G, Terrault NA. National Trends and Long-term Outcomes of Liver Transplant for Alcohol-Associated Liver Disease in the United States. JAMA Intern Med. 2019 Mar 1;179(3):340-348. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.6536. Erratum in: JAMA Intern Med. 2019 Dec 1;179(12):1739. PMID: 30667468; PMCID: PMC6439700.	Wrong comparison (LT in ALD vs LT in non-ALD)
Prakash S, Tanaka T. The landscape of inpatient admissions for alcoholic hepatitis in the era of early liver transplantation. Ann Hepatol. 2024 Mar-Apr;29(2):101169. doi: 10.1016/j.aohep.2023.101169. Epub 2023 Oct 8. PMID: 37816470.	Wrong study design (cross sectional study), wrong outcomes
Puri P, Cholankeril G, Myint TY, Goel A, Sarin SK, Harper AM, Ahmed A. Early Liver Transplantation is a Viable Treatment Option in Severe Acute Alcoholic Hepatitis. Alcohol Alcohol. 2018 Nov 1;53(6):716-718. doi: 10.1093/alcalc/agy056. PMID: 30099535; PMCID: PMC6203122.	wrong comparison (LT in AH vs LT in DILI)
Schroeder M, Pedersen M, Petrasek J, Grant L. Outcomes following liver transplant for alcohol-associated liver disease: comparing alcohol-associated hepatitis and cirrhosis. Hepatol Commun. 2023 May 4;7(5):e0132. doi: 10.1097/HC9.0000000000000132. PMID: 37141503; PMCID: PMC10162787.	wrong comparison (LT in AH vs LT in cirrhosis)
Shen NT, Londono C, Gold S, Wu A, Mages KC, Brown RSJ. Systematic review with meta-analysis on transplantation for alcohol-related liver disease: Very low evidence of improved outcomes. World J Gastroenterol. 2019 Apr 7;25(13):1628-1639. doi: 10.3748/wjg.v25.i13.1628. PMID: 30983822; PMCID: PMC6452234.	Wrong study population (patients with ALD)
Singal AK, Kodali S, Vucovich LA, Darley-Usmar V, Schiano TD. Diagnosis and Treatment of Alcoholic Hepatitis: A Systematic Review. Alcohol Clin Exp Res. 2016 Jul;40(7):1390-402. doi: 10.1111/acer.13108. Epub 2016 Jun 2. PMID: 27254289; PMCID: PMC4930399.	Narrative review
Morgan TR. Treatment of Alcoholic Liver Disease. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2017 Jul;13(7):425-427. PMID: 28867971; PMCID: PMC5572973.	Questions and answer document
Dienstag A, Dienstag P, Mohan K, Mirza O, Schubert E, Ford L, Edelman M, Im G, Shenoy A. An Assessment of the Psychosocial Evaluation for Early Liver Transplantation in Patients With Acute Alcoholic Hepatitis in the Context of Alcohol Use Disorder, a Case-Control Study. Subst Abuse. 2022 Aug 10;16:11782218221115659. doi: 10.1177/11782218221115659. PMID: 35966615; PMCID: PMC9373124.	Wrong study design (no comparative study on the outcomes survival, alcohol relapse). Only results on several alcohol screening tools were available for the two groups.
Folta K, Chung N, Biggins SW, Kwong AJ. Liver transplant activity for alcohol-associated hepatitis after OPTN diagnosis updates. Liver Transpl. 2024 Jan 26. doi: 10.1097/LVT.0000000000000332. Epub ahead of print. PMID: 38270587.	Brief report/letter to the editor
Kwon TJ, Kang W, Gwak GY, Paik YH, Choi MS, Lee JH, Koh KC, Sinn DH, Paik SW. Outcome of patients with severe alcoholic hepatitis after Model for End-Stage Liver Disease-based allocation system implementation in Korea. Korean J Transplant. 2021 Mar 31;35(1):24-32. doi: 10.4285/kjt.20.0054. PMID: 35769621; PMCID: PMC9235328.	Wrong comparison (outcomes before vs after MELD allocation system was implemented in selection of candidates for LT)
Musto J, Stanfield D, Ley D, Lucey MR, Eickhoff J, Rice JP. Recovery and outcomes of patients denied early liver transplantation for severe alcohol-associated hepatitis. Hepatology. 2022 Jan;75(1):104-114. doi: 10.1002/hep.32110. Epub 2021 Nov 20. Erratum in: Hepatology. 2022 Nov;76(5):1552-1553. PMID: 34387875.	Wrong study population (patients with ALD)
Germani G, Angrisani D, Addolorato G, Merli M, Mazzarelli C, Tarli C, Lattanzi B, Panariello A, Prandoni P, Craxì L, Forza G, Feltrin A, Ronzan A, Feltracco P, Grieco A, Agnes S, Gasbarrini A, Rossi M, De Carlis L, Francesco D, Cillo U, Belli LS, Burra P. Liver transplantation for severe alcoholic hepatitis: A multicenter Italian study. Am J Transplant. 2022 Apr;22(4):1191-1200. doi: 10.1111/ajt.16936. Epub 2022 Jan 8. PMID: 34954874.	Not adjusted for confounding
Sundaram V, Wu T, Klein AS, Noureddin M, Kim IK, Todo T, Ayoub WS, Galloway C, Christianson AL, Nissen NN. Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis: Report of a Single Center Pilot Program. Transplant Proc. 2018 Dec;50(10):3527-3532. doi: 10.1016/j.transproceed.2018.08.057. Epub 2018 Sep 6. PMID: 30577231.	Not adjusted for confounding

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Publicatiedatum : 30-09-2025

Beoordeeld op geldigheid : 10-09-2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
Vereniging voor Verslavingsgeneeskunde Nederland
Nederlandse Leverpatiënten Vereniging
Nederlandse Transplantatie Vereniging (Landelijk Overleg Levertransplantatie)

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit [de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met somatische complicaties als gevolg van risicovol alcoholgebruik.

Werkgroep

Dr. H. van Soest, MDL-arts, Haaglanden MC, NVMDL (voorzitter)
Dr. M.A. Lantinga, MDL-arts, Amsterdam UMC, NVMDL (vice-voorzitter)
Dr. R.B. Takkenberg, MDL-arts, Amsterdam UMC, NVMDL
Dr. H.J.M. de Jonge, MDL-arts, Jeroen Bosch Ziekenhuis, NVMDL
Prof. dr. A.F.A. Schellekens, psychiater, Radboudumc, NVVP
Drs. T. van Grinsven, verslavingsarts, Novadic Kentron, VVGN
Dr. M. van Loon, spoedeisende hulparts, Haaglanden MC, NVSHA
Drs. H. Lam, levertransplantatiechirurg, LUMC, NVvH (vanaf 2024)
Drs. J.A. Willemse, directeur, Nederlandse Leverpatienten Vereniging
Drs. P.J. van Dongen, ervaringsdeskundige en vrijwilliger, Hersenletsel.nl (tot 2023)
H.M. Luttikhuis Msc, ziekenhuisapotheker, Slingeland Ziekenhuis, NVZA (vanaf 2023)
Dr. R.A. Weersink, ziekenhuisapotheker, Deventer Ziekenhuis (tot 2024), NVZA (vanaf 2023)
Dr. J. Blokzijl, MDL-arts, UMCG, NTV/LOL (vanaf 2025, specifiek voor module levertransplantatie)

Klankbordgroep

J.E. de Haan, intensivist, Erasmus MC, NVIC
Drs. A.T. Timmer, klinisch geriater, Tjongerschans Ziekenhuis, NVKG
Dr. J.M.W. van den Ouweland, klinische chemie en endocrinologie, Canisius Wilhelmina Ziekenhuis, NVKC
Dhr. A. van den Berg, ervaringsdeskundige, Stichting het Zwarte Gat (vanaf 2024)
Dr. E. Bunnik, Ethicus, universitair hoofddocent aan de afdeling Medische Ethiek, Filosofie en Geschiedenis van de Geneeskunde van het Erasmus MC

Met ondersteuning van

H. Olthuis-van Essen MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
J.M.H. van der Hart MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten via secretariaat@kennisinstituut.nl.

Tabel 1 Gemelde (neven)functies en belangen werkgroep

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. H. van Soest (voorzitter)	MDL-arts, Haaglanden MC	Voorzitter commissie hepatologie NVMDL; Voorzitter richtsnoer hepatitis C; Lid richtsnoer commissie hepatitis B; Lid medisch advies raad NLV; Lid visitatiecommissie NVMDL; Lid adviesraad MLDS/NAFLD-NL (initiation of a Dutch NAFLD consortium), lid werkgroep portale hypertensie	Geen	Geen restricties
Dr. M.A. Lantinga (vice-voorzitter)	MDL-arts, Amsterdam UMC, locatie VUmc	Post Doc, Radboudumc (onbetaald), copromotor. Co-voorzitter portale hypertensie werkgroep, Nederlandse Vereniging van Hepatologie (NVH), onbetaald. Advisory Board - ERN RARE-LIVER // Training and Education Committee, onbetaald.	Geen	Geen restricties
Dr. R.B. Takkenberg	MDL-arts, Amsterdam UMC	Deelname werkgroep tweede lijn, lid alcoholalliantie, gesprekken in het kader van nationaal preventieakkoord, deelname adviesraad over hepatitis Delta, Gilead	ZonMw, Prevention of hepatic Encephalopathy by Administration of in patients with l, projectleider; Fonds-LVC, Neurofilament light chain and glial fibrillary acidic protein for hepatic encephalopathy, projectleider; KWF, Validation of a Short and Effective MRI Surveillance protocol for Hepatocellular Carcinoma Scr; MLDS, Initiation of a Dutch NAFLD consortium, geen projectleider	Geen restricties (adviesraad betreft onderwerp dat niet relevant is voor deze richtlijnmodules)
Dr. H.J.M. de Jonge	MDL-arts, Jeroen Bosch Ziekenhuis	Lid AIH werkgroep, lid werkgroep portale hypertensie, deelname werkgroep tweede lijn	Geen	Geen restricties
Prof. dr. A.F.A. Schellekens	Psychiater, Radboudumc	Nationaal rapporteur verslavingen, adviescommissie alcohol van Gezondheidsraad	ZonMw, onderzoek over verslaving, projectleider; NWO, onderzoek over verslaving, geen projectleider	Geen restricties
Drs. T. van Grinsven	Verslavingsgeneeskundige, Novadic-Kentron	Geen	Dienstverband bij verslavingszorg Novadic-Kentron	Geen restricties
Dr. M. van Loon	SEH-arts in Haaglanden MC; onderzoeker bij LUMC, afdeling Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde	Promotieonderzoek naar effectiviteit screening/haalbaarheid op SEH (afgerond); lid werkgroep 2e Lijn, samenwerkingsverband Vroegsignalering Alcoholstoornissen, onbetaald; Lid sectie Geriatrische Spoedzorg, NVSHA, scholing geven aan collega's m.b.t. acute geriatrie, betaald; de NVSHA vertegenwoordigen op landelijke bijeenkomsten, waarbij gesproken en beleid gemaakt wordt over geriatrische zorg in de acute keten, onbetaald; Instructeur voor aantal medische cursussen.	Geen	Geen restricties
Drs. J.A. Willemse	Directeur Nederlandse Leverpatienten Vereniging (betaald, tot 2024); bestuurslid/penningmeester Liver Patients International (onbetaald); bestuurslid ERN RARE LIVER (onbetaald)	Deelname diverse commissies op gebied van leverziekten (onbetaald)	Geen	Geen restricties
Drs. P.J. van Dongen (tot 2023)	Patiëntenvertegenwoordiger bij Hersenletsel.nl (onbetaald)	Geen	Geen	Geen restricties
H.M. Luttikhuis Msc (vanaf 2023)	Ziekenhuisapotheker in Slingelandziekenhuis	Mede-eigenaar bij cooperatie Herenboerderij De Groote Modderkolk	Geen	Geen restricties
Dr. R.A. Weersink (vanaf 2023)	Ziekenhuisfarmacie, Deventer Ziekenhuis (tot 2024)	Geen	Geen	Geen restricties
Drs. H. Lam (vanaf 2024)	Levertransplantatiechirurg, LUMC	Geen	Geen	Geen restricties
Dr. J. Blokzijl (vanaf 2025)	MDL-arts, UMCG	Geen	Geen	Geen restricties

Klankbordgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
J.E. de Haan	Internist-intensivist	Geen	Geen	Geen restricties
Drs. A.T. Timmer	Klinisch geriater in het Tjongerschans Ziekenhuis	Geen	Geen	Geen restricties
Dr. J.M.W. van den Ouweland	Klinisch chemicus Dicoon, locatie Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen	Geen	Geen	Geen restricties
Van den Berg	Lid algemeen bestuur Stichting het Zwarte Gat	Lid cliëntenraad verslavingszorg; Lid werkgroepen Verslavingskunde Nederland; Lid expertcommissie MIND/LpGgz; Cliëntdeskundige bij twee zorgstandaarden, twee werkwijzers/richtlijnen voor alcohol/verslaving en werk en/of leefstijl, etc.	Bij werken aan herstel van verslaving is er baat voor familie vanwege werk aan herstel. Verder zijn de uitkomsten altijd van nut bij naasten (b.v. cliënten die ik vertegenwoordig)	Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

De werkgroep besteedde aandacht aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van patiëntenverenigingen voor de invitational conference, focusgroep en afgevaardigde patiëntenverenigingen in de werkgroep. Het verslag van de invitational conference is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Hersenletsel.nl, de Nederlandse Leverpatienten Vereniging en Stichting het Zwarte Gat en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Levertransplantatie bij alcoholische hepatitis	geen financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling niet breed toepasbaar is (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven.

Werkwijze

Voor meer details over de gebruikte richtlijnmethodologie verwijzen wij u naar de Werkwijze. Relevante informatie voor de ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule is hieronder weergegeven.

Zoekverantwoording

Literature search strategy

Zoekverantwoording

Algemene informatie

Richtlijn: Somatische complicaties van alcoholstoornissen
Uitgangsvraag: UV10 In hoeverre zou vroege levertransplantatie overwogen moeten worden bij patiënten met acute alcohol gerelateerde hepatitis die niet reageren op behandeling met prednisolon?
Database(s): Embase.com, Medline(Ovid)	Datum: 23-02-2024, 24-02-2024, 9-3-2024
Periode: 2000-heden	Talen: nvt
Literatuurspecialist: Eugenie Delvaux
BMI zoekblokken: voor verschillende opdrachten wordt (deels) gebruik gemaakt van de zoekblokken van BMI-Online https://blocks.bmi-online.nl/ Bij gebruikmaking van een volledig zoekblok zal naar de betreffende link op de website worden verwezen.
Toelichting en opmerkingen: In overleg met de adviseur is er alleen gezocht op de term alcoholic hepatitis.

Zoekopbrengst

	EMBASE	OVID/Medline	Ontdubbeld
SRs	80	36	83
RCTs	89	85	85
OBS	407	213	397
Totaal			565

Zoekstrategie

Embase

No.	Query	Results
#13	#5 AND #10	407
#12	#4 AND #7	89
#11	#5 AND #6	80
#10	#8 OR #9	16787004
#9	'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo:ti,ab,kw OR 'sham-control':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom:ti,ab,kw OR 'non-random':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control)):ti,ab,kw) OR ((match NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patient* OR subject* OR participant)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor OR match)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal:ti,ab,kw OR prospective:ti,ab,kw OR retrospective:ti,ab,kw OR observational:ti,ab,kw OR 'cross sectional':ti,ab,kw OR cross?ectional:ti,ab,kw OR multicent:ti,ab,kw OR 'multi-cent':ti,ab,kw OR consecutive:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar:ti,ab,kw OR 'odds ratio':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab)))	14891852
#8	'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti)	8112784
#7	'randomized controlled trial'/exp OR 'randomized controlled trial' OR random:ti,ab OR (((pragmatic OR practical) NEAR/1 'clinical trial'):ti,ab) OR ((('non inferiority' OR noninferiority OR superiority OR equivalence) NEAR/3 trial*):ti,ab) OR rct:ti,ab,kw	2288114
#6	'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly:ti,ab OR 'meta analy':ti,ab OR metanaly:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview)):ti,ab) OR ((systemic NEAR/1 review):ti,ab) OR (((systemati OR literature OR database* OR 'data base') NEAR/10 search):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic) NEAR/3 search):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review):ti,ab) AND (search:ti,ab OR database:ti,ab OR 'data base':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes)):ti) OR ((((critical OR rapid) NEAR/3 (review OR overview* OR synthes)):ab) AND (search:ab OR database:ab OR 'data base':ab)) OR metasynthes:ti,ab OR 'meta synthes':ti,ab	1008574
#5	#4 NOT (('adolescent'/exp OR 'child'/exp OR adolescent:ti,ab,kw OR child:ti,ab,kw OR schoolchild:ti,ab,kw OR infant:ti,ab,kw OR girl:ti,ab,kw OR boy:ti,ab,kw OR teen:ti,ab,kw OR teens:ti,ab,kw OR teenager:ti,ab,kw OR youth:ti,ab,kw OR pediatr:ti,ab,kw OR paediatr:ti,ab,kw OR puber:ti,ab,kw) NOT ('adult'/exp OR 'aged'/exp OR 'middle aged'/exp OR adult:ti,ab,kw OR man:ti,ab,kw OR men:ti,ab,kw OR woman:ti,ab,kw OR women:ti,ab,kw))	942
#4	#3 AND [1-1-2000]/sd NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp)	975
#3	#1 AND #2	2093
#2	'liver transplantation'/exp OR (((liver OR hepatic) NEAR/4 transplant*):ti,ab,kw)	166389
#1	'alcoholic hepatitis'/exp OR ((alcohol* NEAR/3 hepatitis):ti,ab,kw)	11120

Ovid/Medline

#	Searches	Results
12	6 and 9	213
11	6 and 8	85
10	6 and 7	36
9	Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective.tw. or prospective.tw. or consecutive.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/	4717040
8	exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random.ti,ab. or (clinic adj trial).tw. or ((singl or doubl* or treb* or tripl) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo.tw.	2699482
7	meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview)).ti,ab,kf. or (systemic adj1 review).ti,ab,kf. or ((systemati or literature or database* or data-base) adj10 search).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic) adj3 search).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review) and (search or database* or data-base)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review or overview* or synthes)).ti. or (((critical or rapid) adj3 (review or overview* or synthes)) and (search or database* or data-base)).ab. or (metasynthes or meta-synthes*).ti,ab,kf.	731284
6	limit 5 to yr="2000-Current"	705
5	4 not (child* or schoolchild* or infan* or adolescen* or pediatri* or paediatr* or neonat* or boy or boys or boyhood or girl or girls or girlhood or youth or youths or baby or babies or toddler* or childhood or teen or teens or teenager* or newborn* or postneonat* or postnat* or puberty or preschool* or suckling* or picu or nicu or juvenile?).tw.	769
4	3 not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) not (letter/ or comment/ or editorial/)	833
3	1 and 2	916
2	exp Liver Transplantation/ or ((liver or hepatic) adj4 transplant*).ti,ab,kf.	93501
1	exp Hepatitis, Alcoholic/ or (alcohol* adj3 hepatitis).ti,ab,kf.	6470

Richtlijnendatabase

Somatische complicaties van risicovol alcoholgebruik

Somatische complicaties van risicovol alcoholgebruik

Levertransplantatie bij alcoholische hepatitis

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies / Summary of Findings

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Beoordelingsdatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Module

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen