Voor patiënten met een intermediair of hoog risico schildkliercarcinoom beschrijven wij hier de chirurgische strategie. De daar aan gekoppelde adjuvante behandeling met radioactief jodium wordt beschreven in module Jodiumbehandeling. Voor de behandeling van lymfekliermetastasen is de tekst uit de vorige richtlijn overgenomen en waar nodig aangepast en/of aangevuld met nieuwe inzichten. Het betreft hier de behandeling van lymfekliermetastasen ontdekt bij de primaire diagnosestelling, dus synchrone lymfekliermetastasen. Voor regionale lymfekliermetastasen die ontdekt worden na de initiële behandeling van de tumor (de metachrone metastasen en/of lokale recidieven) verwijzen wij naar module Behandeling recidief en metastasen op afstand.

Deze conclusies zijn protocollair onveranderd t.o.v. 2015 aangezien er geen nieuwe systematische literatuur search heeft plaatsgevonden:

Incidentie

Het papillaire schildkliercarcinoom metastaseert zeer frequent naar de regionale lymfeklierstations. De incidentie van metastasen ligt tussen de 30 en 90% (gemiddeld 60%). (1) Niet-palpabele metastasen komen voor tussen de 20 en 88% [Patron, 2012 (2)]. De verschillen in gerapporteerde incidentie berusten zeer waarschijnlijk op verschillen in patiëntenpopulatie, uitgebreidheid van verrichte lymfeklierdissectie en histopathologische bewerking. Bilaterale metastasen zijn aanwezig bij circa 40% van de patiënten met halskliermetastasen. (3) De incidentie van palpabele metastasen is 20-30%. Mannelijke en jongere patiënten, tumoren met uitbreiding buiten de schildklier of infiltratieve groeiwijze (geen kapsel), multifocale en grotere tumoren hebben een hogere kans op lymfekliermetastasen. (1) (4) (5) (6) (7) (8) (9)

De kans op lymfekliermetastasen is veel groter bij papillaire carcinomen dan bij folliculaire carcinomen. Bij folliculaire carcinomen en ligt de incidentie van halskliermetastasen veel lager (10-15%), terwijl hematogene metastasen hier meer frequent zijn. (6) (10) (11) Hoewel is aangetoond dat de lymfdrainage verschilt tussen de boven- en onderpool van de schildklier, is nooit duidelijk aangetoond dat het metastaseringspatroon verschilt tussen tumoren in de verschillende lokalisaties. Veruit de meest frequente lokalisatie is level VI (Halslevels, zie Aanverwant), de paratracheale en prelaryngeale klieren. Vrijwel alle patiënten met halskliermetastasen hebben aangedane klieren in level VI. Halskliermetastasen in de jugulaire keten komen voornamelijk voor in levels III en IV, doch wanneer er palpabele klieren in de hals aanwezig zijn, zijn lymfeklieren in andere levels, tot boven de nervus accessorius frequent ook aangedaan [Park, 2012 (12)]. In level IV liggen de metastasen frequent diep van de a.carotis. Bilaterale halskliermetastasen zijn frequent wanneer de tumor over de mediaanlijn heen groeit. (7) (13) (14) (15) (16)

Overleving

In tegenstelling tot andere hoofd-halscarcinomen, hebben halskliermetastasen bij papillaire schildkliercarcinomen in de meeste studies bij multivariate analyse een beperkte of geen prognostische waarde voor de overleving. (17) (18) (19) (20) De kans op een locoregionaal recidief neemt echter wel toe bij aanwezigheid van lymfekliermetastasen en een locoregionaal recidief verhoogt de kans op hematogene metastasen [Patron 2012, Mercante 2009 (2) (21)]. Met name patiënten met klieren lateraal in de hals, in het mediastinum, met metastasen in meerdere levels of grotere metastasen hebben een risico van meer dan 20% op een locoregionaal recidief [Randolph, 2012 (22)] (5) Het betreft hier echter steeds retrospectieve studies. Bij een aantal subgroepen blijkt de prognose wel slechter bij aanwezigheid van halskliermetastasen. Zo is de prognose bij patiënten ouder dan 45 jaar slechter wanneer macroscopisch lymfekliermetastasen aanwezig zijn. (17) Hoewel locoregionale ziekte slechts zelden de oorzaak van overlijden is, hebben patiënten met locoregionale recidieven meer kans op hematogene metastasen die de overleving wel ongunstig beïnvloeden. [Nixon, 2011 (23)] (18) (24) Vanwege de uitstekende prognose en goede behandelbaarheid van lokale en regionale recidieven propageren sommige auteurs een zo beperkt mogelijke operatie of zelfs een afwachtend beleid bij bepaalde subgroepen [Hassanain 2010, Ito 2010, Barney 2011 (25) (26) (27)].

Bij folliculaire carcinomen is de prognostische betekenis van halskliermetastasen ook niet helemaal duidelijk, doch in de meeste studies wordt het wel gezien als een prognostische ongunstige parameter. (10) (11) (28)

Diagnostiek en behandeling van de klinisch en radiologisch negatieve hals

Indien zowel bij palpatie als bij echografie van de hals geen lymfekliermetastasen zijn vastgesteld spreekt men van een klinisch negatieve hals en zal geen aanvullende lymfeklierdissectie noodzakelijk zijn. Echter in enkele centra wereldwijd kiest met in hun strategie wel voor een profylactische halsklierdissectie. Het voordeel van een profylactische behandeling is dat de potentieel aanwezige metastasen worden verwijderd en er een nauwkeurig histopathologisch onderzoek kan plaatsvinden ter risicoclassificatie. Een ander voordeel is het potentieel voorkomen van een heroperatie in het centrale compartiment met grotere kans op complicaties en inoperabele laesies wanneer later een uitgebreidere ingreep in hetzelfde gebied moet plaatsvinden. (29) (30) Nadelen van deze strategie zijn de toegenomen morbiditeit ten gevolge van de grotere kans op complicaties en hierbij hogere kosten.

In level VI zou men peroperatief de klieren kunnen palperen en uitsluitend een dissectie uit te voeren bij suspecte bevindingen [Cisco, 2012 (38)]. Dit is mede ingegeven door het feit dat echografie voor de centrale hals weinig sensitief is en met name bilaterale centrale halsklier dissectie de kans op permanente hypoparathyreoïdie vergroot [Moreno, 2012, Giodano, 2012, Hwang, 2011 (33) (39) (40)]. Hoewel een electieve centrale lymfeklierdissectie de kans vergroot op biochemische genezing en de kans op een recidief verkleint, is nooit aangetoond dat dit invloed heeft op de uiteindelijke overleving [Lang, 2012, Hyun, 2012, Wong, 2011 (41) (42) (43)].

Wanneer er veel risicofactoren aanwezig zijn voor occulte laterale metastasen, wordt door sommige auteurs zelfs aangeraden een profylactische laterale halsklierdissectie te verrichten [Patron, 2011, Baek, 2010, Machens, 2009 (35) (36) (37)]. In deze gevallen is naast dissectie van level VI ook een laterale selectieve halsklierdissectie van levels IIa, III, IV en Vb de meest logische behandeling. Dit gaat echter ook gepaard met een verhoogde morbiditeit.

De voordelen van profylactische halsklierdissecties in de klinisch negatieve hals moeten goed tegen de nadelen worden afgewogen.

Wada toonde in een retrospectieve studie aan dat de kans op een locoregionaal recidief niet afneemt bij een electieve halsklierdissectie. (31) Ook is nooit aangetoond dat electieve chirurgische behandeling een overlevingsvoordeel oplevert boven een afwachtend beleid. Bij positieve echografische bevindingen daalde de ziekte-specifieke 10- jaars overleving van 98,3 naar 66,9%. Deze hoge ziektespecifieke overleving bij de klinisch negatieve hals o.b.v. negatieve echografische bevindingen (bij meer dan 63% van de patiënten) bevestigt dat een profylactische halsklierdissectie nauwelijks overlevingsvoordeel op zal leveren.

De oorzaak hiervoor ligt zeer waarschijnlijk in de hoge effectiviteit van 131I therapie voor kleine, klinisch niet manifeste halskliermetastasen en de mogelijkheid om klinisch manifeste halskliermetastasen in een later stadium effectief te behandelen. Het is niet bekend tot welke grootte kliermetastasen door 131I vernietigd kunnen worden, doch in circa 91% van de patiënten met aanwijzingen voor metastasen op de postablatie scan wordt een curatie met radioactief jodium verkregen [Creach, 2010 (34)].

Beeldvorming: echografie, CT, MRI, FDG-PET

Door de opkomst van beeldvormende technieken is het mogelijk de hals nauwkeuriger te stageren. Er zijn geen prospectieve vergelijkende radiologische studies beschikbaar waarin meerdere modaliteiten met elkaar worden vergeleken. Voor schildkliercarcinomen is echter aangetoond dat, tijdens de follow-up, de diagnostiek van de hals middels echografie, eventueel aangevuld met echo-geleide aspiratie cytologie, de meest betrouwbare techniek is. (45) Halskliermetastasen kunnen hiermee in een vroeg stadium worden opgespoord. Verschillende auteurs toonden aan dat echografie sensitiever en specifieker is dan palpatie in de pre-operatieve setting (46) [Hwang, 2011, Roh, 2009 (40) (47)]. De betrouwbaarheid van de echografie van de hals is sterk afhankelijk van de ervaring van de echografist. Het echografisch criterium voor een metastase is niet helemaal duidelijk. Over het algemeen worden klieren die rond zijn, geen duidelijke hilus tonen, verdikkingen/onregelmatigheden in de cortex hebben, verkalkingen/cysten tonen of vergroot zijn (minimale diameter groter dan 8-10 mm) als suspect beschouwd. (46) Kouvaraki vond dat de sensitiviteit voor het aantonen van halskliermetastasen lateraal veel groter is dan voor metastasen centraal in de hals (77% versus 52%) en bij 39% van de patiënten werden metastasen gedetecteerd die invloed hadden op de behandeling. Indien mogelijk heeft een echogeleide cytologische punctie de voorkeur omdat hiermee een metastase met grotere zekerheid aangetoond dan wel uitgesloten kan worden. Hoewel lymfekliermetastasen ook op een CT of MRI zichtbaar zijn, en zelfs een vrij karakteristiek beeld kunnen geven (cystes, verkalkingen) gaat de voorkeur uit naar echografie. Bovendien wordt er bij de CT veelal een jodium houdend contrastmiddel gebruikt hetgeen eventuele 131I therapie bemoeilijkt. De echografie lijkt ook meer betrouwbaar dan 131I scintigrafie. (48) Persisterende halskliermetastasen na totale thyreoïdectomie en 131I kunnen op de post-therapie echografie van de hals worden gedetecteerd. Behandeling in deze latere fase heeft zeer waarschijnlijk geen negatieve invloed op de prognose. (49) (50) Omdat paratracheale metastasen moeilijker detecteerbaar zijn en vaak klein zijn, wordt een ipsilaterale paratracheale dissectie als stageringsingreep aanbevolen (153) [Hwang, 2011 (40)]. Hierbij dient de morbiditeit (hypoparathyroidie, nervus recurrens laesie) te worden afgewogen t.o.v het voordeel (betere stagering, mogelijk minder kans op een inoperabel recidief ter plaatse). Er zijn geen vergelijkende studies die hebben aangetoond dat het risico op een paratracheaal recidief afneemt bij een paratracheale lymfeklierdissectie. Vanwege de mogelijke morbiditeit is peroperatieve palpatie een veelgebruikte stageringstechniek. Indien er bij peroperatieve palpatie verdachte klieren worden gepalpeerd, kunnen met behulp van vriescoupe onderzoek metastasen eenvoudig worden aangetoond of uitgesloten. Indien metastasen worden aangetoond is een paratracheale dissectie geïndiceerd. Deze dient alle klieren tussen de carotis en de trachea en anterieur van de trachea, tot het niveau van de arteria anonyma te omvatten. Heroperaties in deze regio zijn veel moeilijker en hebben een hoger risico op hypoparathyroidie en nervus recurrens uitval.

FDG-PET/CT voor initiële stadiering papillair schildkliercarcinoom

Een studie heeft in 26 patiënten met klassiek papillair schildkliercarcinoom FDG-PET/CT vergeleken met echo en diagnostische CT met contrast voor de initiële evaluatie van de lymfeklieren. De resultaten werden vergeleken met de bevindingen bij histologie (alle patiënten ondergingen een thyreoidectomie met lymfeklierdissectie. Zij lieten zien dat er geen meerwaarde was van FDG-PET/CT [Jeong, 2006].

FDG-PET/CT bij oncocytair folliculair schildkliercarcinoom

Het oncocytair folliculair of oxyfiel schildkliercarcinoom (voorheen Hürthlecelcarcinoom genoemd), is een entiteit die in de literatuur en ook in de dagelijkse praktijk veel wordt gebruikt, maar die histologisch niet goed is gedefinieerd en niet voorkomt in de WHO-classificatie, en dus waarschijnlijk een wat heterogene groep vertegenwoordigt. Hoewel dus niet goed afgebakend van het gewone folliculaire schildkliercarcinoom lijkt het voor de praktijk wel relevant deze subgroep te onderscheiden. Hoewel het oncocytair carcinoom meestal tot de goed gedifferentieerde schildkliercarcinomen wordt gerekend is het beloop agressiever en de prognose slechter in vergelijking met gewoon folliculair en klassiek papillair schildkliercarcinoom. Meestal is er geen of weinig jodidestapeling, maar naar analogie van de slecht gedifferentieerde schildkliercarcinomen wel hoge FDG-stapeling. In de grootste gepubliceerde case-serie werd bij 44 patiënten met een oncocytair carcinoom en ofwel verhoogd Tg ofwel verdachte bevindingen bij lichamelijk onderzoek/echo/ CT een FDG-PET/CT gemaakt. De gouden standaard was follow-up. Deze studie illustreerde dat de tumordeposities een zeer hoge mate van FDG-stapeling hadden (mediane SUVmax in laesies >2cm was 26, en de hoogste gemeten waarde was zelfs 65). In deze serie was de sensitiviteit van FDG-PET/CT 96% (95%CI: 80-100%) en de specificiteit 95% (95%CI: 76%-100%). Er was een fout-positieve scan ten gevolge van infectie, en 1 fout negatieve scan. Bij de

fout-negatieve scan was daarentegen de 131I scan wel positief hetgeen biologisch plausibel is. In 5 van de 11 patiënten met zowel een positieve CT als 18F-FDG-PET vond de PET additionele lokalisaties. En de PET-scan classificeerde 3 patiënten met positieve CT-bevindingen als (terecht) negatief [Pryma, 54]. Een andere studie beschreef een serie van 17 patiënten met verdenking recidief/persisterende ziekte en combineerde deze data

met andere gepubliceerde series in een meta-analyse van 35 patiënten. Zij beschreven (op patiëntniveau) 23 terecht positieven bij 2 fout-negatieven (sensitiviteit 92%), 8 terecht negatieven bij 2 fout-positieven (specificiteit 80%) [Plotkin, 55]. Lowe beschrijft een serie van 12 patiënten met afwijkingen op echo/CT die met PET werden geanalyseerd en beschrijft intense activiteitstapeling in de meeste lokalisaties, resulterend in een sensitiviteit van 92%. Bij de helft van de scans leverde PET additionele informatie over de uitgebreidheid van de ziekte die leidde tot een verandering van de behandeling van de patiënt [Lowe, 56]. Hoewel er dus maar beperkte data zijn lijkt op basis van de zeer hoge SUV-waarden FDG-PET/CT een zeer sensitieve techniek voor de detectie van lokalisaties van het oncocytair carcinoom.

Behandeling van klinisch manifeste halskliermetastasen

De voorkeursbehandeling van palpabele of bij beeldvormend onderzoek aangetoonde halskliermetastasen is chirurgie. De mogelijke behandelingen zijn ‘lymph-node picking', een gemodificeerd radicale halsklierdissectie of een selectieve halsklierdissectie. Bij ‘lymph node picking' worden uitsluitend de palpabele metastasen via een beperkte incisie verwijderd. Bij een gemodificeerd radicale halsklierdissectie worden alle klieren uit levels I t/m V en level VI en-bloc verwijderd waarbij de musculus sternocleidomastoideus en/of de nervus accessorius en/of de vena jugularis en eventueel plexus cervicalis takken worden gespaard. Bij een selectieve halsklierdissectie worden één of meer levels niet uitgeruimd en worden voornoemde structuren gespaard. (57) Bij schildkliercarcinomen wordt meestal gekozen om level I, IIb en Va niet te opereren [Khafif, 2012, Ferris, 2012 (58) (59)]. Het voordeel van deze selectieve halsklierdissecties is dat de morbiditeit minder is.

Bovendien is deze behandeling bij goed gedifferentieerde schildkliercarcinomen zeer effectief. (14) (16) (60) (61) [Turanli, 2007 (62)].

Bij ‘lymph node picking' worden uitsluitend de macroscopisch aangedane lymfeklieren verwijderd en treden frequenter recidieven op. Hoewel deze vaak goed behandelbaar zijn, betekent het een grotere belasting voor de patiënt en heeft een operatie in een eerder geopereerd gebied een hoger risico op beschadiging van andere structuren. (4) Dit geldt zeker voor de paratracheale klieren. In de literatuur zijn er in de meeste retrospectieve studies aanwijzingen dat een halsklierdissectie effectiever is dan ‘lymph node picking', (63) (64) [Davidson, 2008 (65)] doch een enkele auteur bevestigt dit niet. (66) Een radicale halsklierdissectie (met medenemen van de vena jugularis interna, musculus sternocleidomastoideus en nervus accessorius) is uitsluitend geïndiceerd bij invasie van deze structuren.

Schildwachtklierbiopsie

Er is in de literatuur een aantal artikelen verschenen die de ‘sentinel node biopsy' of schildwachtklierbiopsie beschrijven bij het gedifferentieerde schildkliercarcinoom. De schildwachtklier is de eerste lymfeklier, waar de afvloed van lymfe naar toegaat uit

een bepaald gebied van het lichaam, in dit geval de schildkliertumor. Indien deze klier wordt verwijderd en onderzocht kunnen eventuele metastasen worden aangetoond. De nog onbeantwoorde vraag is of bij een tumorpositieve schildwachtklier ook een completerende dissectie moet worden verricht. De techniek is uitvoerbaar met blauwe kleurstof en/of radioactief materiaal en hierbij kan in de meeste studies adequaat de schildwachtklier worden geïdentificeerd (60-100%). De sensitiviteit is vrij matig (67-88%) en de specificiteit (in alle series 100%) is hoog en er zijn weinig tot geen complicaties gemeld van de ingreep. Het nut van de schildwachtklierprocedure is echter in geen enkele studie aangetoond. Er is slechts aangetoond dat met deze techniek (micro)metastasen in de lymfeklieren kunnen worden opgespoord, maar er is niet gekeken naar het effect van deze diagnostiek op behandeling, locoregionale controle of overleving. (67) (68) (69) (70) (71) (72) (73) (74) (75) (76) (77) (78) [Lee, 2011, Cunningham, 2010 (79) (80)]

Tijdens de richtlijnherziening in 2022/3 is er geen nieuwe systematische search uitgevoerd voor deze uitgangsvraag, omdat andere modules hoger zijn geprioriteerd. In de overwegingen vindt u een reflectie op de literatuur met medenemen van nieuwe artikelen uit 2015 – 2023. Daarnaast is het belangrijk dat er ook consensus is bereikt op basis van praktijkervaring.