PTEN Hamartoom Tumor Syndroom - Risico's op kanker
|
Disclaimer In aanvulling op de gebruikersvoorwaarden, die in deze onverkort van toepassing zijn, geldt hetgeen hierna staat. Deze richtlijn is eerder geplaatst geweest op Oncoline en is vooruitlopend op het actualiseren ervan, nu in deze database opgenomen. De richtlijn zoals die nu is opgenomen voldoet nog niet aan alle kwaliteitseisen die aan publicatie in de Richtlijnendatabase worden gesteld en is daarom als PDF geplaatst. De richtlijn zal modulair worden geactualiseerd in nog volgende onderhoudsronden. |
Zie het PDF-bestand 'Risico's op kanker' in de bijlagen.
Onderbouwing
Conclusies
[Bubien 2013 (10), Nieuwenhuis 2014 (13), Tan 2012 (12)]
Er zijn aanwijzingen dat het risico op schildkliercarcinoom verhoogd is bij patiënten met PHTS vergeleken met de algemene populatie. Hierbij hebben vrouwen met PHTS een hoger extra risico op schildkliercarcinoom dan mannen met PHTS.
[Bubien 2013 (10), Nieuwenhuis 2014 (13), Tan 2012 (12)]
Er zijn aanwijzingen dat het risico op schildkliercarcinoom bij patiënten met PHTS reeds op de kinderleeftijd verhoogd is.
[Ngeow 2011 (15), Smith 2011 (16)]
Er zijn aanwijzingen dat het risico op endometriumcarcinoom verhoogd is bij patiënten met PHTS ten opzichte van de algemene populatie.
[Nieuwenhuis 2014 (13), Tan 2012 (12)]
Er zijn aanwijzingen dat het risico op niercelcarcinoom verhoogd is bij patiënten met PHTS ten opzichte van de algemene populatie, waarbij het risico bij vrouwen hoger is dan bij mannen met PHTS.
[Nieuwenhuis 2014 (13), Tan 2012 (12)]
Er zijn aanwijzingen dat het risico op coloncarcinoom verhoogd is bij patiënten met PHTS ten opzichte van de algemene populatie.
[Bubien 2013 (10)]
Er zijn aanwijzingen dat het risico op melanoom verhoogd is bij patiënten met PHTS ten opzichte van de algemene populatie, al zijn de data uit de grotere studies niet eenduidig.
[Bubien 2013 (10), Nieuwenhuis 2014 (13), Tan 2012 (12)]
De werkgroep is van mening dat er geen genotype-fenotype correlatie is bij patiënten met PHTS.
[Bubien 2013 (10), Nelen 1999 (23), Nieuwenhuis 2014 (13), Tan 2012 (12)]
Samenvatting literatuur
Wat is het risico op kanker bij patiënten met PHTS?
Het is van belang om te weten wat de risico's op kanker zijn bij PHTS om adequate surveillance of preventieve operaties te kunnen adviseren. De literatuur bestond tot 10 jaar terug vooral uit case reports en expert opinies. De laatste jaren zijn er meerdere grote cohortonderzoeken gepubliceerd. Een probleem hierbij is de selectiebias. Het betreft veelal retrospectieve beschrijvingen van patiëntcohorten waarbij de diagnose PHTS gesteld is op basis van de klinische verschijnselen. Het is hierbij minder waarschijnlijk dat de patiënten die de aandoening PHTS wel hebben, maar nauwelijks verschijnselen hebben ook worden opgenomen in een PHTS patiëntencohort omdat ze niet als patiënt herkend worden. Dit kan overschatting van het voorkomen van verschijnselen veroorzaken. Exclusie van de indexpatiënten (de probandus) in de families, en daarmee vaak de persoon met de meeste verschijnselen van PHTS niet meetellen bij risicoberekeningen kan een oplossing zijn. Het is mogelijk dat de berekeningen minder betrouwbaar worden door de kleine aantallen, omdat deze patiënten vaak het grootste deel van het cohort vormen.
Om te weten of het risico op een bepaald soort kanker verhoogd is bij personen met PHTS zijn de cumulatieve risico's in de Nederlandse populatie op 85-jarige leeftijd, weergegeven over de periode 2005-2009. De cijfers komen van de website http://www.cijfersoverkanker.nl/. De algemene kans in Nederland op de diagnose mammacarcinoom is 12% voor de vrouw, op schildkliercarcinoom 0.3% voor de vrouw en 0.14% voor de man, op endometriumcarcinoom 1.9%, op colorectaalcarcinoom 5.3% voor de vrouw en 6.7% voor de man, op melanoom 2% voor de vrouw en 1.7% voor de man, op niercelcarcinoom 0.8% voor de vrouw en 1.3% voor de man.
De meeste studies gebruiken een SIR; Standardized Incidence Ratio. De SIR wordt gebruikt om te bepalen of het voorkomen van kanker in een relatief kleine populatie hoog of laag is. Hierbij wordt de frequentie van vóórkomen van kanker in de studiepopulatie gedeeld door de ‘verwachte' frequentie van kanker in een grotere referentiepopulatie met een zelfde leeftijdsverdeling.
Veel review artikelen [Calva 2008 (1), Eng 2003 (2), Nusbaum 2006 (3), Pilarski 2009 (4)] en [Manfredi 2010 (5)] hanteerden de risico's die gevonden zijn in studies van vóór de mogelijkheid van mutatieanalyse van het PTEN-gen, namelijk de studies van Brownstein, Starink en Hanssen [Brownstein 1978 (6), Hanssen 1995 (7), Starink 1986 (8)]. Hierbij zijn geen cumulatieve risico's berekend. Riegert-Johnson [Riegert-Johnson 2010 (9)] heeft in een review 211 patiënten beschreven waarvan 90% eerder in de literatuur was gerapporteerd. De bevindingen van deze studies zijn per orgaan weergegeven in de tabellen 1-6 van deze module. Per tumorsoort zijn tabellen opgesteld die de risico's weergeven. Indien er publicaties over het vóórkomen van een specifieke tumorsoort bij PHTS bestaan, dan zijn de resultaten opgenomen in de tabel over de betrokken tumorsoort.
Hieronder volgt een beschrijving van de recente studies naar kankerrisico's in relatief grote cohorten door Tan, Bubien en Nieuwenhuis [Bubien 2013 (10), Nieuwenhuis 2014 (11), Tan 2012 (12)].
Tan et al:
In 2012 werd een studie beschreven door Tan [Tan 2012 (12)], waarin 3399 personen geïncludeerd werden die voldeden aan de relaxed international Cowden consortium criteria. Met het gebruik van de relaxed international Cowden consortium criteria verkleinden ze de selectiebias, omdat ook minder aangedane fenotypes werden meegenomen. De patiënten waren afkomstig uit perifere en academische ziekenhuizen. Alle personen werden onderzocht op PTEN mutaties. Bij 295 probands werd een mutatie gevonden, vervolgens werden er nog 73 mutatiedragers onder de familieleden van deze probands geïdentificeerd. Op basis van deze groep van 368 mutatiedragers werd het cumulatieve lifetime risico op maligniteiten met behulp van een Kaplan-Meier analyse uitgerekend en werden de standardized incidence rates (SIR) berekend.
Bubien et al:
Bubien [Bubien 2013 (10)] deed een retrospectief cohort onderzoek. In een groep van 546 patiënten ingestuurd voor PTEN-analyse kwamen 99 mutatiedragers voor. Ook familieleden werden onderzocht, dit voegde nog 55 mutatiedragers aan het cohort toe. Ook zij verrichtten een Kaplan-Meier analyse en berekenden de cumulatieve risico's, maar dan tot 70 jaar, voor schildklier- en mammacarcinoom, te weten 38% (95% BI: 25-56%) en 77% (95% BI: 59-91%) respectievelijk. Er werden hoge SIR's gevonden voor schildkliercarcinoom: voor mannen 199.5 (95% BI: 106.4-342) en voor vrouwen 43.2 (95% BI: 19.7-82.1). De hoge SIR voor mannen valt te verklaren doordat mannen in de algemene populatie minder vaak een schildkliercarcinoom krijgen dan vrouwen, terwijl deze verhouding binnen de PHTS populatie gelijk is. De incidenties van endometrium-, nier-, colorectaalcarcinoom en melanoom waren te klein om het cumulatieve risico met Kaplan-Meier uit te rekenen. Het totale risico op kanker is voor vrouwen twee keer zo groot (p < 0.05): een SIR van 22.9 voor vrouwen met PHTS vergeleken met 11.9 bij mannen met PHTS.
Nieuwenhuis et al:
Een ander retrospectief cohortonderzoek includeerde patiënten met een PTEN-mutatie afkomstig van genetische centra in West-Europa, Australië en de VS [Nieuwenhuis 2014 (13)]. Het totale cohort bestond uit 180 mutatiedragers. De cumulatieve risico's werden net als bij Bubien en Tan met een Kaplan-Meier analyse berekend, tot een leeftijd van 60 jaar.
Tabel 1. Het in de literatuur beschreven risico op mammacarcinoom bij PHTS
|
*Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende waarde van de criteria op dat moment.
Tabel 2. Het in de literatuur beschreven risico op schildkliercarcinoom bij PHTS
|
*Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende waarde van de criteria op dat moment.
**Hoge SIR bij mannen is te verklaren doordat mannen in de algemene populatie minder vaak schildkliercarcinoom hebben dan vrouwen en binnen de PHTS populatie dit gelijk verdeeld is.
Tabel 3. Het in de literatuur beschreven risico op endometriumcarcinoom bij PHTS
|
*Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende waarde van de criteria op dat moment.
Tabel 4. Het in de literatuur beschreven risico op niercelcarcinoom bij PHTS
|
*Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende waarde van de criteria op dat moment.
# niet significant
Tabel 5. Het in de literatuur beschreven risico op colorectaal carcinoom bij PHTS
|
*Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende waarde van de criteria op dat moment.
# niet significant
Tabel 6. Het in de literatuur beschreven risico op melanoom bij PHTS
|
*Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende waarde van de criteria op dat moment.
Kanker op kinderleeftijd
In de studie van Tan [Tan 2012 (12)] zijn er 98 personen met een PTEN-mutatie beneden de 18 jaar. Zij beschrijven een verhoogd risico op schildkliercarcinoom op de kinderleeftijd met een cumulatief risico van een paar procent op 20-jarige leeftijd (afgelezen in figuur 2B van het artikel). Ook kwam bij 1 patiënt een melanoom voor op 3-jarige leeftijd. In de studie van Bubien zijn 39 personen met een PTEN-mutatie beschreven beneden de 20 jaar waarbij het cumulatieve risico op schildkliercarcinoom op de leeftijd van 20 jaar 5% (95% BI 2-11) was [Bubien 2013 (10)]. Het cumulatieve risico op een kwaadaardige aandoening op 20-jarige leeftijd was 8% (95% BI 4-14) met het voorkomen van melanoom op 6-jarige leeftijd bij 1 patiënt. Nieuwenhuis beschrijft 54 patiënten jonger dan 18 jaar, waarbij in figuur 2 van het artikel kan worden afgelezen dat het risico op kanker op 20-jarige leeftijd een paar procent is voor vrouwen [Nieuwenhuis 2014 (13)]. Er is niet gespecificeerd welk type kanker dit was.
De verhoogde kans op schildkliercarcinoom wordt ook beschreven door Ngeow bij 6 patiënten en door Smith bij 4 patiënten beneden 18 jaar, weergegeven in tabel 3 [Ngeow 2011 (15), Smith 2011 (16)]. Diverse case reports beschrijven ook andere typen kanker bij PHTS. Baker beschrijft een meisje van 14 jaar met PHTS en endometriumcarcinoom en Cho een meisje van 7 jaar met PHTS en een dysgerminoom van het ovarium [Baker 2013 (20), Cho 2008 (21)]. Een 17-jarige jongen met PHTS en testiscarcinoom is beschreven door Devi [Devi 2007 (22)].
Genotype-fenotype correlatie Er zijn diverse studies gedaan naar genotype-fenotype correlaties. Dat wil zeggen dat er gekeken is of de klinische verschijnselen van PHTS geassocieerd zijn met een bepaald type van mutatie of mutaties in een bepaald deel van het gen. Mocht dit het geval zijn dan zou bijvoorbeeld het controleadvies kunnen worden aangepast bij specifieke mutaties. Een studie uit 1999 had al aangetoond dat er geen genotype-fenotype correlatie bestaat bij PHTS [Nelen 1999 (23)] en dit komt overeen met de grote intrafamiliaire variabiliteit van PHTS. Tan vond een correlatie tussen een promoter mutatie en mammacarcinoom (p < 0.01) en tussen nonsense mutaties en coloncarcinoom (p=0.02) [Tan 2012 (12)]. Deze correlatie wordt niet bevestigd door Bubien [Bubien 2013 (10)], mogelijk door de kleine aantallen en omdat promoter mutaties niet door iedereen bepaald worden vanwege discutabele pathogeniciteit. Nieuwenhuis vindt een positieve correlatie tussen non-missense mutaties en schildkliercarcinoom (p=0.014) [Nieuwenhuis 2014 (12)]. De bevindingen in de verschillende studies zijn wisselend en geven geen aanleiding om het beleid aan te passen op basis van het type of de positie van de mutatie.
Referenties
- 15 - Ngeow J, Mester J, Rybicki LA, et al. Incidence and clinical characteristics of thyroid cancer in prospective series of individuals with Cowden and Cowden-like syndrome characterized by germline PTEN, SDH, or KLLN alterations. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2011;96(12):E2063-71. [link]
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld :
Laatst geautoriseerd : 01-03-2015
Geplande herbeoordeling :
Methode ontwikkeling
Evidence based