Pathologie - Moleculaire diagnostiek

Beoordeeld: 30-09-2024

Uitgangsvraag

Wat is de rol van moleculaire diagnostiek bij patiënten met schildklierlaesies?

Aanbeveling

Voer moleculaire diagnostiek uit na overleg in een MDO en mits dit beleid (operatie versus follow-up), dan wel behandelconsequenties (hemi- versus totale thyreoïdectomie) heeft (zie module Pathologie - Cytologie Bethesda III, V en moeilijk beoordeelbare neoplasieën). Tevens kan moleculaire diagnostiek aanvullende informatie geven in de-escalatiestrategieën.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er heeft geen systematisch literatuuronderzoek plaatsgevonden om de samenvattingen van de literatuur inclusief GRADE beoordeling een update te geven. Een update van de literatuur en klinische praktijkervaring wordt hieronder beschreven. Op basis van deze literatuur en ervaring zijn de conclusies herformuleerd.

Schildklier neoplasieën tonen een zogenaamd oligo-gemuteerd genotype met een beperkt aantal tumor “drivers”. Pathogene somatische DNA varianten worden gevonden in genen als BRAF, NRAS, KRAS, HRAS, RET, PTEN, IDH1, GNAS, TP53, TERT, EIF1AX, NF1, NF2, TSC1/2, mTOR en DICER1. Deze zijn soms schildkliertumortype specifiek doch worden veelal gevonden in meerdere schildkliertumortypes. Gen-fusies in schildkliertumoren betreffen de genen RET, NTRK, ALK, PPARG, THADA, GLIS, TERT en BRAF. In de preoperatieve fase kan de morfologische Bethesda classificatie worden aangevuld en eventueel veranderd op basis van moleculaire diagnostiek. Bijvoorbeeld het aantonen van de aanwezigheid van een pathogene BRAF-mutatie leidt tot de diagnose schildkliercarcinoom (Bethesda 6) ongeacht de eerdere Bethesda classificatie. Zie ook de module Pathologie - Cytologie. Overwogen kan worden na overleg in een MDO om bij Bethesda III (na tweede punctie) en Bethesda V laesies moleculaire diagnostiek uit te voeren als dit klinische beleid/behandel consequenties heeft. Dit alles na afweging van eventueel FDG-PET/CT onderzoek bij niet-oncocytaire laesies. De implicaties van het vinden van verschillende DNA-varianten en gen-fusies in de preoperatieve fase kunnen worden gevonden in de literatuur (o.a. Aydemirli, 2021; de Koster, 2023; Schumm, 2023; Yip, 2021). In Bethesda IV niet oncocytaire laesies zullen de vaak gevonden RAS varianten geen onderscheid maken tussen benigne of maligne laesies. Meestal zal dus moleculaire diagnostiek van deze niet-oncocytaire Bethesda IV-laesies geen kosteneffectieve informatie opleveren. In Bethesda III morfologie kan het vinden van specifieke DNA-varianten of gen-fusies wijzen op een “moleculaire” Bethesda IV of Bethesda VI. De classificatie van Bethesda V en verdenking op PTC kan door het vinden van een BRAFV600E variatie of een van de PTC specifieke gen-fusies de diagnose van verdacht voor PTC naar zeker PTC veranderen (moleculair Bethesda VI). In oncocytaire neoplasieën worden relatief weinig DNA-varianten of gen-fusies gevonden en is de consensus dat heel chromosoom verlies een belangrijke “driver” is van de tumor genese. In oncocytaire carcinomen kan dat leiden tot bijna volledig gehaploidiseerde genomen met of zonder opvolgende endo-reduplicatie ofwel genoom verdubbeling. Dit fenomeen kan gemeten worden middels heel genoombrede “single nucleotide polymorfisme” of SNP analyse als aanvulling op standaard DNA/RNA analyse (de Koster, 2023). In het licht van opkomende de-escalatie strategieën kan in het geval van BVI/PTC het moleculair vinden van BRAFV600E + TERT pathogene DNA variaties (of TERT gen-fusie) of een specifieke gen-fusie informatie geven over potentieel agressief gedrag (Schumm, 2023; Yip, 2021). Hetzelfde geldt voor Bethesda IV niet oncocytaire schildklierneoplasieën waarbij NRAS+TERT pathogene variaties worden gevonden.

In de postoperatieve fase is morfologische diagnostiek veelal voldoende. Moleculaire diagnostiek kan echter in moeilijke gevallen de uiteindelijke histologische diagnose versterken. Zo kan er bijvoorbeeld ondersteuning van de diagnose “Non-invasieve folliculaire tumor met papillair-achtige kernen” (NIFTP) worden verkregen in het onderscheid met een omkapselde folliculaire variant van papillair carcinoom. In het onderscheid van folliculair adenoom en minimaal invasief folliculair carcinoom kan het vinden van een dubbel mutatie in RAS en TERT wijzen op een relatief agressieve laesie. In het onderscheid van oncocytair adenoom en oncocytair carcinoom wijst een grote mate van heel chromosoom verlies eerder op het laatste.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Moleculaire diagnostiek kan ervoor zorgen dat de diagnose zekerder wordt. Hierdoor kunnen eventueel operaties worden voorkomen of kan als de diagnose schildkliercarcinoom met zekerheid gesteld kan worden een eventuele tweede operatie voorkomen worden. Ook kan de patiënt beter geïnformeerd kiezen voor een operatie. Of middels shared decision making afzien van een operatie.

Kosten (middelenbeslag)

In een recent doelmatigheidsonderzoek is naar voren gekomen dat het implementeren van moleculaire diagnostiek in de diagnostische fase kosteneffectief is (Aydemirli, 2021). Gezien de kosten die moleculaire diagnostiek met zich meebrengt, heeft het de voorkeur patiënt in een MDO met een level 1 ziekenhuis te bespreken alvorens moleculaire diagnostiek in te zetten.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Moleculaire diagnostiek kan niet in elk ziekenhuis primair uitgevoerd worden, maar gezien het formeren van regionale oncologie netwerken zou het in elk netwerk beschikbaar moeten zijn. Laboratoria moeten aan specifieke eisen voldoen. Daarom is het belangrijk dat moleculaire diagnostiek alleen uitgevoerd level 1 expertisecentra na overleg in een MDO en als er belangrijke behandelconsequenties/ beleidsveranderingen op gebaseerd worden. Het bespreken binnen het MDO is een wijziging t.o.v. van de module uit de richtlijn van 2015.

Rationale van de aanbeveling:

Overweeg moleculaire diagnostiek uit te voeren in specifieke situaties waarbij die beleid- en of behandelconsequenties heeft.

Onderbouwing

Achtergrond

Moleculaire diagnostiek kan zowel in de preoperatieve als in de postoperatieve fase een rol spelen. Enerzijds betreft dit moleculair aanvullen van de Bethesda classificatie en keuze voor geen of wel chirurgisch ingrijpen. Anderzijds kan moleculaire diagnostiek helpen ter ondersteunen van moeilijke histologische diagnostiek. Tevens kan moleculaire diagnostiek informatie geven over “druggable targets” in geval van jodium refractaire ziekte.

Conclusies

no GRADE

…

Gewijzigde conclusie 2022/3 gebaseerd op consensus en update, zie overwegingen:

Het is aangetoond dat moleculair onderzoek een toegevoegde waarde heeft in de diagnostiek. De meeste toegevoegde waarde is aanwezig in de cytologie-groep van Bethesda III en V. Daarbij heeft aanvullend moleculair onderzoek naar de meest voorkomende mutaties een aanvullende waarde (sensitiviteit 38-85%, specificiteit 95-100%). Tevens kan moleculaire diagnostiek aanvullende informatie geven voor beslissingen tot de-escalatiestrategieën.

Sources: Nikiforov 2009 (2), Moses 2010 (13), Ohori 2012 (12), Cantara

2010 (14), Aydemirli 2021, de Koster (2023), Schumm (2023).

no GRADE

…

Gewijzigde conclusie 2022/3 gebaseerd op consensus en update, zie overwegingen:

Het is aangetoond dat de BRAFV600E variatie en genfusies in ALK, NRTK, RET en BRAF specifiek zijn voor (varianten) van het papillair schildkliercarcinoom. TERT promoter variaties en TERT genfusies (m.n. in combinatie met andere DNA-varianten) gelden als “danger signals” voor evt maligniteit. Heel veel andere genvariaties of genfusies kunnen ook voorkomen in benigne schildklierlaesies.

Sources: Nikifirov 2011 (15), Ferraz 2011 (3), Rossi 2012 (4), Aydemirli 2021

Zoeken en selecteren

Tijdens de richtlijnherziening in 2022/3 is er geen nieuwe systematische search uitgevoerd voor deze uitgangsvraag, omdat andere modules hoger zijn geprioriteerd. Gezien de ontwikkelingen in het veld heeft de werkgroep besloten om de voormalig samenvatting van de literatuur te laten vervallen. In de overwegingen vindt u een reflectie op de literatuur met medenemen van nieuwe artikelen uit 2015 – 2023. Daarnaast is het belangrijk dat er ook consensus is bereikt op basis van praktijkervaring.

Referenties

1 - Govender D, Chatty R. Gene of the month: BRAF. J Clin Pathol 2012;11:986-988
2 - Nikiforov YE, Steward DL, Robinson-Smith TM et al. Molecular testing for mutations in improving the fine-needle aspiration diagnosis of thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2009;6:2092-2098.
3 - Ferraz C, Eszlinger M, Paschke, R. Current state and future perspective of molecular diagnosis of fine-needleaspiration biopsy of thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2011; 7: 2016-2026
4 - Rossi ED, Martini M, Capodimonti S et al. BRAF (V600E) mutation analysis on liquid-based cytology-processed aspiration biopsies predicts bilaterality and lymph node involvement in papillary thyroid microcarcinoma. Cancer cytopathol 2012; doi: 10.1002/cncy.21258. [Epub ahead of print].
5 - Alexander E.K. Kennedy GC, Baloch ZW et al. Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology NEJM 2012. 367;305-315
6 - Alexander E.K., Schorr M, Klopper J et al. Multicenter Clinical experience with the Afirma Gene expression classifier. J Clin Endocrinol Metab. E-pub. DOI 10.1210. 2014
7 - Bullock M, O'Neill C, Chou A et al. Utilization of a MAB for BRAF(V600E) detection in papillary thyroid carcinoma. Endocr relat Cancer 2012;19:779-784
8 - Silver CE, Owen RP, Rodrigo JP et al. Aggressive variants of papillary thyroid carcinoma. Head Neck 2011; 33;1052- 1059.
9 - Gupta S, Ajise O, Dultz L et al. Follicular variant of papillary thyroid cancer: encapsulated, nonencapsulated, and diffuse: distinct biologic and clinical entities. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2012; 138: 227-233
10 - Eloy C, Santos J, Soares P et al. The preeminence of growth pattern and invasiveness and the limited influence of BRAF and RAS mutations in the occurrence of papillary thyroid carcinoma lymph node metastases. Virchows Arch 2011; 459:265-276
11 - Sobrinho-Simões M, Eloy C, Vinagre J et al. Molecular pathology of thyroid tumors: diagnostic and prognostic relevance. Int J Surg Pathol. 2010;18:209S-212S.
12 - Ohori NP, Singhal R, Nikiforova MN et al. BRAF mutation detection in indeterminate thyroid cytology specimens: Underlying cytologic, molecular, and pathologic characteristics of papillary thyroid carcinoma. Cancer Cytopathol 2013 Apr;121(4):197-205. doi: 10.1002/cncy.21229. Epub 2012 Aug 7.
13 - Moses W, Weng J, Sansano I et al. Molecular testing for somatic mutations improves the accuracy of thyroid fine- needle aspiration biopsy. World J Surg 2010;11:2589-2594.
14 - Cantara S, Capezzone M, Capuano S et al. Impact of proto-oncogene mutation detection in cytological specimens from thyroid nodules improves the diagnostic accuracy of cytology.J Clin Endocrinol Metab 2010 ;3:1365-1369
15 - Nikiforov YE, Ohori NP, Hodak SP et al. Impact of mutational testing on the diagnosis and management of patiënts with cytologically indeterminate thyroid nodules: a prospective analysis of 1056 samples. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 3390-3397.
Aydemirli MD, Snel M, van Wezel T, Ruano D, Obbink CMH, van den Hout WB, Schepers A, Morreau H. Yield and costs of molecular diagnostics on thyroid cytology slides in the Netherlands, adapting the Bethesda classification. Endocrinol Diabetes Metab. 2021 Oct;4(4):e00293. doi: 10.1002/edm2.293. Epub 2021 Sep 2. PMID: 34505415; PMCID: PMC8502216.
de Koster EJ, Corver WE, de Geus-Oei LF, Oyen WJG, Ruano D, Schepers A, Snel M, van Wezel T, Vriens D, Morreau H. A clinically applicable molecular classification of oncocytic cell thyroid nodules. Endocr Relat Cancer. 2023 Aug 3;30(9):e230047. doi: 10.1530/ERC-23-0047. PMID: 37399519; PMCID: PMC10448578.
de Koster EJ, de Geus-Oei LF, Dekkers OM, van Engen-van Grunsven I, Hamming J, Corssmit EPM, Morreau H, Schepers A, Smit J, Oyen WJG, Vriens D. Diagnostic Utility of Molecular and Imaging Biomarkers in Cytological Indeterminate Thyroid Nodules. Endocr Rev. 2018 Apr 1;39(2):154-191. doi: 10.1210/er.2017-00133. PMID: 29300866.
Schumm MA, Shu ML, Hughes EG, Nikiforov YE, Nikiforova MN, Wald AI, Lechner MG, Tseng CH, Sajed DP, Wu JX, Yeh MW, Livhits MJ. Prognostic Value of Preoperative Molecular Testing and Implications for Initial Surgical Management in Thyroid Nodules Harboring Suspected (Bethesda V) or Known (Bethesda VI) Papillary Thyroid Cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2023 Aug 1;149(8):735-742. doi: 10.1001/jamaoto.2023.1494. PMID: 37382944; PMCID: PMC10311424.
Yip L, Gooding WE, Nikitski A, Wald AI, Carty SE, Karslioglu-French E, Seethala RR, Zandberg DP, Ferris RL, Nikiforova MN, Nikiforov YE. Risk assessment for distant metastasis in differentiated thyroid cancer using molecular profiling: A matched case-control study. Cancer. 2021 Jun 1;127(11):1779-1787. doi: 10.1002/cncr.33421. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33539547; PMCID: PMC8113082.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-09-2024

Laatst geautoriseerd : 30-09-2024

Geplande herbeoordeling : 30-09-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Schildklier Organisatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (verdenking op) schildkliercarcinoom).

Expertisegroep

Prof. dr. R.T. Netea-Maier (voorzitter), internist-endocrinoloog, werkzaam in Radboud Universitair Medische Centrum, NIV.
Prof dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, werkzaam in Erasmus Universitair Medisch Centrum, NIV.
Dr. A.N.A. van der Horst-van der Schrivers, internist-endocrinoloog/specialist ouderengeneeskunde i.o., werkzaam bij SOON, Maastricht University.
Dr. G.S. Bleumink, internist-endocrinoloog, werkzaam in Rijnstate, NIV.
Dr. B. Havekes, internist-endocrinoloog, werkzaam in Maastricht Universitair Medisch Centrum Plus, NIV.
Drs. K.E. Broekman, internist-oncoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV.
Dr. W. Zandee, internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV.
Dr. M. Snel, internist-endocrinoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NIV.
Dr. K.M.A. Dreijerink, internist-endocrinoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medische Centra, NIV.
Dr. J.P. de Boer, internist-oncoloog, werkzaam in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, NIV.
Dr. G.A.P. Nieuwenhuijzen, chirurg, werkzaam in Catharina Ziekenhuis, NVvH.
Dr. T.M. van Ginhoven, chirurg, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVvH.
Prof dr. J. Morreau, patholoog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NVVP.
Dr. M. de Ridder, radiotherapeut, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVRO.
Drs. H. Ahmad, radioloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVvR.
Dr. ir. J.J.G. Hillebrand, klinische chemicus, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVKC.
Prof. Dr. F.A. Verburg, nucleair geneeskundige, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVNG.
Dr. B. de Keizer, nucleair geneeskundige, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVNG.
Mw. M. Porrey, patiëntvertegenwoordiger, NFK/ Schildklierorganisatie Nederland.

Klankbordgroep

Mw. E. Schrama, patiëntvertegenwoordiger, Schildklier Organisatie Nederland.
Mw. C.C. van Zweeden- van Leeuwen, diëtist, Reinier de Graaf Ziekenhuis, Nederlandse Vereniging van Diëtisten.

Met ondersteuning van

Drs. L. Niesink-Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
MSc. F.A. Pepping, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf mei 2024).
Dr. J. Tra, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Expertiselid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Prof. dr. R.T. Netea-Maier (voorzitter)	internist-endocrinoloog, werkzaam in Radboud Universitair Medische Centrum	"Bestuurlid Dutch Thyroid Cancer Group (vicevoorzitter) (onbetaald) Bestuurlid Dutch Thyroid Research Foundation (penningmeester) (onbetaald) Voorzitter Radboudumc Expertisecenter Schildkliercarcinoom en vertegenwoordiger van dit center in de ERN Rare Cancers en EndoERN (onbetaald). Associate Editor European Journal Endocrinology (onbetaald)"		Geen deelname adviesraden vanaf de start van de ontwikkeling van de richtlijn (vanaf start raamwerk).
Dr. W.E. Visser	internist-endocrinoloog, werkzaam in Erasmus Universitair Medisch Centrum	-	-	Geen
Dr. A.N.A. van der Horst-van der Schrivers	Internist-endocrinoloog/specialist ouderengeneeskunde i.o,	-	-	Geen
Dr. G.S. Bleumink	internist-endocrinoloog, werkzaam in Rijnstate	-	-	Geen
Dr. B. Havekes	Internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Maastricht	-	KWF subsidie E-Nose, hoofdaanvrager is Prof. dr. Nicole Bouvy (schildklierchirurg)	Geen
Drs. K.E. Broekman	Internist-oncoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen	-	Lokale PI Libretto-531 studie	Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3
Dr. W. Zandee	internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen	-	Adviesraad Lilly (selpercatinib), uitbetaald aan onderzoeksrekening UMCG	Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3
Dr. M. Snel	Internist-endocrinoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum	Secretaris van de Dutch Thyroid Cancer Group	-	Geen
Dr. K.M.A. Dreijerink	internist-endocrinoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum	-	Advisory Board, Lilly, betaald, mbt selpercatinib als behandeling bij gemetastaseerd gedifferentieerd en medullair schildkliercarcinoom	Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3
Dr. J.P. de Boer,	Internist-oncoloog, werkzaam in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis	Advisory Board MSD Head and neck cancer	-	Geen
Dr. G.A.P. Nieuwenhuijzen,	Nieuwenhuijzen, chirurg, werkzaam in Catharina Ziekenhuis	-	-	Geen
Dr. T.M. van Ginhoven	chirurg, werkzaam in Erasmus Medische Centrum	- Voorzitter regionale SchildklierNetwerk (onbetaald) - Secretaris Werkgroep Endocriene chirurgie NVVH (onbetaald) - Penningmeester Dutch Thyroid Study Group (onbetaald) - bestuurslid Dutch Hypo/hyper parathyroid Study Group (onbetaald)	-	Geen
Prof dr. J. Morreau	patholoog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum	Adviseur Genome Scan BV Leiden	-	Geen
Dr. M. de Ridder	radiotherapeut, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht	Lid algemeen bestuur NWHHT - onbetaald Lid bestuur UWHHT - onbetaald	-	Geen
Drs. H. Ahmad	radioloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum	-	-	Geen
Dr. ir. J.J.G. Hillebrand	klinische chemicus, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum	trekker NVE commissie harmoniseren functietesten, tijdelijk betaald via SKMS gelden	-	Geen
Prof. Dr. F.A. Verburg	nucleair geneeskundige, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum	Algemeen directeur Cyclotron Rotterdam B.V. ; gedetacheerd vanuit Erasmus MC; management; 0,2 FTE, betaald"	Adviseur: GE healthcare (honoraria betaald aan werkgever) Spreker: AstraZenica (honoraria betaald aan werkgever), Sanofi (honoraria betaald aan werkgever. Slechts onderzoek als projectleider aangegeven KWF/Alpe d'Huzes: TFB PET/CT bij schildkliercarcinoom FDA: radionuclide beeldvorming Daniel den Hoedstichting
Dr. B. de Keizer	nucleair geneeskundige, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht	-	- Sentinel node imaging bij mondholte ca -FDG PET voor lymfeklierstadiering bij patiënten met klinisch negatieve hals -TFB PET voor schildklierkanker beeldvorming KIKA -MFBG PET-CT voor neuroblastoma beeldvorming HANART FONDS -Al op FDG PET- CT voor voorspellen van respons op immuun therapie bij patiënten met gemetastaseerd niercelkanker	Geen
Mw. M. Porrey	patiëntvertegenwoordiger	-	-	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van patiëntvertegenwoordigers voor de invitational conference en deelname in de expertisegroep. Het verslag van de invitational conference is besproken in de expertisegroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module pathologie – moleculaire diagnostiek	Geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de expertisegroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met (verdenking op) goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IKNL, NAPA, DTCG, NVD, NVNG, NVVP, NVvR, NVRO, SON, NIV via een invitational conference. Een beknopt verslag hiervan is opgenomen onder bijlage.

De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen tijdens de invitational conference.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg (zoals centralisatie) worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.