Doelgerichte therapie
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van doelgerichte systemische behandeling bij patiënten met definitieve primaire tumor onbekend (PTO)?
Aanbeveling
Behandel patiënten met breast-like of ovary-like PTO en gevonden druggable target met doelgerichte therapie conform de richtlijn van de desbetreffende tumor en de KNT-lijst van de NVMO ("KNT-lijsten van de Nederlandse Verenigng voor Medische Oncologie").
Overweeg bij patiënten met colon-like of prostate-like PTO en gevonden druggable target behandeling met doelgerichte therapie conform de richtlijn van de desbetreffende tumor en de KNT-lijst van de NVMO ("KNT-lijsten van de Nederlandse Verenigng voor Medische Oncologie").
Overweeg bij patiënten met een definitief ongunstig PTO en gevonden druggable target behandeling met doelgerichte therapie volgens de tumor-agnostische KNT-lijst van de NVMO ("KNT-lijsten van de Nederlandse Verenigng voor Medische Oncologie").
Behandel patiënten met een definitief ongunstig PTO niet met doelgerichte therapie indien de gevonden druggable target niet op de tumoragnostische KNT-lijst ("KNT-lijsten van de Nederlandse Verenigng voor Medische Oncologie") staat. Overweeg doelgerichte therapie dan alleen in studieverband.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is geen bewijs op basis van gerandomiseerd onderzoek voor de effectiviteit en veiligheid van doelgerichte therapie met of zonder chemotherapie in vergelijking met chemotherapie of geen therapie bij patiënten met definitief PTO (exclusief PTO in het hoofd-halsgebied; zie daarvoor module Behandeling van patiënten met geïsoleerde halskliermetastasen).
De werkgroep vond vrijwel geen niet-gerandomiseerd onderzoek over het effect van doelgerichte therapie bij definitief PTO. In een prospectieve Japanse fase 2-studie (Hayashi, 2020) werden 97 patiënten met definitief PTO beschreven die behandeld werden op basis van moleculair onderzoek. Het grootste deel werd behandeld met chemotherapie. 34 patiënten kregen doelgerichte monotherapie en 12 patiënten kregen bevacizumab in combinatie met chemotherapie. De resultaten van doelgerichte therapie werden niet apart beschreven.
In een retrospectieve Australische studie (Van Mourik, 2023) werden 14 patiënten met definitief PTO beschreven, die behandeld werden met diverse vormen van doelgerichte therapie. De mediane overleving bedroeg 22.7 maanden. Verdere gegevens werden niet vermeld.
De bijwerkingen en kosten van doelgerichte therapie kunnen aanzienlijk zijn.
De keuze om al dan niet te behandelen met doelgerichte therapie wordt mede bepaald door de intentie van de behandeling (curatief of palliatief) en de levensverwachting, algehele toestand en behandelwens van de patiënt.
Hoewel niet onderbouwd door onderzoek, is het aannemelijk dat de resultaten van doelgerichte therapie beter zijn bij de gunstige PTO-subgroepen, met name bij de breast-like en ovary-like subgroepen. De afwegingen liggen daar dus anders dan bij de ongunstige PTO-groep.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Er is geen op evidentie gebaseerd behandeladvies te geven. Het is dus van groot belang patiënten hierover goed voor te lichten alvorens samen te beslissen voor doelgerichte therapie, andere vormen van systemische behandeeling of allen ‘best supportive care’.
Het doel van de behandeling bestaat in het grootste deel van de gevallen uit vermindering van klachten en verlenging van het leven. Het ontbreken van bewijs, de beperkte winst en een aanzienlijke kans op bijwerkingen zijn zaken die goed moeten worden uitgelegd en die moeten worden meegenomen in de uiteindelijke beslissing over de keuze van de behandeling. De wens van de patiënt is een belangrijk element in het beslissingsproces. Het is hierom heel erg belangrijk om de waardes en voorkeuren van een patiënt te achterhalen.
Kosten (middelenbeslag)
Er zijn geen kosteneffectiviteitsstudies verricht binnen deze patiëntengroep.
Momenteel worden patiënten met PTO vermoedelijk zelden behandeld met doelgerichte therapie. De huidige aanbevelingen impliceren dus een toename van het gebruik van doelgerichte therapie. De kosten van doelgerichte therapie kunnen aanzienlijk zijn. Vooralsnog zal het echter vermoedelijk om weinig patiënten gaan, echter wel afhankelijk van het aantal druggable targets op de KNT (Klinisch Noodzakelijke Targets)-lijsten.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De werkgroep verwacht geen problemen ten aanzien van de toepassing van de geadviseerde doelgerichte therapie aangezien internist-oncologen ervaring hebben met deze behandeling.
Rationale van de aanbeveling
Er zijn vrijwel geen studies over het effect van doelgerichte therapie bij patiënten met PTO.
Bij patiënten met breast-like of ovary-like PTO kan de behandeling curatief van opzet zijn. In dat geval is de werkgroep van mening dat doelgerichte therapie ondanks het ontbreken van bewijs moet worden toegepast conform de overeenkomstige richtlijnen en KNT-lijsten van de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie ("KNT-lijsten van de Nederlandse Verenigng voor Medische Oncologie").
Bij andere PTO-subgroepen (colon-like en prostate-like) is de behandeling palliatief van opzet. De werkgroep is van mening dat, gelet op het effect van doelgerichte therapie bij deze tumortypes, doelgerichte therapie bij deze subgroepen ondanks het ontbreken van bewijs overwogen kan worden conform de overeenkomstige richtlijnen en KNT-lijsten.
Voor de rol van doelgerichte therapie bij PTO in het hoofd-halsgebied, zie module Behandeling van patiënten met geïsoleerde halskliermetastasen.
De ESMO-richtlijn (Krämer 2023) beveelt het gebruik van doelgerichte therapie bij ongunstig definitief PTO aan als een druggable target wordt gevonden dat een geregistreerde indicatie is voor behandeling met doelgerichte therapie bij specifieke vormen van kanker. Als voorbeeld noemt de richtlijn de NTRK-genfusie, BRAF V600E-mutatie, RET-proto-oncogen, ALK-mutatie en ROS1-translocatie.
De werkgroep is van mening dat bij ongunstig definitief PTO doelgerichte therapie ondanks het ontbreken van bewijs kan worden overwogen als het aangetoonde target op de tumor-agnostische KNT-lijst van de NVMO staat. Beste supportive care is in deze situatie een reëel alternatief. Als het aangetoonde target niet op de KNT-lijst staat, is de werkgroep van mening dat doelgerichte therapie niet moet worden toegepast, tenzij in studieverband.
Onderbouwing
Achtergrond
The current situation in the treatment of a patient with definitive cancer of unknown primary (CUP) is that there is no well-established, evidence-based standard treatment option. In practice, chemotherapy has been administered to patients with CUP over the past decades. In recent years, significant progress has been made in the systemic treatment of cancer. On the one hand, molecular diagnostics can identify so-called "druggable targets," and on the other hand, therapies have been developed that specifically target these druggable targets in a tumor (targeted therapy). This raises the question of the added value of targeted therapy directed at identified druggable targets in a patient with definitive CUP.
Conclusies / Summary of Findings
Progression-free survival
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effects of molecularly guided targeted therapy with or without chemotherapy on progression-free survival when compared with chemotherapy or no treatment in patients with CUP.
Source: - |
Overall survival
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effects of molecularly guided targeted therapy with or without chemotherapy on overall survival when compared with chemotherapy or no treatment in patients with CUP.
Source: - |
Response rate
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effects of molecularly guided targeted therapy with or without chemotherapy on response rate when compared with chemotherapy or no treatment in patients with CUP.
Source: - |
Disease control rate
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effects of molecularly guided targeted therapy with or without chemotherapy on overall survival when compared with chemotherapy or no treatment in patients with CUP.
Source: - |
Duration of response
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effects of molecularly guided targeted therapy with or without chemotherapy on duration of response when compared with chemotherapy or no treatment in patients with CUP.
Source: - |
Quality of life
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effects of molecularly guided targeted therapy with or without chemotherapy on quality of life when compared with chemotherapy or no treatment in patients with CUP.
Source: - |
Adverse events
|
No GRADE |
No evidence was found regarding the effects of molecularly guided targeted therapy with or without chemotherapy on adverse events when compared with chemotherapy or no treatment in patients with CUP.
Source: - |
Samenvatting literatuur
Description of study
The CUPISCO trial by Krämer et al. (2024) is a phase 2, open-label, multicenter RCT that assessed the effectiveness of targeted therapy, based on genetic profiling of tumor tissue or blood samples, versus continuation of systemic chemotherapy in patients with CUP. The criteria for CUP were according to the ESMO-guideline (Krämer, 2023). Patients were enrolled across 34 countries. Inclusion criteria were adult patients with non-squamous unfavorable CUP, an ECOG performance status of 0 or 1, a life expectancy of 12 weeks or more and no prior systematic therapy. Patients with central nervous system metastases were excluded.
Patients were first treated with three cycles of platinum-based chemotherapy per investigator’s choice (carboplatin-paclitaxel, carboplatin-gemcitabine or cisplatin-gemcitabine). Patients could be switched from cisplatin to carboplatin.
Thereafter, patients with at least stable disease were randomized 3:1 to either molecularly guided targeted therapy (MGT group) or to continuation of the same chemotherapy for at least three further cycles (control group). The 3:1 ratio was chosen as it was expected that 1 out of 3 patients randomized to the MGT group would receive MGT based on genomic profiling of their cancer tissue or blood samples. In case no druggable alteration or a genomic signature (tumour mutational burden-high or microsatellite instability-high) was detected, patients randomly assigned to MGT group, were assigned to continuation of chemotherapy plus the PDL1 checkpoint inhibitor atezolizumab. These patients were still part of the intention to treat population of the intervention group (MGT group). The other patients in the MGT group received targeted therapy alone or immunotherapy, both with or without chemotherapy.
The study’s primary outcome was investigator-assessed progression-free survival, defined as the time from randomization to disease progression or death. Secondary outcomes included overall survival, best overall response, objective response rate, duration of response, disease control rate and safety (adverse events). Patients were treated until progressive disease when they chose to discontinue, death or unacceptable toxicity (based on what occurred first). Patients with radiological progressive disease but without clinical deterioration were permitted to continue treatment with molecularly guided targeted therapy until loss of clinical benefit.
The study was funded and supported by F Hoffmann-La Roche, who played a role in multiple aspects of the trial's execution and reporting, including data collection, analysis and writing of the report.
Results
Median follow-up was 24.1 months (IQR 11.6 to 35.6).
326 patients were assigned to the MGT group. 88 patients (27%) received molecularly targeted therapy, and 238 patients (73%) received atezolizumab + chemotherapy. 110 patients were allocated to the control arm and received chemotherapy for at least 3 additional cycles.
Molecularly targeted therapies in the MGT group
Of the 88 patients for whom a druggable alteration or a genomic signature was found, only 35 received molecularly guided targeted therapy as monotherapy, including alectinib, erlotininib plus bevacizumab, vemurafenib plus cobimetinib, ipatasertib, olaparib, ivosidenib and pemigatinib. The other patients received targeted therapy in combination with chemotherapy (n=27), atezolizumab (n=19) or alternative therapy (n=7). Thus, about 60% of the patients in the MGT-group received targeted therapy with or without chemotherapy.
There are no analyses of the subgroup of patients that received molecularly guided targeted therapy with or without chemotherapy compared to the control group. Thus, no conclusions can be drawn about the effect of targeted therapy in patients with CUP on the basis of the study of Krämer (2024).
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the benefits and risks of molecularly guided targeted therapy with or without chemotherapy compared with chemotherapy or no treatment for patients with CUP (excluding head and neck-like CUP)?
| Patients | Patients with CUP (excl. the head and neck-like subtype) |
| Intervention | Molecularly guided targeted therapy with or without chemotherapy |
| Control | Other systemic therapy or no treatment |
| Outcomes | Overall survival, progression-free survival, response rates, disease control rate, duration of response, quality of life, adverse events |
| Other selection criteria | Study design: systematic reviews and randomized controlled trials |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered overall survival and progression-free survival as crucial outcome measures for decision making; and response rates, disease control rates, duration of response, quality of life and adverse events as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
To define minimal clinically (patient) important differences, the working group followed the borders as proposed in the PASKWIL-criteria for palliative treatment (NVMO, 2023). For overall survival, they defined a difference in median overall survival of >12 weeks and a Hazard Ratio (HR) of <0.70 as clinically relevant, and for progression-free survival a difference of >16 weeks and HR <0.70 as clinically relevant. For response rate, a difference of 10% was defined as clinically relevant. For adverse events, a difference of 5% for lethal adverse events and 25% of acute severe events was defined as clinically relevant.
The working group defined a 0.5 SD change as a minimal clinically (patient) important difference for all other continuous outcomes, and 25% for dichotomous outcomes.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 23rd of April 2024. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 237 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Systematic Reviews (searched in at least two databases, and detailed search strategy, risk of bias assessment and results of individual studies available) or randomized controlled trials
- Full-text English language publication
- Studies including ≥ 20 (ten in each study arm) patients; and
- Studies according to the PICO.
16 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, all 16 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods). Yet, one study was published later in 2024 that met the criteria described above. Therefore, one study was included.
Results
One study (Krämer, 2024) was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- 1 - Hayashi H, Takiguchi Y, Minami H, Akiyoshi K, Segawa Y, Ueda H, Iwamoto Y, Kondoh C, Matsumoto K, Takahashi S, Yasui H, Sawa T, Onozawa Y, Chiba Y, Togashi Y, Fujita Y, Sakai K, Tomida S, Nishio K, Nakagawa K. Site-Specific and Targeted Therapy Based on Molecular Profiling by Next-Generation Sequencing for Cancer of Unknown Primary Site: A Nonrandomized Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Dec 1;6(12):1931-1938.
- 2 - Krämer A, Bochtler T, Pauli C, Baciarello G, Delorme S, Hemminki K, Mileshkin L, Moch H, Oien K, Olivier T, Patrikidou A, Wasan H, Zarkavelis G, Pentheroudakis G, Fizazi K; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):228-246. doi: 10.1016/j.annonc.2022.11.013. Epub 2022 Dec 20. PMID: 36563965.
- 3 - Krämer A, Bochtler T, Pauli C, Shiu KK, Cook N, de Menezes JJ, Pazo-Cid RA, Losa F, Robbrecht DG, Tomášek J, Arslan C, Özgüroğlu M, Stahl M, Bigot F, Kim SY, Naito Y, Italiano A, Chalabi N, Durán-Pacheco G, Michaud C, Scarato J, Thomas M, Ross JS, Moch H, Mileshkin L. Molecularly guided therapy versus chemotherapy after disease control in unfavourable cancer of unknown primary (CUPISCO): an open-label, randomised, phase 2 study. Lancet. 2024 Aug 10;404(10452):527-539. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00814-6. Epub 2024 Jul 31. PMID: 39096924.
- 4 - Van Mourik A, Tonkin-Hill G, O'Farrell J, Waller S, Tan L, Tothill RW, Bowtell D, Fox S, Fellowes A, Fedele C, Schofield P, Sivakumaran T, Wong HL, Mileshkin L. Six-year experience of Australia's first dedicated cancer of unknown primary clinic. Br J Cancer. 2023 Aug;129(2):301-308.
Evidence tabellen
|
Study reference
|
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
|
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
|
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
|
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Krämer (2024) |
Definitely yes;
Central randomization and drug pack number allocations were performed and managed by an interactive response system |
Definitely no,
Open-label study, randomization was not blinded.
|
Definitely no,
open-label study, neither patients nor healtcare providers or researchers were blinded for treatment |
Definitely yes,
No loss to follow-up as may reasons to discontinue treatment were defined as part of outcome and analysis. |
Definitely yes;
Reason: All relevant outcomes were reported |
Definitely no;
The funder of the study had a role in study design, provision of study drugs, protocol development, regulatory and ethics approvals, safety monitoring, data collection, data analysis, data interpretation, and writing of the report, in collaboration with the study authors
|
Progression-free survival, overall survival, best overall response, objective response rate, duration of response: Low
Adverse events, quality of life: High |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Overby A, Duval L, Ladekarl M, Laursen BE, Donskov F. Carcinoma of Unknown Primary Site (CUP) With Metastatic Renal-Cell Carcinoma (mRCC) Histologic and Immunohistochemical Characteristics (CUP-mRCC): Results From Consecutive Patients Treated With Targeted Therapy and Review of Literature. Clin Genitourin Cancer. 2019 Feb;17(1):e32-e37. doi: 10.1016/j.clgc.2018.08.005. Epub 2018 Aug 28. PMID: 30268423. |
Wrong study design, no comparative study |
|
Rhonheimer, L., Refardt, J. & Christ, E. Epidemiology and management of neuroendocrine neoplasms of unknown origin: an overview. J. Klin. Endokrinol. Stoffw. 16, 138–145 (2023). https://doi.org/10.1007/s41969-023-00217-z |
Wrong study design, no systematic review |
|
Moon, I., LoPiccolo, J., Baca, S.C. et al. Machine learning for genetics-based classification and treatment response prediction in cancer of unknown primary. Nat Med 29, 2057–2067 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02482-6 |
Wrong study design, no comparative study; wrong outcome |
|
Amela EY, Lauridant-Philippin G, Cousin S, Ryckewaert T, Adenis A, Penel N. Management of "unfavourable" carcinoma of unknown primary site: synthesis of recent literature. Crit Rev Oncol Hematol. 2012 Nov;84(2):213-23. doi: 10.1016/j.critrevonc.2012.03.003. Epub 2012 Apr 11. PMID: 22503530. |
Wrong study design, no systematic review |
|
Sicklick JK, Kato S, Okamura R, Patel H, Nikanjam M, Fanta PT, Hahn ME, De P, Williams C, Guido J, Solomon BM, McKay RR, Krie A, Boles SG, Ross JS, Lee JJ, Leyland-Jones B, Lippman SM, Kurzrock R. Molecular profiling of advanced malignancies guides first-line N-of-1 treatments in the I-PREDICT treatment-naïve study. Genome Med. 2021 Oct 4;13(1):155. doi: 10.1186/s13073-021-00969-w. PMID: 34607609; PMCID: PMC8491393. |
Wrong study design, no comparative study |
|
Stoyianni A, Pentheroudakis G, Pavlidis N. Neuroendocrine carcinoma of unknown primary: a systematic review of the literature and a comparative study with other neuroendocrine tumors. Cancer Treat Rev. 2011 Aug;37(5):358-65. doi: 10.1016/j.ctrv.2011.03.002. Epub 2011 Apr 9. PMID: 21481536. |
Wrong population, neuroendocrine carcinomas |
|
Hainsworth JD, Daugaard G, Lesimple T, Hübner G, Greco FA, Stahl MJ, Büschenfelde CM, Allouache D, Penel N, Knoblauch P, Fizazi KS. Paclitaxel/carboplatin with or without belinostat as empiric first-line treatment for patients with carcinoma of unknown primary site: A randomized, phase 2 trial. Cancer. 2015 May 15;121(10):1654-61. doi: 10.1002/cncr.29229. Epub 2015 Jan 21. PMID: 25611313. |
Wrong intervention, no targeted therapy |
|
Hayashi H, Kurata T, Takiguchi Y, Arai M, Takeda K, Akiyoshi K, Matsumoto K, Onoe T, Mukai H, Matsubara N, Minami H, Toyoda M, Onozawa Y, Ono A, Fujita Y, Sakai K, Koh Y, Takeuchi A, Ohashi Y, Nishio K, Nakagawa K. Randomized Phase II Trial Comparing Site-Specific Treatment Based on Gene Expression Profiling With Carboplatin and Paclitaxel for Patients With Cancer of Unknown Primary Site. J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):570-579. doi: 10.1200/JCO.18.00771. Epub 2019 Jan 17. PMID: 30653423. |
Wrong intervention, no targeted therapy |
|
Hayashi H, Takiguchi Y, Minami H, Akiyoshi K, Segawa Y, Ueda H, Iwamoto Y, Kondoh C, Matsumoto K, Takahashi S, Yasui H, Sawa T, Onozawa Y, Chiba Y, Togashi Y, Fujita Y, Sakai K, Tomida S, Nishio K, Nakagawa K. Site-Specific and Targeted Therapy Based on Molecular Profiling by Next-Generation Sequencing for Cancer of Unknown Primary Site: A Nonrandomized Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Dec 1;6(12):1931-1938. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4643. PMID: 33057591; PMCID: PMC7563669. |
Wrong study design, no comparative study |
|
Ding Y, Jiang J, Xu J, Chen Y, Zheng Y, Jiang W, Mao C, Jiang H, Bao X, Shen Y, Li X, Teng L, Xu N. Site-specific therapy in cancers of unknown primary site: a systematic review and meta-analysis. ESMO Open. 2022 Apr;7(2):100407. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100407. Epub 2022 Mar 3. PMID: 35248824; PMCID: PMC8897579. |
Wrong intervention, no targeted therapy |
|
van Mourik A, Tonkin-Hill G, O'Farrell J, Waller S, Tan L, Tothill RW, Bowtell D, Fox S, Fellowes A, Fedele C, Schofield P, Sivakumaran T, Wong HL, Mileshkin L. Six-year experience of Australia's first dedicated cancer of unknown primary clinic. Br J Cancer. 2023 Aug;129(2):301-308. doi: 10.1038/s41416-023-02254-6. Epub 2023 May 24. PMID: 37225894; PMCID: PMC10338450. |
Wrong study design |
|
Rassy E, Labaki C, Chebel R, Boussios S, Smith-Gagen J, Greco FA, Pavlidis N. Systematic review of the CUP trials characteristics and perspectives for next-generation studies. Cancer Treat Rev. 2022 Jun;107:102407. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102407. Epub 2022 May 6. PMID: 35569387. |
Wrong study design, no systematic review |
|
Hannouf MB, Winquist E, Mahmud SM, Brackstone M, Sarma S, Rodrigues G, Rogan PK, Hoch JS, Zaric GS. The Potential Clinical and Economic Value of Primary Tumour Identification in Metastatic Cancer of Unknown Primary Tumour: A Population-Based Retrospective Matched Cohort Study. Pharmacoecon Open. 2018 Sep;2(3):255-270. doi: 10.1007/s41669-017-0051-2. PMID: 29623630; PMCID: PMC6103931. |
Wrong study design, no comparative study |
|
Lombardo R, Tosi F, Nocerino A, Bencardino K, Gambi V, Ricotta R, Spina F, Siena S, Sartore-Bianchi A. The Quest for Improving Treatment of Cancer of Unknown Primary (CUP) Through Molecularly-Driven Treatments: A Systematic Review. Front Oncol. 2020 May 8;10:533. doi: 10.3389/fonc.2020.00533. PMID: 32457826; PMCID: PMC7225282. |
Wrong study design, case series |
|
Rassy E, Bakouny Z, Choueiri TK, Van Allen EM, Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N. The role of site-specific therapy for cancers of unknown of primary: A meta-analysis. Eur J Cancer. 2020 Mar;127:118-122. doi: 10.1016/j.ejca.2019.12.016. Epub 2020 Jan 30. PMID: 32007711. |
Wrong intervention, no targeted therapy |
|
Utter K, Goldman C, Weiss SA, Shapiro RL, Berman RS, Wilson MA, Pavlick AC, Osman I. Treatment Outcomes for Metastatic Melanoma of Unknown Primary in the New Era: A Single-Institution Study and Review of the Literature. Oncology. 2017;93(4):249-258. doi: 10.1159/000478050. Epub 2017 Jul 27. PMID: 28746931; PMCID: PMC5617794. |
Wrong population, melanoma |
Verantwoording
Beoordelingsdatum en geldigheid
Publicatiedatum : 21-10-2025
Beoordeeld op geldigheid : 08-10-2025
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een primaire tumor onbekend.
Werkgroep
- prof. dr. P. (Petur) Snaebjornsson (voorzitter), Patholoog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVVP
- dr. M.L. (Marc) Ooft, Patholoog, Rijnstate, Arnhem, NVVP
- dr. L.I. (Leonie) Kroeze, Klinisch moleculair bioloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVVP
- dr. D.G.J. (Debbie) Robbrecht, Internist, Erasmus MC, Rotterdam, NIV/NVMO
- dr. A.J. (Yes) van de Wouw, Internist, VieCuri Medisch Centrum, Venlo, NIV/NVMO
- dr. M.A. (Marieke) Vollebergh, Internist, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NIV/NVMO
- prof. dr. A.J. (Anthonie) van der Wekken, Longarts, UMCG, Groningen, NVALT
- dr. A.M.J. (Anke) Kuijpers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- dr. Q. (Quirijn) Tummers, Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, NVvH
- dr. M. (Martin) Lacko, KNO-arts/ Hoofd-hals chirurg, MUMC, Maastricht, NVKNO
- dr. J. (Jessie) Westerhof, MDL-arts, UMCG, Groningen, NVMDL
- dr. M.C. (Maartje) van Rijk, Nucleair geneeskundige, Radboud UMC, Nijmegen, NVNG
- W.A. (Warnyta) Minnaard, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
- F.C.M. (Francine) van der Heijden, Patiëntenvertegenwoordiger, Missie Tumor Onbekend
- prof. dr. C.H.J. (Chris) Terhaard, Radiotherapeut-oncoloog, UMCU, Utrecht, NVRO
- dr. D.M.H.J. (Deirdre) Hekkelman-ten Berge, Radioloog, ADRZ, Goes, NVvR
- dr. A. (Alexander) de Graeff, Internist-oncoloog/hospice-arts, UMCU, Utrecht, Palliactief
- C. (Christien) de Jong, GZ-psycholoog/psychotherapeut, Amsterdams Instituut voor Gezins- en Relatietherapie, Amsterdam, NVPO
- D. (Daphne) Rethmeier, oncologieverpleegkundige, Radboud UMC, Nijmegen, V&VN
- D. (Diane) van Biessen, verpleegkundig specialist, Erasmus MC, Rotterdam, V&VN
- dr. C. (Caroline) Loef, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland, Utrecht
Klankbordgroep
- dr. E. (Esther) van Meerten, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam, NIV
Met ondersteuning van
- dr. C.M.W. (Charlotte) Gaasterland, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- drs. I. (Isabelle) Laseur, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. M. (Merel) Wassenaar, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. L. (Linda) Oostendorp, Senior Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jana) Tuijtelaars, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- D.P. (Diana) Gutierrez, projectmedewerker, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- dr. J. (Jing) de Haan-Du, Adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Naam |
Hoofdfunctie |
Nevenwerkzaamheden |
Persoonlijke Financiële Belangen |
Persoonlijke Relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intell. belangen en reputatie |
Overige belangen |
Datum |
|
Alexander de Graeff |
Arts Academisch Hospice Demeter, De Bilt |
Adviseur richtlijnen IKNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
14-07-2022 |
|
Anke Kuijpers |
Chirurg, Antoni van Leeuwenhoek |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
24-11-2023 |
|
Anthonie van der Wekken |
Longarts |
geen |
geen |
geen |
Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda |
Specialisten panel Patiënten vereniging 'Longkanker Nederland' |
Adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda |
23-05-2022 |
|
Anthonie van der Wekken (aanvulling in 2024) |
Longarts |
geen |
geen |
geen |
Astra Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Pfizer, Roche, Takeda |
Specialisten panel Patiëntenvereniging 'Longkanker Nederland'. Daarnaast specialist panel ‘ROS1ders’ en adviseur NFU en FMS. |
Deelgenomen aan adviesraden of lezingen gegeven gesponsord door bedrijven voor het UMCG: Agena, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Janssen, MSD, Pfizer, Roche, Takeda en Lilly. |
6-03-2024 |
|
Caroline Loef (heeft de werkgroep in juli 2023 verlaten ivm een wisseling van baan) |
IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald |
Kanker.nl - moderator - onbetaald |
Geen |
nee |
nee |
geen belang |
geen belang |
24-05-2022 |
|
Caroline Loef (aanvulling belangen in augustus 2022) |
IKNL - Onderzoeker/Adviseur - betaald |
Lid raad van Advies - Missie Tumor onbekend |
geen, alle nevenfuncties zijn ook op vrijwillige basis |
geen |
geen |
Uiteraard geeft dit voor alle deelnemers aan de richtlijnrevisie een zekere erkenning dan wel reputatie/positie of versterking daarvan in het werkveld. Dus dat geldt ook voor mijn persoon, tenminste wanneer de namen vermeldt worden. Zo niet, dan zal er geen belang zijn. |
geen |
4-08-2022 |
|
Chris Terhaard |
Radiotherapeut-oncoloog, emeritus |
Voor ELEKTA beoordeling AI van OAR hoofd-hals |
Geen financieel voordeel |
Geen |
Geen deelname onderzoek |
Geen |
Geen |
9-11-2022 |
|
Debbie Robbrecht |
Medisch specialist (internist-oncoloog) |
geen |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. |
13-05-2022 |
|
Deirdre Hekkelman-ten Berge |
Radioloog, ADRZ, betaald |
Arts onderzoeker longgeneeskunde, onbetaald |
geen belangenverstrengelingen |
Geen |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
13-07-2022 |
|
Diane van der Biessen (heeft de werkgroep in januari 2024 verlaten) |
Verpleegkundig specialist, Center for Drug Development, Erasmus MC Kanker Instituut. Werkzaamheden: Standaard medische zorg en verpleegkundige zorg bij patiënten met vergevorderde kanker die deelnemen aan vroeg klinisch onderzoek. Betaald |
Betaald: |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
9-08-2022 |
|
Francine van der Heijden |
Zangeres/zangdocent Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend |
Vertegenwoordiger patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
opdrachtgever, zonder financieel belang, van de e-learning Palliatieve zorg voor kankerpatiënten met een korte levensverwachting |
Niet van toepassing |
30-05-2022 |
|
Houke Klomp (heeft de werkgroep eind 2023 verlaten) |
chirurg Antoni van Leeuwenhoek (NKI-AVL) |
lid raad van commissarissen Prinses Maxima Centrum |
patent WO2010116003 A2, PCT/EP2010/054772, dit is ongerelateerd aan de richtlijn PTO |
- |
ja |
- |
- |
8-07-2022 |
|
Jessie Westerhof |
MDL-arts |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing. |
Niet van toepassing |
23-05-2022 |
|
Leonie Kroeze |
Klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP) - Radboudumc Nijmegen. Verantwoordelijk voor moleculaire diagnostiek op weefsels, met name van tumoren (betaald) |
Geen |
Geen |
Geen persoonlijke relaties |
Betrokken bij een KWF project als Principal Investigator. (Dit project heeft geen raakvlakken met deze richtlijncommissie) |
Geen |
Geen |
31-05-2022 |
|
Leonie Kroeze (aanvulling in juli 2022) |
Klinisch moleculair bioloog in de pathologie - Radboudumc Nijmegen |
Geen |
Geen |
Geen |
Ik heb zelf geen financiering binnengehaald afgelopen 3 jaar. Uiteraard ben ik zo af en toe wel betrokken bij projecten waarvoor externe financiering beschikbaar is (als onze afdeling gevraagd wordt de NGS analyses uit te voeren), echter sta ik niet als persoon genoemd op deze beursaanvragen. |
Geen |
Ik ben betrokken bij het opzetten van de zorgpad voor PTO-patiënten binnen het Radboudumc. |
22-07-2022 |
|
Maartje van Rijk |
Nucleair Geneeskundige/Nucleair Radioloog te RadboudUMC |
lid CKB NVNG (Commissie Kwaliteits Bewaking NVNG), onbetaald |
Pfizer aandelen (update 29-06-2022: heeft geen aandelen Pfizer meer) |
Nee |
Nee |
Nee |
Nee |
28-04-2022 |
|
Marc Ooft |
Patholoog |
patholoog werkzaam in pathologie DNA locatie Rijnstate |
Niet van belang |
Ik werk in hetzelfde ziekenhuis met een oncoloog welke de DI CUP richtlijn geschreven heeft |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
15-06-2022 |
|
Marieke Vollebergh |
internist-oncoloog |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Hoofdonderzoeker van een landelijk ontwikkeld protocol voor dataverzameling rond patiënten met PTO. Dit kent tot nog toe geen financiering. Het doel is om van patiënten met PTO de gegevens te verzamelen ten aanzien van kliniek en eventueel WGS (DNA test), als ook kwaliteit van leven vragenlijsten. |
16-05-2022 |
|
Martin Lacko |
KNO-arts/hoofd-hals chirurg |
geen |
Geen |
Nee |
Nee |
Geen |
Geen |
24-08-2022 |
|
Petur Snaebjornsson (voorzitter) |
Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland. |
1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) sinds 2018 (onbetaald). |
1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. |
Geen. |
Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). |
Geen. |
Geen. |
5-05-2022 |
|
Petur Snaebjornsson (voorzitter) (aanvulling in 2024) |
Patholoog in Antoni van Leeuwenhoek. Professor aan Universiteit van IJsland. |
1) Bestuur Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) van 2018 tot oktober 2022 (onbetaald). |
1) Op 1 oktober 2020: online Expert Input Forum, georganiseerd door MSD. Onderwerp: MSI-H colorectaalcarcinoom. Hiervoor betaling aan AVL. |
Geen. |
Ik ben betrokken bij onderzoek i.h.k.v. colorectaalcarcinoom gefinancieerd door KWF (CAIRO6, COLOPEC 1 en 2). |
Geen. |
Aanvulling 2024: Ik ben een hoofdonderzoeker van een project waarbij de doel is om de WGS predictie tool van HMF (CUPPA) te verbeteren. De hypothese is dat met verfijning van de tumorclassificatie in het referentiedataset van de CUPPA tool het mogelijk wordt om tumoren van onbekende origine beter te classificeren. Het is dus de bedoeling om alle casustiek in AVL en zo mogelijk in externe zkh, waar WGS bij HMF is verricht, te doornemen en de registratie van tumortype/origine op orde te brengen. Dit project kent tot nu toe geen financiering. Ik ben ook betrokken als mede-onderzoeker van het genomische landscape van PTO (dit onderzoek wordt in EMC verricht). |
5-03-2024 |
|
Quirijn Tummers (vervanger van Anke Kuijpers tijdens haar zwangerschapsverlof) |
Chirurg Antoni van Leeuwenhoek - Nederlands Kanker Instituut |
Geen |
Geen |
Geen |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
13-06-2024 |
|
Warnyta Minnaard |
Investment manager bij Noaber Ventures (betaalde baan in venture capital met focus op digital health/preventie) |
Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend (patiëntenorganisatie) |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
8-05-2022 |
|
Warnyta Minnaard (aanvulling in maart 2024) |
Project manager bij het Nederlands Kanker Collectief op de uitgelichte doelen zeldzame kanker en rookpreventie van de Nederlandse Kanker Agenda (parttime betaalde baan) |
- Bestuurder, oprichter en vrijwilliger bij Missie Tumor Onbekend - Onbezoldigd lid bestuurd CUPP-NL |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
Niet van toepassing |
- Lid van de Data Access Board van Hartwig Medical Foundation (op persoonlijke titel) |
5-03-2024 |
|
Yes van de Wouw |
Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. |
Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Nvt |
Nvt |
14-10-2023 |
|
Yes van de Wouw (aanvulling in maart 2024) |
Gepensioneerd Internist-oncoloog in Viecuri Medisch Centrum Noord-Limburg. |
Onbezoldigd lid bestuur CUPPNL |
Geen |
Geen |
Geen |
Nvt |
Nvt |
5-03-2024 |
|
Daphne Rethmeier |
Oncologieverpleegkundige/ casemanager |
Als geschoold oncologieverpleegkundige begeleid ik in mijn rol als casemanager patiënten met borstkanker of een primaire tumor onbekend tijdens hun behandeltraject (24 uur per week, betaald). ik fungeer als hun eerste aanspreekpunt voor hun vragen en zorgen. Ik houd zicht op hun behandelproces en onderhoud contact met alle betrokken zorgverleners. Als oncologieverpleegkundige ben ik ook 8 uur per 2 weken een dag werkzaam op ons callcenter (betaald) voor uitvoer van triage. |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
Geen |
9-1-2025 |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van de afgevaardigde patiëntenorganisatie Missie Tumor Onbekend in de werkgroep. De afgevaardigde heeft meebeslist bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Missie Tumor Onbekend en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn voor deze richtlijn, gezien het aantal patiënten kleiner is dan 5000 per jaar.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met PTO. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn PTO op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de deelnemende WV-en, de V&VN en de patiëntorganisatie Missie Tumor Onbekend.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werden de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Algemene informatie
|
Cluster/richtlijn: NVVP Primaire tumor onbekend (PTO) |
|
|
Uitgangsvraag/modules: UV12 Wat is de plaats van doelgerichte systemische behandeling bij patiënten met definitieve PTO? |
|
|
Database(s): Embase.com, Ovid/Medline |
Datum: 23 april 2024 |
|
Periode: geen restrictie |
Talen: geen restrictie |
|
Literatuurspecialist: Alies Oost |
Rayyan review: https://rayyan.ai/reviews/1008616 |
|
BMI-zoekblokken: voor verschillende opdrachten wordt (deels) gebruik gemaakt van de zoekblokken van BMI-Online https://blocks.bmi-online.nl/ Deduplication: voor het ontdubbelen is gebruik gemaakt van http://dedupendnote.nl/ |
|
|
Toelichting: Voor deze vraag is gezocht op de elementen:
De sleutelartikelen worden gevonden met deze search |
|
|
Te gebruiken voor richtlijntekst: In de databases Embase.com en Ovid/Medline is op 23 april 2024 systematisch gezocht naar systematische reviews, RCTs en observationele studies over molecularly guided therapy for patients with cancer of unknown primary. De literatuurzoekactie leverde 873 unieke treffers op. |
|
Zoekopbrengst
|
|
EMBASE |
OVID/MEDLINE |
Ontdubbeld |
|
SR |
49 |
30 |
52 |
|
RCT |
126 |
99 |
185 |
|
Observationele studies |
272 |
129 |
272 |
|
Overig |
364 |
302 |
364 |
|
Totaal |
811 |
560 |
873* |
*in Rayyan
Zoekstrategie
Embase.com
|
No. |
Query |
Results |
|
#1 |
(((unknown OR undetermined OR unidentified OR undefined OR undifferentiat* OR uncertain OR 'no detectable') NEAR/6 (primar* OR origin*)):ti,ab,kw) AND ('cancer'/exp OR cancer*:ti,ab,kw OR neoplasm*:ti,ab,kw OR tumo*:ti,ab,kw OR carcinoma*:ti,ab,kw OR adeno*:ti,ab,kw OR metasta*:ti,ab,kw OR micrometasta*:ti,ab,kw OR malignan*:ti,ab,kw OR lymphoma*:ti,ab,kw OR sarcoma*:ti,ab,kw OR melanoma*:ti,ab,kw) OR 'cancer of unknown primary site'/exp OR ((occult NEAR/3 (cancer* OR neoplasm* OR tumo* OR carcinoma* OR adeno* OR metasta* OR micrometasta* OR malignan* OR lymphoma* OR sarcoma* OR melanoma*)):ti,ab,kw) |
35589 |
|
#2 |
'molecular therapy'/exp OR (((molecular* OR targeted OR tailored) NEAR/3 (therap* OR treatment*)):ti,ab,kw) OR 'personalized medicine'/exp OR (((personalize* OR personalise* OR individualize* OR individualise* OR precision) NEAR/3 (therap* OR oncotherap* OR medicine OR oncomedicine OR treatment* OR oncolog*)):ti,ab,kw) OR 'belinostat'/exp OR belinostat:ti,ab,kw OR beleodaq:ti,ab,kw OR 'pdx 101':ti,ab,kw OR pdx101:ti,ab,kw OR 'pxd 101':ti,ab,kw OR pxd101:ti,ab,kw OR 'panobinostat'/exp OR panobinostat:ti,ab,kw OR lbh589:ti,ab,kw OR 'lbh 589':ti,ab,kw OR mtx110:ti,ab,kw OR farydak:ti,ab,kw |
500417 |
|
#3 |
#1 AND #2 NOT ('conference abstract'/it OR 'editorial'/it OR 'letter'/it OR 'note'/it) NOT (('animal'/exp OR 'animal experiment'/exp OR 'animal model'/exp OR 'nonhuman'/exp) NOT 'human'/exp) |
811 |
|
#4 |
'meta analysis'/exp OR 'meta analysis (topic)'/exp OR metaanaly*:ti,ab OR 'meta analy*':ti,ab OR metanaly*:ti,ab OR 'systematic review'/de OR 'cochrane database of systematic reviews'/jt OR prisma:ti,ab OR prospero:ti,ab OR (((systemati* OR scoping OR umbrella OR 'structured literature') NEAR/3 (review* OR overview*)):ti,ab) OR ((systemic* NEAR/1 review*):ti,ab) OR (((systemati* OR literature OR database* OR 'data base*') NEAR/10 search*):ti,ab) OR (((structured OR comprehensive* OR systemic*) NEAR/3 search*):ti,ab) OR (((literature NEAR/3 review*):ti,ab) AND (search*:ti,ab OR database*:ti,ab OR 'data base*':ti,ab)) OR (('data extraction':ti,ab OR 'data source*':ti,ab) AND 'study selection':ti,ab) OR ('search strategy':ti,ab AND 'selection criteria':ti,ab) OR ('data source*':ti,ab AND 'data synthesis':ti,ab) OR medline:ab OR pubmed:ab OR embase:ab OR cochrane:ab OR (((critical OR rapid) NEAR/2 (review* OR overview* OR synthes*)):ti) OR ((((critical* OR rapid*) NEAR/3 (review* OR overview* OR synthes*)):ab) AND (search*:ab OR database*:ab OR 'data base*':ab)) OR metasynthes*:ti,ab OR 'meta synthes*':ti,ab |
1021570 |
|
#5 |
'clinical trial'/exp OR 'randomization'/exp OR 'single blind procedure'/exp OR 'double blind procedure'/exp OR 'crossover procedure'/exp OR 'placebo'/exp OR 'prospective study'/exp OR rct:ab,ti OR random*:ab,ti OR 'single blind':ab,ti OR 'randomised controlled trial':ab,ti OR 'randomized controlled trial'/exp OR placebo*:ab,ti |
4016235 |
|
#6 |
'major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'case control study'/de OR 'family study'/de OR 'longitudinal study'/de OR 'retrospective study'/de OR 'prospective study'/de OR 'comparative study'/de OR 'cohort analysis'/de OR ((cohort NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('case control' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('follow up' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (observational NEAR/1 (study OR studies)) OR ((epidemiologic NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) OR (('cross sectional' NEAR/1 (study OR studies)):ab,ti) |
8184961 |
|
#7 |
'case control study'/de OR 'comparative study'/exp OR 'control group'/de OR 'controlled study'/de OR 'controlled clinical trial'/de OR 'crossover procedure'/de OR 'double blind procedure'/de OR 'phase 2 clinical trial'/de OR 'phase 3 clinical trial'/de OR 'phase 4 clinical trial'/de OR 'pretest posttest design'/de OR 'pretest posttest control group design'/de OR 'quasi experimental study'/de OR 'single blind procedure'/de OR 'triple blind procedure'/de OR (((control OR controlled) NEAR/6 trial):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/6 (study OR studies)):ti,ab,kw) OR (((control OR controlled) NEAR/1 active):ti,ab,kw) OR 'open label*':ti,ab,kw OR (((double OR two OR three OR multi OR trial) NEAR/1 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR ((allocat* NEAR/10 (arm OR arms)):ti,ab,kw) OR placebo*:ti,ab,kw OR 'sham-control*':ti,ab,kw OR (((single OR double OR triple OR assessor) NEAR/1 (blind* OR masked)):ti,ab,kw) OR nonrandom*:ti,ab,kw OR 'non-random*':ti,ab,kw OR 'quasi-experiment*':ti,ab,kw OR crossover:ti,ab,kw OR 'cross over':ti,ab,kw OR 'parallel group*':ti,ab,kw OR 'factorial trial':ti,ab,kw OR ((phase NEAR/5 (study OR trial)):ti,ab,kw) OR ((case* NEAR/6 (matched OR control*)):ti,ab,kw) OR ((match* NEAR/6 (pair OR pairs OR cohort* OR control* OR group* OR healthy OR age OR sex OR gender OR patient* OR subject* OR participant*)):ti,ab,kw) OR ((propensity NEAR/6 (scor* OR match*)):ti,ab,kw) OR versus:ti OR vs:ti OR compar*:ti OR ((compar* NEAR/1 study):ti,ab,kw) OR (('major clinical study'/de OR 'clinical study'/de OR 'cohort analysis'/de OR 'observational study'/de OR 'cross-sectional study'/de OR 'multicenter study'/de OR 'correlational study'/de OR 'follow up'/de OR cohort*:ti,ab,kw OR 'follow up':ti,ab,kw OR followup:ti,ab,kw OR longitudinal*:ti,ab,kw OR prospective*:ti,ab,kw OR retrospective*:ti,ab,kw OR observational*:ti,ab,kw OR 'cross sectional*':ti,ab,kw OR cross?ectional*:ti,ab,kw OR multicent*:ti,ab,kw OR 'multi-cent*':ti,ab,kw OR consecutive*:ti,ab,kw) AND (group:ti,ab,kw OR groups:ti,ab,kw OR subgroup*:ti,ab,kw OR versus:ti,ab,kw OR vs:ti,ab,kw OR compar*:ti,ab,kw OR 'odds ratio*':ab OR 'relative odds':ab OR 'risk ratio*':ab OR 'relative risk*':ab OR 'rate ratio':ab OR aor:ab OR arr:ab OR rrr:ab OR ((('or' OR 'rr') NEAR/6 ci):ab))) |
15014546 |
|
#8 |
#3 AND #4 - SR |
49 |
|
#9 |
#3 AND #5 NOT #8 - RCT |
126 |
|
#10 |
#3 AND (#6 OR #7) NOT (#8 OR #9) - observationeel |
272 |
|
#11 |
#3 NOT (#8 OR #9 OR #10) - overig |
364 |
Ovid/Medline
|
# |
Searches |
Results |
|
1 |
(((unknown or undetermined or unidentified or undefined or undifferentiat* or uncertain or 'no detectable') adj6 (primar* or origin*)).ti,ab,kf. and (exp Neoplasms/ or cancer*.ti,ab,kf. or neoplasm*.ti,ab,kf. or tumo*.ti,ab,kf. or carcinoma*.ti,ab,kf. or adeno*.ti,ab,kf. or metasta*.ti,ab,kf. or micrometasta*.ti,ab,kf. or malignan*.ti,ab,kf. or lymphoma*.ti,ab,kf. or sarcoma*.ti,ab,kf. or melanoma*.ti,ab,kf.)) or exp Neoplasms, Unknown Primary/ or (occult adj3 (cancer* or neoplasm* or tumo* or carcinoma* or adeno* or metasta* or micrometasta* or malignan* or lymphoma* or sarcoma* or melanoma*)).ti,ab,kf. |
23647 |
|
2 |
exp Molecular Targeted Therapy/ or ((molecular* or targeted or tailored) adj3 (therap* or treatment*)).ti,ab,kf. or Precision Medicine/ or ((personalize* or personalise* or individualize* or individualise* or precision) adj3 (therap* or oncotherap* or medicine or oncomedicine or treatment* or oncolog*)).ti,ab,kf. or belinostat.ti,ab,kf. or beleodaq.ti,ab,kf. or ('pdx 101' or pdx101 or 'pxd 101' or pxd101).ti,ab,kf. or exp Panobinostat/ or panobinostat.ti,ab,kf. or lbh589.ti,ab,kf. or 'lbh 589'.ti,ab,kf. or mtx110.ti,ab,kf. or farydak.ti,ab,kf. |
263267 |
|
3 |
(1 and 2) not (comment/ or editorial/ or letter/) not ((exp animals/ or exp models, animal/) not humans/) |
560 |
|
4 |
meta-analysis/ or meta-analysis as topic/ or (metaanaly* or meta-analy* or metanaly*).ti,ab,kf. or systematic review/ or cochrane.jw. or (prisma or prospero).ti,ab,kf. or ((systemati* or scoping or umbrella or "structured literature") adj3 (review* or overview*)).ti,ab,kf. or (systemic* adj1 review*).ti,ab,kf. or ((systemati* or literature or database* or data-base*) adj10 search*).ti,ab,kf. or ((structured or comprehensive* or systemic*) adj3 search*).ti,ab,kf. or ((literature adj3 review*) and (search* or database* or data-base*)).ti,ab,kf. or (("data extraction" or "data source*") and "study selection").ti,ab,kf. or ("search strategy" and "selection criteria").ti,ab,kf. or ("data source*" and "data synthesis").ti,ab,kf. or (medline or pubmed or embase or cochrane).ab. or ((critical or rapid) adj2 (review* or overview* or synthes*)).ti. or (((critical* or rapid*) adj3 (review* or overview* or synthes*)) and (search* or database* or data-base*)).ab. or (metasynthes* or meta-synthes*).ti,ab,kf. |
741478 |
|
5 |
exp clinical trial/ or randomized controlled trial/ or exp clinical trials as topic/ or randomized controlled trials as topic/ or Random Allocation/ or Double-Blind Method/ or Single-Blind Method/ or (clinical trial, phase i or clinical trial, phase ii or clinical trial, phase iii or clinical trial, phase iv or controlled clinical trial or randomized controlled trial or multicenter study or clinical trial).pt. or random*.ti,ab. or (clinic* adj trial*).tw. or ((singl* or doubl* or treb* or tripl*) adj (blind$3 or mask$3)).tw. or Placebos/ or placebo*.tw. |
2716869 |
|
6 |
Epidemiologic studies/ or case control studies/ or exp cohort studies/ or Controlled Before-After Studies/ or Case control.tw. or cohort.tw. or Cohort analy$.tw. or (Follow up adj (study or studies)).tw. or (observational adj (study or studies)).tw. or Longitudinal.tw. or Retrospective*.tw. or prospective*.tw. or consecutive*.tw. or Cross sectional.tw. or Cross-sectional studies/ or historically controlled study/ or interrupted time series analysis/ [Onder exp cohort studies vallen ook longitudinale, prospectieve en retrospectieve studies] |
4707937 |
|
7 |
Case-control Studies/ or clinical trial, phase ii/ or clinical trial, phase iii/ or clinical trial, phase iv/ or comparative study/ or control groups/ or controlled before-after studies/ or controlled clinical trial/ or double-blind method/ or historically controlled study/ or matched-pair analysis/ or single-blind method/ or (((control or controlled) adj6 (study or studies or trial)) or (compar* adj (study or studies)) or ((control or controlled) adj1 active) or "open label*" or ((double or two or three or multi or trial) adj (arm or arms)) or (allocat* adj10 (arm or arms)) or placebo* or "sham-control*" or ((single or double or triple or assessor) adj1 (blind* or masked)) or nonrandom* or "non-random*" or "quasi-experiment*" or "parallel group*" or "factorial trial" or "pretest posttest" or (phase adj5 (study or trial)) or (case* adj6 (matched or control*)) or (match* adj6 (pair or pairs or cohort* or control* or group* or healthy or age or sex or gender or patient* or subject* or participant*)) or (propensity adj6 (scor* or match*))).ti,ab,kf. or (confounding adj6 adjust*).ti,ab. or (versus or vs or compar*).ti. or ((exp cohort studies/ or epidemiologic studies/ or multicenter study/ or observational study/ or seroepidemiologic studies/ or (cohort* or 'follow up' or followup or longitudinal* or prospective* or retrospective* or observational* or multicent* or 'multi-cent*' or consecutive*).ti,ab,kf.) and ((group or groups or subgroup* or versus or vs or compar*).ti,ab,kf. or ('odds ratio*' or 'relative odds' or 'risk ratio*' or 'relative risk*' or aor or arr or rrr).ab. or (("OR" or "RR") adj6 CI).ab.)) |
5673467 |
|
8 |
3 and 4 - SR |
30 |
|
9 |
(3 and 5) not 8 - RCT |
99 |
|
10 |
(3 and (6 or 7)) not (8 or 9) - observationeel |
129 |
|
11 |
3 not (8 or 9 or 10) - overig |
302 |