Voeding

Beoordeeld: 01-09-2022

Uitgangsvraag

Wat is de optimale toediening en timing van voeding in termen van energie- en eiwitinname bij patiënten met sepsis?

Aanbeveling

Gebruik algemeen gepubliceerde voedingsrichtlijnen voor patiënten op de IC met betrekking tot eiwitintake en caloriedoelen voor toepassing bij patiënten met sepsis. De voorkeursroute van toediening is enteraal boven parenteraal.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is onduidelijkheid over de rol die adequate voeding speelt in het beloop en herstel van sepsis. Bij het literatuuronderzoek zijn geen studies gevonden in een sepsispopulatie die twee of meer vormen van energie-/eiwitinname met elkaar vergeleken. Hier ligt een kennislacune.

Wel zijn er observationele onderzoeken die het onderwerp belichten. In een studie van Weijs (2014) werd gezien dat er bij algemene IC-patiënten (non-sepsis) een vrijwel lineair verband bestaat tussen hogere eiwitdosis variërend van 0,8 gr/kg lichaamsgewicht per dag tot meer dan 1,2 gr/kg lichaamsgewicht per dag gemeten op dag 4 van IC opname en de ziekenhuissterfte, waarbij een hogere intake geassocieerd is met een beter uitkomst. In de groep patiënten met sepsis in deze studie werd dit effect niet waargenomen. In de retrospectieve PROCASEPT-studie van De Koning (2019), waarbij gegevens van sepsis patiënten met die van non-sepsis patiënten werden vergeleken, werd gezien dat in de vroege fase (eerste 3 tot 4 dagen na IC-opname) een lagere of intermediaire eiwitdosis (0,8 tot 1,2 gr/kg lichaamsgewicht per dag) was geassocieerd met de laagste sterfte op 6-maanden. Echter in de tweede helft van de eerste IC-week was een lage eiwitintake juist geassocieerd met een hogere sterfte. Mogelijk heeft dit fenomeen te maken met timing van eiwitintake. Tenminste 2 studies suggereren een nadelig effect van zeer hoge eiwitintake in de eerste 3 dagen, een effect dat na 3 tot 5 dagen blijkt te verdwijnen (Casaer, 2013; Koekkoek, 2018). Hoewel speculatief, is het mogelijk dat dit effect bij de ernstige inflammatoire respons van sepsis (metabole stress) langer blijft bestaan en daarom pas later een gunstig effect van eiwit op de uitkomst kan worden waargenomen.

De energiebehoefte bij sepsis is lang verondersteld zeer hoog te zijn in de vroege fase en lager na de eerste dagen op de IC. Recentere literatuur ontkracht deze hypothese (Menegueti, 2019). In recente richtlijnen wordt daarom aanbevolen de energiebehoefte regelmatig te bepalen op basis van het gemeten energieverbruik in rust (REE). Indirecte calorimetrie kan worden toegepast om een individueel calorisch doel voor een patiënt te bepalen. Alleen in de eerste 3 tot 4 dagen moet rekening worden gehouden met het feit dat voeding de endogene productie van energie door de katabole respons niet remt, zoals normaal gebruikelijk is. De energie uit voeding komt dus boven op de verhoogde endogene energieproductie (Fraipont, 2013). Als hier geen rekening mee gehouden wordt kan dit leiden tot overvoeding, wat geassocieerd is met een verhoogde kans op morbiditeit en mortaliteit.

De aanbevelingen zijn daarom gebaseerd op bestaande richtlijnen voor de intensive care, zoals de Europese ESPEN richtlijn, de Nederlandse richtlijn Voeding op de IC (in ontwikkeling) en expert opinie. Samengevat wordt aanbevolen door ESPEN om orale voeding te verkiezen boven enterale voeding (sondevoeding), boven parenterale voeding. Voeding dient binnen 48 uur na opname te worden gestart. Er wordt geadviseerd om gedurende de eerste 3 tot 4 dagen een geleidelijk opbouw van de hoeveelheid calorieën en eiwitten te realiseren en de eerste 72 uur na start van de voeding niet meer dan 70% van het uiteindelijke energiedoel te dekken. Als het energiedoel niet behaald wordt met orale of enterale voeding dient op individuele basis tussen dag 3 en 7 na IC-opname (supplementele) parenterale voeding te worden overwogen. Het uiteindelijke eiwitdoel is minimaal 1,3 gram per kg lichaamsgewicht, het uiteindelijke caloriedoel is 100% van het basale energieverbruik wat geschat kan worden aan de hand van formules zoals Harris-Benedict of (bij voorkeur) gemeten met indirecte calorimetrie. In de recente ESPEN richtlijn wordt geen specifieke aanbeveling voor patiënten met sepsis gegeven.

Over de behandeling van patiënten met sepsis op de verpleegafdeling (non-IC) is geen literatuur beschikbaar. Het is aannemelijk dat dezelfde pathofysiologische principes opgaan, maar dat de mate van katabole respons minder zal zijn. Recente literatuur toont aan dat het optimaliseren van voedingsinname van niet-chirurgische patiënten op verpleegafdelingen leidt tot een betere uitkomst. Op dag 30 hadden 232/1015 (23%) patiënten in de interventie groep, een intensief programma met medische voeding om de energie- en eiwitdoelen te behalen, een ongewenste klinische uitkomst versus 272/1031 (27%) in de controlegroep (gecorrigeerde odds ratio (OR) 0,79 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,64 tot 0,97; p=0,023). Op dag 30 waren 73/1015 (7%) van de patiënten in de interventiegroep overleden versus 100/1013 (10%) in de controlegroep (gecorrigeerde OR 0,65 (95% BI 0·47 tot 0,91; p=0·011). Er was geen verschil in bijwerkingen geassocieerd met voeding tussen de interventie- en de controlegroep met respectievelijk 162/1015 (16%) en 145/1013 (14%), gecorrigeerde OR 1,16 (95% BI 0,90 tot 1,51; p=0,26). Deze studie is niet specifiek bij patiënten met sepsis uitgevoerd, maar met 30% medische patiënten met een infectie vormden zij vermoedelijk wel een substantieel onderdeel van de onderzochte populatie (Schuetz, 2019). Aangezien ook afdelingspatiënten spiermassaverlies hebben en klachten die lijken op “ICU-acquired weakness”, is het voor deze groep van afdelingspatiënten met sepsis van groot belang spiermassaverlies te voorkomen door het tijdig aanbieden van medische voeding. De werkgroep adviseert om gedurende de eerste 3 dagen geen specifieke voedingsinterventies te plegen (geen actieve bijvoeding, maar ook geen actieve restricties) maar om normaal voedsel ad libitum aan te bieden. Indien er na drie dagen nog geen of onvoldoende orale intake is, wordt geadviseerd om een diëtist te consulteren en om te starten met drinkvoeding, sondevoeding of parenterale voeding.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers/familie)

De voorkeur van de patiënt voor deze interventies is niet onderzocht en onbekend. Voeding speelt een rol in de uitkomst van IC-patiënten. Het is aannemelijk dat dit ook voor patiënten met sepsis buiten de IC geldt. Voeding is vaak ook een belevingselement van de patiënt, kwaliteit van leven is hiermee direct verbonden. Wanneer orale voeding veilig en mogelijk is mag de wens van patiënt centraal staan. Bij medische voeding is dat minder het geval.

Kosten (middelenbeslag)

Omdat literatuur over de optimale strategie bij sepsis ontbreekt kan geen uitspraak worden gedaan over sepsis specifieke voedingstherapie. De kosten zullen vergelijkbaar zijn met voedingstherapie voor andere IC-patiënten.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De geadviseerde therapie sluit aan bij bestaande richtlijnen en reeds gangbare behandeling op de IC, daarom worden geen problemen verwacht op het gebied van aanvaardbaarheid en implementatie.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

In de literatuur zijn geen studies gevonden die verschillende timing of vormen van energie-/eiwitinname met elkaar vergeleken in een sepsispopulatie. Voor patiënten met sepsis op de IC kunnen bestaande richtlijnen voor de intensive care worden gevolgd, zoals de Europese ESPEN richtlijn en de Nederlandse richtlijn Voeding op de IC (in ontwikkeling tijdens het schrijven van deze richtlijn).

Onderbouwing

Achtergrond

Sepsis gaat vaak gepaard met een verminderde voedselinname, een verhoogde energiestofwisseling en toegenomen spierafbraak (katabolisme). Bij patiënten met sepsis met meer dan 4 falende orgaansystemen kan in de eerste 10 dagen van opname op de intensive care (IC) een kwart van de spiermassa verloren gaan, dit is ongeveer 1 kg per dag. Er is onduidelijkheid over de rol die adequate voeding speelt in het behoud van spiermassa en in het beloop en herstel van sepsis. De belangrijkste actuele punten van discussie zijn de timing van het starten van (bij)voeding of voeding via infuus of maagsonde en de optimale samenstellingstelling van deze voeding (hoeveelheid calorieën en eiwitten per dag). Hierbij wordt een breed spectrum van hypothesen bepleit, variërend van doelbewuste restrictie van calorieën en eiwitten in de eerste ziekteweek tot het agressief matchen van het basale energieverbruik vanaf de eerste ziektedag. Ook is er veel onderzoek gedaan naar specifieke aminozuren en de toevoeging van vitaminen en sporenelementen. Op dit moment wordt de voeding bij patiënten met sepsis met name gebaseerd op richtlijnen en literatuur gebaseerd op gegevens van een bredere IC-populatie (“critical illness”) waarbij doorgaans ook niet-septische IC-patiënten zijn geïncludeerd in de gebruikte studies.

Er zijn beperkte aanwijzingen dat de voedingsstrategie bij septische IC-patiënten qua eiwit- en energiedosis anders zou moeten zijn dan bij niet-septische IC-patiënten (Weijs, De Koning Procasept studie). Pathofysiologisch zou dit kunnen worden verklaard door een langere fase van katabolie, mitochondriele dysfunctie, verhoogde endogene energieproductie en metabole resistentie voor eiwitsynthese in de sepsis populatie. Ook zijn er nog geen voedingsaanbevelingen bekend voor patiënten met sepsis buiten de IC.

Conclusies

GRADE

Wegens het ontbreken van vergelijkende studies die energie-/eiwitinname interventies beschreven in een populatie van patiënten met sepsis, is het onduidelijk of verhoogde energie-/eiwitinname effect heeft op mortaliteit bij patiënten met sepsis.

GRADE

Samenvatting literatuur

Er zijn geen studies gevonden die aan de zoekvraag voldoen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht kon niet worden bepaald wegens het gebrek aan studies in een relevante populatie.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de (on)gunstige effecten van verhoogde energie- of eiwitinname ten opzichte van normale of verminderde energie- of eiwitinname bij patiënten met sepsis?

P: patiënten met sepsis of septische shock;

I: hoge energie-/eiwitinname;

C: lage/normale energie-/eiwitinname;

O: mortaliteit, intensive-careverblijfsduur, ziekenhuisverblijfsduur, kwaliteit van leven, IC-verworven spierzwakte.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte mortaliteit een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat en intensive-careverblijfsduur, ziekenhuisverblijfsduur en kwaliteit van leven voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep definieerde de grens van 3% als een klinisch (patiënt) relevant verschil voor mortaliteit (gebaseerd op de SDD-trial van de Smet, 2009). Voor verblijfsduur op de IC werd 1 dag als klinisch relevant verschil gedefinieerd, voor ziekhuisverblijfsduur 2 dagen. Een verschil van 10% werd als klinisch relevant gedefinieerd voor kwaliteit van leven.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com is op 4 juni 2020 met relevante zoektermen gezocht naar literatuur. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 65 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: studies die twee of meer vormen van energie-/eiwitinname met elkaar vergeleken in een sepsispopulatie of met een subgroepanalyse van een sepsispopulatie. Er is niet uitgebreid naar een algemene IC-populatie gezocht omdat dit onderwerp in een andere richtlijn aan bod zal komen (richtlijn voeding op de IC, bij het schrijven van de huidige module nog in ontwikkeling). Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 5 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst werden vervolgens alle studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording).

Resultaten

Er zijn geen vergelijkende studies gevonden over energie- of eiwitinname in een sepsispopulatie of met een subgroepanalyse van een sepsispopulatie.

Referenties

Casaer MP, Wilmer A, Hermans G, Wouters PJ, Mesotten D, Van den Berghe G. Role of disease and macronutrient dose in the randomized controlled EPaNIC trial: a post hoc analysis. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Feb 1;187(3):247-55. doi: 10.1164/rccm.201206-0999OC. Epub 2012 Nov 29. PMID: 23204255.
de Smet AM, Kluytmans JA, Cooper BS, et al. Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU patients. N Engl J Med. 2009;360(1):20‐31. doi:10.1056/NEJMoa0800394.
de Koning MLY, Koekkoek WACK, Kars JCNH, van Zanten ARH. Association of PROtein and CAloric Intake and Clinical Outcomes in Adult SEPTic and Non-Septic ICU Patients on Prolonged Mechanical Ventilation: The PROCASEPT Retrospective Study. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2020 Mar;44(3):434-443. doi: 10.1002/jpen.1663. Epub 2019 Jun 6. PMID: 31172544; PMCID: PMC7078979.
Fraipont V, Preiser JC. Energy estimation and measurement in critically ill patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2013 Nov;37(6):705-13. doi: 10.1177/0148607113505868. Epub 2013 Oct 10. PMID: 24113283.
Koekkoek WACK, van Setten CHC, Olthof LE, Kars JCNH, van Zanten ARH. Timing of PROTein INtake and clinical outcomes of adult critically ill patients on prolonged mechanical VENTilation: The PROTINVENT retrospective study. Clin Nutr. 2019 Apr;38(2):883-890. doi: 10.1016/j.clnu.2018.02.012. Epub 2018 Feb 17. PMID: 29486907.
Menegueti MG, de Araújo TR, Laus AM, Martins-Filho OA, Basile-Filho A, Auxiliadora-Martins M. Resting Energy Expenditure and Oxygen Consumption in Critically Ill Patients With versus Without Sepsis. Am J Crit Care. 2019 Mar;28(2):136-141. doi: 10.4037/ajcc2019168. PMID: 30824518.
Schuetz P, Fehr R, Baechli V, Geiser M, Deiss M, Gomes F, Kutz A, Tribolet P, Bregenzer T, Braun N, Hoess C, Pavlicek V, Schmid S, Bilz S, Sigrist S, Brändle M, Benz C, Henzen C, Mattmann S, Thomann R, Brand C, Rutishauser J, Aujesky D, Rodondi N, Donzé J, Stanga Z, Mueller B. Individualised nutritional support in medical inpatients at nutritional risk: a randomised clinical trial. Lancet. 2019 Jun 8;393(10188):2312-2321. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32776-4. Epub 2019 Apr 25. PMID: 31030981.
Singer P, Blaser AR, Berger MM, Alhazzani W, Calder PC, Casaer MP, Hiesmayr M, Mayer K, Montejo JC, Pichard C, Preiser JC, van Zanten ARH, Oczkowski S, Szczeklik W, Bischoff SC. ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit. Clin Nutr. 2019 Feb;38(1):48-79. doi: 10.1016/j.clnu.2018.08.037. Epub 2018 Sep 29. PMID: 30348463.
Weijs PJ, Looijaard WG, Beishuizen A, Girbes AR, Oudemans-van Straaten HM. Early high protein intake is associated with low mortality and energy overfeeding with high mortality in non-septic mechanically ventilated critically ill patients. Crit Care. 2014 Dec 14;18(6):701. doi: 10.1186/s13054-014-0701-z. PMID: 25499096; PMCID: PMC4279460.

Evidence tabellen

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Chelkeba, 2017	Wrong population, no sepsis subgroup
Rugeles, 2013	Wrong population, no sepsis subgroup
Rugeles, 2016	Wrong population, no sepsis subgroup
Bendavid, 2019	Wrong population, no sepsis subgroup
Masters, 2008	Wrong population, no sepsis subgroup

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-09-2022

Laatst geautoriseerd : 05-10-2022

Geplande herbeoordeling :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Geautoriseerd door:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
Patiëntenfederatie Nederland
Stichting Family and patient Centered Intensive Care en IC Connect

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld voor sepsis fase 1, de samenstelling van de werkgroep is gewijzigd in 2019 voor de ontwikkeling van sepsis fase II en III, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met sepsis in het ziekenhuis.

Werkgroep

Prof. Dr. A.R.H. van Zanten, internist-intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, NIV (voorzitter)
Dr. C.H.S.B. van den Berg, intensivist-infectioloog, UMC Groningen, NVIC
D. Bolman, patiëntvertegenwoordiger, IC Connect en FCIC
V. Bon, verpleegkundig Specialist spoedeisende hulp, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, te Amsterdam en Ambulanceverpleegkundige bij Ambulance Amsterdam, V&VN-VS
Dr. C.S.C. Bouman, internist-intensivist, Amsterdam UMC, locatie AMC, NIV
Dr. L.P.G Derde, internist-intensivist, Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, NVIC
Drs. M. Hoogendoorn, manager Vakgroep Anesthesiologie & Intensive Care, Isala te Zwolle, V&VN-IC
Dr. W.G. Ista, universitair hoofddocent Sector Verplegingswetenschap afdeling Interne Geneeskunde en universitair hoofddocent Kinder IC, Erasmus MC te Rotterdam, V&VN-IC
Dr. R.W.M.M. Jansen, klinisch geriater, Noordwest ziekenhuisgroep te Alkmaar, NVKG
Dr. H. P. Krepel, nefroloog, Bravis ziekenhuis te Roosendaal en Bergen op Zoom, NIV
Dr. M.C.G. van de Poll, chirurg-intensivist, Maastricht UMC, NVIC
Dr. B. P.C. Ramakers, internist-intensivist, RadboudUMC te Nijmegen, NVIC
Dr. M.J.A. de Regt, internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis te Amsterdam, NIV
Dr. S.U.C. Sankatsing, internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Diakonessenhuis te Utrecht, NIV
Drs. R. Schellaars, intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, NVA
Drs. R.M. Wilting, chirurg-intensivist, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis te Tilburg, NVvH
Dr. J. Sommers, fysiotherapeut en onderzoeker, Amsterdam UMC, locatie AMC, KNGF

Met ondersteuning van

Dr. F. Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. R. Zwarts - van de Putte, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M.S. Ruiter, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
A. van Zanten	lnternist-intensivist, afdeling lntensive Care Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede Medisch Directeur, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede	Onbetaald: Voorzitter Sectie lC NIV Lid Concilium Interne Geneeskunde Lid GIC Lid platform kwaliteit NIV Lid ESPEN richtlijn commissie Voeding volwassen lC patiënten Lid diverse congrescommissies (Nationale Voedingscongres, internationaal Sepsis Symposium Netherlands, Mythen Missers en Maatwerk infectieuze bedreigingen, MasterclasslC Schiermonnikoog) Betaald: Spreker voor voedingsfirma's (niet sepsis gerelateerd): Danone-Nutricia, Abbott, BBraun, Baxter, Fresenius-Kabi, Lyric,Mermaid, Nestle-Novartis. initiator Masterclass Voeding en lC	Participatie als onderzoeker in lC sepsis trials (b.v. KPA-ART 123 trombomoduline & adrenomedulline trial), opbrengsten vloeien naar Stichting lC research en worden niet uitgekeerd aan onderzoekers. Echtgenote heeft een Congres- en Organisatiebureau interactie dat voor vele wetenschappelijke verenigingen congressen organiseert (onder andere sepsis congres).	Belangen zijn besproken, voorzitterschap is akkoord
C. van den Berg	intensivist-infectioloog, UMC Groningen	Geen	Geen	Geen restricties
D. Bolman	vertegenwoordiger FCIC en IC Connect, ervaringsdeskundige	vrijwilliger FCIC en IC Connect (onbetaald) vrijwilliger Nederlandse adoptievoorziening (onbetaald)	Geen	Geen restricties
V. Bon	Verpleegkundig Specialist SEH OLVG Ambulanceverpleegkundige bij Ambulance Amsterdam	instructeur bij opleidingsinstituut spoedeisende geneeskunde in Houten (betaald).	Ik heb meegewerkt aan de Phantasi trial, het prehospitaal toedienen van AB bij sepsis (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01988428).	Geen restricties
C. Bouman	Internist-intensivist Care Volwassenen Amsterdam UMC locatie AMC	Geen	Geen	Geen restricties
L. Derde	Intensivist UMC Utrecht (0,8 fte) Co-lead WP5 PREPARE (0,2 fte)	EU coordinating investigator, voorzitter EU Regionale Management Commissie en lid Internationale Trial Stuur Commissie REMAP-CAP, onder andere gefinancierd via PREPARE (FP7) en RECOVER (H2020) grants Lid NVVM influenza richtlijn Lid ESICM (European Society of Intensive Care Medicine) commissie voor ernstige CAP (community acquired pneumonia) Voorzitter van de Clinical Training Committee (CTC) van ESICM. Lid SSC/ESICM/SCCM COVID-19 guideline committee Voorzitter NVIC taskforce COVID-19	Betrokken bij onderzoek dat door EU wordt gefinancierd: 1. EU coordinating investigator REMAP-CAP: doel is zoeken naar optimale behandeling voor patiënten met community acquired pneumonie op de IC. REMAP-CAP wordt in andere regio's van de wereld ondersteund door andere funding (investigator driven). Diverse medicamenten (tocilizumab, sarilumab, interferon, lopinavir/ritonavir, anakinra) zijn (deels) door de fabrikanten geleverd voor de studie. In de Verenigde Staten wordt één van de domeinen (eritoran, apremilast) ondersteund door de fabrikanten (Eisai, Amgen). De funders, sponsors en fabrikanten hadden geen rol in de opzet van de studie, de analyses, publicaties, of beslissingen die in de trial zijn genomen.	Geen restricties
M. Hoogendoorn	Vakgroep manager Anesthesiologie & Intensive Care, Isala, Zwolle	Managing Director Athena Care B.V. - Research organisatie Vakgroep Anesthesiologie & Intensive Care (betaald) Bestuurslid V&VN-IC (onbetaald) Bestuurslid NICE (onbetaald)"	Geen	Geen restricties
E. Ista	Universitair docent/senior onderzoeker, IC Kinderen, Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam	Universitair Hoofddocent/Senior onderzoeker, Verplegingswetenschap, Interne Geneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam Lid Bestuurscommissie Richtlijnen V&VN, Utrecht (onbetaald) tot 2018 Lid CCMO, discipline verplegingswetenschap (betaald)	Geen	Geen restricties
R. Jansen	Klinisch geriater, Noordwest ziekenhuisgroep, locatie Alkmaar	Onderwijs aan Amstelacademie voor verschillende verpleegkundigen opleidingen (betaald). Onbetaald medeorganisator ouderengeneeskunde congres Maastricht 2.0 in 2018, en 2019. Onbetaald medeorganisator van nieuw congres Cardiovasculaire aandoeningen bij ouderen (CarVascGer) 2020 te Utrecht.	Honoraria van Bayer Nederland, Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo en BMS-Pfizer voor houden lezingen, webTV, et cetera over atriumfibrilleren en gebruik NOAC's en schrijven van bijdrage aan zakboekjes.	Geen restricties
H. Krepel	Nefroloog, Bravis Ziekenhuis Roosendaal/Bergen op Zoom	Geen	Domestico studie (thuisdialyse)	Geen actie
M. van de Poll	Intensivist MUMC+	Lid van richtlijncommissie NVIC Voeding	Investigator-initiated grants van Fresenius Kabi en Nutricia, ZON-MW, KCE	Restricties ten aanzien van het opstellen van aanbevelingen over voeding.
B. Ramakers	Intensivist in het Radboudumc	Voorzitter stichting Venticare (kennisplatform voor medewerkers in de acute zorg): onbetaald	Geen	Geen restricties
M. de Regt	Internist Acute Geneeskunde/infectioloog Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam	Geen	Geen	Geen restricties
S. Sankatsing	Internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Diakonessenhuis Utrecht	Bestuurslid Nederlandse Vereniging van lnternist-lnfectiologen (NVll), onbetaald Lid Commissie Richtlijnen Nederlandse lnternisten Vereniging (NlV), waarvoor vacatiegelden Lid Expertise team behandeling Covid-19 van de Federatie Medisch Specialisten (FMS), onbetaald	Geen	Geen restricties
R. Schellaars	Intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede	Voormalig bestuurslid SIC-NVA	Geen	Geen restricties
R. Wilting	Chirurg-intensivist, afdeling IC Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis Tilburg	Lid GIC (NVvH)	Geen	Geen restricties
J. Sommers	Fysiotherapeut en onderzoeker, Amsterdam UMC, locatie AMC	Cursuscoördinator en docent NPI, scholing IC fysiotherapie (betaald)	Geen	Geen restricties
M. Ruiter	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen restricties
R. Zwarts - van de Putte	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen restricties
F. Willeboordse	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiëntenfocusgroep en afvaardiging van een patiëntvertegenwoordiger in de werkgroepen. Het verslag van de focusgroep (zie bijlage) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan Stichting Family and patient Centered Intensive Care (Stichting FCIC), aan IC Connect, de patiëntenorganisatie voor (voormalig) IC-patiënten en naasten en aan de Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met sepsis. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van Ambulancezorg Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Family and Patient Centered Intensive Care en IC Connect, Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen en Dutch Acute Medicine via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij fase II/III van de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst. Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbo.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.