Routinematige cervixlengte meting bij AD 20 weken
Uitgangsvraag
Wat is de waarde van routinematige cervixlengte meting bij AD 20 weken?
Deze uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:
- Wat is de plaats van routinematige cervixlengte meting bij AD 20 weken voor laag risico zwangere vrouwen ter preventie van vroeggeboorte?
- Wat is de plaats van routinematige cervixlengte meting bij AD 20 weken voor hoog risico zwangere vrouwen, gedefinieerd als vrouwen met een eerdere ingreep aan de cervix, ter preventie van vroeggeboorte?
Aanbeveling
Bied meting van de cervixlengte bij het SEO aan in onderzoeksverband.
- Ondanks de zeer lage bewijskracht ten aanzien van het voorkomen van vroeggeboorte is de werkgroep van mening dat indirect bewijs ten voordeel van universele meting van de cervix een landelijke implementatie onderzoek rechtvaardigt waarbij duidelijke doelen behaald moeten worden om universele cervixlengte meting definitief in te voeren.
Bied bij een korte cervix ≤ 25 mm behandeling met progesteron aan zie module progesteron uit 2019.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
PICO 1
Observationele studies
De onderzoeken die bij een korte cervix randomiseren tussen progesteron versus placebo/no treatment laten een duidelijk verschil zien ten gunste van progesteron. In deze module zijn we op zoek gegaan naar onderzoek met een gerandomiseerde opzet tussen een groep waarbij de cervixlengte werd gemeten en bij een korte cervix werd behandeld versus een groep vrouwen waarbij geen cervixlengte werd gemeten en dus ook geen behandeling. Hieruit komen helaas geen bruikbare studies naar voren. Het is op grond van het huidige onderzoek ook niet meer te verwachten dat dit onderzoek zal worden verricht.
Wel werden er drie studies geïncludeerd die het vroeggeboorte percentage vergeleken voor invoering van routinematig meten van de cervixlengte rond 20 weken zwangerschapsduur met het percentage vroeggeboorte na introductie van routinematige meting. Alle drie deze studies (Shainker, 2016; Son, 2016; Souka, 2019) laten een geringe reductie zien van het vroeggeboorte percentage na invoering van de cervixlengte meting. Op basis van deze drie studies is er very low level evidence dat het invoeren van universele cervixlengte meting ten tijde van het SEO geassocieerd is met een afname van het aantal vroeggeboortes onder de 34 weken. Sinds de search zijn er nog twee belangrijke studies verschenen die de resultaten ondersteunen. Een recente Franse studie (Figarella 2022). In deze studie werd ook een geringe reductie gezien na introductie van standaard cervixlengte meting rond 20 weken AD van het aantal vroeggeboorte < 37 weken van 5.8 vs. 5.6 %; adjusted odds ratio, 0.92 (95% CI 0.89 - 0.95). Dit verschil van 8% is echter lager dan de grens van 10% die de werkgroep aanhoudt om klinisch significant te zijn. De Israeli Society of Obstetrics and Gynecology (ISOG) heeft in 2012 de richtlijn aangepast en geadviseerd om de cervixlengte te meten ten tijde van de ‘anomaly scan tussen 19-25 weken’. Het vroeggeboorte percentage bedroeg 7.64% (95% CI, 7.52–7.77%) voor publicatie van de richtlijn en in de periode na de publicatie 6.84% (95% CI, 6.43–7.24%, P < 0.0002). De relatieve reductie in vroeggeboorte bedroeg 10% in totaal, 9% voor vroeggeboorte tussen 33–36 weken, 18% voor vroeggeboorte tussen 28–32 weken en 24% voor vroeggeboorte < 28 weeks. Het effect was zowel significant voor nullipara als multipara vrouwen (Maymon, 2023).
Midpregnancy korte cervix is geassocieerd met vroeggeboorte
Een korte cervix gemeten rond 20-24 weken zwangerschapsduur is sterk geassocieerd met vroeggeboorte (Iams, 1996; Francesca, 2013; vander Ven, 2015; Guerby, 2021). De definitie van een korte cervix varieert tussen verschillende studies van 20-30 mm. De meest gebruikte definitie van een korte cervix is ≤ 25 mm.
Incidentie korte cervix
Het aantal vrouwen waarbij de cervix gemeten dient te worden om één korte cervix te detecteren (NNS) is afhankelijk van de populatie . Verschillende factoren zijn geassocieerd met een hogere incidentie korte cervix, als vroeggeboorte in de voorgeschiedenis, nullipariteit, etniciteit en de amenorrhoeduur ten tijde van de meting (Costantine, 2021).
In de studie van Costantine (2021) is het risico op vroeggeboorte voor elke cervixlengte gepresenteerd in drie groepen waarbij opeenvolgend de groep vrouwen met een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis het hoogste risico heeft, gevolgd door nullipara vrouwen en vervolgens door vrouwen met een a terme partus in de voorgeschiedenis. Voor alle groepen bleek dat de kans op vroeggeboorte toenam bij een kortere cervix.
De incidentie van een korte cervix ≤ 25 mm varieert in de literatuur van 1-10 % (Francesca, 2013; Goya, 2012; Guerby, 2021). Op grond van de meest recente Nederlandse data vanuit de Quadruple P screen studie ligt de incidentie van een korte cervix in Nederland op 1,4-%.
Deze module (PICO-1) richt zich op vrouwen met een laag risico, gedefinieerd als alle vrouwen zonder vroeggeboorte in de voorgeschiedenis. Het bleek niet mogelijk op grond van de huidige literatuur een onderverdeling te maken in vrouwen met en zonder cervicale ingrepen.
NNS/NNT
Het aantal vrouwen dat behandeld dient te worden om één vroeggeboorte of slechte neonatale uitkomstmaat te voorkomen is afhankelijk van de absolute risicoreductie van de behandeling (NNT). Het aantal vrouwen waarbij de cervix gemeten dient te worden om één vroeggeboorte of slechte neonatale uitkomstmaat te voorkomen is afhankelijk van de NNT en de incidentie van een korte cervix.
In de studie van Facco (2013), die de data van alle nullipara vrouwen analyseerde uit de originele studie van Iams (1996) is de prevalentie van korte cervix ≤ 20 mm 4.9% en ≤ 15 mm 2.1%. Onder de aanname van 40% risicoreductie van progesteron was het NNS om 1 vroeggeboorte <37 weken te voorkomen 147. Om 1 vroeggeboorte te voorkomen < 34 weken moesten 221 vrouwen worden gescreend. In de IPD meta analyse (Romero, 2018) waarop de NVOG module progesteron uit 2019 is gebaseerd, is het NNT 11 om 1 vroeggeboorte te voorkomen < 34 weken en NNT 18 om 1 slechte neonatale uitkomst te voorkomen (respectievelijk NNS van 440 en 668 bij een incidentie van 2.5% korte cervix).
|
Uitkomst |
Korte cervix < 25 mm in NL 1.08 % NNS |
Korte cervix < 25 mm in NL % 1.4%NNS |
Korte cervix < 25 mm in NL 1.85% NNS |
Korte cervix < 25 mm in NL 2.5 % NNS |
|
vroeggeboorte < 28 weken |
3083 NNS |
23878 NNS |
1800 NNS |
1332 NNS |
|
Vroeggeboorte < 34 weken |
1018 NNS |
785 NNS |
595 NNS |
440 NNS |
|
NICU opnames |
1157 NNS |
892 NNS |
676 NNS |
500 NNS |
|
Slechte neonatale uitkomst |
1546 NNS |
1192 NNS |
903 NNS |
668 NNS |
Tabel 1. NNS bij invoering van cervixlengte meting in Nederland bij vrouwen met een eenlingzwangerschap zonder vroeggeboorte in de voorgeschiedenis bij verschillende incidenties van korte cervix (1,08%, 1,4%, 1,85% en 2,5%). Gebaseerd op de absolute risicoreductie uit de NVOG Module ‘progesteron’ uit 2019 (Romero, 2018). De waarde van 1,4% is toegevoegd naar aanleiding van de Quadrupple-P.
Samenvattend is een korte cervix gemeten rond de 20 weken AD geassocieerd met vroeggeboorte, is de structuur om de cervixlengte meting te implementeren voorhanden (ten tijde van het SEO), is vaginale progesteron een bewezen effectieve behandeling voor vrouwen met een korte cervix, wat in de module ‘Progesteron ter preventie van vroeggeboorte’ (NVOG module Progesteron) duidelijk naar voren komt. In deze module wordt geconcludeerd dat progesteron waarschijnlijk het risico op een vroeggeboorte < 28 en < 34 weken reduceert en het risico op respiratoir distress syndroom bij de neonaat en het risico op een samengestelde uitkomstmaat van neonatale morbiditeit en mortaliteit reduceert met een GRADE classificatie Redelijk. De aanbeveling die hieruit volgt is:
‘Bespreek met een zwangere van een eenling en een asymptomatische korte cervix ≤25 mm < 24 weken dat progesteron waarschijnlijk de kans op een vroeggeboorte en de daarmee gepaard gaande morbiditeit verkleint.’
PICO 2
Op basis van de literatuursearch werden geen artikelen gevonden waarin het screenen van de cervixlengte (met als doel het verlagen van de kans op vroeggeboorte) in een groep patiënten met een ingreep aan de cervix werd vergeleken met een groep patiënten die niet werd gescreend.
Een systematic review uit 2016 laat een duidelijke associatie zien van cervicale ingrepen als LLETZ/conisatie en de kans op een vroeggeboorte (Kyrgiou, 2016). Een recente studie bevestigde deze data in een groot Nederlands cohort (Loopik 2021).
Ook werden enkele observationele studies gevonden waaruit bleek dat patiënten, die een ingreep aan de cervix hadden ondergaan waardoor deze korter was bij mid trimester cervix lengte screening, een grotere kans hadden op vroeggeboorte (Gupta, 2019; Miller, 2014).
Aangezien het voorstel dat voortvloeit uit PICO 1 voor alle vrouwen zwanger van een eenlingzwangerschap zonder vroeggeboorte in de voorgeschiedenis, valt hier ook de patiëntenpopulatie onder uit PICO 2 en gaat de aanbeveling van deze module op voor beide PICO’s.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Preventie van vroeggeboorte is zinvol. Minder vroeggeboortes leiden tot minder complicaties bij de baby en er sterven minder baby’s. Dit geldt zowel bij eerdere vroeggeboorte in de voorgeschiedenis als wanneer er een verkorte cervixlengte wordt gemeten. Het meten van de cervix is geen algemeen geldende screening en zal vooral zinvol zijn rond de 20 weken, wanneer ook de structurele echo wordt gemaakt en nog effectieve behandeling mogelijk is. Behandeling is dan mogelijk door gebruik van progesteron en het plaatsen van een cerclage, of een combinatie van beiden.
Zowel zwangere vrouwen met een verhoogd risico op vroeggeboorte, als zwangere vrouwen in het algemeen, willen geïnformeerd worden door zorgverleners over de overwegingen, positieve en negatieve effecten van de screening ‘het meten van de cervix’ en, bij vaststelling van een verkorte cervix, de keuzeopties om tot een beslissing te komen in behandeling.
Het is logisch om deze screening dan te koppelen aan het moment van de SEO als onderdeel van de standaard onderzoeken tijdens de zwangerschap zodat aanstaande ouders dit ook in die context zien en niet als specifiek.
Premature geboorte heeft een grote impact op ouders, waar gevoelens van onder andere schuld, rouw en het leren zorgen voor de extra fragiele baby een grote wissel trekt op de sociale en mentale balans van de ouders en het gezin. Het belang en het vervullen van de rol van co-regulerend ouder is groot in het belang van betere gezondheidsuitkomsten van de baby.
Wanneer een verkorte cervixlengte wordt vastgesteld en behandeling ingezet, dient er ook aandacht te zijn voor het (counselen) voorbereiden van ouders en naasten op die mogelijke nieuwe werkelijkheid mocht hun baby wel prematuur geboren worden. Voorbereide ouders zijn beter toegerust om in de veranderde werkelijkheid te anticiperen op eventuele (plotselinge) veranderingen in de zwangerschap en een vroeggeboorte. En hebben dan ook de kans om zich voor te bereiden op een veranderd appél op hun ouderschap voor de baby, de wisselwerking op hun mentale en sociale welzijn en regie houden op het zorgproces.
Het blijft een balans van voordelen (mogelijkheid tot reductie van vroeggeboorte met grote gevolgen) versus nadelen (overbehandeling en onrust en angst die bij een screening komen kijken). Uiteindelijk is het besluit te starten met progesteron na counseling aan de ouders. Met het huidige voorstel in deze module om screening te implementeren in onderzoeksverband dienen vragenlijsten meegenomen te worden om te meten wat ouders vinden van deze screening, zoals ook voor de invoer van het NIPT onderzoek gedaan is.
Kosten (middelenbeslag)
De kosten van invoering van de cervix lengte meting bij het SEO (geschat op 30 euro per casus) en de beperkte kosten van behandeling met vaginale progesteron (47 euro bij dagelijks gebruik van AD 20-36 weken) lijken gunstig af te wegen bij de potentiële kostenbesparingen van vroeggeboorte en de daarmee gepaard gaande kosten van behandeling van complicaties.
Het meten van de cervixlengte is in meerdere onderzoeken kosteneffectief gebleken. Werner (2010 en 2015) liet zien dat meten van de cervix bij vrouwen zonder vroeggeboorte in de voorgeschiedenis en behandeling bij een cervix < 20 mm met progesteron, en de aanname dat progesteron vroeggeboorte < 34 weken met 39% reduceert kosteneffectief is, en resulteert in 215 QALY’s winst en 10 minder neonatale sterfte of lange termijn complicaties per 100.000 gescreende vrouwen. Het meest recente artikel analyseert de kosteneffectiviteit met een decision analytisch model in Zweden (Wikstrom, 2022). Zij concludeerden dat low-risk based meten van de cervix kosteneffectief is in zweden.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
De aanvaardbaarheid van de interventie ‘verrichten van een transvaginale echoscopische meting van de lengte van de cervix’ is hoog. Orzechowski (2014) evalueerde de aanvaardbaarheid in een laagrisico populatie zonder vroeggeboorte in de voorgeschiedenis en bedroeg gemiddeld 75% (83% voor nullipara vrouwen en 68% voor multipara vrouwen zonder vroeggeboorte in de voorgeschiedenis). In een Nederlands discrete choice experiment (vander Ven, 2015) bleek dat vrouwen bereid zijn om het meten van de cervix en behandeling met progesteron te ondergaan indien deze strategie leidt tot een afname van lange termijn neonatale complicatie rate met 6.5%. In een single center cohort van het AMC is de acceptance rate van een meting van de cervix > 90 %. Bij een implementatie onderzoek van de cervixlengte bij het SEO moeten naast de voordelen van reductie van vroeggeboorte en de daarmee gepaard gaande neonatale morbiditeit en mortaliteit ook zorgvuldig de nadelen van de meting worden onderzocht, zoals een extra meting, en potentieel interventie (progesteron) van een groep patiënten en het creëren van ongerustheid bij de patiënt.
De structuur voor implementatie van de cervixlengte meting is in Nederland aanwezig, namelijk ten tijde van het SEO bij 19-20 weken AD. Dit onderzoek is voor iedereen beschikbaar. Het SEO wordt uitgevoerd door getrainde echoscopisten.
Rationale van de aanbeveling
Gezien de grote gevolgen van vroeggeboorte op kind en gezin, de aanwezigheid van een eenvoudig te meten marker voor vroeggeboorte, namelijk de cervixlengte bij het SEO, en een bewezen effectieve behandeling in geval van een korte cervix, namelijk vaginale progesteron 200 mg, is de werkgroep van mening dat er een implementatie onderzoek dient te komen naar de meting van de lengte van de cervix en aangeboden zou moeten worden aan alle zwangere vrouwen in Nederland bij het SEO. In dit implementatie onderzoek dient er een zorgvuldige afweging plaats te vinden tussen de voordelen van de behandeling wanneer een korte cervix is opgespoord, de NNS en de nadelen van de meting.
Onderbouwing
Achtergrond
In 2019 is de module progesteron binnen de NVOG in werking getreden. Een belangrijke aanbeveling die hierin staat is: ‘Bespreek met een zwangere van een eenling en een asymptomatische korte cervix ≤ 25 mm < 24 weken dat progesteron waarschijnlijk de kans op een vroeggeboorte en de daarmee gepaard gaande morbiditeit verkleint’. Echter, er is op dit moment nog veel praktijkvariatie ten aanzien van het routinematig meten van de cervixlengte bij de 20 weken echo bij vrouwen zonder vroeggeboorte in de voorgeschiedenis. De onderzoeken die bij een korte cervix randomiseren tussen progesteron versus placebo/no treatment laten een duidelijk verschil zien ten gunste van progesteron. Idealiter zou er ook bewijsvoering moeten zijn dat een opzet van cervixlengte meten en behandeling versus geen cervixlengte meten een voordeel laat zien ten gunste van meten en behandeling. In deze module wordt getracht hier een antwoord op te geven.
Conclusies
4a. Routine cervical length measurement - low risk pregnancy
|
Very Low GRADE |
The evidence is very uncertain on the effect of routine cervical length screening in low-risk pregnancies on preterm birth (<34 weeks) compared to no routine screening.
Sources: Shainker, 2016; Son, 2016; Souka, 2019 |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain on the effect of routine cervical length screening in low-risk pregnancies on preterm birth (<37 weeks) compared to no routine screening.
Source: Berghella, 2019 |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain on the effect of routine cervical length screening in low-risk pregnancies on neonatal mortality compared to no routine screening.
Source: Berghella, 2019 |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain on the effect of routine cervical length screening in low-risk pregnancies on intraventricular hemorrhage (IVH) compared to no routine screening.
Sources: Berghella, 2019 |
|
Very low GRADE |
The evidence is very uncertain on the effect of routine cervical length screening in low-risk pregnancies on respiratory distress syndrome (RDS) compared to no routine screening.
Source: Berghella, 2019 |
|
- GRADE |
No studies were found that reported the outcome measures necrotizing enterocolitis (NEC) or neonatal sepsis.
|
4b. Routine cervical length screening- high risk pregnancy
|
- GRADE |
No studies were found comparing routine cervical length screening to no routine cervical length screening in high risk (defined as prior cervical procedure) pregnancies. |
Samenvatting literatuur
4a. Routine cervical length measurement - low risk pregnancy
Description of studies
Berghella (2019) is a Cochrane review including randomized controlled trials comparing knowledge versus no knowledge of cervical length results or cervical length screening (TVU/TAU/TPU) versus no cervical length screening. The Cochrane Pregnancy and Childbirth’s Trials Register was searched (including CENTRAL, MEDLINE, Embase, CINAHL) as well as clinical trial registries for unpublished, planned and ongoing trials (30 August 2018).
Berghella (2019) found one study that included asymptomatic singletons (Mishra, 2018).
Mishra (2018) is an RCT that included asymptomatic singleton pregnancies at 16 to 24 6/7 weeks (n=296). Mishra (2018) compared TVU CL performed or not (the control group did not receive TVU CL) at the time of the routine screening.
Results
One trial examined the effects of the knowledge of TVU-measured cervical length for women with a singleton pregnancy, no symptoms of preterm labour, and no history of spontaneous preterm birth or second trimester loss (Mishra 2018). The results were inconclusive for maternal outcomes: preterm birth less than 37 weeks (RR 1.27, 95% CI 0.61 to 2.61; 296 participants) and for neonatal outcomes: respiratory distress syndrome (RR 2.03, 95%CI 0.38 to 10.90; 296 participants); intraventricular haemorrhage (RR 0.51, 95% CI 0.05 to 5.53; 296 participants) and neonatal death (RR 0.20, 95% CI 0.01 to 4.19; 296
participants).
Preterm birth < 37 weeks
Preterm birth < 37 weeks was reported in one study (Mishra, 2018) including 296 participants. Preterm birth < 37 weeks was reported in 15/147 in the group knowledge of TVU measured CL and 12/149 in the group no knowledge of TVU measured CL (RR 1.27, 95%CI 0.61 to 2.61).
Neonatal death
Neonatal death was reported in 0/147 in the group knowledge of TVU measured CL and 2/149 in the group no knowledge of TVU measured CL (RR 0.20, 95%CI 0.01 to 4.19)
Composite outcome
No composite outcome was reported.
Respiratory distress syndrome (RDS)
Respiratory distress syndrome was reported in 4/147 in the group knowledge of TVU measured CL and in 2/149 in the group no knowledge of TVU measured CL (RR 2.03, 95%CI 0.38 to 10.90)
Intraventricular haemorrhage (IVH)
Intraventricular haemorrhage was reported in 1/147 in the group knowledge of TVU measured CL and in 2/149 in the group no knowledge of TVU measured CL (RR 0.51, 95%CI 0.05 to 5.53).
Description of observational studies
Three observational studies were included that evaluated the implementation of a universal screening program (Shainker, 2016; Son, 2016; Souka, 2019).
Shainker (2016) is a retrospective observational study evaluating the implementation of a universal cervical length screening program. Shainker (2016) included women delivering ≥ 20 weeks of gestation with singleton pregnancies before and after implementing universal cervical length screening (n=1,131, n=506 before implementation and n=625 after implementation). In women who presented for an ultrasound from 16 to 24 weeks of gestation, 435 (86.7%) of the exposed compared with 15 (34.9%) of the unexposed group underwent at least one transvaginal cervical length measurement. There were three women (0.5%) with a short cervix in the exposed group, while there was only one woman (0.2%) in the unexposed group.
Preterm birth < 37 weeks was reported in 9.4% with implementation of universal screening (n/N=59/625) compared to 10.9% before implementation of universal screening (n/N=55/506, p=0.43) (OR 0.85, 95%CI 0.58 to 1.26). Preterm birth < 34 weeks was reported in 2.8% with universal screening (n/N=14/625) versus 3.7% before screening (n/N=23/506, p=0.39) (OR 0.48, 95%CI 0.25 to 0.95).
Son (2016) is a retrospective observational study in women with singleton pregnancy without previous preterm birth who underwent ultrasound at 18-24 weeks gestational age. A program was implemented whereby all pregnant women who had an ultrasound at 18-24 weeks gestation would receive a transvaginal cervical length measurement. In women with CL <=20 mm screening was followed by progesterone treatment.
Preterm birth rates were compared before (n=46.598) and after (n=17.609) the implementation of the universal screening program. A multivariate analysis was performed to investigate the association of universal screening program for cervical length with the frequency of preterm birth.
The introduction of the cervical length program was associated with a reported decrease in the frequency of preterm birth (spontaneous and medically indicated). Preterm birth rates were reported for <37 weeks gestation (6.7% before screening vs 6.0% after screening; OR 0.82, 95%CI 0.76 to 0.88), and for <34 weeks gestation (1.9% before screening vs 1.7% after screening; OR 0.74, 95%CI 0.64 to 0.85).
Souka (2019) is a retrospective observational study of singleton pregnancies at 20–24 weeks of gestation. All women were offered a detailed ultrasound examination (anomaly scan) in the second trimester (20–24 weeks) for detection of fetal abnormalities. CL measurement by transvaginal ultrasound examination was offered routinely and women found to have CL ≤ 15 mm were advised to have progesterone treatment (200 mg progesterone per vaginum daily). Pregnancies that resulted in intrauterine fetal demise, were excluded from the analysis.
Following the introduction of mid-trimester cervical length measurement, a reduction in the rate of any PTD < 34 weeks was reported. The rate of any delivery at 20–34 weeks in the pre-screening pregnancies was 1.52% (n/N=73/4,792) compared to 1.25% (n/N=89/7,116) in the screened pregnancies (OR 0.81; 95%CI 0.59 to 1.13).
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measure preterm birth (<34 weeks) started low (observational studies) and was downgraded with one level (imprecision, -1) to very low.
The level of evidence regarding the outcome measure preterm birth (<37 weeks) was downgraded by three levels because of study limitations (risk of bias, -1); number of included patients in a single RCT and wide confidence intervals (imprecision, -2) to a GRADE very low.
The level of evidence regarding the outcome measures neonatal mortality, RDS, and IVH was downgraded by three levels because of study limitations (risk of bias, -1); number of included patients, in a single RCT and low number of events and wide confidence intervals (imprecision, -2) to a GRADE very low.
4b. Routine cervical length screening- high risk pregnancy
Description of studies
No studies were included that met the selection criteria.
Since there was no evidence available that answered the research question, more indirect evidence is described below. An underlying question is the predictive value of cervix length measurements at 20 weeks gestation in women with history of cervical surgery on preterm birth.
To study the prognostic value of universal screening the preferred study design would be an RCT that assesses the effectiveness of a prognostic model. If there are no studies available with aforementioned design, studies are included that study prognostic factors by means of a multivariate analysis. Two studies were found that did not report a multivariate model describing the relation between prognostic factors and neonatal outcomes in pregnant women (singleton pregnancy) with a history of excisional cervical procedures. However, these studies did report the association in univariate analyses. These studies are described below, in order to present an overview of less direct evidence. However, no GRADE-assessment of these studies is performed, since the minimum criteria for inclusion are not fulfilled.
Crane (2008) is a systematic review including cohort studies evaluating transvaginal ultrasonographic cervical length measurement in predicting preterm birth in asymptomatic women who were considered at increased risk (because of a history of spontaneous preterm birth, uterine anomalies, or excisional cervical procedures), with intact membranes and singleton gestations. Crane (2008) included two studies (Crane, 2006; Berghella, 2004) that evaluated women with a history of excisional cervical procedures for dysplasia (loop electrosurgical excision procedure (LEEP) or cone biopsy). These studies assessed cervical length in women who had undergone excisional cervical procedures (such as LEEP) (one study assessing cervical length at < 24 weeks and one study at > 24 weeks).
Of 109 women with prior cone biopsy included in the study of Berghella (2004), 55 had LEEP, 45 cold knife, and 9 laser cone biopsies. Thirty women (28%) had a short cervix of which nine (30%) had spontaneous preterm birth < 35 weeks. Of the 78% women without a short cervix length five (6%) had a spontaneous birth < 35 weeks. The sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values for spontaneous preterm birth were 64%, 78%, 30%, and 94%, respectively (RR 4.7, 95% CI 1.6 to 15.3).
Crane (2006) presented data separately for LEEP, cryotherapy and cone biopsy. Crane (2008) used data from women who had had LEEP from this study. Berghella (2004) presented data on women who had undergone a variety of excisional procedures (including LEEP, cold knife cone or laser cone), providing results for all excisional procedures, as well as for the individual procedures. Crane (2008) included data from this study for all treatments in the main analysis, with information on women undergoing LEEP in a secondary analysis.
Likelihood ratios (LR) of a positive test for cervical length measured by transvaginal ultrasonography in predicting spontaneous preterm birth (SPTB) were reported in women who have had excisional procedures for cervical dysplasia (table 1)
|
GA (weeks)
|
Cervical length cut-off (mm) |
N; n
|
SPTB < 35 weeks (LR (95% CI))
|
SPTB < 37 weeks (LR (95% CI))
|
|
≤ 24 (all cervical treatments) |
< 25 |
Berghella (2004), n=109 |
2.91 (1.69–5.01) |
- |
|
≤ 24 (LEEP) |
< 25 |
Berghella (2004), n=55 |
4.95 (1.72–14.24) |
- |
|
> 24 (LEEP)
|
< 25 |
Crane (2006), n=75 |
3.43 (0.60–19.70) |
8.38 (3.08–22.75) |
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
PICO 1
What are the (un)favorable effects of routine cervical length measurement (AD 20 weeks/gestational age 20 weeks) in low-risk pregnancy compared to no routine screening?
| P: patients | pregnant women, low risk |
| I: intervention | cervical assessment: routine cervical length measurement + intervention |
| C: control | no routine cervical length measurement |
| O: outcome measure | preterm birth (<28, <34, <37 wk), (composite) outcome of neonatal morbidity and mortality (respiratory distress syndrome (RDS), intraventricular hemorrhage (IVH), necrotizing enterocolitis (NEC), proven neonatal sepsis, perinatal, and neonatal mortality). |
PICO 2
4b. What are the (un)favorable effects of routine cervical length measurement AD 20 weeks in high-risk (defined as a history of cervical procedure) pregnancies compared to no routine measurement?
| P: patients | pregnant women with a history of excisional treatment, cervix uteral surgery, conization |
| I: intervention | cervical assessment: routine cervical length measurement + intervention |
| C: control | no routine cervical length measurement |
| O: outcome measure | preterm birth (<28, <34, <37 wk), (composite) outcome of neonatal morbidity and mortality (respiratory distress syndrome (RDS), intraventricular hemorrhage (IVH), necrotizing enterocolitis (NEC), proven neonatal sepsis, perinatal, and neonatal mortality). |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered preterm birth (<34 weeks) as a critical outcome measure for decision making; and preterm birth <28, <37 weeks, perinatal mortality, and neonatal morbidity and mortality as important outcome measures for decision making.
The working group defined a relative risk ≤0.9 or ≥1.1 as a minimal clinically important difference for preterm birth and ≤0.8 or ≥1.25 as a minimal clinically important difference for all other outcome measures.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 8-9-2020. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 932 hits. 26 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 22 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and 4 studies were included.
Results
One systematic review including a single RCT, and three observational studies evaluating the implementation of universal screening were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
4a. Routine cervical length measurement - low risk pregnancy
Referenties
- Berghella, V., & Saccone, G. (2019). Cervical assessment by ultrasound for preventing preterm delivery. Cochrane database of systematic reviews, (9).
- Berghella V, Pereira L, Gariepy A, Simonazzi G. Prior cone biopsy: prediction of preterm birth by cervical ultrasound. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: 1393-1397
- Costantine MM, Ugwu L, Grobman WA, Mercer BM, Tita ATN, Rouse DJ, Sorokin Y, Wapner RJ, Blackwell SC, Tolosa JE, Thorp JM, Caritis SN; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Cervical length distribution and other sonographic ancillary findings of singleton nulliparous patients at midgestation. Am J Obstet Gynecol. 2021 Aug;225(2):181.e1-181.e11. doi: 10.1016/j.ajog.2021.02.017. Epub 2021 Feb 20. PMID: 33617797; PMCID: PMC8328864.
- Crane, J. M. G., & Hutchens, D. (2008). Transvaginal sonographic measurement of cervical length to predict preterm birth in asymptomatic women at increased risk: a systematic review. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology: The Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 31(5), 579-587.
- Crane JM, Delaney T, Hutchens D. Transvaginal ultrasonography in the prediction of preterm birth after treatment for cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 2006; 107: 37-44
- Facco FL, Simhan HN. Short ultrasonographic cervical length in women with low-risk obstetric history. Obstet Gynecol. 2013 Oct;122(4):858-862. doi: 10.1097/AOG.0b013e3182a2dccd. Erratum in: Obstet Gynecol. 2014 May;123(5):1109. PMID: 24084545.
- Figarella A, Chau C, Loundou A, d'Ercole C, Bretelle F. The introduction of a universal transvaginal cervical length screening program is associated with a reduced preterm birth rate. Am J Obstet Gynecol. 2022 Aug 4:S0002-9378(22)00614-7. doi: 10.1016/j.ajog.2022.07.046. Epub ahead of print. PMID: 35932876.
- Goya M, Pratcorona L, Merced C, Rodó C, Valle L, Romero A, Juan M, Rodríguez A, Muñoz B, Santacruz B, Bello-Muñoz JC, Llurba E, Higueras T, Cabero L, Carreras E; Pesario Cervical para Evitar Prematuridad (PECEP) Trial Group. Cervical pessary in pregnant women with a short cervix (PECEP): an open-label randomised controlled trial. Lancet. 2012 May 12;379(9828):1800-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60030-0. Epub 2012 Apr 3. Erratum in: Lancet. 2012 May 12;379(9828):1790. PMID: 22475493.
- Guerby P, Girard M, Marcoux G, Beaudoin A, Pasquier JC, Bujold E. Midtrimester Cervical Length in Low-Risk Nulliparous Women for the Prediction of Spontaneous Preterm Birth: Should We Consider a New Definition of Short Cervix? Am J Perinatol. 2023 Jan;40(2):187-193. doi: 10.1055/s-0041-1728818. Epub 2021 May 3. PMID: 33940643.
- Gupta S, Chen S, Naqvi M, Saltzman DH, Rebarber A, Monteagudo A, Fox NS. Change in cervical length and spontaneous preterm birth in nulliparous women with a history of loop electrosurgical excision procedure. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021 Jul;34(13):2096-2100. doi: 10.1080/14767058.2019.1657087. Epub 2019 Aug 28. PMID: 31416405.
- Iams JD, Goldenberg RL, Meis PJ, Mercer BM, Moawad A, Das A, Thom E, McNellis D, Copper RL, Johnson F, Roberts JM. The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery. National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Unit Network. N Engl J Med. 1996 Feb 29;334(9):567-72. doi: 10.1056/NEJM199602293340904. PMID: 8569824.
- Kyrgiou M, Athanasiou A, Paraskevaidi M, Mitra A, Kalliala I, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Bennett P, Paraskevaidis E. Adverse obstetric outcomes after local treatment for cervical preinvasive and early invasive disease according to cone depth: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 Jul 28;354:i3633. doi: 10.1136/bmj.i3633. PMID: 27469988; PMCID: PMC4964801.
- Loopik DL, van Drongelen J, Bekkers RLM, Voorham QJM, Melchers WJG, Massuger LFAG, van Kemenade FJ, Siebers AG. Cervical intraepithelial neoplasia and the risk of spontaneous preterm birth: A Dutch population-based cohort study with 45,259 pregnancy outcomes. PLoS Med. 2021 Jun 4;18(6):e1003665. doi: 10.1371/journal.pmed.1003665. PMID: 34086680; PMCID: PMC8213165.
- Maymon R, Pekar-Zlotin M, Meiri H, Haklai Z, Gordon ES, Shlichkov G, Cuckle H. Change in prevalence of preterm birth in Israel following publication of national guidelines recommending routine sonographic cervical-length measurement at 19-25 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2023 May;61(5):610-616. doi: 10.1002/uog.26093. Epub 2023 Apr 7. PMID: 36206549.
- Miller ES, Grobman WA. The association between cervical excisional procedures, midtrimester cervical length, and preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2014 Sep;211(3):242.e1-4. doi: 10.1016/j.ajog.2014.03.004. Epub 2014 Mar 5. PMID: 24607751.
- Mishra S, Bagga R, Kalra J, Jain V, Dutta S. Routine second trimester cervical length screening in low risk women identified women at risk of a 'very' preterm birth but did not reduce the preterm birth rate: a randomised study from India. Journal of Obstetrics and Gynaecology 2018;38(6):789?95.
- Orzechowski KM, Nicholas SS, Baxter JK, Weiner S, Berghella V. Implementation of a universal cervical length screening program for the prevention of preterm birth. Am J Perinatol. 2014 Dec;31(12):1057-62. doi: 10.1055/s-0034-1371710. Epub 2014 Apr 4. PMID: 24705970.
- Romero R, Conde-Agudelo A, Da Fonseca E, O'Brien JM, Cetingoz E, Creasy GW,Hassan SS, Nicolaides KH. Vaginal progesterone for preventing preterm birth and adverse perinatal outcomes in singleton gestations with a short cervix: a meta-analysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 2018 Feb;218(2):161-180. doi: 10.1016/j.ajog.2017.11.576. Epub 2017 Nov 17. PubMed PMID: 29157866.
- Shainker, S. A., Modest, A. M., Hacker, M. R., & Ralston, S. J. (2016). The effect of a universal cervical length screening program on antepartum management and birth outcomes. American Journal of Perinatology Reports, 6(02), e206-e211.
- Son, M., Grobman, W. A., Ayala, N. K., & Miller, E. S. (2016). A universal mid-trimester transvaginal cervical length screening program and its associated reduced preterm birth rate. American journal of obstetrics and gynecology, 214(3), 365-e1.
- Souka, A. P., Papastefanou, I., Pilalis, A., Kassanos, D., & Papadopoulos, G. (2019). Implementation of universal screening for preterm delivery by mid?trimester cervical?length measurement. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 53(3), 396-401.
- van der Ven J, van Os MA, Kazemier BM, Kleinrouweler E, Verhoeven CJ, de Miranda E, van Wassenaer-Leemhuis AG, Kuiper PN, Porath M, Willekes C, Woiski MD, Sikkema MJ, Roumen FJ, Bossuyt PM, Haak MC, de Groot CJ, Mol BW, Pajkrt E. The capacity of mid-pregnancy cervical length to predict preterm birth in low-risk women: a national cohort study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015 Nov;94(11):1223-34. doi: 10.1111/aogs.12721. Epub 2015 Sep 18. PMID: 26234711.
- Werner EF, Han CS, Pettker CM, Buhimschi CS, Copel JA, Funai EF, Thung SF. Universal cervical-length screening to prevent preterm birth: a cost-effectiveness analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011 Jul;38(1):32-7. doi: 10.1002/uog.8911. Epub 2011 May 24. PMID: 21157771
- Werner EF, Hamel MS, Orzechowski K, Berghella V, Thung SF. Cost-effectiveness of transvaginal ultrasound cervical length screening in singletons without a prior preterm birth: an update. Am J Obstet Gynecol 2015;213:554.e1-6
- Wikström T, Kuusela P, Jacobsson B, Hagberg H, Lindgren P, Svensson M, Wennerholm UB, Valentin L. Cost-effectiveness of cervical length screening and progesterone treatment to prevent spontaneous preterm delivery in Sweden. Ultrasound Obstet Gynecol. 2022 Jun;59(6):778-792. doi: 10.1002/uog.24884. PMID: 35195310; PMCID: PMC9327505
Evidence tabellen
Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])1
This table is also suitable for diagnostic studies (screening studies) that compare the effectiveness of two or more tests. This only applies if the test is included as part of a test-and-treat strategy – otherwise the evidence table for studies of diagnostic test accuracy should be used.
Research question:
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Mishra, 2018
(data extracted from Cochrane review Berghella, 2019) |
Type of study: RCT
Setting and country: Department of Obstetrics & Gynaecology, Postgraduate Institute of Medical Education and Research, Chandigarh, North India
Funding and conflicts of interest: ‘the authors reported no conflicts of interest’ Funding: not reported |
Inclusion criteria: Asymptomatic singleton pregnancies at 16 to 24 6/7 weeks.
Exclusion criteria: -
N total at baseline: n=296 Intervention: Control:
Important prognostic factors2: -
Groups comparable at baseline? “Baseline characteristics similar” |
TVU CL performed at the time of the routine anatomy screening
|
The control group did not receive TVU CL at the time of the routine anatomy screening. |
Length of follow-up: Not reported
Loss-to-follow-up: women lost to follow-up were excluded from the analysis.
Incomplete outcome data: Not reported
|
Preterm birth < 37 weeks RR (95%CI): 1.27 (0.61-2.61)
Respiratory distress syndrome (RDS) RR (95%CI): 2.03 (0.38-10.90)
NICU admission RR (95%CI): 2.03 (0.19-22.12)
Intraventricular haemorrhage (IVH) RR (95%CI): 0.51 (0.05-5.53)
Neonatal death RR (95%CI): 0.20 (0.01-4.19) |
|
|
Shainker, 2016 |
Type of study: Retrospective cohort study
Setting and country: Single center, USA
Funding and conflicts of interest: “This work was conducted with support from Harvard Catalyst, The Harvard Clinical and Translational Science Center (National Center for Research Resources and the National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health Award UL1 TR001102) and financial contributions from Harvard University and its affiliated academic healthcare centers.” The authors report no conflict of interest. |
Inclusion criteria: -singleton pregnancy who received prenatal care from providers referring the ultrasound center, -gestational age criteria for cervical length screening (16–24 weeks of gestation), -delivered at >= 20 weeks of gestation at the institution.
Exclusion criteria: -
N total at baseline: n=A total of 1,131 patients were included Intervention: n= 625 (55.3%) Control: n=506 (44.7%)
Important prognostic factors2: Age (median, IQR) I: 29.2 (25.5–32.7) C: 28.9 (24.7–32.1)
Groups comparable at baseline? |
universal transvaginal ultrasound cervical length screening program in which women received cervical length screening at the time of the fetal anatomical ultrasound from 16 to 24 weeks of gestation. women who were eligible for cervical length screening after implementation of the screening program (exposed group) As per guidelines of the screening program, cervical length measurements were obtained in standard transvaginal ultra- sound fashion at the time of the mid-trimester fetal anatomical ultrasound and reviewed by a fellowship-trained Maternal-Fetal Medicine specialist. A short cervix was defined as < 20 mm. Patients with a cervical length of >20 mm but < 25 mm were scheduled for a repeat measurement in 1 to 2 weeks. Cervical cerclage was recommended to patients who had a cervical length of < 25 mm and a history of a spontaneous preterm birth or mid-trimester loss.
|
women who were eligible before implementation of the screening program (unexposed group). Women in the unexposed group underwent cervical length screening based on obstetric history or symptoms at the discretion of the Maternal-Fetal Medicine specialists.
|
Length of follow-up: Not reported
Loss-to-follow-up: -
Incomplete outcome data: - |
Preterm birth < 37 weeks I: 59/625 (9.4%) C: 55/506 (10.9%) P=0.43
Preterm birth <34 weeks I: 23/625 (3.7%) C: 14/506 (2.8%) P=0.39 |
|
|
Son, 2016 |
Type of study: Retrospective cohort study (pre-post design)
Setting and country: Single center, USA
Funding and conflicts of interest: Not reported
|
Inclusion criteria: women with singleton gestations and without any previous preterm births who underwent an obstetric sonogram at 18-24 weeks of gestation and who had their delivery at a single tertiary institution from January 2007 to January 2014
Exclusion criteria: -
N total at baseline: Intervention: n=17.609 Control: n=46.598
Important prognostic factors2: Age (median, 25%-27% quartiles) I: 32 (29-35) C: 32 (29-35)
Groups comparable at baseline? Women in the screen group had a higher median body mass index and were more likely to be of non-Hispanic white race, have a history of a cervical excision procedure, and have chronic hypertension. Conversely, they were less likely to be using cigarettes or have pregestational diabetes mellitus
|
Universal screening program A program was implemented whereby all pregnant women who had an ultrasound at 18-24 weeks gestation would receive a transvaginal cervical length measurement. |
Pre implementation universal screening program |
Length of follow-up: Not reported
Loss-to-follow-up: -
Incomplete outcome data: I: n=7; terminated pregnancies were excluded from the primary analysis
|
Preterm birth <37 weeks gestation I: 6.0% (1051/17609) C: 6.7% (3141/46598) OR 0.88, 95%CI 0.82 to0.94 Adjusted OR 0.82, 95%CI 0.76 to 0.88
Preterm birth <34 weeks gestation I: 1.7% (291/17609) C: 1.9% (907/46598) OR 0.85, 95%CI 0.74 to 0.97 adjusted OR 0.74, 95%CI 0.64 to 0.85
Adjusted OR: adjusted for race/ethnicity, body mass index, history of cervical excision procedure, cigarette smoking status, history of chronic hypertension, and history of pregestational diabetes.
|
|
|
Souka, 2019 |
Type of study: retrospective cross-sectional study
Setting and country: Multicenter, Greece
Funding and conflicts of interest: Not reported
|
Inclusion criteria: singleton pregnancies at 20–24weeks of gestation
Exclusion criteria: Pregnancies complicated by a fetal abnormality, as well as those that resulted in intrauterine fetal demise, were excluded from the analysis
N total at baseline: Intervention: n=7166 Control: n=4792
Important prognostic factors2: Not reported for the intervention and control group separately
Groups comparable at baseline? Data on the demographic characteristics of the non-screened population were incomplete
|
According to protocol, all women were offered a detailed ultrasound examination (anomaly scan) in the second trimester (20 – 24 weeks) for detection of fetal abnormalities. CL measurement by transvaginal ultrasound examination was offered routinely. Women found to have CL ≤ 15 mm were advised to have progesterone treatment (200mg progesterone per vaginum daily).
|
Prescreening period |
Length of follow-up: N
Loss-to-follow-up: -
Incomplete outcome data: - |
Rate of any delivery at 20–34 weeks I: 1.25% (89/7116) C: 1.52% (73/4792) odds ratio (OR) = 0.81; 95% CI, 0.59 – 1.13.
|
|
Notes:
- Prognostic balance between treatment groups is usually guaranteed in randomized studies, but non-randomized (observational) studies require matching of patients between treatment groups (case-control studies) or multivariate adjustment for prognostic factors (confounders) (cohort studies); the evidence table should contain sufficient details on these procedures
- Provide data per treatment group on the most important prognostic factors [(potential) confounders]
- For case-control studies, provide sufficient detail on the procedure used to match cases and controls
- For cohort studies, provide sufficient detail on the (multivariate) analyses used to adjust for (potential) confounders
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)
Research question:
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated? a
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?b
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?c
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?d
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?e
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?f
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measureg
LOW Some concerns HIGH
|
|
Mishra, 2018 |
Probably yes;
Reason: Computer-generated randomisation |
Probably no;
Reason: Not reported |
Definitely no;
Reason: Blinding of participants and personnel (performance bias): women and physicians knew which group was randomised to 'TVU CL performed' or 'not performed'
Blinding of outcome assessment (detection bias): Not reported
|
Probably yes;
Reason: Lost to follow-up removed from the analysis. |
Probably yes;
Reason: Unclear |
Definitely yes;
Reason: No other problems noted |
Some concerns (all outcomes) |
Risk of bias table for interventions studies (cohort studies based on risk of bias tool by the CLARITY Group at McMaster University)
|
Author, year |
Selection of participants
Was selection of exposed and non-exposed cohorts drawn from the same population?
|
Exposure
Can we be confident in the assessment of exposure?
|
Outcome of interest
Can we be confident that the outcome of interest was not present at start of study?
|
Confounding-assessment
Can we be confident in the assessment of confounding factors?
|
Confounding-analysis
Did the study match exposed and unexposed for all variables that are associated with the outcome of interest or did the statistical analysis adjust for these confounding variables?
|
Assessment of outcome
Can we be confident in the assessment of outcome?
|
Follow up
Was the follow up of cohorts adequate? In particular, was outcome data complete or imputed?
|
Co-interventions
Were co-interventions similar between groups?
|
Overall Risk of bias
|
|
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Definitely yes, probably yes, probably no, definitely no |
Low, Some concerns, High |
|
|
Son, 2016 |
Definitely yes
Reason: All potentially eligible women were identified through a query of the hospital’s electronic database |
Definitely yes
Reason: Women were compared before and after implementation of the screening program in July 2011 (before implementation from January 2007 till July 2011 and after implementation from July 2011 till January 2014)
|
Probably yes
Reason: Outcome of interest was preterm birth, which was assessed retrospectively |
Definitely yes
Reason: Charts were abstracted for demographic and baseline clinical information and for obstetric outcomes
|
Definitely yes
Reason: Multivariable regression models adjusted for potential confounders (characteristics that were significantly different between both groups)
|
Definitely yes
Reason: Preterm births could be derived from delivery records |
Probably yes
Reason: No missing data |
Probably yes
Reason: Probably no difference in interventions between groups (differences related to exposure) |
Low |
|
Souka, 2019 |
Definitely yes
Reason: Delivery data on singleton pregnancies prior to the introduction of the screening program were available in the same computerized system in one of the participating hospitals
|
Probably yes
Reason: Comparison before and after introduction of the screening program. No specific date of introduction mentioned, but probably before conducting this study in January 2007
|
Probably yes
Reason: Outcome of interest was spontaneous preterm delivery which was assessed retrospectively
|
Probably no
Reason: Demographic information of the screening population was recorded in a computerized database, but demographic characteristic of non-screened population were incomplete
|
Probably no
Reason: Data on demographic characteristics of the non-screened population were incomplete
|
Definitely yes
Reason: Pregnancy outcome derived from hospital records
|
Probably no
Reason: Missing outcome group
|
No information
Reason: Interventions in non-screening group unknown
|
Some concerns
|
|
Shainker, 2016 |
Probably yes
Reason: All women who would have been eligible for cervical length screening were included. Probably from the same institution |
Definitely yes
Reason: Period before and after the implementation of the screening program is clearly stated |
Probably yes
Reason: Outcome of interest was antepartum interventions assessed retrospectively |
Probably yes
Reason: Variables were probably obtained from the medical record and hospital databases |
Definitely yes
Reason: Variables that were appreciably different between exposure groups and were known risk factors for the outcome were considered as potential confounders. They were assessed using univariate analysis and were considered for addition in the final model if they changed the RR by more than 10%. Adjusted for confounder race/ethnicity |
Probably yes
Reason: Outcome data extracted from medical record and hospital databases |
Probably yes
Reason: No missing data |
Probably yes
Reason: No other interventions (other than those related to exposure) |
Low |
Footnotes
Selection of participants Example of low risk of bias: Exposed and unexposed drawn for same administrative database of patients presenting at same points of care over the same time frame
Exposure Examples of low risk of bias: Secure record (e.g. surgical records, pharmacy records); Repeated interview or other ascertainment asking about current use/exposure
Confounding Examples of low risk of bias regarding assessment: Interview of all participants; Self-completed survey from all participants; Review of charts with reproducibility demonstrated; From database with documentation of accuracy of abstraction of prognostic data.
Example of low risk of bias regarding analysis: Comprehensive matching (e.g. with propensity score) or adjustment for all plausible confounding variables
Assessment of outcome Examples of low risk of bias: Independent blind assessment; Record linkage; For some outcomes (e.g. fractured hip), reference to the medical record is sufficient to satisfy the requirement for confirmation of the fracture
Follow up Examples of low risk of bias: No missing outcome data; Reasons for missing outcome data unlikely to be related to true outcome (for
survival data, censoring is unlikely to introduce bias); Missing outcome data balanced in numbers across intervention groups, with similar reasons for missing data across groups; Missing data have been imputed using appropriated methods
Co-interventions Example of low risk of bias: Most or all relevant co-interventions that might influence the outcome of interest are documented to be similar in the exposed and unexposed
Table of excluded studies
|
Author and year |
Reason for exclusion |
|
Orzehowski, 2014 |
Not comparative research |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 20-11-2024
Laatst geautoriseerd : 20-11-2024
Geplande herbeoordeling : 20-11-2029
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor zwangere vrouwen zonder klinische verschijnselen van een vroeggeboorte, die al dan niet in een eerdere zwangerschap een spontane vroeggeboorte hebben doorgemaakt.
Werkgroep
- Prof. dr. M.A. Oudijk, gynaecoloog, NVOG (voorzitter)
- Dr. N. Horree, gynaecoloog, NVOG
- Dr. J.B. Derks, gynaecoloog, NVOG
- Dr. T.A.J. Nijman, gynaecoloog, NVOG
- Dr. F. Vlemmix, gynaecoloog, NVOG
- Dr. D.A.A. van der Woude, gynaecoloog, NVOG
- L.T. Brammerloo-Read, MSc, verloskundige, KNOV
- Dr. M.A.C. Hemels, kinderarts-neonatoloog, NVK
- F.A.B.A. Schuerman, MSc, kinderarts-neonatoloog, NVK
- J.D.M. Wagemaker, patiëntenvereniging, Care4Neo
Met ondersteuning van:
- Dr. L. Viester, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot augustus 2022)
- T. Geltink, MSc, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (vanaf augustus 2022)
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. dr. M.A. Oudijk |
Gynaecoloog |
Voorzitter Pijler FMG van de NVOG, onbetaald, alleen vacatiegelden. Voorzitter wetenschapscommissie pijler FMG, onbetaald. Member of the board of the foundation 'Stoptevroegbevallen'; a non-profit foundation with the purpose to raise funds for research projects on preterm labour/birth, onbetaald. Member of the scientific committee of the 'Fonds Gezond Geboren', a non-profit foundation with the purpose to raise funds for reserarch projects on preterm birth and placental insufficiency, onbetaald. Member of the advisory board of the N3, the Dutch Neonatology research network, onbetaald. President of the European Spontaneous Preterm Birth Congress to be held in Haarlem, The Netherlands, www. espbc.eu, onbetaald |
2015 ZonMW836041012 The effect of tocolysis with nifedipine or atosiban on infant development: the APOSTEL III follow-up study. € 43,772. 2015 ZonMW 836041006 Low dose aspirin in the prevention of recurrent spontaneous preterm labour: the APRIL study € 351.898. 2016 Zon|MW 80-84800-98-41027 Atosiban versus placebo in the treatment of late threatened preterm labour: the APOSTEL VIII study € 1.393.639. Hoofdaanvrager/projectleider van deze vroeggeboorte studies. Subsidie wordt alleen aangewend ten behoeve van het onderzoek, promoventi etc. Geen persoonlijke salariëring vanuit deze ZonMw studie |
geen restricties |
|
Dr. N. Horree |
Gynaecoloog |
geen |
Participatie binnen ziekenhuis aan consortium studies vanuit de NVOG. Hieronder vallen ook onderzoek naar vroeggeboorte (o.a. Apnel studies) en preventie vroeggeboorte (April). QP PC - studies |
geen restricties |
|
Dr. J.B. Derks |
Gynaecoloog |
Lid bestuur werkgroep perinatologie en maternale ziektes (onbetaald); Lid otterlo groep (Cie. Ontwikkeling richtlijnen obstetrie) (onbetaald) |
Deelname consortiumstudies waaronder de April studie |
geen restricties |
|
T.A.J. Nijman |
Gynaecoloog |
Lid Commissie Gynaecongres, VAGO-vertegenwoordiger, onbetaald; Lid Koepel Wetenschap. VAGO-vertegenwoordiger, onbetaald |
Project groep April studie, ZonMW gesponsorde Consortium studie naar aspirine vs placebo bij preventie herhaalde vroeggeboorte. |
geen restricties |
|
Dr. F. Vlemmix |
Gynaecoloog |
Lid werkgroep patiëntcommunicatie NVOG |
geen |
geen restricties |
|
Dr. D.A.A. van der Woude |
Gynaecoloog & postdoc |
geen |
geen |
geen restricties |
|
L.T. Brammerloo-Read |
Verloskundige |
geen |
De praktijk + kliniek waarin werkzaam heeft deelname in cervix-meting van patiënten om vroeggeboorte op te kunnen sporen, hierbij geen financieel belang. |
geen restricties |
|
Dr. M.A.C. Hemels |
Kinderarts-neonatoloog |
Faculty cursus antibiotica bij kinderen, betaald |
Deelname APRIL studie, meelezen protocol betreffende de neonatale uitkomst maten |
geen restricties |
|
F.A.B.A. Schuerman |
Kinderarts-neonatoloog |
Bestuurslid stichting kindersedatie Nederland (betaald) |
geen |
geen restricties |
|
J.D.M. Wagemaker |
Patiëntvertegenwoordiger care |
geen |
geen |
geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van Patiëntenfederatie Nederland, Stichting Kind en Ziekenhuis en Vereniging Ouders Couveusekinderen voor de schriftelijke knelpunteninventarisatie en een afgevaardigde patiëntenvereniging in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland, Stichting Kind en Ziekenhuis en Vereniging Ouders Couveusekinderen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor zwangere vrouwen zonder klinische verschijnselen van een vroeggeboorte, die al dan niet in een eerdere zwangerschap een spontane vroeggeboorte hebben doorgemaakt. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door Patiëntenfederatie Nederland, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, LAREB, Nederlandse Vereniging voor Klinische Fysica, Kind en Ziekenhuis via een schriftelijke knelpunteninventarisatie .
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.