Terug naar zoekresultaten

MASLD/MASH

Volgen
Initiatief: NVMDL Aantal modules: 9
Bijlagen
Download richtlijn

Cardiovasculair Risicomanagement

Beoordeeld: 19-03-2024

Uitgangsvraag

Gezien het verhoogde risico op hart- en vaatziekten bij patiënten met MASLD: in hoeverre kunnen statines veilig en effectief worden voorgeschreven bij patiënten met MASLD?

Aanbeveling

Behandel patiënten met MASLD en cardiovasculaire risicofactoren volgens de richtlijn CVRM, waarbij ook statines veilig voorgeschreven kunnen worden.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

In totaal zijn vijf studies gevonden die de veiligheid van statines (versus het niet gebruiken van statines) bij patiënten met MASLD hebben onderzocht. Van deze studies hebben er drie (twee retrospectieve cohortstudies, één RCT) indirect gekeken naar de aanwezigheid van leverenzymstoornissen bij statine versus niet-statine gebruikers, waarbij baseline en follow-up serum concentraties ALAT en ASAT werden gemeten. De twee overige studies (één retrospectieve cohortstudie en één RCT) hebben gekeken naar mortaliteit bij statine versus niet-statine gebruikers.

 

Voor de uitkomstmaten niet-fatale beroerte, niet-fataal hartinfarct, ziekenhuisopname wegens hartfalen en kwaliteit van leven zijn geen studies gevonden. De bewijskracht van de resultaten wordt gelimiteerd door veelal retrospectieve designs en door indirecte uitkomsten aan de hand van de baseline en follow-up serum leverenzymen concentraties. Hierdoor is de bewijskracht voor de cruciale uitkomstmaat medicijn-geïnduceerde leverbeschadiging (hepatotoxiciteit) zeer laag. Ook voor de cruciale uitkomstmaat algehele mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit is de bewijskracht zeer laag, vanwege mogelijk gemiste data met betrekking tot overlijden en onzekere resultaten. De algehele bewijskracht is dan ook zeer laag. 

 

Het is bekend dat statines kunnen leiden tot leverenzymstoornissen. Zorgverleners zijn over het algemeen dan ook terughoudend met het voorschrijven van statines voor patiënten met een chronische leverziekte vanwege het risico op hepatotoxiciteit, aangezien statines door de lever worden gemetaboliseerd door CYP450  iso-enzymen. In 1-2% van de gevallen zorgen statines voor een significante stijging van de ALAT-waardes (3x ULN). Dit treedt over het algemeen op in het eerste jaar na het starten met een statine, is dosis-afhankelijk en herstelt over het algemeen spontaan, zowel bij het continueren van de statine als na het stoppen ervan. Het optreden van leverenzymstoornissen bij gebruik van statines in de praktijk blijkt dan ook mee te vallen (Chalasani, 2005; Hoofnagle, 2012; Pastori, 2022).

 

Verder suggereert preklinisch en klinisch onderzoek dat statines vetstapeling in de lever in het kader van MASLD, ontsteking en fibrose juist kan verminderen (Ayada, 2023; Ekstedt, 2007; Kargiotis, 2015; Pastori, 2022). De meeste data zijn afkomstig uit observationele en kleine prospectieve studies waarbij gebruik gemaakt wordt van biochemie (leverenzymen), steatose/fibrose scores en beeldvorming. Ook hebben kleine studies relevante histologische verbeteringen van MASLD laten zien bij behandeling met statine. Deze potentiële therapeutische effecten van statines op MASLD zullen bevestigd moeten worden in grotere prospectieve placebo-gecontroleerde studies.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

MASLD komt vaak voor in combinatie met andere cardiovasculaire risicofactoren zoals dislipidemie, hypertensie, en DM2. In het kader van cardiovasculair risicomanagement is er voor sommige categorieën patiënten met MASLD een indicatie voor een statine ter reductie van dislipidemie en daarmee preventie van hart- en vaatziekten en hieraan gerelateerde mortaliteit. Mogelijke nadelen voor de patiënt zijn het aantal in te nemen medicijnen en de mogelijke bijwerkingen die beschreven zijn bij het gebruik van een statine (zoals spierpijn). Verder moeten er meerdere patiënten behandeld worden om één cardiovasculaire complicatie te voorkomen.  De voor- en nadelen zullen daarom met de patiënt besproken dienen te worden om tot een juiste afweging te komen of het wenselijk is om behandeling met een statine te starten.

 

Kosten (middelenbeslag)

Statines (generiek) hebben over het algemeen een lage prijs, vanaf enkele eurocenten per tablet. Kosten zullen dan ook niet zozeer een overweging zijn voor het voorschrijven van statines.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Er is literatuur beschikbaar over de veiligheid van het voorschrijven van statines bij patiënten met MASLD. Ten aanzien van veiligheid van statines bij een chronische leverziekte zou meer informatie gegeven moeten worden aan zorgverleners. Statines worden mogelijk onvoldoende voorgeschreven bij patiënten met MASLD die daarvoor volgens de bestaande richtlijn CVRM wel een indicatie hebben (Blais, 2016; Ng, 2022). Zoals eerder beschreven is er vanuit veiligheid en kosten geen reden om patiënten met MASLD een statine te onthouden. Kennisoverdracht is belangrijk om indicatie en veiligheid van statines bij patiënten met MASLD onder de aandacht te brengen. Therapietrouw kan negatief beïnvloed worden door mogelijke bijwerkingen, het dagelijks innemen van medicatie en een niet direct zichtbaar individueel voordeel.  

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Dislipidemie is een klinisch relevant probleem bij patiënten met MASLD aangezien MASLD een verhoogd risico geeft op atherosclerotische hart- en vaatziekten, naast de risicofactoren van zowel MASLD als atherosclerotische hart- en vaatziekten, met name DM2. De meeste patiënten met MASLD overlijden niet aan complicaties van deze leverziekte maar aan hart- en vaatziekten, hoewel dit overlijdenspercentage ten gevolge van atherosclerotische hart- en vaatziekten bij patiënten met MASLD niet hoger ligt dan in de algemene bevolking (Lazo, 2011). Er zijn richtlijnen gestoeld op extensief bewijs die aanduiden dat statines een belangrijke rol hebben in cardiovasculair risicomanagement bij patiënten met DM2, dislipidemie, hypertensie en obesitas. Aangezien deze risicofactoren geassocieerd zijn met MASLD, zou men op individuele basis moeten overwegen om patiënten met MASLD met een statine te behandelen. Hoewel er hepatotoxiciteit is beschreven bij gebruik van statines, is de ervaring dat dit niet frequent voorkomt, slechts beperkte transaminasestijging geeft en van tijdelijke aard is, zowel bij continueren of staken van de statine. Op basis van de literatuuranalyse zijn we onzeker over het effect van statines op het optreden van leverenzymstoornissen. Daarom zijn er vanuit veiligheidsoverwegingen geen redenen om patiënten met een chronische leverziekte op basis van MASLD een statine te onthouden. Er zijn daarnaast biochemische en histologische aanwijzingen dat statines een positief effect kunnen hebben op MASLD.

Onderbouwing

Patiënten met MASLD hebben een verhoogd risico op het krijgen van DM2 en hart- en vaatziekten. De klassieke cardiovasculaire risicofactoren zijn hypertensie, diabetes mellitus (type 2, vooral bij obesitas), dislipidemie en roken. Patiënten met MASLD hebben vaker atherogene dislipidemie. In het kader van behandeling van dislipidemie kunnen statines voorgeschreven worden. Statines zijn cholesterolverlagende medicijnen die ingrijpen op de synthese van cholesterol door de HMG-CoA reductase te remmen. Het is de vraag of statines veilig voorgeschreven kunnen worden bij MASLD in verband met beschreven hepatotoxiciteit. Een extra argument voor het voorschrijven van statines bij MASLD en verhoogd cardiovasculair risico zijn de aanwijzingen in de literatuur voor een positief effect van statines op biochemie (leverenzymen) en histologie bij MASLD (Ayada, 2023).

Drug-induced livery injury

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of statin treatment on drug-induced liver injury (in terms of levels of ALAT and ASAT) compared with no statin treatment or placebo in adult patients with MASLD.

 

Source: Ekstedt, 2021; Nelson, 2009; Domech, 2021

 

All-cause mortality

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of statin treatment on all-cause mortality compared with no statin treatment in adult patients with MASLD.

 

Source: Shahab, 2018; Ng, 2022

 

Cardiovascular mortality

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of statin treatment on cardiovascular mortality compared with no statin treatment in adult patients with MASLD.

 

Source: Shahab, 2018; Ng, 2022

 

Non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, hospitalization due to heart failure and quality of life

No GRADE

No evidence was found regarding the effect of statin treatment on non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, hospitalization due to heart failure and quality of life compared to placebo/no treatment in adult patients with MASLD.

 

Source: none

Description of studies

Ekstedt (2007) performed a retrospective cohort study in Sweden to evaluate the hepatic histology in patients with biopsy-proven MASLD with elevated liver enzymes that use statins, in comparison to non-statin users. Data from two Swedish hospitals to which patients with elevated liver enzymes were referred, was used for re-evaluation. Of the 68 patients included in the study, 25% (n = 17) were statin users, while 75% (n = 51) were non-statin users. The type, duration, and dose of statin use was not reported. Follow-up time ranged between 10.3 to 16.3 years. Study groups did not differ with respect to mean age (±SD) (I: 48.7±9.1) vs. C: 46.3±11.8)), proportion of males (I: 71% vs. C: 71%) or proportion of patients with hypertension (I: 88% vs. C: 72%). However, compared to non-statin users, statin users were more often diabetic (I: 88% vs. C: 43%). Study outcomes include follow-up serum levels of alanine amino transferase (ALAT) and aspartate aminotransferase (ASAT).

 

Nelson (2009) performed a double-blind, randomized placebo-controlled trial in the United States to assess the utility of statin therapy in biopsy-proven patients with MASH and hyperlipidemia. A total of 16 patients was included in the trial, of which ten patients were allocated to the intervention group (40 mg simvastatin once daily) and six patients were allocated to the control group (placebo). Patients were followed for twelve months. Study groups did not differ with respect to mean age (I: 52.5±13 vs. C: 52.6±8.6)) or proportion of males (I: 70% vs. C: 66%). However, compared to the control group, patients in the intervention group were more often diabetic (I: 60% vs. C: 16%) and had more often hypertension (I: 60% vs. C: 33%). Study outcomes include follow-up serum levels of ALAT and ASAT.

 

Shahab (2018) performed a retrospective cohort study in the United States to examine whether the use of lipid-lowering agents (LLAs) can affect mortality in patients with MASLD. A subgroup analysis was performed for statin users. A total of 2566 patients with MASLD (diagnosed via ultrasound images) was included in the study of which 1.4% (n = 35) were statin users, 3.2% (n = 81) were users of other LLAs and 95.4% (n = 2450) were patients without the use of any type of LLA. This last group will be further referred to as non-statin users. The type, duration, and dose of statin was not reported. For this literature review, the group of users of LLAs other than statins are not included. Mean follow-up time was 225 months. Statin users had on average a higher mean age (56.9 (SEM: 2.31) vs. 47.2 (SEM: 0.59)), and larger part of the group was male (65% vs. 52%), had diabetes (37% vs. 14%) or hypertension (48% vs. 34%), compared to non-statin users. It is unclear to what extent other medication was used in both study groups. Besides, it is unclear whether other LLAs were used in the group of statin users. Study outcomes include overall mortality and cardiovascular mortality.

 

Domech (2021) performed a double-blind randomized controlled trial in Cuba to investigate the efficacy and safety of abexol (mixture of beeswax alcohols) and atorvastatin in patients with MASLD. A total of 92 patients with MASLD (diagnosed via ultrasound images) were included in the trial, divided amongst four study groups (Table 1). The groups receiving abexol (with or without atorvastatin) are not further considered in the current literature analysis. The atorvastatin group will be further referred to as the intervention group. Patients were followed for 24 weeks. Study groups did not differ with respect to mean age (I: 50±11 vs. C: 52±7), proportion of diabetic patients (I: 26% vs. C: 30%) or proportion patients with hypertension (I: 70% vs. C: 65%). However, the proportion of males was larger in the intervention group (I: 57% vs. C: 48%). Study outcomes include follow-up serum levels of ALAT and ASAT.

 

Table 1. Study groups of Domech (2020) with received interventions.

Study arm

Intervention

Abexol-group1

Abexol 50 mg, twice daily

Placebo-atorvastatin, twice daily

Diet + exercise

Atorvastatin-group

Atorvastatin 10 mg, twice daily

Placebo-abexol, twice daily

Diet + exercise

Combined therapy1

Abexol 50 mg, twice daily

Atorvastatin 10 mg, twice daily

Diet + exercise

Control group

Placebo-atorvastatin, twice daily

Placebo-abexol, twice daily

Diet + exercise

1Not further considered in the current literature analysis.

 

Ng (2022) performed a retrospective cohort study in the United States to evaluate the effect of statin treatment on mortality in patients with MASLD. The study included a total of 12539 patients with MASLD (diagnosed via ultrasound images) of which the data was retrieved from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Of these patients, 22% were statin users (n = 2810) and 78% were non-statin users (n = 9728). The type, duration, and dose of statin use was not reported. Mean follow-up time was approximately 190 months (based on data from the reported survival plot). Compared to non-statin users, statin users had on average a higher median age (IQR) (64 (57 to 73) vs. 49 (36 to 63) years), and larger part of the group was male (50% vs. 43%), had diabetes (49% vs. 19%) and/or hypertension (88% vs. 56%). It is unclear to what extent other medication, specifically with respect to cardiovascular disease management, was used. Study outcomes included long-term all-cause mortality, cardiovascular mortality, and cancer-related mortality.

 

Results

Drug-induced liver injury

None of the studies reported on the outcome measure drug-induced liver injury. However, three of the included studies reported follow-up levels of the liver enzymes ALAT and ASAT (Ekstedt, 2021; Nelson, 2009; Domech 2021). Study data on pre- and post-levels of ALAT and ASAT can be found in respectively Table 2. Calculated mean differences between baseline and follow-up levels of ALAT and ASAT can be found in Table 3.

 

Table 2. Baseline and follow-up levels of alanine aminotransferase (ALAT) and aspartate aminotransferase (ASAT) in statin versus non-statin users.

Study

Serum ALAT-levels (U/l, SD)

Serum ASAT-levels (U/l, SD)

 

Baseline

Follow-up

Baseline

Follow-up

Ekstedt, 2007

I: 80 (48)

C: 77 (46)

I: 63 (40)

C: 61 (35)

I: 41 (15)

C: 41 (19)

I: 36 (13)

C: 35 (17)

Nelson, 2009

I: 70.4 (29.6)

C: 66.8 (31.2)

I: 49.5 (15.6)

C: 75.3 (25.9)

I: 43.3 (14.8)

C: 42.8 (13.5)

I: 36.5 (11.5)

C: 49.3 (9.5)

Domech, 2021

I: 57.4 (32.9)

C: 48.3 (31.0)

12 weeks:

I: 36.7 (26.3)

C: 38.1 (25.1)

24 weeks:

I: 41.0 (25.5)

C: 45.2 (27.80)

I: 38.5 (21.1)

C: 33.3 (13.8)

12 weeks:

I: 28.1 (18.8)

C: 23.8 (11.9)

24 weeks:

I: 31.3 (20.5)

C: 30.2 (14.8)

Abbreviations: ALAT: alanine aminotransferase, ASAT: aspartate aminotransferase, U/I: units per liter, I: intervention (statin users), C: control, non-statin users.

 

Table 3. Mean differences between follow-up levels of alanine aminotransferase (ALAT) and aspartate aminotransferase (ASAT) in statin versus non-statin users.

Study

Mean difference in follow-up liver enzyme levels (U/I, 95%CI) intervention minus placebo)2

 

ALAT

ASAT

Ekstedt, 2007

2.00 (-19.30 to 23.30)

1.00 (-6.74 to 8.74)

Nelson, 2009

-25.80 (-48.67 to -2.93)

1.10 (-9.23 to 11.43)

Domech, 20211

-4.20 (-19.62 to 11.22)

-12.80 (-23.22 to -2.38)

1Data from levels after 24 weeks used for follow-up levels.

2Inverse variance, random effects model

Abbreviations: ALAT: alanine aminotransferase, ASAT: aspartate aminotransferase, U/I: units per liter, I: intervention (statin users), C: control, non-statin users.

 

All-cause mortality

Two studies reported on the outcome all-cause mortality (Shahab, 2018; Ng, 2022). Shahab (2018) reported on all-cause mortality defined as overall mortality. The unadjusted hazard ratio (HR (95%CI)) was 2.01 (0.96 to 4.21). When adjusted for possible confounders (demographic factors, comorbidities and metabolic components) in a multivariate analysis, the HR (95%CI) was 0.95 (0.37 to 2.44), in favor of statin users. This difference is not considered clinically relevant. Ng (2022) reported an adjusted HR (95CI%) of 0.87 (0.76 to 1.49) for all-cause mortality in favor of statin users. This difference is considered clinically relevant. Confounders that were considered in this analysis include age, sex, race, BMI, diabetes, previous myocardial infarction, and FIB-4 score.

 

Cardiovascular mortality

Two studies reported on the outcome cardiovascular mortality (Shahab, 2018; Ng, 2022). Shahab (2018) reported an unadjusted HR (95%CI) of 3.80 (1.26 to 11.46) for cardiovascular mortality. When adjusted for possible confounders (demographic factors, comorbidities, and metabolic components) in a multivariate analysis, the HR (95%CI) was 1.20 (0.26 to 5.54) in favor of non-statin users. This difference is considered clinically relevant. Ng (2022) reported an adjusted sub distribution hazard ratio (SHR, 95%CI) of 1.14 (0.97 to 1.49), which was in favor of non-statin users. This difference is considered clinically relevant. Confounders that were considered in this analysis include age, sex, race, BMI, diabetes, previous myocardial infarction, and FIB-4 score.

 

Non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, hospitalization due to heart failure and quality of life

None of the included studies reported on the outcome measures non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, hospitalization due to heart failure and quality of life.

 

Level of evidence of the literature

Drug-induced liver injury

The level of evidence regarding the outcome measure drug-induced liver injury came from an observational study and therefore started as low. The level of evidence was downgraded to very low, because of study limitations (risk of bias due to possible residual confounding), applicability (indirectness due to absence of direct information on drug-induced liver injury, only baseline and follow-up levels of liver enzymes) and imprecision (overlap of the effect estimate (95%CI) with thresholds for clinical relevance).

 

All-cause mortality

The level of evidence regarding the outcome measure all-cause mortality came from observational studies and therefore started as low. The level of evidence was downgraded to very low, because of study limitations (risk of bias due to potential residual confounding and potential missed data on deaths) and imprecision (overlap of the effect estimate (95%CI) with thresholds for clinical relevance).

 

Cardiovascular mortality

The level of evidence regarding the outcome measure cardiovascular mortality came from observational studies and therefore started as low. The level of evidence was downgraded to very low, because of study limitations (risk of bias due to potential residual confounding and potential missed data on deaths) and imprecision (overlap of the effect estimate (95%CI) with thresholds for clinical relevance).

 

Non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, hospitalization due to heart failure and quality of life

No evidence was found regarding the effect of statin treatment on non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, hospitalization due to heart failure and quality of life compared to placebo/no statin treatment in adult patients with MASLD.

 

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the (un)favorable effects of statin treatment in adult patients with MASLD, compared to placebo or no treatment?

 

P (patients): Adult patients with MASLD

I (intervention): Statin treatment

C (comparison): Placebo, no statin treatment

O (outcomes): Drug-induced liver injury, all-cause mortality, cardiovascular mortality, non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, hospitalization due to heart failure, quality of life

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered drug-induced liver injury, all-cause mortality and cardiovascular mortality as critical outcome measures for decision making; and non-fatal stroke, non-fatal myocardial infarction, hospitalization due to heart failure and quality of life important outcome measures for decision making.

 

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

 

The working group did not define a minimal clinically (patient) important difference for all outcomes. Therefore, the default thresholds proposed by the international GRADE working group were used: a 25% difference in relative risk (RR< 0.8 or RR>1.25) for dichotomous outcomes, and 0.5 standard deviations (SD) for continuous outcomes. However, for the outcome measures all-cause mortality and cardiovascular mortality the working group defined a difference of at least 10% in relative risk as a clinically relevant difference (RR < 0.91/RR > 1.10).

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 26 September 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 482 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews, RCTs and comparative observational studies from 2005 until 2022. A total of 20 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 15 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and five studies were included.

 

Results

Five studies were included in the analysis of the literature (Ekstedt, 2007; Nelson, 2009; Shahab, 2018; Domech, 2020; Ng, 2022). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

  1. Ayada, I., van Kleef, L. A., Zhang, H. et al (2023). Dissecting the multifaceted impact of statin use on fatty liver disease: A multidimensional study. EBioMedicine, 87, 104392.
  2. Blais, P., Lin, M., Kramer, J. R. et al (2016). Statins are underutilized in patients with nonalcoholic fatty liver disease and dyslipidemia. Digestive diseases and sciences, 61, 1714-1720.
  3. Chalasani, N. (2005). Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology, 41(4), 690-695.
  4. Domech, C. R., Travieso, J. C. F., Guridi, Z. D. et al (2021). Comparative study of the effects of Abexol and atorvastatin in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Clinical and Experimental Hepatology, 7(1), 55-65.
  5. Ekstedt, M., Franzén, L. E., Mathiesen, U. L. et al (2007). Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study. Journal of hepatology, 47(1), 135-141.
  6. Hoofnagle, J. H. (2013). LiverTox: a website on drug-induced liver injury. In Drug-Induced Liver Disease (pp. 725-732). Academic Press.
  7. Lazo, M., Hernaez, R., Bonekamp, S. et al (2011). Non-alcoholic fatty liver disease and mortality among US adults: prospective cohort study. Bmj, 343.
  8. Nelson, A., Torres, D. M., Morgan, A. E., Fincke, C., & Harrison, S. A. (2009). A pilot study using simvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: a randomized placebo-controlled trial. Journal of clinical gastroenterology, 43(10), 990-994.
  9. Ng, C. H., Teng, M. L., Chew, N. W. et al (2022). Statins decrease overall mortality and cancer related mortality but are underutilized in NAFLD: a longitudinal analysis of 12,538 individuals. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology, 16(9), 895-901.
  10. Shahab, O., Biswas, R., Paik, J. et al (2018). Among patients with NAFLD, treatment of dyslipidemia does not reduce cardiovascular mortality. Hepatology communications, 2(10), 1227-1234.

Research question: What are the (un)favorable effects of statin treatment in adult patients with MASLD, compared to placebo or no treatment?

 

Evidence table for intervention studies

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Ekstedt, 2007

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Setting and country: United States

 

Funding and conflicts of interest: No funding source and no potential conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Adult patients with biopsy-proven MASLD with elevated liver enzymes. 

 

Exclusion criteria:

Presence of concomitant liver disease or use of medication associated with fatty infiltration of the liver.  Alcohol consumption of >140 grams/week.

 

N total at baseline:

Intervention: 17

Control: 51

 

Important prognostic factors2:

Mean age (SD)

I: 48.7 (9.1)

C: 46.3 (11.8)

 

Sex:

I: 71% M

C: 71% M

 

Diabetes:

I: 88%

C: 43%

 

Hypertension:

I: 88%

C: 72%

 

Study groups are largely similar, although the proportion of diabetic patients is larger in the intervention group.

 

Use of statins (no specific criteria, no type or dose of statins reported)

 

 

 

No use of statins

 

Length of follow-up:

10.3 to 16.3 years

 

Loss-to-follow-up:

Next to 17 patients from the intervention group and 51 patients from the control group, 20 patients (of which two were statin users) refused liver biopsy after follow-up. Five of these patients (non-statin users) refused re-evaluation of live biopsy due to liver-related reasons (ascites or hepatocellular carcinoma)

 

Incomplete outcome data:

N.A. due to retrospective design

 

Aspartate aminotransferase (ASAT)

Pre- and post-levels, mean (SD)

 

Intervention

Baseline: 41 (15)

After treatment: 36 (13)

 

Control

Baseline: 41 (19)

After treatment: 35 (17)

 

Alanine aminotransferase

(ALAT)

Pre- and post-levels, mean (SD)

 

Intervention

Baseline: 80 (48)

After treatment: 63 (40)

 

Control

Baseline: 77 (46)

After treatment: 61 (35)

 

Proportion of patients with diabetes was established at the end of the study.

Nelson, 2009

Type of study:

Parallel, double-blind, randomized controlled trial

 

Setting and country: United States

 

Funding and conflicts of interest: No funding source and no potential conflicts of interest.

Inclusion criteria:

Adult patients with biopsy-proven MASH (established within 6 months prior to enrolment), using criteria of Brunt (1999).

 

Exclusion criteria:

Any other cause of chronic liver

disease, history of alcohol consumption > 1 drink per day, prior surgical disease to include gastroplasty,

jejuno-ileal or jejuno-colic bypass, prior exposure to organic solvents such as carbon tetrachloride, total parenteral nutrition within the previous 6 months, prior organ transplantation, prior treatment with a statin within the past 12 weeks, or use of tamoxifen, pred-nisone, chloroquine, methotrexate, highly active retroviral therapy, amiodarone, or any other hepatoxic medications, serum transaminases ≥ 3 times the upper limit of normal.

 

N total at baseline:

Intervention: 10

Control: 6

 

Important prognostic factors2:

Mean age (SD)

I: 52.5 (13)

C: 52.6 (8.6)

 

Sex:

I: 70% M

C: 66% M

 

Diabetes:

I: 60%

C: 16%

 

Hypertension:

I: 60%

C: 33%

 

Patients in the intervention group are on average older, more often male and have more often diabetes and/or hypertension.

 

Simvastatin, 40 mg once daily

Placebo, once daily

Length of follow-up:

Twelve months

 

Loss-to-follow-up:

Intervention: 0

Reasons: N.A.

 

Control: 2 (33%)

Reasons: Lost to follow-up

 

Incomplete outcome data: Next to two patients lost to follow-up, four other patients (study arm not reported) did not undergo a repeat liver biopsy after twelve months.

Aspartate aminotransferase (ASAT)

Pre- and post-levels, mean (SD)

 

Intervention

Baseline: 43.3 (14.8)

After treatment: 36.5 (11.5)

 

Control

Baseline: 42.8 (13.5)

After treatment: 49.3 (9.5)

 

Alanine aminotransferase

(ALAT)

Pre- and post-levels, mean (SD)

 

Intervention

Baseline: 70.4 (29.6)

After treatment: 49.5 (15.6)

 

Control

Baseline: 66.8 (31.2)

After treatment: 75.3 (25.9)

 

 

 

Number of included patients, with only four patients in the control group after accounting for loss-to follow-up. Besides, the authors report that most patients had only mild MASH at baseline, leaving minimal room for improvement.

Shahab, 2018

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Setting and country: United States

 

Funding and conflicts of interest: Funding source is not reported. One of the authors is a consultant for several biopharmaceutical companies.

Inclusion criteria:

MASLD patients from the Third National Health and Nutrition

Examination Survey (NHANES III) aged 20 to 74 years,. Presence of MASLD was assessed via ultrasound images.

 

Exclusion criteria:

Presence of other chronic liver diseases, including alcohol liver disease and chronic hepatitis type B and C. 

 

N total at baseline:

Intervention: 35

Control: 2450

 

Important prognostic factors2:

Mean age (SEM)

I: 56.9 (2.31)

C: 47.2 (0.59)

 

Sex:

I: 65% M

C: 52% M

 

Diabetes:

I: 37%

C: 14%

 

Hypertension:

I: 48%

C: 34%

 

Patients in the intervention group are on average older, more often male and have more often diabetes and/or hypertension.

Use of statins (no specific criteria, no type or dose of statins reported)

 

No use of statins or other LLAs

Length of follow-up:

Median 225 months (total cohort), median 199 months (patients using LLAs, including statins)

 

Loss-to-follow-up:

N.A. due to retrospective design

 

Incomplete outcome data:

N.A. due to retrospective design

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Overall mortality

Unadjusted HR (95%CI)

2.01 (0.96 to 4.21), in favor of non-statin users

 

Adjusted HR (95%CI)

0.95 (0.37 to 2.44), in favor of statin users

 

Cardiovascular mortality

Unadjusted HR (95%CI)

3.80 (1.26 to 11.46), in favor of non-statin users

 

Adjusted HR (95%CI)

1.20 (0.26 to 5.54), in favor of non-statin users

Study focussed on LLAs in general, with subgroup analysis for statin users.

 

Number of statin user is very low compared to patients who are not on medication.

Domech, 2021

Type of study:

Parallel, double-blind, randomized controlled trial. Four study arms

 

Setting and country: Cuba

 

Funding and conflicts of interest: No funding source and no potential conflicts of interest.

Inclusion criteria:

MASLD patients according to standard

criteria accepted by the American Gastroenterology

Association, diagnosed by ultrasound images.

 

Exclusion criteria:

Current alcohol consumption, hepatitis B and C virus infection, autoimmune liver disease, hemochromatosis, hepatotoxicity, HIV, secondary causes of MASLD, cirrose, pregnancy, lactating women, diabetic non-compensated patient.

 

N total at baseline:

Intervention (atorvastatin group): 23

Control: 23

 

Important prognostic factors2:

Mean age (SD)

I: 50 (11)

C: 52 (7)

 

Sex:

I: 57% M

C: 48% M

 

Diabetes:

I: 26%

C: 30%

 

Hypertension:

I: 70%

C: 65%

 

Study groups are largely similar, although the proportion of males is larger in the intervention group.

 

Atorvastatin, 10 mg + placebo-Abexol (mixture of beeswax alchols) twice daily

 

Dietary recommendations + physical activity

Placebo-Atorvastatin, 10 mg + placebo-Abexol twice daily

 

Dietary recommendations + physical activity

Length of follow-up:

24 weeks

 

Loss-to-follow-up:

17 patients from total study population

 

Reasons: Adverse events (n = 1), discontinue (n = 11), trips abroad (n = 5)

 

Incomplete outcome data: Next to two patients lost to follow-up, four other patients (study arm not reported) did not undergo a repeat liver biopsy after twelve months.

Aspartate aminotransferase (ASAT)

Pre- and post-levels, mean (SD)

 

Intervention

Baseline: 38.5 (21.1)

After 12 weeks: 28.1 (18.8)

After 24 weeks: 31.3 (20.5)

 

Control

Baseline: 33.3 (13.8)

After 12 weeks: 23.8 (11.9)

After 24 weeks: 30.2 (14.8)

 

Alanine aminotransferase

(ALAT)

Pre- and post-levels, mean (SD)

 

Intervention

Baseline: 57.4 (32.9)

After 12 weeks: 36.7 (26.3)

After 24 weeks: 41.0 (25.5)

 

Control

Baseline: 48.3 (31.0)

After 12 weeks: 38.1 (25.1)

After 24 weeks: 45.2 (27.8)

 

Study contained a total of four study arms. Next to the atorvastatin group and the control, the study also contained a group that only received abexol and a group that received combined therapy of abexol and atorvastatin (not reported in this table). 

 

Possible attrition bias, as loss-to-follow-up is not reported per study arm.

Ng, 2022

Type of study:

Retrospective cohort study

 

Setting and country: United States

 

Funding and conflicts of interest: No funding source and no potential conflicts of interest.

Inclusion criteria:

MASLD patients from National Health and Nutrition

Examination Survey (NHANES). Presence of MASLD was assessed via ultrasound images.

 

Exclusion criteria:

No exclusion criteria reported.

 

N total at baseline:

Intervention: 2810

Control: 9728

 

Important prognostic factors2:

Median age (IQR)

I: 64 (57 to 73)

C: 49 (36 to 63)

 

Sex:

I: 50% M

C: 43% M

 

Diabetes:

I: 49%

C: 19%

 

Hypertension:

I: 88%

C: 56%

 

Patients in the intervention group are on average older, more often male and have more often diabetes and/or hypertension.

 

Use of statins (no specific criteria, no type or dose of statins reported)

 

 

 

No use of statins

 

Length of follow-up:

Approximately 190 months

 

Loss-to-follow-up:

N.A. due to retrospective design

 

Incomplete outcome data:

N.A. due to retrospective design

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

All-cause mortality

HR (95%CI)

0.87 (0.76 to 0.99), in favor of statin users

 

Cardiovascular mortality

SHR (95%CI)

1.14 ((0.97 to 1.49), in favor of non-statin users

 

Not clear whether children were included in the study, although NHANES does include both children and adults. 

 

Not clear whether other lipid-lowering agents (LLAs) were used in the control group.

 

Risk of bias tables

 

Risk of bias table for cohort studies

 

Author, year

Selection of participants

 

Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?

 

 

Exposure

 

 

Can we be confident in the assessment of exposure?

 

 

Outcome of interest

 

Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?

 

Confounding-assessment

 

Can we be confident in the assessment of confounding factors? 

Confounding-analysis

 

Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?

Assessment of outcome

 

Can we be confident in the assessment of outcome?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Follow up

 

 

Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?

 

 

 

 

 

 

Co-interventions

 

Were co-interventions similar between groups?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Overall Risk of bias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no

Low, Some concerns, High

Ekstedt, 2007

Definitely yes

 

Reason: Study data were selected from patients of the same two hospitals.

Definitely yes

 

Reason: Statin use retrieved via questionnaire, although type and duration of statin use is not known.

Definitely yes

 

Reason: Study outcome includes baseline and follow-up levels of liver enzymes.

Definitely yes

 

Reason: Data retrieved from questionnaires, medical records, physical examination and laboratory assessments.

Definitely yes

 

Reason: Use of a multivariate linear regression analysis with backward elimination. All relevant variables tested for possible confounding.

Probably yes

 

Reason: Blood tests drawn for measurements of serum levels of liver enzymes.

Probably yes

 

Follow-up was long enough for study outcomes. No loss-to-follow-up due to retrospective design.

Probably no

 

Reason:

Unclear to what extent other lipid-lowering agents or other medication were used in both study groups.

Some concerns (all outcomes)

 

Reason: Risk of residual confounding.

Shahab, 2018

Definitely yes

 

Reason: Study participants were selected from the same database at the same time frame.

Probably yes

 

Reason: Statin use retrieved via interview, although type and duration of statin use is not known.

Definitely yes

 

Reason: Study outcomes (death) are only possible once.

 

Definitely yes

 

Reason: Data retrieved from national survey, medical examinations, interviews and laboratory assessments.

Probably no

 

Reason: Analyses adjusted for demographics and comorbidities were performed. Risk of residual confounding as other medication use and cholesterol levels were not considered.

 

Definitely yes

 

Reason: Use of data from the death certificate of the National Death Index, although deaths are not reported in the index immediately.

Definitely yes

 

Reason: Follow-up was long enough for study outcomes. No loss-to-follow-up due to retrospective design.

 

Definitely yes

 

Reason: Potential conflict of interest by one of the authors is of minor detail, as study results are not in favor of pharma-ceutical industry.

Some concerns (all outcomes)

 

Reason: Risk of residual confounding, risk of bias due to missed data on deaths.

Ng, 2022

Definitely yes

 

Reason: Study participants were selected from the same database at the same time frame.

 

Probably yes

 

Reason: Statin use retrieved via interview, although type and duration of statin use is not known.

Definitely yes

 

Reason: Study outcomes (death) are only possible once.

 

Definitely yes

 

Reason: Data retrieved from national survey, medical examinations, interviews and laboratory assessments.

 

Probably no

 

Reason:

All relevant variables reported were considered in the multivariate analysis. Risk of residual confounding as other medication use, and CVD history (apart from myocardial infarction) were not considered.

Probably yes

 

Reason: Use of data from the death certificate of the National Death Index, although deaths are not reported in the index immediately.

Definitely yes

 

Reason: Follow-up was long enough for study outcomes. No loss-to-follow-up due to retrospective design.

 

Probably no

 

Reason:

Unclear to what extent other lipid-lowering agents or other medication were used in both study groups.

Some concerns (all outcomes)

 

Reason: Risk of residual confounding, risk of bias due to missed data on deaths.

 

Risk of bias table for intervention studies

 

Study reference

 

(first author, publication year)

Was the allocation sequence adequately generated?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the allocation adequately concealed?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?

 

Were patients blinded?

 

Were healthcare providers blinded?

 

Were data collectors blinded?

 

Were outcome assessors blinded?

 

Were data analysts blinded?

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Are reports of the study free of selective outcome reporting?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Overall risk of bias

If applicable/necessary, per outcome measure

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOW

Some concerns

HIGH

 

Nelson, 2009

Probably no

 

Reason: No information reported on generation of allocation sequence.

Probably no

 

Reason: No information reported on allocation concealment.

Probably yes

 

Reason: Study reports ‘double-blind’ trial, although it is only reported that biopsy specimens were reviewed by a blinded hepato-pathologist

Definitely no

 

Reason: Small study with two patients from control group (33%) lost to follow-up, compared to no patients from the intervention group.

Definitely yes

 

Reason: All relevant outcomes were reported

Probably no

 

Reason: Number of patients with diabetes and hypertension is much higher in the intervention group.

HIGH (all outcomes)

 

Reason: Risk of bias due to missing information on randomization and blinding. Risk of attrition bias due to infrequent loss-to follow-up. Bias due to difference in baseline characteristics between study groups (diabetes, hypertension).

Domech, 2021

Probably no

 

Reason: No information reported on generation of allocation sequence.

Probably no

 

Reason: No information reported on allocation concealment.

Probably yes

 

Reason: Study reports ‘double-blind’ trial, although no further information is reported.

Probably no

 

Reason: Study reports a loss-to-follow-up of 17 patients, although not specified per study group.

Definitely yes

 

Reason: All relevant outcomes were reported

Probably no

 

Reason: Number of male patients is higher in the intervention group.

HIGH (all outcomes)

 

Reason: Risk of bias due to missing information on randomization and blinding. Risk of attrition bias due to possible infrequent loss-to follow-up. Bias due to difference in baseline characteristics between study groups (sex).

 

Table of excluded studies

Reference

Reason for exclusion

Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, Griva T, Anagnostis P, Kargiotis K, Pagourelias ED, Theocharidou E, Karagiannis A, Mikhailidis DP; GREACE Study Collaborative Group. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet. 2010 Dec 4;376(9756):1916-22. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X. Epub 2010 Nov 23. PMID: 21109302.

Only analysis of patients with 'abnormal liver tests'

Kaplan DE, Serper MA, Mehta R, Fox R, John B, Aytaman A, Baytarian M, Hunt K, Albrecht J, Njei B, Taddei TH; VOCAL Study Group. Effects of Hypercholesterolemia and Statin Exposure on Survival in a Large National Cohort of Patients With Cirrhosis. Gastroenterology. 2019 May;156(6):1693-1706.e12. doi: 10.1053/j.gastro.2019.01.026. Epub 2019 Jan 18. PMID: 30660733.

Control group also consists of patients that have taken statines during study period (18% of control group).

Browning JD. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart Study. Hepatology. 2006 Aug;44(2):466-71. doi: 10.1002/hep.21248. PMID: 16871575.

Study population is heart patients, MAFLD is not an inclusion criterium. No difference between MAFLD and MASH.

Bril F, Portillo Sanchez P, Lomonaco R, Orsak B, Hecht J, Tio F, Cusi K. Liver Safety of Statins in Prediabetes or T2DM and Nonalcoholic Steatohepatitis: Post Hoc Analysis of a Randomized Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Aug 1;102(8):2950-2961. doi: 10.1210/jc.2017-00867. PMID: 28575232; PMCID: PMC5546850.

Wrong outcomes, only analyses with respect to statin use at baseline. Some patients were prescribed statins during study --> wrong control group

Del Ben M, Baratta F, Polimeni L, Pastori D, Loffredo L, Averna M, Violi F, Angelico F. Under-prescription of statins in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017 Feb;27(2):161-167. doi: 10.1016/j.numecd.2016.09.011. Epub 2016 Sep 28. PMID: 27914698.

Also patients included with 'suspected' MAFLD.

Riley P, Sudarshi D, Johal M, Benedict A, Panteli J, Crook M, O'Donohue J. Weight loss, dietary advice and statin therapy in non-alcoholic fatty liver disease: a retrospective study. Int J Clin Pract. 2008 Mar;62(3):374-81. doi: 10.1111/j.1742-1241.2007.01666.x. Epub 2008 Jan 14. PMID: 18201181.

Only MAFLD patients, no analysis for statin versus non-statin group.

Abdallah M, Brown L, Provenza J, Tariq R, Gowda S, Singal AK. Safety and efficacy of dyslipidemia treatment in NAFLD patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Hepatol. 2022 Nov-Dec;27(6):100738. doi: 10.1016/j.aohep.2022.100738. Epub 2022 Jul 1. PMID: 35781090.

Included studies have no or wrong control groups. (comparison with other medication), except study of Nelson (2009).

Boutari C, Pappas PD, Anastasilakis D, Mantzoros CS. Statins' efficacy in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Clin Nutr. 2022 Oct;41(10):2195-2206. doi: 10.1016/j.clnu.2022.08.001. Epub 2022 Aug 8. PMID: 36081293.

Included studies have no or wrong control groups. (comparison with other medication), except study of Nelson (2009)

Kumar S, Grace ND, Qamar AA. Statin use in patients with cirrhosis: a retrospective cohort study. Dig Dis Sci. 2014 Aug;59(8):1958-65. doi: 10.1007/s10620-014-3179-2. Epub 2014 May 18. PMID: 24838495.

In the control group only 25% of patients has MASH (45% in intervention group). Also patients included without MAFLD.

Nseir W, Mograbi J, Ghali M. Lipid-lowering agents in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis: human studies. Dig Dis Sci. 2012 Jul;57(7):1773-81. doi: 10.1007/s10620-012-2118-3. Epub 2012 Mar 15. PMID: 22419057.

Narrative review

Fatima K, Moeed A, Waqar E, Atif AR, Kamran A, Rizvi H, Suri NF, Haider H, Shuja SH, Khalid M, Minhas AMK. Efficacy of statins in treatment and development of non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis: A systematic review and meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2022 Apr;46(4):101816. doi: 10.1016/j.clinre.2021.101816. Epub 2021 Oct 2. PMID: 34607067.

Included studies have no or wrong control groups (comparison with other medication)

Pastori D, Pani A, Di Rocco A, Menichelli D, Gazzaniga G, Farcomeni A, D'Erasmo L, Angelico F, Del Ben M, Baratta F. Statin liver safety in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and metanalysis. Br J Clin Pharmacol. 2022 Feb;88(2):441-451. doi: 10.1111/bcp.14943. Epub 2021 Jun 28. PMID: 34133035; PMCID: PMC9290532.

Included studies have no or wrong control groups (comparison with other medication)

Doumas M, Imprialos K, Dimakopoulou A, Stavropoulos K, Binas A, Athyros VG. The Role of Statins in the Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Curr Pharm Des. 2018;24(38):4587-4592. doi: 10.2174/1381612825666190117114305. PMID: 30652643.

Narrative review

Tziomalos K. Lipid-lowering agents in the management of nonalcoholic fatty liver disease. World J Hepatol. 2014 Oct 27;6(10):738-44. doi: 10.4254/wjh.v6.i10.738. PMID: 25349644; PMCID: PMC4209418.

Narrative review

Tziomalos K, Athyros VG, Paschos P, Karagiannis A. Nonalcoholic fatty liver disease and statins. Metabolism. 2015 Oct;64(10):1215-23. doi: 10.1016/j.metabol.2015.07.003. Epub 2015 Jul 8. PMID: 26234727.

Narrative review

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 19-03-2024

Laatst geautoriseerd  : 19-03-2024

Geplande herbeoordeling  : 01-12-2027

De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. De werkgroep heeft per module een inschatting gemaakt van de periode waarbinnen de modules beoordeeld zouden moeten worden voor eventuele herziening.

 

Module

Uiterlijk jaar voor beoordeling

Identificatie MASLD-fibrose

2027

Leefstijlinterventies

2027

Medicamenteuze behandeling

2025

Bariatrische chirurgie

2027

Cardiovasculair risicomanagement

2027

Monitoring progressie van leverfibrose

2027

HCC-surveillance

2025

Organisatie van zorg

2025

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Diëtisten
  • Nederlandse Leverpatiënten Vereniging

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met MASLD/MASH.

 

Werkgroep

  • Dr. M.E. Tushuizen (voorzitter), MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum, NVMDL
  • Dr. A.G. Holleboom, internist-endocrinoloog en vasculaire geneeskunde, Amsterdam UMC, NIV
  • Dr. J.G.P. Reijnders (vice-voorzitter), MDL-arts, HagaZiekenhuis, NVMDL
  • Dr. M.M.J. Guichelaar, MDL-arts, Medisch Spectrum Twente, NVMDL
  • Dr. J. Blokzijl, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Groningen, NVMDL
  • Dr. G. H. Koek, MDL-arts en leefstijlcoach, Maastricht UMC+, NVMDL
  • Dr. S. Simsek, internist-endocrinoloog en vasculaire geneeskunde, Noordwest Ziekenhuisgroep, NIV
  • Prof. dr. M.E. Numans, hoogleraar huisartsengeneeskunde/huisarts, NHG
  • T.A. Korpershoek, Verpleegkundig specialist MDL, Albert Schweitzer ziekenhuis, V&VN MDL
  • Drs. L.C. te Nijenhuis-Noort, Diëtist, NVD
  • Drs. J.A. Willemse, Directeur/patiëntvertegenwoordiger, NLV

Klankbordgroep

  • Prof. dr. J. Verheij, patholoog, Amsterdam UMC, NVVP

 Met ondersteuning van

  • H. Olthuis-van Essen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • H.J. van der Hart, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A.J. Versteeg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Dr. M.E. Tushuizen (voorzitter)

MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum

Geen

Ontwikkeling screening NAFLD bij DM2, projectleider, financier: Novo Nordisk; Ontwikkeling zorgpad NAFLD/NASH, geen projectleider, financier: Gilead; Ontwikkeling zorgpad NAFLD/NASH, projectleider, financier MLDS; Internationaal onderwijsprogramma, projectleider, financier: Pfizer.

Vicevoorzitter aangesteld, voor module over medicamenteuze behandeling en module over CVRM. Daarmee restricties ten aanzien van besluitvorming bij de betreffende modules.

Dr. J.G.P. Reijnders (vice-voorzitter)

MDL-arts, HagaZiekenhuis, Erasmus MC (vanaf sept 2023)

Lid Raad Kwaliteit NVMDL (onbetaald); Lid clinical board DGEA/DRCE/PRISMA netwerk

Geen

Geen restricties

Dr. M.M.J. Guichelaar

MDL-arts, Medisch Spectrum Twente

Lid Kwaliteitsvisitatie commissie-audits;

Lid Auto-immuun hepatitis werkgroep (onbetaald);

Secretaris NAFLD/ NASH werkgroep (onbetaald)

Ontwikkeling Serious game voor NAFLD, financier: MLDS

Geen restricties

Dr. J. Blokzijl

MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Groningen

Geen

Extracellular vesicles: towards personalized monitoring NAFLD, geen projectleider, financier MLDS

Geen restricties

Dr. G. Koek

MDL-arts, Maastricht UMC+, onderzoeker NUTRIM Universiteit Maastricht

Lid adviesraad NLV

Nieuwe medicatie bij NASH, projectleider, financier: Boehringer Ingelheim; Genfit Resolve-it trial, projectleider, financier Convance/Genfit; Onderzoek semaglutide, projectleider, financier: Novo Nordisk; ontwikkeling Happi Lever App, rol als projectleider, financier MLDS

Restricties ten aanzien van besluitvorming bij de module over medicamenteuze behandeling.

Dr. A.G. Holleboom

Internist-endocrinoloog en vasculaire geneeskunde en assistant professor Amsterdam UMC; staflid vasculaire geneeskunde

Betaald adviseurschap Novo Nordisk (neergelegd)

Studie naar autophagic turnover of lipid droplets in NASH, projectleider, financier: Gilead; Ontwikkeling zorgpad NAFLD/NASH, geen projectleider, financier: Gilead; onderzoek naar non-invasieve proxies en Fibroscan in NAFLD in Helius study population, financier: Novo Nordisk.

Restricties ten aanzien van besluitvorming bij de module over medicamenteuze behandeling.

Dr. S. Simsek

Internist-endocrinoloog Noordwest Ziekenhuisgroep en Amsterdam UMC

Voorzitter wetenschapscommissie NWZ;

Begeleider promovendi

Onderzoek naar semaglutide, participatie, financier: Novo Nordisk

Restricties ten aanzien van besluitvorming bij de module over medicamenteuze behandeling.

Prof. dr. M.E. Numans

hoogleraar huisartsengeneeskunde LUMC

Huisarts in Utrecht (betaald); voorzitter Autorisatiecommissie Standaarden NHG (vacatiegelden);

Bestuurslid stichting SALTRO2 Diagnostic Living Lab (vacatiegelden);

Adviesraad Leefstijl Norgine (onbetaald)

Geen

Geen restricties

T.A. Korpershoek

Verpleegkundig specialist MDL, Albert Schweitzer ziekenhuis; flex-docent HAN-MDL opleiding

Bestuurslid V&VN MDL; Voorzitter netwerk VS MDL V&VN MDL (vacatiegelden)

Geen

Geen restricties

Drs. L.C. te Nijenhuis-Noort

Diëtist/Klinisch epidemioloog

Lid Netwerk MDL diëtisten (onbetaald); Lid Commissie Voeding NVMDL (onbetaald)

Geen

Geen restricties

Drs. J.A. Willemse

Directeur NLV

Board member Liver Patients International (onbetaald); Member management board ERN RARE LIVER (patient advocate, (onbetaald); lid diverse internationale expert groups NAFLD/NASH (onbetaald)

 

Geen restricties

 

Klankbordgroep

lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. dr. J. Verheij

Patholoog, Amsterdam UMC

Geen

Geen

Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kopje waarden en voorkeuren van patiënten). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging en de aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

 

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Cardiovasculair risicomanagement

Geen financiële gevolgen

Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met MASLD/MASH. Tevens zijn er (aanvullende) knelpunten aangedragen door de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen via een schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk
  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Monitoren progressie van leverfibrose