Immuuncheckpointremmers
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van behandeling met immuuncheckpointremmers in de behandeling van patiënten met definitieve primaire tumor onbekend (PTO)?
Aanbeveling
Behandel enkel PTO-patiënten met een dMMR/MSI tumor of met een ander target van de KNT-lijst die voorspellend is voor een effect van immuuncheckpointremmers, met immuuncheckpointremmers.
Behandel niet met immuuncheckpointremmers indien het target niet op de KNT-lijst staat.
Overweeg behandeling met immuuncheckpointremmers bij tumoren zonder dMMR/MSI alleen in studieverband.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er werden geen gerandomiseerde studies gevonden welke de effectiviteit van behandeling met immuuncheckpointremmers ten opzichte van chemotherapie vergeleken. In één retrospectieve observationele cohortstudie (Van Mourik, 2023) werd in subgroepen de mediaan van de overall survival tussen behandeling met immuuncheckpointremmers en chemotherapie vergeleken, maar door studiebeperkingen en kleine steekproef was de uiteindelijke bewijskracht voor deze uitkomstmaat zeer laag. Via subgroepen in een RCT (Krämer, 2024) kon progressievrije overleving worden vergeleken tussen behandeling met immuuncheckpointremmers als add-on op chemotherapie en chemotherapie monotherapie, maar ook hier was sprake van een zeer lage bewijskracht, o.a. door de ongeplande subgroep analyse en kleine patiënten aantallen. Er werden geen studies geïdentificeerd welke de overige uitkomstmaten rapporteren. De overall bewijskracht voor de effectiviteit van behandeling met immuuncheckpointremmers bij patiënten met PTO is zeer laag. Hierdoor is er op basis van de beschikbare literatuur geen uitspraak te doen over de effectiviteit van behandeling met immuuncheckpointremmers ten opzichte van chemotherapie bij patiënten met diagnose definitief PTO. Er is hier sprake van een kennislacune.
Uitzondering op bovenstaande overweging vormen patiënten met definitief PTO met een dMMR of MSI-tumor. In meerdere studies werd een hoge responskans, als ook langdurige overleving gezien bij patiënten met een dMMR/MSI gemetastaseerde tumor, ondanks dat zij refractair waren op eerdere uitgebreide systemische behandeling (Marabelle, 2020; Dung, 2015). Deze resultaten werden bevestigd in de “Drug Rediscovery Protocol (DRUP)” studie, waarin patiënten met een gemetastaseerd dMMR/MSI tumor, tumor agnostisch werden behandeld met immuuncheckpointremmers in de vorm van nivolumab (Van der Velden, 2019; Zeverijn, 2024). Dit heeft geleid tot het standpunt van het zorginstituut (juni 2022) dat bij “volwassen patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren welke deficiënt zijn in mismatch repair (dMMR) of microsatelliet instabiliteit (MSI) vertonen en die hebben gefaald op de standaardbehandeling(en) of waarbij geen standaardbehandeling bestaat of geïndiceerd is”, nivolumab kan worden toegepast op basis van de beschikbare literatuur en onderzoek uit de “Drug Rediscovery Protocol (DRUP)” studie.
Recent zijn er lijsten met Klinisch Noodzakelijke Targets (KNT-lijsten) opgesteld waarin per tumortype is vastgelegd welke moleculaire afwijkingen er getest kunnen worden op basis waarvan keuzes voor oncologische behandeling gemaakt kunnen worden. In deze lijsten is opgenomen voor welke middelen vergoedingen bestaan. Op dit moment geldt voor dMMR/MSI tumoren dat er vergoeding is voor nivolumab. Echter, gezien dat deze lijst en bijbehorende vergoedingen aan verandering onderhevig zijn, zouden in de toekomst ook andere immuuncheckpointremmers vergoed kunnen worden. Deze lijst dient daarom geraadpleegd te worden.
Voor patiënten met definitief PTO bestaat geen standaardbehandeling (zie module Chemotherapie), gezien afwezigheid van studies met high level of evidence. Derhalve geldt voor patiënten met definitief PTO met een dMMR/MSI tumor dat therapie van eerste keus bestaat uit behandeling met immuuncheckpointremmers. Ten tijde van het opstellen van deze richtlijn, geldt volgens de KNT-lijsten en het standpunt van het zorginstituut dat deze therapie uit nivolumab bestaat.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Behoudens patiënten met definitief PTO met een dMMR/MSI tumor, is er geen op evidentie gebaseerd advies ten aanzien van behandeling met immuuncheckpointremmers. Daarnaast is er heden geen mogelijkheid tot behandeling met immuuncheckpointremmers bij tumoren zonder dMMR/MSI buiten studieverband. In studieverband dient de onzekerheid en belasting van betreffende studie uitvoerig besproken te worden zoals geldt voor elke studiebehandeling. Het blijft bij deze patiëntengroep van groot belang goede voorlichting te geven van überhaupt behandelen of juist te kiezen voor ‘best supportive care’.
Voor patiënten met een definitief PTO met een dMMR/MSI tumor geldt dat de keuze om te starten met behandeling met immuuncheckpointremmers moet worden besproken. Hierbij dienen mogelijke bijwerkingen te worden afgewogen tegen het doel van de behandeling: vermindering van klachten en verlenging van het leven. Hoewel dit voor deze specifieke groep patiënten niet is onderzocht, geldt voor behandeling met immuuncheckpointremmers bij patiënten met een dMMR/MSI tumor dat indien er sprake is van respons dit in sommige gevallen langdurig kan zijn. Al deze overwegingen dienen besproken te worden met de patiënt waarbij uiteraard de wens van de patiënt voorop staat. Het is dus heel erg belangrijk om de waardes en voorkeuren van een patiënt te achterhalen.
Kosten (middelenbeslag)
Er zijn geen kosteneffectiviteitsstudies verricht binnen deze patiëntengroep.
Momenteel worden patiënten met PTO vermoedelijk uiterst zelden behandeld met immuuncheckpointremmers (slechts klein aandeel betreft MSI/dMMR tumoren). De huidige aanbevelingen ten aanzien van MSI/dMMR en behandeling met immuuncheckpointremmers leiden niet tot verandering in kosten ten opzichte van huidige beleid. De kosten van immuuncheckpointremmers zijn aanzienlijk. Voor deze patiëntengroep betreft dit echter een zeer klein percentage.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De werkgroep verwacht geen problemen ten aanzien van de toepassing van de geadviseerde behandeling met immuuncheckpointremmers aangezien internist-oncologen ervaring hebben met deze behandeling. De geformuleerde aanbevelingen leiden niet tot veranderingen in aanvaardbaarheid en/of haalbaarheid ten opzichte van de huidige praktijk.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Er zijn vrijwel geen studies over het effect van behandeling met immuuncheckpointremmers bij patiënten met PTO. Patiënten met definitieve PTO met een dMMR/MSI tumor vormen hierop een uitzondering. De werkgroep is van mening dat behandeling met immuuncheckpointremmers moet worden toegepast als eerste keuze voor deze subgroep patiënten gezien het ontbreken van een standaardbehandeling voor deze patiëntengroep.
Voor de specifieke immuuncheckpointremmers hanteert de werkgroep de overeenkomstige richtlijnen en mogelijkheden volgens de KNT-lijsten van de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie. Indien de indicatie voor behandeling met immuuncheckpointremmers wordt verruimd op basis van nieuwe predictieve biomarkers, dient deze uitbreiding tevens van toepassing te zijn op patiënten met definitief PTO.
Buiten de KNT-lijsten, is de werkgroep van mening dat er niet moet worden behandeld met immuuncheckpointremmers, tenzij in studieverband.
Onderbouwing
Achtergrond
In cases of extensively metastatic disease where no primary tumor is found and a diagnosis of definitive cancer of unknown primary (CUP) is established, international guidelines (ESMO and NCCN) allow for the selection of several generic chemotherapy regimens and/or targeted therapy. The choice of a specific regimen depends on the differential diagnosis, co-morbidities, as well as the condition and preferences of the patient.
The introduction of immune checkpoint inhibitors, often collectively referred to as immunotherapy, has been a breakthrough in the treatment of various types of cancer. Treatment with immune checkpoint inhibitors has led to improved survival in these tumor types, either as monotherapy or in combination with chemotherapy.
For different tumor types, the use of immune checkpoint inhibitors may depend on the presence of specific predictive factors; examples include PD-L1 expression (combined positive score (CPS) or tumor proportion score (TPS)) and microsatellite instability (MSI) or mismatch repair deficiency (dMMR). To what extent immune checkpoint inhibitors have a role in the treatment of patients with definitive CUP, or what influence predictive factors may have in this context, remains unclear.
Conclusies / Summary of Findings
Crucial outcome measures
Progression-free survival
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain about the effect of immune checkpoint inhibition on progression-free survival when compared to platinum-based chemotherapy in patients with CUP.
Source: Krämer, 2024 |
Overall survival
|
Very low grade |
The evidence is very uncertain about the effect of immune checkpoint inhibition on overall survival when compared to platinum-based chemotherapy in patients with CUP.
Source: Van Mourik, 2023 |
Important outcome measures
Response rate
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of immune checkpoint inhibition on response rate when compared to chemotherapy in patients with CUP.
Source: - |
Duration of response
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of immune checkpoint inhibition on duration of response when compared to chemotherapy in patients with CUP.
Source: - |
Adverse events
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of immune checkpoint inhibition on adverse events when compared to chemotherapy in patients with CUP.
Source: - |
Quality of life
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of immune checkpoint inhibition on quality of life when compared to chemotherapy in patients with CUP.
Source: - |
Samenvatting literatuur
Description of studies
The CUPISCO trial by Krämer (2024) is a phase 2, open-label, multicenter RCT that assessed the effectiveness of targeted therapy versus continuation of systemic chemotherapy in patients with cancer of unknown primary, meeting the criteria as described in the ESMO guideline (Krämer, 2023). Patients were enrolled across 34 countries. Inclusion criteria were adult patients with non-squamous unfavorable CUP, an ECOG performance status of 0 or 1, a life expectancy of 12 weeks or more and no prior systematic therapy. Patients with central nervous system metastases were excluded.
In the CUPISCO trial (Krämer, 2024), patients were first treated with three cycles of platinum-based chemotherapy per investigators choice (carboplatin–paclitaxel, cisplatin–gemcitabine, or carboplatin–gemcitabine). Thereafter, patients with at least stable disease were randomized 3:1 to either a molecularly guided targeted therapy (MGT) group (n = 326) or to continuation of chemotherapy for at least three further cycles (n = 110). The 3:1 ratio was chosen as it was expected that 1 out of 3 patients randomized to the MGT group, could receive MGT based on genomic profiling of their cancer tissue or blood samples. In case no druggable alteration or a genomic signature (tumor mutational burden-high or microsatellite instability-high) was detected, patients randomly assigned to MGT group, were assigned to continuation of chemotherapy plus the PDL1 checkpoint inhibitor atezolizumab. The latter was the case for 238 patients (73%) in the MGT group in whom no druggable alteration or genomic signature was identified. These patients were still part of the intention to treat population.
The other patients (n = 88) in the MGT group received targeted therapy alone or with either immunotherapy or chemotherapy. The study’s primary outcome was investigator-assessed progression-free survival, defined as the time from randomization to disease progression or death. Secondary outcomes included overall survival, best overall response, objective response rate, duration of response, disease control rate and safety (adverse events). Patients were treated until progressive disease when they chose to discontinue, death or unacceptable toxicity (based on what occurred first). Patients with radiological progressive disease but without clinical deterioration were permitted to continue treatment with MGT until loss of clinical benefit. Median follow-up in the treatment period was 24.1 months (IQR 11.6 to 35.6). The study was funded and supported by F Hoffmann-La Roche, who played a role in multiple aspects of the trial's execution and reporting, including data collection, analysis and writing of the report.
In the retrospective cohort of van Mourik (2023), the medical records of all patients booked to a CUP clinic at Peter MacCallum Cancer Centre (Australia) from 1 July 2014 to 3 August 2020 (follow-up of 6 years) were reviewed, with the objective to examine the referral patterns, management and outcomes of these CUP-patients. Demographic data, referral data and data on diagnostics were extracted from the medical records. A diagnosis of provisional CUP was defined as cancer identified on biopsy without an evident primary, after completing recommended investigations as per international guidelines. Patients were stratified into either a favourable or unfavourable CUP-subtype. Treatment and outcome data were extracted when available. Out of the 361 patients seen in the clinic, 191 were diagnosed with provisional CUP, and 137 with definitive CUP after further diagnostics. Treatment information was available for 120/137 (88%) patients with CUP. Of the 100 CUP patients who received systemic therapy, 54 received empirical chemotherapy only and 12 patients received immunotherapy during their treatment course. Of all patients receiving either targeted therapy or immunotherapy, 61% had a favorable subtype, while this was only the case for 9% of patients receiving empirical chemotherapy. Overall survival of patients with CUP stratified by type of systemic therapy received was reported and could be compared. It was not reported what kind of immunotherapy or chemotherapy patients had received. The study was funded by grants from Cancer Australia and Victorian Cancer Agency. The authors declared no competing interests.
Results
While the objective of Krämer (2024) focusses on targeted therapy, it also includes a post-hoc subgroup analysis for the comparison of chemotherapy plus atezolizumab vs. chemotherapy alone. Yet, as the RCT is not specifically designed to assess the efficacy of immunotherapy, the quality of this study is assessed as it being an observational comparative study.
Progression free survival
In post-hoc subgroup analyses, Krämer assessed the difference in progression-free survival between patients receiving chemotherapy plus atezolizumab vs. chemotherapy alone. The median progression-free survival (PFS) for atezolizumab + chemotherapy was 5.5 months (95% CI 4.5 to 6.4), while the PFS for the patients receiving chemotherapy alone was 4.4 months (95% CI 4.1 to 5.6). This resulted in a Hazard ratio of 0.72 (0.56 to 0.92) in favor of immunotherapy. This was not a clinically relevant difference, as the difference in progression-free survival was less than 16 weeks.
Overall survival
In the subgroup analysis by Van Mourik (2023), the median overall survival of patients receiving immunotherapy was compared to empirical chemotherapy. The overall survival of was 19.8 months (95% CI 7.1 to not evaluable) and 10.9 months (95% CI 8.2 to 13.1) respectively. This was a clinically relevant difference, as the difference in overall survival was more than 16 weeks.
Response rate
Both studies did not report on response rates of immunotherapy.
Duration of response
Both studies did not report on duration of response of immunotherapy.
Quality of life
Both studies did not report on quality of life related to immunotherapy.
Adverse events
Both studies did not report on adverse events due to immunotherapy.
Level of evidence of the literature
The certainty of the evidence regarding all outcomes started low, as the evidence originated from (post-hoc) subgroup analyses or observational cohort
Crucial outcome measures
Progression free survival
The level of evidence for progression-free survival was downgraded by one level for imprecision (the pooled estimate crossed the line of clinically relevant difference) and one level because of indirectness. Level of evidence was graded as very low.
Overall survival
The level of evidence was downgraded by one level for imprecision (small sample size), and one level for risk of bias (e.g. selection bias, confounding). The level of evidence was graded as very low.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the benefits and risks of treatment with immune checkpoint inhibitors compared with other systemic therapy/ no therapy for patients with CUP (excluding the head and neck subtype)?
| Patients | Patients with CUP (excl. the head and neck subtype) |
| Intervention | Treatment with immune checkpoint inhibitors (alone, in combination with another immune checkpoint inhibitor and in combination with chemotherapy) |
| Control | Other systemic therapy or no treatment |
| Outcomes | Overall survival, progression free survival, response rates, duration of response, quality of life, adverse events |
| Other selection criteria | Study design: systematic reviews and randomized controlled trials |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered overall survival and progression free survival as a crucial outcome measure for decision making; and response rates, duration of response, quality of life and adverse events as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
To define minimal clinically (patient) important differences, the working group followed the borders as proposed in the PASKWIL-criteria for palliative treatment (NVMO, 2023). For overall and progression-free survival, they defined a difference in median overall survival of >16 weeks, or a Hazard Ratio (HR) of <0.70 as clinically relevant. For response rates, a difference of 10% was defined as clinically relevant. For adverse events, a difference of 5% for lethal adverse events and 25% of acute severe events was defined as clinically relevant.
The working group defined a 0.5 SD change as a minimal clinically (patient) important difference for all other continuous outcomes, and 25% for dichotomous outcomes.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 23rd of April 2024. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 889 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Systematic Reviews (searched in at least two databases, and detailed search strategy, risk of bias assessment and results of individual studies available), randomized controlled trials or other comparative observational designs;
- Full-text English language publication;
- Studies including ≥ 20 (ten in each study arm) patients; and
- Studies according to the PICO.
Seven studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, six studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one study was included. Furthermore, an additional study meeting published after the search date also met the above-mentioned criteria and was therefore also included.
Results
Two studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- 1 - Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, Skora AD, Luber BS, Azad NS, Laheru D, Biedrzycki B, Donehower RC, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Duffy SM, Goldberg RM, de la Chapelle A, Koshiji M, Bhaijee F, Huebner T, Hruban RH, Wood LD, Cuka N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Zhou S, Cornish TC, Taube JM, Anders RA, Eshleman JR, Vogelstein B, Diaz LA Jr. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.
- 2 - Krämer A, Bochtler T, Pauli C, Baciarello G, Delorme S, Hemminki K, Mileshkin L, Moch H, Oien K, Olivier T, Patrikidou A, Wasan H, Zarkavelis G, Pentheroudakis G, Fizazi K; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-246.
- 3 - Krämer A, Bochtler T, Pauli C, Shiu KK, Cook N, de Menezes JJ, Pazo-Cid RA, Losa F, Robbrecht DG, Tomášek J, Arslan C, Özgüroğlu M, Stahl M, Bigot F, Kim SY, Naito Y, Italiano A, Chalabi N, Durán-Pacheco G, Michaud C, Scarato J, Thomas M, Ross JS, Moch H, Mileshkin L. Molecularly guided therapy versus chemotherapy after disease control in unfavourable cancer of unknown primary (CUPISCO): an open-label, randomised, phase 2 study. Lancet. 2024 Aug 10;404(10452):527-539.
- 4 - Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, Di Giacomo AM, De Jesus-Acosta A, Delord JP, Geva R, Gottfried M, Penel N, Hansen AR, Piha-Paul SA, Doi T, Gao B, Chung HC, Lopez-Martin J, Bang YJ, Frommer RS, Shah M, Ghori R, Joe AK, Pruitt SK, Diaz LA Jr. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020 Jan 1;38(1):1-10.
- 5 - van Mourik A, Tonkin-Hill G, O'Farrell J, Waller S, Tan L, Tothill RW, Bowtell D, Fox S, Fellowes A, Fedele C, Schofield P, Sivakumaran T, Wong HL, Mileshkin L. Six-year experience of Australia's first dedicated cancer of unknown primary clinic. Br J Cancer. 2023 Aug;129(2):301-308.
- 6 - Van der Velden DL, Hoes LR, van der Wijngaart H, van Berge Henegouwen JM, van Werkhoven E, Roepman P, Schilsky RL, de Leng WWJ, Huitema ADR, Nuijen B, Nederlof PM, van Herpen CML, de Groot DJA, Devriese LA, Hoeben A, de Jonge MJA, Chalabi M, Smit EF, de Langen AJ, Mehra N, Labots M, Kapiteijn E, Sleijfer S, Cuppen E, Verheul HMW, Gelderblom H, Voest EE. The Drug Rediscovery protocol facilitates the expanded use of existing anticancer drugs. Nature. 2019 Oct;574(7776):127-131.
- 7 - Zeverijn LJ, Geurts BS, Battaglia TW, van Berge Henegouwen JM, de Wit GF, Hoes LR, van der Wijngaart H, van der Noort V, Roepman P, de Leng WWJ, Jansen AML, Chalabi M, van Herpen CML, Devriese LA, Erdkamp FLG, Labots M, de Jonge MJA, Kerver ED, Bins AD, Leek LVM, Notohardjo JCL, van den Eertwegh AJM, Wessels LFA, Verheul HMW, Gelderblom H, van de Haar J, Voest EE. The Innate Immune Landscape of dMMR/MSI Cancers Predicts the Outcome of Nivolumab Treatment: Results from the Drug Rediscovery Protocol. Clin Cancer Res. 2024 Oct 1;30(19):4339-4351. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-0480. PMID: 39024037.
Evidence tabellen
Risk of Bias Table
|
Author, year |
Selection of participants
|
Exposure
|
Outcome of interest
|
Confounding-assessment
|
Confounding-analysis
|
Assessment of outcome
|
Follow up
|
Co-interventions |
Overall Risk of bias |
|
Krämer (2024) |
Definitely yes
Patients were part of RCT |
Probably no
Some patients in the intervention group received targeted therapy instead. |
Definitely yes
Part of RCT |
Definitely yes
Part of RCT |
Definitely yes
Part of RCT analysis. |
Definitely yes
|
Definitely yes, time to event data
|
Definitely yes
Part of RCT |
low |
|
Van Mourik (2023) |
Definitely yes
Retrospective medical record review
|
Definitely yes
Reason: Based on medical records |
Definitely yes
Reason: Impossible for PF/overall survival |
Definitely no
Different exposure to favourable subtype and likely tissue of origin
|
Definitely no
No matching or adjustment
|
Definitely yes
As in medical record |
Definitely yes, time to event data
:
|
Not reported
|
Some concerns |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Overby A, Duval L, Ladekarl M, Laursen BE, Donskov F. Carcinoma of Unknown Primary Site (CUP) With Metastatic Renal-Cell Carcinoma (mRCC) Histologic and Immunohistochemical Characteristics (CUP-mRCC): Results From Consecutive Patients Treated With Targeted Therapy and Review of Literature. Clin Genitourin Cancer. 2019 Feb;17(1):e32-e37. doi: 10.1016/j.clgc.2018.08.005. Epub 2018 Aug 28. PMID: 30268423. |
Wrong study design, no comparative study |
|
Rhonheimer, L., Refardt, J. & Christ, E. Epidemiology and management of neuroendocrine neoplasms of unknown origin: an overview. J. Klin. Endokrinol. Stoffw. 16, 138–145 (2023). https://doi.org/10.1007/s41969-023-00217-z |
Wrong study design, no systematic review |
|
Moon, I., LoPiccolo, J., Baca, S.C. et al. Machine learning for genetics-based classification and treatment response prediction in cancer of unknown primary. Nat Med 29, 2057–2067 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02482-6 |
Wrong study design, no comparative study; wrong outcome |
|
Amela EY, Lauridant-Philippin G, Cousin S, Ryckewaert T, Adenis A, Penel N. Management of "unfavourable" carcinoma of unknown primary site: synthesis of recent literature. Crit Rev Oncol Hematol. 2012 Nov;84(2):213-23. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.03.003. Epub 2012 Apr 11. PMID: 22503530. |
Wrong study design, no systematic review |
|
Sicklick JK, Kato S, Okamura R, Patel H, Nikanjam M, Fanta PT, Hahn ME, De P, Williams C, Guido J, Solomon BM, McKay RR, Krie A, Boles SG, Ross JS, Lee JJ, Leyland-Jones B, Lippman SM, Kurzrock R. Molecular profiling of advanced malignancies guides first-line N-of-1 treatments in the I-PREDICT treatment-naïve study. Genome Med. 2021 Oct 4;13(1):155. doi: 10.1186/s13073-021-00969-w. PMID: 34607609; PMCID: PMC8491393. |
Wrong study design, no comparative study |
|
Stoyianni A, Pentheroudakis G, Pavlidis N. Neuroendocrine carcinoma of unknown primary: a systematic review of the literature and a comparative study with other neuroendocrine tumors. Cancer Treat Rev. 2011 Aug;37(5):358-65. doi: 10.1016/j.ctrv.2011.03.002. Epub 2011 Apr 9. PMID: 21481536. |
Wrong population, neuroendocrine carcinomas |
|
Hainsworth JD, Daugaard G, Lesimple T, Hübner G, Greco FA, Stahl MJ, Büschenfelde CM, Allouache D, Penel N, Knoblauch P, Fizazi KS. Paclitaxel/carboplatin with or without belinostat as empiric first-line treatment for patients with carcinoma of unknown primary site: A randomized, phase 2 trial. Cancer. 2015 May 15;121(10):1654-61. doi: 10.1002/cncr.29229. Epub 2015 Jan 21. PMID: 25611313. |
Wrong intervention, no targeted therapy |
|
Hayashi H, Kurata T, Takiguchi Y, Arai M, Takeda K, Akiyoshi K, Matsumoto K, Onoe T, Mukai H, Matsubara N, Minami H, Toyoda M, Onozawa Y, Ono A, Fujita Y, Sakai K, Koh Y, Takeuchi A, Ohashi Y, Nishio K, Nakagawa K. Randomized Phase II Trial Comparing Site-Specific Treatment Based on Gene Expression Profiling With Carboplatin and Paclitaxel for Patients With Cancer of Unknown Primary Site. J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):570-579. doi: 10.1200/JCO.18.00771. Epub 2019 Jan 17. PMID: 30653423. |
Wrong intervention, no targeted therapy |
|
Hayashi H, Takiguchi Y, Minami H, Akiyoshi K, Segawa Y, Ueda H, Iwamoto Y, Kondoh C, Matsumoto K, Takahashi S, Yasui H, Sawa T, Onozawa Y, Chiba Y, Togashi Y, Fujita Y, Sakai K, Tomida S, Nishio K, Nakagawa K. Site-Specific and Targeted Therapy Based on Molecular Profiling by Next-Generation Sequencing for Cancer of Unknown Primary Site: A Nonrandomized Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Dec 1;6(12):1931-1938. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4643. PMID: 33057591; PMCID: PMC7563669. |
Wrong study design, no comparative study |
|
Ding Y, Jiang J, Xu J, Chen Y, Zheng Y, Jiang W, Mao C, Jiang H, Bao X, Shen Y, Li X, Teng L, Xu N. Site-specific therapy in cancers of unknown primary site: a systematic review and meta-analysis. ESMO Open. 2022 Apr;7(2):100407. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100407. Epub 2022 Mar 3. PMID: 35248824; PMCID: PMC8897579. |
Wrong intervention, no targeted therapy |
|
van Mourik A, Tonkin-Hill G, O'Farrell J, Waller S, Tan L, Tothill RW, Bowtell D, Fox S, Fellowes A, Fedele C, Schofield P, Sivakumaran T, Wong HL, Mileshkin L. Six-year experience of Australia's first dedicated cancer of unknown primary clinic. Br J Cancer. 2023 Aug;129(2):301-308. doi: 10.1038/s41416-023-02254-6. Epub 2023 May 24. PMID: 37225894; PMCID: PMC10338450. |
Wrong study design |
|
Rassy E, Labaki C, Chebel R, Boussios S, Smith-Gagen J, Greco FA, Pavlidis N. Systematic review of the CUP trials characteristics and perspectives for next-generation studies. Cancer Treat Rev. 2022 Jun;107:102407. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102407. Epub 2022 May 6. PMID: 35569387. |
Wrong study design, no systematic review |
|
Hannouf MB, Winquist E, Mahmud SM, Brackstone M, Sarma S, Rodrigues G, Rogan PK, Hoch JS, Zaric GS. The Potential Clinical and Economic Value of Primary Tumour Identification in Metastatic Cancer of Unknown Primary Tumour: A Population-Based Retrospective Matched Cohort Study. Pharmacoecon Open. 2018 Sep;2(3):255-270. doi: 10.1007/s41669-017-0051-2. PMID: 29623630; PMCID: PMC6103931. |
Wrong study design, no comparative study |
|
Lombardo R, Tosi F, Nocerino A, Bencardino K, Gambi V, Ricotta R, Spina F, Siena S, Sartore-Bianchi A. The Quest for Improving Treatment of Cancer of Unknown Primary (CUP) Through Molecularly-Driven Treatments: A Systematic Review. Front Oncol. 2020 May 8;10:533. doi: 10.3389/fonc.2020.00533. PMID: 32457826; PMCID: PMC7225282. |
Wrong study design, case series |
|
Rassy E, Bakouny Z, Choueiri TK, Van Allen EM, Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N. The role of site-specific therapy for cancers of unknown of primary: A meta-analysis. Eur J Cancer. 2020 Mar;127:118-122. doi: 10.1016/j.ejca.2019.12.016. Epub 2020 Jan 30. PMID: 32007711. |
Wrong intervention, no targeted therapy |
|
Utter K, Goldman C, Weiss SA, Shapiro RL, Berman RS, Wilson MA, Pavlick AC, Osman I. Treatment Outcomes for Metastatic Melanoma of Unknown Primary in the New Era: A Single-Institution Study and Review of the Literature. Oncology. 2017;93(4):249-258. doi: 10.1159/000478050. Epub 2017 Jul 27. PMID: 28746931; PMCID: PMC5617794. |
Wrong population, melanoma |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 21-10-2025
Beoordeeld op geldigheid : 08-10-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een primaire tumor onbekend.
Werkgroep
- prof. dr. P. (Petur) Snaebjornsson (voorzitter), Patholoog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVVP
- dr. M.L. (Marc) Ooft, Patholoog, Rijnstate, Arnhem, NVVP
- dr. L.I. (Leonie) Kroeze, Klinisch moleculair bioloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVVP
- dr. D.G.J. (Debbie) Robbrecht, Internist, Erasmus MC, Rotterdam, NIV/NVMO
- dr. A.J. (Yes) van de Wouw, Internist, VieCuri Medisch Centrum, Venlo, NIV/NVMO
- dr. M.A. (Marieke) Vollebergh, Internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
- prof. dr. A.J. (Anthonie) van der Wekken, Longarts, UMCG, Groningen, NVALT
- dr. A.M.J. (Anke) Kuijpers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- dr. Q. (Quirijn) Tummers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- dr. M. (Martin) Lacko, KNO-arts/ Hoofd-hals chirurg, MUMC, Maastricht, NVKNO
- dr. J. (Jessie) Westerhof, MDL-arts, UMCG, Groningen, NVMDL
- dr. M.C. (Maartje) van Rijk, Nucleair geneeskundige, Radboud UMC, Nijmegen, NVNG
- W.A. (Warnyta) Minnaard, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
- F.C.M. (Francine) van der Heijden, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
- prof. dr. C.H.J. (Chris) Terhaard, Radiotherapeut-oncoloog, UMCU, Utrecht, NVRO
- dr. D.M.H.J. (Deirdre) Hekkelman-ten Berge, Radioloog, ADRZ, Goes, NVvR
- dr. A. (Alexander) de Graeff, Internist-oncoloog/hospice-arts, UMCU, Utrecht, Palliactief
- C. (Christien) de Jong, GZ-psycholoog/psychotherapeut, Amsterdams Instituut voor Gezins- en Relatietherapie, Amsterdam, NVPO
- D. (Daphne) Rethmeier, oncologieverpleegkundige, Radboud UMC, Nijmegen, V&VN
- D. (Diane) van Biessen, verpleegkundig specialist, Erasmus MC, Rotterdam, V&VN
- dr. C. (Caroline) Loef, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland, Utrecht
Klankbordgroep
- dr. E. (Esther) van Meerten, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam, NIV
Met ondersteuning van
- dr. C.M.W. (Charlotte) Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- drs. I. (Isabelle) Laseur, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. M. (Merel) Wassenaar, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. L. (Linda) Oostendorp, Senior Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jana) Tuijtelaars, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- D.P. (Diana) Gutierrez, projectmedewerker, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jing) de Haan-Du, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke Financiële Belangen |
Persoonlijke Relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intell. belangen en reputatie |
Overige belangen |
Datum |
|
Alexander de Graeff |
Arts Academisch Hospice Demeter, De Bilt |
Adviseur richtlijnen IKNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
14-07-2022 |
|
Anke Kuijpers |
Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
24-11-2023 |
|
Anthonie van der Wekken |
Longarts |
geen |
geen |
geen |
Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda |
Specialisten panel Patiënten vereniging 'Longkanker Nederland' |
Adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda |
23-05-2022 |
|
Anthonie van der Wekken (aanvulling in 2024) |
Longarts |
geen |
geen |
geen |
Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda |
Specialisten panel Patiëntenvereniging 'Longkanker Nederland'. Daarnaast specialist panel ‘ROS1ders’ en adviseur NFU en FMS. |
Deelgenomen aan adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda en Lilly. |
6-03-2024 |
|
Caroline Loef (heeft de werkgroep in juli 2023 verlaten ivm een wisseling van baan) |
IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald |
Kanker.nl - moderator - onbetaald |
Geen |
nee |
nee |
geen belang |
geen belang |
24-05-2022 |
|
Caroline Loef (aanvulling belangen in augustus 2022) |
IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald |
Lid raad van Advies - Missie Tumor onbekend |
geen, alle nevenfuncties zijn ook op vrijwillige basis |
geen |
geen |
Uiteraard geeft dit voor alle deelnemers aan de richtlijnrevisie een zekere erkenning dan wel reputatie/positie of versterking daarvan in het werkveld. Dus dat geldt ook voor mijn persoon, tenminste wanneer de namen vermeldt worden. Zo niet, dan zal er geen belang zijn. |
geen |
4-08-2022 |
|
Chris Terhaard |
Radiotherapeut-oncoloog, emeritus |
Voor ELEKTA beoordeling AI van OAR hoofd-hals |
Geen financieel voordeel |
Geen |
Geen deelname onderzoek |
Geen |
Geen |
9-11-2022 |
|
Debbie Robbrecht |
Medisch specialist (internist-oncoloog) |
geen |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. |
13-05-2022 |
|
Deirdre Hekkelman-ten Berge |
Radioloog, ADRZ, betaald |
Arts onderzoeker longgeneeskunde, onbetaald |
geen belangenverstrengelingen |
Geen |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
13-07-2022 |
|
Diane van der Biessen (heeft de werkgroep in januari 2024 verlaten) |
Verpleegkundig specialist, Center for Drug Development, Erasmus MC Kanker Instituut. Werkzaamheden: Standaard medische zorg en verpleegkundige zorg bij patiënten met vergevorderde kanker die deelnemen aan vroeg klinisch onderzoek. Betaald |
Betaald: |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
9-08-2022 |
|
Francine van der Heijden |
Zangeres/zangdocent Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend |
Vertegenwoordiger patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
opdrachtgever, zonder financieel belang, van de e-learning Palliatieve zorg voor kankerpatiënten met een korte levensverwachting |
Niet van toepassing |
30-05-2022 |
|
Houke Klomp (heeft de werkgroep eind 2023 verlaten) |
chirurg Antoni van Leeuwenhoek (NKI-AVL) |
lid raad van commissarissen Prinses Maxima Centrum |
patent WO2010116003 A2, PCT/EP2010/054772, dit is ongerelateerd aan de richtlijn PTO |
- |
ja |
- |
- |
8-07-2022 |
|
Jessie Westerhof |
MDL-arts |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing. |
Niet van toepassing |
23-05-2022 |
|
Leonie Kroeze |
Klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP) - Radboudumc Nijmegen. Verantwoordelijk voor moleculaire diagnostiek op weefsels, met name van tumoren (betaald) |
Geen |
Geen |
Geen persoonlijke relaties |
Betrokken bij een KWF project als Principal Investigator. (Dit project heeft geen raakvlakken met deze richtlijncommissie) |
Geen |
Geen |
31-05-2022 |
|
Leonie Kroeze (aanvulling in juli 2022) |
Klinisch moleculair bioloog in de pathologie - Radboudumc Nijmegen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ik heb zelf geen financiering binnengehaald afgelopen 3 jaar. Uiteraard ben ik zo af en toe wel betrokken bij projecten waarvoor externe financiering beschikbaar is (als onze afdeling gevraagd wordt de NGS analyses uit te voeren), echter sta ik niet als persoon genoemd op deze beursaanvragen. |
Geen |
Ik ben betrokken bij het opzetten van de zorgpad voor PTO-patiënten binnen het Radboudumc. |
22-07-2022 |
|
Maartje van Rijk |
Nucleair Geneeskundige/Nucleair Radioloog te RadboudUMC |
lid CKB NVNG (Commissie Kwaliteits Bewaking NVNG), onbetaald |
Pfizer aandelen (update 29-06-2022: heeft geen aandelen Pfizer meer) |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
28-04-2022 |
|
Marc Ooft |
Patholoog |
patholoog werkzaam in pathologie DNA locatie Rijnstate |
Niet van belang |
Ik werk in hetzelfde ziekenhuis met een oncoloog welke de DI CUP richtlijn geschreven heeft |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
15-06-2022 |
|
Marieke Vollebergh |
internist-oncoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. |
16-05-2022 |
|
Martin Lacko |
KNO-arts/hoofd-hals chirurg |
geen |
Geen |
Nee |
Nee |
Geen |
Geen |
24-08-2022 |
|
Petur Snaebjornsson (voorzitter) |
Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland. |
1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) sinds 2018 (onbetaald). |
1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. |
Geen. |
Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). |
Geen. |
Geen. |
5-05-2022 |
|
Petur Snaebjornsson (voorzitter) (aanvulling in 2024) |
Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland. |
1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) van 2018 tot oktober 2022 (onbetaald). |
1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. |
Geen. |
Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). |
Geen. |
Aanvulling 2024: Ik ben een hoofdonderzoeker van een project waarbij de doel is om de WGS predictie tool van HMF (CUPPA) te verbeteren. De hypothese is dat met verfijning van de tumorclassificatie in het referentiedataset van de CUPPA tool het mogelijk wordt om tumoren van onbekende origine beter te classificeren. Het is dus de bedoeling om alle casustiek in AVL en zo mogelijk in externe zkh, waar WGS bij HMF is verricht, te doornemen en de registratie van tumortype/origine op orde te brengen. Dit project kent tot nu toe geen financiering. Ik ben ook betrokken als mede-onderzoeker van het genomische landscape van PTO (dit onderzoek wordt in EMC verricht). |
5-03-2024 |
|
Quirijn Tummers (vervanger van Anke Kuijpers tijdens haar zwangerschapsverlof) |
Chirurg Antoni van Leeuwenhoek - Nederlands Kanker Instituut |
Geen |
Geen |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
13-06-2024 |
|
Warnyta Minnaard |
Investment manager bij Noaber Ventures (betaalde baan in venture capital met focus op digital health/preventie) |
Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend (patiëntenorganisatie) |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
8-05-2022 |
|
Warnyta Minnaard (aanvulling in maart 2024) |
Project manager bij het Nederlands Kanker Collectief op de uitgelichte doelen zeldzame kanker en rookpreventie van de Nederlandse Kanker Agenda (parttime betaalde baan) |
- Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend - Onbezoldigd lid bestuurd CUPP-NL |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
- Lid van de Data Access Board van Hartwig Medical Foundation (op persoonlijke titel) |
5-03-2024 |
|
Yes van de Wouw |
Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. |
Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Nvt |
Nvt |
14-10-2023 |
|
Yes van de Wouw (aanvulling in maart 2024) |
Gepensioneerd Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. |
Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Nvt |
Nvt |
5-03-2024 |
|
Daphne Rethmeier |
Oncologieverpleegkundige/ casemanager |
Als geschoold oncologieverpleegkundige begeleid ik in mijn rol als casemanager patiënten met borstkanker of een primaire tumor onbekend tijdens hun behandeltraject (24 uur per week, betaald). ik fungeer als hun eerste aanspreekpunt voor hun vragen en zorgen. Ik houd zicht op hun behandelproces en onderhoud contact met alle betrokken zorgverleners. Als oncologieverpleegkundige ben ik ook 8 uur per 2 weken een dag werkzaam op ons callcenter (betaald) voor uitvoer van triage. |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
9-1-2025 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de afgevaardigde patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Missie Tumor Onbekend en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000 per jaar.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met PTO. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn PTO op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, de V&VN en de patiëntorganisatie Missie Tumor Onbekend.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werden de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Algemene informatie
|
Cluster/richtlijn: NVVP Primaire tumor onbekend (PTO) |
|
|
Uitgangsvraag/modules: UV12 Wat is de plaats van doelgerichte systemische behandeling bij patiënten met definitieve PTO? |
|
|
Database(s): Embase.com, Ovid/Medline |
Datum: 23 april 2024 |
|
Periode: geen restrictie |
Talen: geen restrictie |
|
Literatuurspecialist: Alies Oost |
Rayyan review: https://rayyan.ai/reviews/1008616 |
|
BMI-zoekblokken: voor verschillende opdrachten wordt (deels) gebruik gemaakt van de zoekblokken van BMI-Online https://blocks.bmi-online.nl/ Deduplication: voor het ontdubbelen is gebruik gemaakt van http://dedupendnote.nl/ |
|
|
Toelichting: Voor deze vraag is gezocht op de elementen:
De sleutelartikelen worden gevonden met deze search |
|
|
Te gebruiken voor richtlijntekst: In de databases Embase.com en Ovid/Medline is op 23 april 2024 systematisch gezocht naar systematische reviews, RCTs en observationele studies over molecularly guided therapy for patients with cancer of unknown primary. De literatuurzoekactie leverde 873 unieke treffers op. |
|
Zoekopbrengst
|
|
EMBASE |
OVID/MEDLINE |
Ontdubbeld |
|
SR |
49 |
30 |
52 |
|
RCT |
126 |
99 |
185 |
|
Observationele studies |
272 |
129 |
272 |
|
Overig |
364 |
302 |
364 |
|
Totaal |
811 |
560 |
873* |
*in Rayyan
Zoekstrategie
Embase.com
|
No. |
Query |
Results |
|
#1 |
(((unknown OR undetermined OR unidentified OR undefined OR undifferentiat* OR uncertain OR 'no detectable') NEAR/6 (primar* OR origin*)):ti,ab,kw) AND ('cancer'/exp OR cancer*:ti,ab,kw OR neoplasm*:ti,ab,kw OR tumo*:ti,ab,kw OR carcinoma*:ti,ab,kw OR adeno*:ti,ab,kw OR metasta*:ti,ab,kw OR micrometasta*:ti,ab,kw OR malignan*:ti,ab,kw OR lymphoma*:ti,ab,kw OR sarcoma*:ti,ab,kw OR melanoma*:ti,ab,kw) OR 'cancer of unknown primary site'/exp OR ((occult NEAR/3 (cancer* OR neoplasm* OR tumo* OR carcinoma* OR adeno* OR metasta* OR micrometasta* OR malignan* OR lymphoma* OR sarcoma* OR melanoma*)):ti,ab,kw) |
35589 |
|
#2 |
'molecular therapy'/exp OR (((molecular* OR targeted OR tailored) NEAR/3 (therap* OR treatment*)):ti,ab,kw) OR 'personalized medicine'/exp OR (((personalize* OR personalise* OR individualize* OR individualise* OR precision) NEAR/3 (therap* OR oncotherap* OR medicine OR oncomedicine OR treatment* OR oncolog*)):ti,ab,kw) OR 'belinostat'/exp OR belinostat:ti,ab,kw OR beleodaq:ti,ab,kw OR 'pdx 101':ti,ab,kw OR pdx101:ti,ab,kw OR 'pxd 101':ti,ab,kw OR pxd101:ti,ab,kw OR 'panobinostat'/exp OR panobinostat:ti,ab,kw OR lbh589:ti,ab,kw OR 'lbh 589':ti,ab,kw OR mtx110:ti,ab,kw OR farydak:ti,ab,kw |
500417 |
|
#3 |
#1 AND #2 NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp) |
811 |
|
#4 |
'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly*:ti,ab OR 'meta analy*':ti,ab OR metanaly*:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati* OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview*)):ti,ab) OR ((systemic* NEAR/1 review*):ti,ab) OR (((systemati* OR literature OR database* OR 'data base*') NEAR/10 search*):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic*) NEAR/3 search*):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review*):ti,ab) AND (search*:ti,ab OR database*:ti,ab OR 'data base*':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source*':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source*':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes*)):ti) OR ((((critical* OR rapid*) NEAR/3 (review* OR overview* OR synthes*)):ab) AND (search*:ab OR database*:ab OR 'data base*':ab)) OR metasynthes*:ti,ab OR 'meta synthes*':ti,ab |
1021570 |
|
#5 |
'clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti |
4016235 |
|
#6 |
'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) |
8184961 |
|
#7 |
'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label*':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat* NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo*:ti,ab,kw OR 'sham-control*':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom*:ti,ab,kw OR 'non-random*':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment*':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group*':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control*)):ti,ab,kw) OR ((match* NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patient* OR subject* OR participant*)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor* OR match*)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar*:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort*:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal*:ti,ab,kw OR prospective*:ti,ab,kw OR retrospective*:ti,ab,kw OR observational*:ti,ab,kw OR 'cross sectional*':ti,ab,kw OR cross?ectional*:ti,ab,kw OR multicent*:ti,ab,kw OR 'multi-cent*':ti,ab,kw OR consecutive*:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup*:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar*:ti,ab,kw OR 'odds ratio*':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio*':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab))) |
15014546 |
|
#8 |
#3 AND #4 - SR |
49 |
|
#9 |
#3 AND #5 NOT #8 - RCT |
126 |
|
#10 |
#3 AND (#6 OR #7) NOT (#8 OR #9) - observationeel |
272 |
|
#11 |
#3 NOT (#8 OR #9 OR #10) - overig |
364 |
Ovid/Medline
|
# |
Searches |
Results |
|
1 |
(((unknown or undetermined or unidentified or undefined or undifferentiat* or uncertain or 'no detectable') adj6 (primar* or origin*)).ti,ab,kf. and (exp Neoplasms/ or cancer*.ti,ab,kf. or neoplasm*.ti,ab,kf. or tumo*.ti,ab,kf. or carcinoma*.ti,ab,kf. or adeno*.ti,ab,kf. or metasta*.ti,ab,kf. or micrometasta*.ti,ab,kf. or malignan*.ti,ab,kf. or lymphoma*.ti,ab,kf. or sarcoma*.ti,ab,kf. or melanoma*.ti,ab,kf.)) or exp Neoplasms, Unknown Primary/ or (occult adj3 (cancer* or neoplasm* or tumo* or carcinoma* or adeno* or metasta* or micrometasta* or malignan* or lymphoma* or sarcoma* or melanoma*)).ti,ab,kf. |
23647 |
|
2 |
exp Molecular Targeted Therapy/ or ((molecular* or targeted or tailored) adj3 (therap* or treatment*)).ti,ab,kf. or Precision Medicine/ or ((personalize* or personalise* or individualize* or individualise* or precision) adj3 (therap* or oncotherap* or medicine or oncomedicine or treatment* or oncolog*)).ti,ab,kf. or belinostat.ti,ab,kf. or beleodaq.ti,ab,kf. or ('pdx 101' or pdx101 or 'pxd 101' or pxd101).ti,ab,kf. or exp Panobinostat/ or panobinostat.ti,ab,kf. or lbh589.ti,ab,kf. or 'lbh 589'.ti,ab,kf. or mtx110.ti,ab,kf. or farydak.ti,ab,kf. |
263267 |
|
3 |
(1 and 2) not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) |
560 |
|
4 |
meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly*).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data-base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review*) and (search* or database* or data-base*)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source*") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source*" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review* or overview* or synthes*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synthes*)) and (search* or database* or data-base*)).ab. or (metasynthes* or meta-synthes*).ti,ab,kf. |
741478 |
|
5 |
exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw. |
2716869 |
|
6 |
Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies] |
4707937 |
|
7 |
Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label*" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat* adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control*" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind* or masked)) or nonrandom* or "non-random*" or "quasi-experiment*" or "parallel group*" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case* adj6 (matched or control*)) or (match* adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patient* or subject* or participant*)) or (propensity adj6 (scor* or match*))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust*).ti,ab. or (versus or vs or compar*).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort* or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent*' or consecutive*).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar*).ti,ab,kf. or ('odds ratio*' or 'relative odds' or 'risk ratio*' or 'relative risk*' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.)) |
5673467 |
|
8 |
3 and 4 - SR |
30 |
|
9 |
(3 and 5) not 8 - RCT |
99 |
|
10 |
(3 and (6 or 7)) not (8 or 9) - observationeel |
129 |
|
11 |
3 not (8 or 9 or 10) - overig |
302 |