Fosfodi-esterase-4 (PDE4)-remmers

Beoordeeld: 01-02-2024

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van PDE4-remmers bij patiënten met artritis psoriatica?

Aanbeveling

Overweeg bij patiënten een PDE4-remmer indien sprake is van een mild ziektebeeld (bijvoorbeeld betrokkenheid van slechts enkele gewrichten, lagere ziekteactiviteit in samengestelde scores en/of beperkte huidbetrokkenheid) en onvoldoende respons op ten minste één csDMARD en bij wie noch een bDMARD noch een JAK-remmer geschikt is.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De samenvatting van de literatuur werd overgenomen uit de review (Kerschbaumer, 2020) die de EULAR-richtlijn (Gossec, 2020) informeerde. In de overwegingen ten aanzien van de effectiviteit en veiligheid is gebruik gemaakt van de tekst uit de EULAR-richtlijn (Gossec, 2020) alsmede van aanvullende literatuur (o.a. de GRAPPA-richtlijn). Een verandering in de aanbeveling ten opzichte van de EULAR-richtlijn uit 2015 is de toevoeging van tsDMARDs als behandeloptie (Gossec, 2015).

EULAR-richtlijn:

De taskforce van de EULAR-richtlijn is van mening dat de PDE4-remmer ‘apremilast’ van meerwaarde is bij de behandeling van patiënten met een milde ziekteactiviteit of patiënten bij wie andere middelen gecontra-indiceerd zijn, zoals patiënten met chronische infecties. Een milde ziekteactiviteit kan worden gedefinieerd als betrokkenheid van slechts enkele gewrichten (bijvoorbeeld vier of minder), lagere ziekteactiviteit in samengestelde scores en/of beperkte huidbetrokkenheid.

De reden om apremilast voor te schrijven bij patiënten met een milde ziekteactiviteit, is dat het behalen van enkele uitkomstmaten, zoals ACR70, zelden voorkomt in klinische onderzoeken met apremilast en soms niet verschillen van placebo (Edwards, 2016; Wells, 2018; Nash, 2018; Kavanaugh, 2015). Bovendien ontbreken radiografische gegevens in deze studies. Om deze redenen is apremilast mogelijk niet geschikt voor patiënten met slechte prognostische factoren en in het bijzonder met een verhoogd risico op het ontwikkelen van radiologische schade.

De mate van overeenstemming bij het opstellen van deze aanbeveling was lager dan voor de andere aanbevelingen. Dit wijst op uiteenlopende meningen van deskundigen over de plaats van apremilast.

Naast deze EULAR-richtlijn is er nog een andere internationale richtlijn (GRAPPA) die de medicamenteuze behandeling van PsA beschrijft (Coates, 2022). PDE4-remmers worden aanbevolen (‘strong recommendation”) bij artritis, enthesitis en dactylitis bij PsA en voorwaardelijk aanbevolen (“conditional recommendation”) bij artritis na gebruik van bDMARD. In de GRAPPA aanbevelingen worden PDE4-remmers niet aanbevolen (“conditional recommendation against”) bij axiale betrokkenheid.

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn module loopt er een RCT met apremilast bij oligoarticulaire aandoeningen (NCT03747939, ClinicalTrials.gov). Meer informatie over het verantwoord gebruik van apremilast wordt binnenkort beschreven in de herziene NVR-richtlijn ‘biological en targeted synthetic DMARDs’.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Gezien de wat verminderde effectiviteit t.o.v. bDMARDs dient een goede afweging samen met de patiënt gemaakt te worden indien patiënt in aanmerking komt voor een PDE4-remmer.

Kosten (middelenbeslag)

Gezien de relatief hoge kosten van apremilast en de plaatsbepaling bij milde ziekte dient gebruik van apremilast zorgvuldig te worden afgewogen tegen bestaande alternatieve behandelingen.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

PDE4-remmers kunnen sinds diverse jaren door de reumatoloog worden voorgeschreven als behandeling van PsA. De werkgroep denkt dat er momenteel geen barrières zijn voor de implementatie van deze aanbeveling: de poliklinische patiëntenzorg van de reumatologie is reeds ingericht om patiënten te begeleiden tijdens de behandeling met orale PDE4-remmers.

Rationale van de aanbeveling:

Gezien het in klinische trials weinig frequent behalen van stringentere uitkomsten zoals ACR 70 en het ontbreken van data over remming of voorkomen van gewrichtsschade lijkt een PDE4-remmer minder geschikt voor ernstiger verlopende PsA.

Onderbouwing

Achtergrond

Apremilast is een selectieve remmer van fosfodi-esterase-4(PDE4) die ook onder de targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug (tsDMARDS) valt en in Nederland geregistreerd is voor de behandeling van plaque psoriasis, mondzweren bij de ziekte van Behçet en artritis psoriatica. Het remt fosfodi-esterase-4 (PDE4) in inflammatoire cellen waardoor een downregulatie van de inflammatoire respons optreedt met een afname in inflammatoire cytokinen zoals TNF-alfa, IL-23 en IL-17.

Vanwege de aparte plaats in de farmacologische behandeling van PsA wordt apremilast afzonderlijk besproken.

Hieronder volgt de literatuursamenvatting in het Engels ten behoeve van internationale bruikbaarheid. Dit is een werkdocument waarin de Engelse literatuursamenvatting tussen de Nederlandse inleiding, overwegingen en aanbevelingen staat. Bij publicatie van deze richtlijn wordt de literatuursamenvatting in een aparte bijlage weergegeven.

Conclusies

No GRADE

No GRADE conclusion could be drawn.

No source.

Samenvatting literatuur

Description of studies

In total 56 publications were included (Kerschbaumer, 2020; 33 articles on efficacy and 23 on safety), studying different therapeutic compounds in (mostly) csDMARD-naïve patients. Detailed information about important study and population characteristics are shown in the supplementary file of the publication (Kerschbaumer, 2020). Most RCTs were regarded to have low risk of bias (RoB), while unclear RoB was most commonly due to insufficient reporting on random sequence generation. Studies with an open-label design (n=3) or long-term follow-up studies (n=13) were considered to have high RoB. Detailed RoB results are shown in the supplementary file of the publication (Kerschbaumer, 2020). In the current summary of literature only the publication which studied PDE4 inhibitors were included (n=5).

Results

In accordance with Kerschbaumer (2020), results are described for efficacy and safety outcomes.

Efficacy

Evidence regarding the clinical efficacy of phosphodiesterase-4 (PDE4) inhibition using apremilast (APR) in csDMARD-IR patients was confirmed in two RCTs (one low RoB, one unclear RoB; Cutolo, 2016; Edwards, 2016).

Furthermore, APR was effective in reducing signs and symptoms of PsA in patients who were csDMARD-naïve (PALACE-4, low RoB; Wells, 2018) or bDMARD-naïve (ACTIVE), but the overall response rates were relatively low (Nash, 2018).

Detailed results are summarised in Table 3 and online supplementary tables S3.1-S3.2 (Kerschbaumer, 2020).

Safety

No new safety signals were observed in studies investigating APR, with nausea and diarrhoea more commonly occurring in treatment groups as compared with placebo (Cutolo, 2016; Edwards, 2016; Wells, 2018; Nash, 2018; Kavanaugh, 2015). In ACTIVE two patients treated with APR experienced an adverse event of depression during the placebo-controlled period and another two during the extension APR-exposure period (Nash, 2018).

Level of evidence of the literature

Outcomes were only descripted narratively, and the level of evidence was not evaluated. Therefore, no GRADE conclusion could be drawn.

Zoeken en selecteren

To answer the clinical question the 2019 update of the European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) guideline for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies was adapted (Gossec, 2020). In this module we refer to a systematic review that informed the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis (Kerschbaumer, 2020). The PICO stated in the systematic review of (Kerschbaumer, 2020) is stated below.

What are the benefits/harms of treatment with Apremilast vs. control therapy in adults with PsA?

P: population	Adult Patients with PsA
I: intervention	PDE-4: Apremilast
C: comparator	Placebo, bDMARD, (another) csDMARD, tsDMARDs, NSAIDs, glucocorticoids, combination therapy, none for safety studies (if population-based incidence rates are reported)
O: outcome	ACR 20/50/70 responses DAPSA / DAPSA remission and low disease activity Minimum disease activity/ very low disease activity EULAR responses (EULAR good or moderate response; EULAR moderate response) Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC) Psoriasis Arthritis Impact of Disease Questionnaire (PSAID) PASI 75, PASI 90, PASI 100 Structural damage: PsA modified Sharp van der Heijde score Serious adverse events (number and rate) Withdrawals due to AEs Serious infections Tuberculosis Malignancies (lymphoma, non-melanoma skin-cancer, melanoma, solid tumors, other haematological malignancies, unspecified) Skin exacerbation Major Adverse Cardiac Events (MACE) Demyelinating disease Herpes zoster Venous thromboembolic events Gastrointestinal adverse events / toxicities, including IBD Depression Suicide attempt / suicide

Relevant outcome measures

De guideline development group did not consider critical nor important outcome measures.

Search and select (Methods)

The databases Medline, Embase and the Cochrane CENTRAL databases were searched with relevant search terms from 1 January 2015 and 21 December 2018. Studies were selected based on the following criteria:

Participants: adult (≥18 years) PsA patients classified according to the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR) or Moll and Wright criteria. Eligible patients were naïve patients for csDMARDs or insufficient responders (IR) to NSAIDs who were eligible for csDMARD treatment; csDMARD-IR patients; bDMARD-IR patients; and csDMARD+bDMARD IR mixed populations;

Study design: randomized controlled trials (blinded RCTs or open-label trials), cohort and case–control studies.

Results

A total of 5528 records were identified by Kerschbaumer (2020) in the systematic search. 181 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 125 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and 56 studies were included in the analysis to inform the EULAR recommendations. In this module 5 studies were included in the analysis of the literature as these studies studied PDE4. Important study characteristics and risk of bias tables are shown in the supplementary file of the publication (Kerschbaumer, 2020).

Referenties

Coates LC, Corp N, van der Windt DA, O'Sullivan D, Soriano ER, Kavanaugh A. GRAPPA Treatment Recommendations: 2021 Update. J Rheumatol. 2022 Jun;49(6 Suppl 1):52-54. doi: 10.3899/jrheum.211331. Epub 2022 Mar 15. PMID: 35293339.
Cutolo M, Myerson GE, Fleischmann RM, Lioté F, Díaz-González F, Van den Bosch F, Marzo-Ortega H, Feist E, Shah K, Hu C, Stevens RM, Poder A. A Phase III, Randomized, Controlled Trial of Apremilast in Patients with Psoriatic Arthritis: Results of the PALACE 2 Trial. J Rheumatol. 2016 Sep;43(9):1724-34. doi: 10.3899/jrheum.151376. Epub 2016 Jul 15. PMID: 27422893.
Edwards CJ, Blanco FJ, Crowley J, Birbara CA, Jaworski J, Aelion J, Stevens RM, Vessey A, Zhan X, Bird P. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis and current skin involvement: a phase III, randomised, controlled trial (PALACE 3). Ann Rheum Dis. 2016 Jun;75(6):1065-73. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207963. Epub 2016 Jan 20. PMID: 26792812; PMCID: PMC4893110.
Gossec L, Baraliakos X, Kerschbaumer A, de Wit M, McInnes I, Dougados M, Primdahl J, McGonagle DG, Aletaha D, Balanescu A, Balint PV, Bertheussen H, Boehncke WH, Burmester GR, Canete JD, Damjanov NS, Kragstrup TW, Kvien TK, Landewé RBM, Lories RJU, Marzo-Ortega H, Poddubnyy D, Rodrigues Manica SA, Schett G, Veale DJ, Van den Bosch FE, van der Heijde D, Smolen JS. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):700-712. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217159. PMID: 32434812; PMCID: PMC7286048.
Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, de Wit M, Cutolo M, Dougados M, Emery P, Landewé R, Oliver S, Aletaha D, Betteridge N, Braun J, Burmester G, Cañete JD, Damjanov N, FitzGerald O, Haglund E, Helliwell P, Kvien TK, Lories R, Luger T, Maccarone M, Marzo-Ortega H, McGonagle D, McInnes IB, Olivieri I, Pavelka K, Schett G, Sieper J, van den Bosch F, Veale DJ, Wollenhaupt J, Zink A, van der Heijde D. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis. 2016 Mar;75(3):499-510. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208337. Epub 2015 Dec 7. PMID: 26644232.
Kavanaugh A, Mease PJ, Gomez-Reino JJ, Adebajo AO, Wollenhaupt J, Gladman DD, Hochfeld M, Teng LL, Schett G, Lespessailles E, Hall S. Longterm (52-week) results of a phase III randomized, controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis. J Rheumatol. 2015 Mar;42(3):479-88. doi: 10.3899/jrheum.140647. Epub 2015 Jan 15. PMID: 25593233.
Kerschbaumer A, Smolen JS, Dougados M, de Wit M, Primdahl J, McInnes I, van der Heijde D, Baraliakos X, Falzon L, Gossec L. Pharmacological treatment of psoriatic arthritis: af systematic literature research for the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):778-786. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217163. Epub 2020 May 7. PMID: 32381564.
Nash P, Ohson K, Walsh J, Delev N, Nguyen D, Teng L, Gómez-Reino JJ, Aelion JA; ACTIVE investigators. Early and sustained efficacy with apremilast monotherapy in biological-naïve patients with psoriatic arthritis: a phase IIIB, randomised controlled trial (ACTIVE). Ann Rheum Dis. 2018 May;77(5):690-698. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211568. Epub 2018 Jan 17. PMID: 29343507; PMCID: PMC5909747.
Wells AF, Edwards CJ, Kivitz AJ, Bird P, Nguyen D, Paris M, Teng L, Aelion JA. Apremilast monotherapy in DMARD-naive psoriatic arthritis patients: results of the randomized, placebo-controlled PALACE 4 trial. Rheumatology (Oxford). 2018 Jul 1;57(7):1253-1263. doi: 10.1093/rheumatology/key032. PMID: 29635379; PMCID: PMC6014136.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-02-2024

Laatst geautoriseerd : 01-02-2024

Geplande herbeoordeling : 01-02-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met artritis psoriatica (PsA).

Werkgroep

Dr. E.A.M. Mahler (voorzitter), reumatoloog-epidemioloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
Mw. J. van der Aa, patiëntvertegenwoordiger, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.
Drs. E.W.F. Blaas, verpleegkundig specialist, Universitair Medisch Centrum Utrecht, V&VN.
Prof Dr. B. van den Bemt, apotheker/klinisch farmacoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek/Radboudumc, NVZA.
Dr. F. van Gaalen, reumatoloog, werkzaam in Leiden Universitair Medisch Centrum, NVR.
Dr. M. Kok, reumatoloog, werkzaam in Maasstadziekenhuis, NVR.
Dr. E. Leijten, reumatoloog, werkzaam in Sint Maartenskliniek, NVR.
Drs. W. Uijtendaal, AIOS reumatologie, werkzaam in Medisch Spectrum Twente, NVR.
Dr. M. Vis, reumatoloog, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVR.
Drs. S.L. Wanders, AIOS dermatologie, werkzaam in Maastricht Universitair Medisch Centrum, NVDV.

Klankbordgroep

Drs. M.O Hoogeveen, arts-onderzoeker, NVDV
Drs. P.M. Pennings, beleidsmedewerker Patiëntenparticipatie en Communicatie, Nationale Vereniging ReumaZorg Nederland.

Met ondersteuning van

Dr. C.L. Overman, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Dr. E. Mahler, voorzitter van de werkgroep	Reumatoloog	Geen	Heeft consulting fees en/of speaking fees en/of honoraria ontvangen van Celgene, Eli Lilly, Novartis, Pfizer	Geen restricties; geen advieswerk gedurende de ontwikkeling van de richtlijn
Dr. F. van Gaalen	Reumatoloog	Geen	Bestuurslid en penningmeester van ASAS. Extern gefinancierd onderzoek door ASAS CLASSIC ASAS GRAPPA AXIS	Geen restricties
Dr. E. Leijten	Reumatoloog	Geen	Betrokken geweest als onderdeel van het onderzoeksteam in het UMC Utrecht bij de TOFA-PREDICT studie (mede gefinancierd door Pfizer en Health-Holland). Zelf geen projectleidersrol.	Geen restricties
Dr. M. Vis	Reumatoloog	Geen	Advisoryboard: Janssen, UCB, ABBVIE Sprekersfee: Lilly, Novartis, Pfizer	Geen restricties; geen advieswerk gedurende de ontwikkeling van de richtlijn
Dr. M. Kok	Reumatoloog	Voorzitter DQiRMD (Dutch Quality institute for Rheumatological and Musculoskeletal Diseases)	Lezing en advies: novartis, Janssen, UCB, Pfizer, Abbvie, Galapagos zie ook transparantieregister. Extern gefinancierd onderzoek "Joint Descicion Support: bevorderen samen beslissen middels dashboard (ZiN) Joint Skin: onderzoek naar het ontstaan van artritis psoriatica (Novartis heeft het ziekenhuis gefinancierd) M15: fase 3 trial met upadacitinib bij artritis psoriatica"	Geen restricties; geen advieswerk gedurende de ontwikkeling van de richtlijn
Drs. W. Uijtendaal	AIOS reumatologie	Geen	Geen	Geen restricties
Drs. S.L. Wanders	AIOS dermatologie	Geen	Geen	Geen restricties
Prof Dr. B. van den Bemt	Apotheker/klinisch farmacoloog	Geen	Heeft consulting fees en/of speaking fees en/of honoraria ontvangen van Eli Lilly, Novartis, UCB, Amgen	Geen restricties
Drs. E. W.F. Blaas	Verpleegkundig specialist	Geen	Geen	Geen restricties
Mw. J. van der Aa	Patiëntvertegenwoordiger	GIDZ (Geriatrie In De Ziekenhuizen) vrijwilliger in Sint Maartenskliniek Ubbergen.	Geen	Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van de patiëntenvereniging in de werkgroep. De opzet van de module Organisatie van Zorg is in samenspraak met de patiëntenorganisatie opgezet. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan verschillende patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module ziekteactiviteit en monitoring	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module NSAIDs	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module glucocorticoïden	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module csDMARDs	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module bDMARDs	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module JAK-remmers	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module PDE4-remmers	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module afbouwen DMARDs	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Module organisatie van Zorg	Geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010). Bij deze richtlijn is er sprake van een versnelde adaptatie van een internationale richtlijn naar de Nederlandse praktijk. Daarvoor zijn de stappen gevolgd conform het advies “Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk” (RK-17.07.07, bijlage bij adviesrapport ‘Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk. Opgesteld door de adviescommissie richtlijnen, en vastgesteld op 27 juni 2017).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

In het kader van een versnelde adaptatie is een knelpuntenanalyse niet uitgevoerd.

De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de internationale richtlijnmodule (European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR), 2019) op noodzaak tot update.

Uitkomstmaten

Relevante uitkomstmaten werden overgenomen zoals geformuleerd in de internationale richtlijn.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Search and select’. Deze beschrijving en beoordeling zijn overgenomen van de internationale EULAR-richtlijn en waar nodig aangevuld met nieuwe studies die geselecteerd zijn bij het updaten van desbetreffende richtlijnmodules. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Richtlijnendatabase

Medicamenteuze behandeling van artritis psoriatica