Er zijn aanwijzingen dat de criteria voor het stellen van de diagnose PHTS en de criteria voor verwijzing naar het klinisch genetisch spreekuur en/of uitvoeren van DNA-onderzoek in verband met verdenking op PHTS, zoals weergegeven in tabel 1 van deze module, van toepassing zijn.
[Pilarski 2013 (1), Tan 2011 (4)]

Tabel 1. Diagnostische criteria PHTS en criteria voor verwijzing naar klinisch genetisch spreekuur/DNA-onderzoek

Diagnostische criteria PHTS Klinische diagnose PHTS π: *Drie major criteria, waaronder in elk geval macrocefalie of Lhermitte-Duclos (cerebellair gangliocytoom) of gastro-intestinale hamartomen voor moeten komen *Twee major criteria en drie minor criteria   Major criteria Mammacarcinoom Endometriumcarcinoom Schildkliercarcinoom (folliculair) Gastrointestinale hamartomen (inclusief ganglioneuromen, geen hyperplastische poliepen, ≥ 3) Lhermitte Duclos Macrocefalie (> 97ste percentiel) (in Nederland bij de vrouw > 58.5 cm en de man > 61.5 cm) Maculaire pigmentatie van de glans penis Multipele mucocutane laesies: zoals multipele trichillemomen ≥ 3, minstens 1 met biopt bewezen, acrale keratosen (≥ 3 palmoplantaire keratotische pits en/of acrale hyperkeratotische papels) of mucocutane neurinomen (≥ 3), orale papillomen (tong en gingiva), multipele (≥ 3) OF met biopsie aangetoond OF door dermatoloog vastgesteld Minor criteria Een aan autisme verwante stoornis Coloncarcinoom Glycogene acanthose van de slokdarm Lipomen ≥ 3 Mentale retardatie, IQ ≤ 75 Niercelcarcinoom Testiculaire lipomatose Schildkliercarcinoom (papillair of folliculaire variant van papillair) Benigne structurele schildklierafwijkingen (o.a. adenomen, multinodulair struma) Vasculaire afwijkingen (inclusief multipele intracraniële veneuze anomalieën) Benigne mammapathologie, bestaande uit multipele ("ontelbare") en bilaterale fibroadenomen, hamartomen, tubulaire adenomen, intraductale papillomen $   Criteria voor verwijzing naar klinisch genetisch spreekuur / DNA-onderzoek PTEN bij volwassenen combinatie π, Ω *familiair vastgestelde PTEN-mutatie *≥ 2 major criteria, waaronder in elk geval macrocefalie *≥ 3 major criteria ongeacht welke *1 major en ≥ 3 minor criteria *≥ 4 minor criteria *Lhermitte Duclos *≥ 2 bewezen trichilemmomen *Autisme en macrocefalie *Extreme macrocefalie (man > 63 cm, vrouw > 60 cm) *Glycogene acanthose van de slokdarm *Gastro-intestinale hamartomen of gastro-intestinale ganglioneuromen *Schildkliercarcinoom < 20 jaar *Endometriumcarcinoom < 30 jaar   Criteria voor verwijzing naar klinisch genetisch spreekuur / DNA-onderzoek PTEN bij kinderen Ω: Macrocefalie en 1 of meer van de volgende verschijnselen: - autisme of ontwikkelingsachterstand - verschijnselen van de huid; lipomen, trichilemmomen, orale papillomen, maculaire pigmentatie van de glans penis - vasculaire anomalieën - gastro-intestinale poliepen - kanker op kinderleeftijd; schildklier en testiculaire/ovariële kiemceltumoren

^π Pilarski et al 2013, ^Ω Tan et al 2011, ^$ Mening werkgroepleden; toegevoegd als minor criterium

Wat zijn de klinische verschijnselen op basis waarvan de diagnose PHTS gesteld kan worden en bij welke klinische verschijnselen is er reden voor verwijzing naar het klinisch genetisch spreekuur voor verder onderzoek?

 

De diagnostische criteria
Er zijn verschillende artikelen geschreven over de klinische verschijnselen van PHTS. Het meest recente artikel is van Pilarski [Pilarski 2013 (1)] waarin de ‘revised diagnostic criteria' beschreven zijn. Zij merkten op dat de eerdere versie van gereviseerde diagnostische criteria [Eng 2000 (2)] weinig specifiek waren en hebben met een review van de literatuur de diagnostische criteria ‘evidence based' aangescherpt. De belangrijkste verschillen met de eerder gehanteerde criteria zijn dat een aantal criteria zoals benigne borstlaesies verlaten zijn als diagnostisch criterium. Pilarski [Pilarski 2013 (1)] geeft alle beschreven verschijnselen weer en zet dit af tegen het algemeen voorkomen van deze verschijnselen bij personen zonder PHTS. Pilarski [Pilarski 2013 (1)] heeft van 48 bij hen bekende patiënten met een PTEN-mutatie beoordeeld welke verschijnselen zij hadden en criteria opgesteld waaraan 44 van de 48 patiënten voldeden, een sensitiviteit van 92%. Van de vier patiënten die niet voldeden waren er twee kind en twee hadden in verband met hun leeftijd van ≤ 35 jaar nog geen colonoscopie gehad.
Zij stellen dat de diagnose gesteld kan worden indien:
a. Drie major criteria aanwezig zijn, waaronder 1 van de major criteria macrocefalie of Lhermitte-Duclos of gastro-intestinale hamartomen voor moeten komen.
b. Twee major criteria aanwezig zijn en drie minor criteria.

Indien een patiënt uit een familie komt waar PHTS met DNA-onderzoek en/of op klinische gronden is vastgesteld dan kan de diagnose gesteld worden indien:

• twee major criteria aanwezig zijn ongeacht welke, of
• één major en twee minor, of
• drie minor criteria aanwezig zijn.

Zij komen hierbij tot de volgende diagnostische criteria:

Major criteria
Mammacarcinoom, endometriumcarcinoom, schildkliercarcinoom (folliculair), gastro-intestinale hamartomen (inclusief ganglioneuromen, geen hyperplastische poliepen, ≥ 3), Lhermitte Duclos op volwassen leeftijd ontstaan, macrocefalie (> 97^ste percentiel), maculaire pigmentatie van de glans penis, multipele mucocutane laesies zoals multiple trichilemmomen (≥ 3, ten minste 1 bevestigd met biopt), acrale keratosen (≥ 3 palmoplantaire keratotische pits en/of acrale hyperkeratotische papels), mucocutane neurinomen (≥ 3), orale papillomen (tong en gingiva), multipele (≥ 3) OF met biopsie aangetoond OF door dermatoloog vastgesteld.

Minor criteria
Een aan autisme verwante stoornis, coloncarcinoom, glycogene acanthose van de slokdarm, lipomen ≥ 3, mentale retardatie, IQ ≤ 75, niercelcarcinoom, testiculaire lipomatose, schildkliercarcinoom (papillair of folliculaire variant van papillair), benigne structurele schildklierafwijkingen (onder andere adenomen, multinodulair struma), vasculaire afwijkingen (inclusief multipele intracraniële veneuze anomalieën).
Deze criteria kunnen diagnostisch gebruikt worden in die situaties waarbij de patiënt geen DNA-onderzoek wenst, er geen financiële middelen zijn om DNA-onderzoek uit te voeren en in de zeldzame situatie waarin de diagnose klinisch wel gesteld kan worden, maar de mutatie moleculair niet bevestigd kan worden en de mutatie met de gebruikte technieken mogelijk gemist is.

Indicatie voor erfelijkheidsonderzoek
In de klinische praktijk is de uitdaging om geen PHTS-diagnose te missen, maar daarnaast het aantal PTEN-analyses op een verantwoorde manier zoveel mogelijk te beperken. Een groot deel van de major en minor criteria zullen in de loop van het leven pas duidelijk worden of pas met aanvullend onderzoek (bijvoorbeeld gastroscopie/colonoscopie/echo schildklier). Pilarski [Pilarski 2011 (3)] heeft een PTEN-mutatie predictiemodel ontwikkeld en beschreven. Zij hebben dit weergegeven voor vier verschillende groepen met het onderscheid van leeftijd wel of niet > 18 jaar en het geslacht. Bij deze modellen (zie http://internalmedicine.osu.edu/genetics/patient-care/toolsforproviders/ptentpredictriskmodel/index.cfm) komt naar voren dat de aanwezigheid van macrocefalie alleen in alle vier de groepen een hoge positief voorspellende waarde voor een PTEN-mutatie geeft van > 8%. Indien naast macrocefalie ook een ander criterium aanwezig is, is het percentage dat een PTEN-mutatie heeft veel hoger (21-99%).

Tan heeft in 2011 een klinisch scoringssysteem ontwikkeld om patiënten te selecteren voor PTEN-mutatieanalyse [Tan 2011 (4)]. Zij hebben in twee onafhankelijke cohorten van in totaal 3042 patiënten uit Europa, Azië en Noord-Amerika die voldeden aan minimaal één criterium voor de diagnose PHTS, mutatieanalyse van het PTEN-gen verricht. Zij vonden bij 290 patiënten een pathogene PTEN-mutatie (9.5%). Ze hebben een semikwantitatief scoringssysteem ontwikkeld; per klinisch verschijnsel zijn scores berekend op basis van waarschijnlijkheid van aanwezigheid van een PTEN-mutatie. Hoe hoger de cumulatieve score, hoe hoger de kans op een PTEN-kiembaanmutatie. De klinische verschijnselen die ze hierbij gebruikten komen overeen met de criteria zoals die weergegeven zijn in het artikel van Pilarski [Pilarski 2013 (1)]. De klinische verschijnselen met de hoogste scores zijn [Tan 2011 (4)]: macrocefalie, intestinale hamartomen, glycogene acanthose van de slokdarm en met biopt bewezen trichilemmomen, met scores van respectievelijk 6,10,10,10. Additioneel valt op dat bij volwassenen hoge scores van 10 worden gezien bij extreme macrocefalie (bij de man > 63 cm, bij de vrouw > 60 cm) en een op jonge leeftijd ontstaan van endometrium- (< 30 jaar) en schildkliercarcinoom (< 20 jaar). Bij gebruik van deze scores komt een score van 10 overeen met een kans op een PTEN-mutatie van circa 3%. Afhankelijk van het cohort is bij een afkapwaarde van 10 voor PTEN-DNA-onderzoek de sensitiviteit/specificiteit van de criteria 74%/69% en 85%/67%. Bij kinderen is het ontstaan van kanker op kinderleeftijd; schildkliercarcinoom en testiculaire/ovariële kiemceltumoren geassocieerd met een PTEN-mutatie.

Benigne mamma-afwijkingen
De eerst beschreven patiënte met Cowden syndroom had benigne mamma-afwijkingen en latere publicaties bevestigen dat bij ongeveer 75% van de vrouwen met een PTEN-mutatie benigne afwijkingen voorkomen in de vorm van fibrocysteuze mamma-afwijkingen, fibro-adenomen en intraductale papillomen. Omdat benigne mamma-afwijkingen veel voorkomen in de algemene populatie oplopend tot 60% is Pilarski van mening dat dit verschijnsel geen onderdeel meer van de diagnostische criteria moet zijn [Pilarski 2013 (1)]. De werkgroep is van mening dat benigne mammapathologie bestaande uit multipele (‘ontelbare') en bilaterale fibroadenomen, hamartomen, tubulaire adenomen, intraductale papillomen wel een minor criterium is voor PHTS. Zie voor uitgebreide beschrijving de module Benigne neoplasieën bij PHTS.

Vasculaire afwijkingen
De vasculaire afwijkingen die kunnen voorkomen bij PHTS zijn divers en bestaan onder andere uit arterioveneuze malformaties en (caverneuze) hemangiomen [Pilarski 2013 (1)]. Tan [Tan 2007 (5)] beschrijft dat bij 8 van de 9 (89%) patiënten met PHTS die een MRI cerebrum met contrast ondergingen DVA's (Developmental Venous Anomaly) aanwezig zijn. Deze uitgezette venen die meestal asymptomatisch zijn, worden beschouwd als een normale anatomische variant en zijn zeer laag frequent aanwezig bij de populatie (circa 2%).
Ponti [Ponti 2013 (6)] en Kurek [Kurek 2012 (7)] beschrijven een weke delen tumor genaamd PHOST; PTEN Hamartoma Of Soft Tissue. Een PHOST laesie is meestal intramusculair gelegen en bevat gemengde weke delen elementen van vetweefsel of myxoid fibreus weefsel met abnormale bloedvaten van verschillende types. Daarnaast kunnen lymffollikels, foci van bot en hypertrofische zenuwen aanwezig zijn. Het voorkomen van een PHOST laesie is reden om aandacht te hebben voor andere verschijnselen die bij PHTS kunnen horen. Hopman [Hopman 2012 (8)] beschrijft het Gorham-Stout fenomeen bij een jonge patiënt met PHTS, een zeldzame aandoening waarbij de vasculaire structuren in botten prolifereren hetgeen resulteert in progressieve osteolyse.
Turnbull [Turnbull 2005 (9)] beschrijft dat viscerale arterioveneuze malformaties ook onderdeel uitmaken van de vasculaire anomalieën bij PHTS. Case reports beschrijven proliferatieve retinopathie [Mansoor 2012 (10)] en een retinaal angioom [Gicquel 2003 (11)]. Multipele vertebrale angiomen bij een 17-jarig meisje met PHTS is beschreven door Jenny [Jenny 2007 (12)]. Een zeldzaam eccrien angiomateus hamartoom is beschreven door Oh [Oh 2007 (13)].

Andere verschijnselen die voorkomen bij PHTS zonder dat zij in tabel 1 voorkomen
Er zijn een aantal andere kenmerken beschreven die bij PHTS voorkomen. Zo zijn er eerdere publicaties over Bannayan Riley Ruvalcaba syndroom (BRRS) dat hypermobiliteit van de gewrichten en hoog geboortegewicht voorkomen bij PHTS [Pilarski 2011 (3)] en is een verhoogde kans op overgewicht beschreven [Pal 2012 (14)]. Op KNO-gebied is een fibrotische laesie op de stemband beschreven bij een patiënt met PHTS [To 2001 (15)]. MRI van het cerebrum kan witte stof afwijkingen aantonen bij patiënten met PHTS [Bhargava 2014 (16), Vanderver 2014 (17)]. Een duodenumcarcinoom op 37-jarige leeftijd en dysgerminoom van het ovarium zijn beschreven bij patiënten met PHTS [Cho 2008 (18), de Leon 2013 (19)]. Cerasa beschrijft een lipoom van het rechteratrium [Ceresa 2010 (20)]. Daarnaast zijn bilaterale lipomateuze laesies van de long bij PHTS beschreven door Solli [Solli 1999 (21)].
Deze bevindingen in de literatuur zijn nog onvoldoende systematisch uitgezocht op het voorkomen bij PHTS en de algemene populatie om momenteel opgenomen te kunnen worden in de diagnostische criteria.

Andere mogelijkheden om PHTS te herkennen

Naast het herkennen van klinische kenmerken zou potentieel ook pathologisch onderzoek met immuunhistochemische (IHC) kleuring van PTEN in tumoren gebruikt kunnen worden om patiënten voor PTEN-kiembaanonderzoek te selecteren. Verlies van aankleuring van PTEN zou in het pathologisch verslag vermeld kunnen worden. Hierbij kan de patholoog de behandelend arts adviseren te verwijzen naar de klinisch geneticus in verband met een verhoogde kans op PHTS. Het is hierbij belangrijk om te onderkennen dat somatisch verlies van PTEN zeer vaak voorkomt bij sporadische mammacarcinomen en coloncarcinomen en bij deze tumoren kan IHC niet gebruikt worden om PHTS te herkennen. Bij andere tumoren van PHTS zoals trichilemmomen is bekend dat bij sporadische trichilemmomen somatisch PTEN verlies maar heel weinig voorkomt (3%) en in hoog percentage (83%) wordt waargenomen bij een kleine groep patiënten met PHTS [Al-Zaid 2012 (22)]. Mester [Mester 2012 (23)] laat zien dat bij niercelcarcinoom bij PHTS patiënten bij 5/6 (83%) met IHC van PTEN compleet verlies wordt waargenomen en bij 17% (1/6) gedeeltelijk verlies. Bij de sporadische niercelcarcinomen wordt bij circa 5% compleet verlies en bij 68-82% een verminderde aankleuring van PTEN met IHC waargenomen. Bij de schildkliercarcinomen beschrijft Barletta [Barletta 2011 (24)] bij een kleine groep van patiënten dat verlies van PTEN aankleuring bepaald met PTEN IHC een specificiteit van 93% en een sensitiviteit van 100% heeft. Deze studies bij kleine aantallen van patiënten laten zien dat aanwezige aankleuring van PTEN met IHC in een tumor de diagnose PHTS niet uitsluit. Verlies van PTEN aankleuring met IHC in trichilemmomen, schildkliercarcinomen en niercelcarcinomen is een indicatie voor verdere evaluatie van aanwezigheid van andere verschijnselen van PHTS wat de aanwezigheid van trichilemmomen of niercelcarcinoom of schildkliercarcinoom op zichzelf al is. Bij gebrek aan studies naar de sensitiviteit en specificiteit van PTEN IHC op grote aantallen patiënten is er onvoldoende bewijs om immunohistochemie van PTEN ter herkenning van PHTS te adviseren. Hierbij komt dat PTEN IHC geen routinekleuring is in de dagelijkse pathologiepraktijk. PTEN IHC kan vooralsnog alleen aangeraden worden in onderzoeksverband.