Metamizol
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van metamizol bij zorg voor kinderen die een chirurgische ingreep ondergaan?
Aanbeveling
Overweeg metamizol bij een contra-indicatie voor klassieke NSAID’s en weeg hierbij op individuele basis de risicofactoren van de patiënt en (zeldzame) bijwerkingen van metamizol mee in het besluit.
Wees terughoudend bij het voorschrijven van metamizol bij kinderen met een auto-immuunziekte en/of bij medicatiegebruik dat beenmergsuppressie kan geven, zoals methotrexaat.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is literatuuronderzoek verricht naar de gunstige en ongunstige effecten van metamizol bij kinderen die een chirurgische ingreep ondergaan. Er zijn geen studies gevonden die metamizol vergeleken met NSAID’s in deze patiëntengroep.
De literatuur kan geen richting geven aan de besluitvorming. De aanbeveling is daarom gebaseerd op aanvullende argumenten waaronder expert opinie, waar mogelijk aangevuld met indirecte literatuur.
Er werden wel drie RCT’s gevonden waar metamizol werd vergeleken met paracetamol en placebo (Caliskan, 2013; Kocum, 2013; Sener, 2015). Kinderen ondergingen abdominale chirurgie in dagbehandeling (Caliskan, 2013) of een tonsillectomie (Kocum, 2013; Sener, 2015). Metamizol werd peroperatief gegeven, eenmalig 15mg/kg intraveneus, (Caliskan, 2013; Kocum, 2013) of middels PCA (patiënt-gecontroleerde analgesie); oplaaddosis 4,5mg/kg, onderhoud 0,5mg/kg en 1mg/kg bolus met lock-out 30min (Sener, 2015). In alle drie de studies werd pethidine gebruikt als escape medicatie bij onvoldoende pijnstilling. De pijnscores waren significant lager in de metamizol en paracetamol groep versus placebo (verschil in pijnscore was VAS ≥ 1). Ook werd er significant minder pethidine gebruikt in de metamizol en paracetamol groep versus placebo; gemiddeld 0,19 – 0,27 mg/kg minder. Het aantal kinderen wat pethidine als rescue medicatie nodig had was ook significant minder. Er was echter geen significant verschil tussen paracetamol en metamizol. Limitatie van deze studies is dat deze RCT’s allen van dezelfde onderzoeksgroep komen, uit hetzelfde ziekenhuis en dat de groepen niet groot waren.
Veiligheid van metamizolgebruik
In 2015 werd een grote prospectieve observationele multicenter studie uit Duitsland gepubliceerd waar gekeken werd naar de veiligheid van metamizol bij 1177 kinderen (Fieler, 2015). De kinderen (neonaat t/m 6 jaar), kregen eenmalig metamizol peroperatief (8,3 – 29,4 mg/kg intraveneus) toegediend waarna er gekeken werd naar de bloeddruk, respiratoire of anafylactische reacties. Bij drie patiënten (0,3%) was er sprake van exantheem, zwelling en pruritis. Geen van de kinderen ontwikkelde een agranulocytose, alhoewel deze sample size ook wat klein is voor deze zeldzame bijwerking.
Recent is er nog een Duitse retrospectieve studie gepubliceerd met hetzelfde doel, de veiligheid van metamizol bij kinderen (Zahn, 2022). Over een periode van vijf jaar werden alle opgenomen kinderen geïncludeerd die medicatie hadden gehad. Bij 31,7% (3759/11,857) was metamizol voorgeschreven. In totaal was er één patiënt met exantheem, één patiënt met een allergische reactie en drie patiënten met een agranulocytose. De laatste drie patiënten waren 6, 15 en 16 jaar oud en hadden allen meerdere dagen metamizol gebruikt. Alle patiënten zijn restloos hersteld (Zahn, 2022).
Het is complex om een absoluut risico van een zeldzame bijwerking te bepalen, wat ervoor zorgt dat de literatuur geen eenduidige cijfers laat zien voor de incidentie van agranulocytose bij kinderen die metamizol hebben gebruikt (de Leeuw, 2017). Wel lijkt kortdurend gebruik iets minder risicovol te zijn, wat overeenkomt met metamizol gebruik bij volwassenen (van Diepen, 2022).
Een in 2015 verschenen retrospectieve studie includeerde 1448 patiënten met een metamizol geïnduceerde agranulocytose uit een grote Europese databank waar alle adverse reactions van medicatie worden genoteerd (Eudra Vigilance database) (Hoffmann, 2020). De patiënten werden geïncludeerd van 1985 tot 2017 en van deze patiënten was maar 6,6% jonger dan 18 jaar. Uit deze studie zou mogelijk geconcludeerd kunnen worden dat agranulocytose minder vaak wordt gerapporteerd bij kinderen. Echter, we weten niet hoe vaak metamizol bij kinderen werd voorgeschreven Mogelijk kregen kinderen ook veel minder vaak (langdurig) metamizol (Hoffmann, 2020). De mediane tijd tussen starten metamizol en ontwikkelen van agranulocytose was 13 dagen [IQR 5-34 dagen], waar 34,7% van de patiënten binnen 7 dagen na start metamizol een agranulocytose ontwikkelde. Risicofactoren voor een fatale uitkomst waren methotrexaat gebruik (en andere medicatie die beenmergsuppressie geven), het hebben van comorbiditeiten, oudere leeftijd en metamizol gebruik in de voorgeschiedenis (Hoffmann, 2020).
Gastro-intestinale bloedingen en ulcuslijden
Bij volwassenen liet een meta-analyse naar de oversterfte door fatale bijwerkingen (veelal gastro-intestinale bloedingen, anafylaxie en agranulocytose) een voordeel voor metamizol zien ten opzichte van andere NSAID’s. Metamizol gaf een oversterfte van 0,25/miljoen gebruikers, vergelijkbaar met de oversterfte bij paracetamol en lager dan bij aspirine (1,85/miljoen) en diclofenac (5,92/miljoen) (van Diepen, 2022; Andrade, 1998). Dit werd met name veroorzaakt doordat bij metamizol het risico op een maagbloeding en het ontwikkelen van maagulcera lager is dan bij andere niet-selectieve NSAID’s (Van Diepen, 2022; Konijnenbelt-Peters, 2017).
Nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens over het risico van metamizol gebruik bij patiënten met al een bestaande nierinsufficiëntie (van Diepen, 2022; Kotter, 2015). De WHO-database liet bij gezonde volwassenen een marginaal verhoogd risico op nierfunctieverslechtering zien na metamizol gebruik (odds ratio: 1,2; 95% CI 1-1,3), echter bij andere NSAID’s was dit risico meer uitgesproken (van Diepen, 2022; Konijnenbelt-Peters, 2017).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Voor de patiënt is adequate pijnstilling met zo min mogelijk bijwerkingen belangrijk. Vaak wordt er gebruik gemaakt van multimodale analgesie; er worden meerdere analgetica gegeven met verschillend werkingsmechanisme, waardoor je vaak lager kan doseren met minder bijwerkingen tot gevolg. Het gelijktijdig toedienen van paracetamol, metamizol of andere NSAID met opioïden heeft een opioïdsparend effect tot gevolg (Maund, 2011). De beslissing of er postoperatief metamizol, een andere NSAID of geen NSAID wordt gestart ligt niet bij de ouders of verzorgers van de patiënt.
Kosten (middelenbeslag)
Van zowel metamizol als veelgebruikte andere NSAID’s zoals diclofenac en ibuprofen, liggen de kosten laag (minder dan 1,5 euro per ampul), waardoor de kosten geen onderdeel zijn in de besluitvorming rondom wel of niet starten van metamizol of een andere NSAID (farmacotherapeutisch kompas).
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Metamizol is al lang beschikbaar voor intraveneuze toediening voor postoperatief gebruik in heel Nederland. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft begin 2021 een nieuwe handelsvergunning voor metamizol in tabletvorm afgegeven (dolamizol, 250 mg en 500 mg). Dit mag initieel alleen door een medisch specialist worden voorgeschreven (maximaal 14 dagen) en moet verstrekt worden door ziekenhuis- of poliapotheek (van Diepen, 2022). Daarom worden er geen belemmeringen voor verdere implementatie verwacht.
Rationale van aanbeveling -1: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Gedegen literatuur voor metamizol gebruik bij kinderen is minimaal (de Leeuw, 2017). Literatuur bij volwassenen laat zien dat metamizol veelvuldig gebruikt wordt en de kans op een agranulocytose zeer klein is bij kortdurend gebruik (Van Diepen, 2022; Konijnenbelt-Peters, 2017; Kotter, 2015; postoperatieve pijn bij volwassenen). Als andere bijwerkingen ook worden meegenomen zoals gastro-intestinale en renale bijwerkingen dan lijkt metamizol zelfs minder bijwerkingen te geven dan aspirine en diclofenac (van Diepen, 2022; Andrade, 1998). Echter de effectiviteit van metamizol lijkt niet evident beter dan de effectiviteit van een andere NSAID of paracetamol (Caliskan, 2013; Kocum, 2013; Schneider, 2013; Sener, 2015).
Rationale van aanbeveling -2: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Het is ingewikkeld om een absoluut risico van een zeldzame bijwerking te bepalen, wat ervoor zorgt dat de literatuur geen eenduidige cijfers laat zien voor de incidentie van agranulocytose bij kinderen die metamizol hebben gebruikt (de Leeuw, 2017). Wel lijkt kortdurend gebruik iets minder risicovol te zijn, wat overeenkomt bij volwassenen (Fieler, 2015; Zahn, 2022; van Diepen, 2022). Een Europese retrospectieve studie waar zowel kinderen als volwassenen met een agranulocytose na metamizol gebruik werden geïncludeerd, liet meerdere risicofactoren zien voor een gecompliceerd beloop. Het gebruik van methotrexaat, het hebben van comorbiditeiten en oudere leeftijd werd vaker gezien bij patiënten met een fataal beloop van de agranulocytose (Hoffmann, 2020).
Onderbouwing
Achtergrond
Metamizol (dipyron) is een niet-selectieve niet-steroïde anti-inflammatoir medicijn (NSAID) met een controversieel verleden door de bijwerking agranulocytose. De zeldzame maar wel ernstige bijwerking heeft ervoor gezorgd dat het middel ergens in de jaren ’80 tijdelijk van de markt is gehaald in onder andere Nederland. De gerapporteerde incidenties van agranulocytose door metamizol verschillen sterk en in Duitsland wordt metamizol alweer jaar en dag veelvuldig gebruikt als alternatief voor andere NSAID’s (zoals ibuprofen, diclofenac, naproxen). In Nederland wordt metamizol wordt onder volwassenen ook weer steeds vaker voorgeschreven, voornamelijk intraveneus. Pas sinds maart 2021 heeft het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) een nieuwe handelsvergunning voor metamizol in tabletvorm afgegeven, Dolamizol 500mg (van Diepen, 2022).
De vraag is nu: is metamizol ook veilig bij kinderen? Hoe zit het met de bijwerkingen in vergelijking tot een NSAID of paracetamol? En natuurlijk, wat is de effectiviteit van metamizol ten opzichte van een NSAID (zoals diclofenac en ibuprofen).
Conclusies
No GRADE |
No evidence was found regarding the effect of metamizole on postoperative pain, postoperative opioid consumption, complications, length of stay and anxiety when compared with NSAIDs in children undergoing a surgical procedure.
Source: - |
Samenvatting literatuur
Results
1. Postoperative pain
No studies reporting postoperative pain at any time point were found.
2. Postoperative opioid consumption
No studies reporting postoperative opioid consumption at any time point were found.
3. Complications
No studies reporting complications were found.
4. Length of stay
No studies reporting length of stay were found.
5. Anxiety
No studies reporting anxiety were found.
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measures postoperative pain, postoperative opioid consumption, complications, length of stay and anxiety could not be graded as no studies were found.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What is the (in)effectiveness of metamizole when compared with diclofenac/ibuprofen or other NSAIDs on postoperative pain, postoperative opioid consumption, complications, length of stay and anxiety in children undergoing a surgical procedure?
P: | Children undergoing a surgical procedure |
I: | Metamizole (IV, PO) + standard care |
C: | Diclofenac/ibuprofen/NSAID + standard care |
O: |
Postoperative pain Postoperative opioid consumption (MME) Complications Length of stay Anxiety |
Relevant outcome measures
The guideline development group considered postoperative pain, postoperative opioid consumption and complications as critical outcome measures for decision making; and length of stay and anxiety as important outcome measures for decision making.
The working group defined the outcome measures as follows:
- Postoperative pain à PACU / 0 hours, 6 and 24 hours (at rest; if nothing was reported about the condition in which pain was assessed (at rest or during mobilization) it was assumed pain was measured at rest)
- Postoperative opioid consumption à PACU, 24 hours and total
- Complications à agranulocytosis, thrombocyte aggregation inhibition, gastrointestinal complications, renal insufficiency, allergic reaction, bronchospasm
- Length of stay à length of stay in hospital in days.
The working group defined one point as a minimal clinically (patient) important difference on a 10-point pain scale and 10 mm on a 100 mm pain scale. Regarding postoperative opioid consumption, a difference of 20% was considered clinically relevant. Regarding length of stay, a difference of one day was considered clinically relevant. For dichotomous variables, a difference of 10% was considered clinically relevant (RR ≤0.91 or ≥1.10; RD 0.10).
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 23-10-2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 257 hits. Studies were selected based on the following criteria:
- Observational study, RCT or systematic review
- Comparing metamizole (IV or PO) with NSAIDs
- Study population children undergoing a surgical procedure
- Reporting at least one outcome as defined in the PICO
- Published ≥ 2000
Four studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, four studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and zero studies were included.
Results
No studies were included in the analysis of the literature.
Referenties
- Andrade SE, Martinez C, Walker AM. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol. 1998;51:1357-65.doi:10.1016/S0895-4356(98)00076-6. Medline
- Caliskan E, Sener M, Kocum A, Ozyilkan NB, Ezer SS, Aribogan A. The efficacy of intravenous paracetamol versus dipyrone for postoperative analgesia after day-case lower abdominal surgery in children with spinal anesthesia: a prospective randomized double-blind placebo-controlled study. BMC Anesthesiol. 2013 Oct 22;13(1):34. doi: 10.1186/1471-2253-13-34. PMID: 24144215; PMCID: PMC4016282.
- Diepen van ATN, Simins P, Bos J. Pijnbestrijding met metamizol in de Nederlandse praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 2022;166:D6182
- Fieler M, Eich C, Becke K . Metamizole for postoperative pain therapy in 1177 children. A prospective, multicentre, observational, postauthorisation safety study. Eur J Anaesthesiol 2015; 32: 839-843.
- Hoffmann F, Bantel C. Agranulocytosis attributed to metamizole: an analysis of spontaneous reports in Eudra Vigilance 1985 - 2017. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2020;126:116-125.
- Kocum AI, Sener M, Caliskan E, Bozdogan N, Micozkadioglu D, Yilmaz I, Aribogan A. Intravenous paracetamol and dipyrone for postoperative analgesia after day-case tonsillectomy in children: a prospective, randomized, double blind, placebo controlled study. Braz J Otorhinolaryngol. 2013 Jan-Feb;79(1):89-94. doi: 10.5935/1808-8694.20130015. PMID: 23503913; PMCID: PMC9450869.
- Konijnenbelt-Peters J, van der Heijden C. Metamizole (Dipyrone) as an alternative agent in postoperative analgesia in patients with contraindications for nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Pain Prac. 2017;17:402-8.
- Kotter T, Da Costa B.R. Metamizole-associated adverse events: a systematic review and meta-analysis. Plos One. 2015;april
- Leeuw de TG, Dirckx M. The use of dipyrone (metamizole) as an analgesic, in children: what is the evidence? Pediatric Anesthesia. 2017;1-9.
- Maund E, McDaid C. Paracetamol and selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs for the reduction in morphine-related side effects after major surgery: a systematic review. British Journal of Anaesthesia 106 (3): 292-7 (2011)
- Sener M, Kocum A, Caliskan E, Yilmaz I, Caylakli F, Aribogan A. Administration of paracetamol versus dipyrone by intravenous patient-controlled analgesia for postoperative pain relief in children after tonsillectomy. Braz J Anesthesiol. 2015 Nov-Dec;65(6):476-82. doi: 10.1016/j.bjane.2013.09.010. Epub 2013 Oct 29. PMID: 26614145.
- Schneider T, Mauermann E, Ilgenstein B, Jaquiery C, Ruppen W. Analgesic benefit of metamizole and ibuprofen vs. Either medication alone: a randomized clinical trial. Minerva Anestesiol. 2022 Jun;88(6):448-456. PMID: 35416465.
- Zahn J, Eberl S, Rodle W. Metamizole use in children: analysis of drug utilization and adverse drug reactions at a German university hospital between 2015 and 2020. Pediatric Drugs 2022 24:45-56
Evidence tabellen
Table of excluded studies
Reference |
Reason for exclusion |
Caliskan E, Sener M, Kocum A, Ozyilkan NB, Ezer SS, Aribogan A. The efficacy of intravenous paracetamol versus dipyrone for postoperative analgesia after day-case lower abdominal surgery in children with spinal anesthesia: a prospective randomized double-blind placebo-controlled study. BMC Anesthesiol. 2013 Oct 22;13(1):34. doi: 10.1186/1471-2253-13-34. PMID: 24144215; PMCID: PMC4016282. |
Not conform PICO (C) |
Kocum AI, Sener M, Caliskan E, Bozdogan N, Micozkadioglu D, Yilmaz I, Aribogan A. Intravenous paracetamol and dipyrone for postoperative analgesia after day-case tonsillectomy in children: a prospective, randomized, double blind, placebo controlled study. Braz J Otorhinolaryngol. 2013 Jan-Feb;79(1):89-94. doi: 10.5935/1808-8694.20130015. PMID: 23503913; PMCID: PMC9450869. |
Not conform PICO (C) |
Schneider T, Mauermann E, Ilgenstein B, Jaquiery C, Ruppen W. Analgesic benefit of metamizole and ibuprofen vs. either medication alone: a randomized clinical trial. Minerva Anestesiol. 2022 Jun;88(6):448-456. doi: 10.23736/S0375-9393.22.16346-7. Epub 2022 Apr 13. PMID: 35416465. |
Not conform PICO (P) |
Sener M, Kocum A, Caliskan E, Yilmaz I, Caylakli F, Aribogan A. Administration of paracetamol versus dipyrone by intravenous patient-controlled analgesia for postoperative pain relief in children after tonsillectomy. Braz J Anesthesiol. 2015 Nov-Dec;65(6):476-82. doi: 10.1016/j.bjane.2013.09.010. Epub 2013 Oct 29. PMID: 26614145. |
Not conform PICO (C) |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 17-12-2024
Laatst geautoriseerd : 17-12-2024
Geplande herbeoordeling : 17-12-2028
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2022 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met postoperatieve pijn.
Werkgroep
Dr. L.M.E. (Lonneke) Staals, anesthesioloog, voorzitter, NVA
Dr. C.M.A. (Caroline) van den Bosch, anesthesioloog-pijnspecialist, NVA
Drs. A.W. (Alinde) Hindriks-Keegstra, anesthesioloog, NVA
Drs. G.A.J. (Geranne) Hopman, anesthesioloog, NVA
Drs. L.J.H. (Lea) van Wersch, anesthesioloog, NVA
Dr. C.M.G. (Claudia) Keyzer-Dekker, kinderchirurg, NVvH
Drs. F.L. (Femke) van Erp Taalman Kip, orthopedisch kinderchirurg, NOV
Dr. L.M.A. (Laurent) Favié, ziekenhuisapotheker, NVZA
J. (Jantine) Boerrigter-van Ginkel, verpleegkundig specialist kinderpijn, V&VN
S. (Sharine) van Rees-Florentina, recovery verpleegkundige, BRV
E.C. (Esen) Doganer en M. (Marjolein) Jager, beleidsmedewerker, Kind & Ziekenhuis
Klankbordgroep
Dr. L.M. (Léon) Putman, cardiothoracaal chirurg, NVT
R. (Remko) ter Riet, MSc, anesthesiemedewerker/physician assistant, NVAM
Drs. L.I.M. (Laura) Meltzer, KNO-arts, NVKNO
Met ondersteuning van
Dr. L.M.P. Wesselman, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
I. van Dijk, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
L.M.E. Staals (voorzitter) |
Anesthesioloog Sectorhoofd Kinder- en Obstetrische anesthesiologie Universitair Docent Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam |
Lid wetenschapcommissie Sectie Kinderanesthesiologie (NVA) (onbetaald) Lid scientific forum ESAIC/Devices abd Technology (onbetaald) Lid werkgroep Landelijke Kwaliteitsregistratie Amandeloperaties (NVKNO/NVA) (onbetaald) |
MSD/ Merck: i.v.m. een clinical trial naar sugammadex bij kinderen: Consultant of Global Clinical Trial Operations in the Netherlands. Betaald (inkomsten gaan op onderzoekskostenplaats van de afdeling Anesthesiologie Erasmus MC Sophia). Dit onderzoek gaat over sugammadex (antagonist voor spierverslapping). Klinisch onderzoek gedaan naar postoperatieve pijnstilling bij kinderen na buikchirurgie, d.m.v. wondcatheter met lokaal anestheticum (nog niet gepubliceerd, daarom niet meegenomen in search van de richtlijn). Er is geen belang bij het advies van de richtlijn. |
Geen restricties |
C.M.A. van den Bosch |
Anesthesioloog - pijnspecialist Prinses Maxima Centrum |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
A.W. Hindriks-Keegstra |
Anesthesioloog UMC Utrecht
|
Geen |
VR ter behandeling van postoperatieve pijn en angst bij kinderen. |
Geen restricties. Extern gefinancierd onderzoek valt buiten bestek van de richtlijn |
G.A.J. Hopman |
Anesthesioloog, Radboud UMC, Nijmegen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
L.J.H. van Wersch |
Anesthesioloog, Maasziekenhuis Pantein |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
C.M.G. Keyzer-Dekker |
Kinderchirurg, Erasmus MC Sophia. |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
F.L. van Erp Taalman Kip |
Orthopedisch kinderchirurg, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam |
-Docent Fontys Hogeschool Eindhoven, curriculum kinder- podotherapie -Docent TNO Leiden, onderwijs Jeugdartsen, - Trainer stichting Skills4Comfort |
Geen |
Geen restricties |
L.M.A. Favié |
Ziekenhuisapotheker Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
J.Boerrigter-van Ginkel |
Verpleegkundig Specialist Kinderpijn, Wilhelmina Ziekenhuis Utrecht. |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
S. van Rees-Florentina |
Recovery verpleegkundige Flevoziekenhuis Almere |
Bestuurslid BRV BRN Nederland
|
Geen |
Geen restricties |
E.C. Doganer |
Stichting Kind&Ziekenhuis Junior Projectmanager/beleidsmedewerker |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
M. Jager |
Stichting Kind&Ziekenhuis Junior Projectmanager/beleidsmedewerker |
Begeleider C bij Sherpa, betaald |
Geen |
Geen restricties |
Klankbordgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
L.M. Putman |
Congenitaal cardio-thoracaal chirurg, Leids Universitair Medisch Centrum & Amsterdam UMC, voltijd functie |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
R. ter Riet |
Anesthesiemedewerker/Physician Assistant Anesthesiologie/Pijngeneeskunde |
Voorzitter NVAM, Voorzitter commissie (acute) pijn NVAM/V&VN |
Geen |
Geen restricties |
L.I.M. Meltzer |
Beatrix ziekenhuis Gorinchem, Rivas zorggroep |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door zitting van een afgevaardigde van de patiëntenvereniging (Stichting Kind & Ziekenhuis) in de werkgroep. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland en Stichting Kind & Ziekenhuis en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
Module Metamizol |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (>40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet en/of het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft, het geen toename in het aantal in te zetten voltijdsequivalenten aan zorgverleners betreft en het geen wijziging in het opleidingsniveau van zorgpersoneel betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor kinderen met postoperatieve pijn. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn Postoperatieve pijn (NVA, 2013) op noodzaak tot revisie. Het raamwerk van de richtlijn voor volwassenen is ook kritisch bekeken als uitgangspunt. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
GRADE |
Definitie |
Hoog |
|
Redelijk |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
De beoordelingen van de literatuur en de conclusies zijn gedaan op basis van de GRADE systematiek. De werkgroep vindt het belangrijk om relevante beperkingen hiervan aan te geven.
De klinische vragen in deze richtlijn gaan veelal over een reductie van postoperatieve pijn en opioïdenconsumptie bij een individuele patiënt. Onderzoeken beschrijven de verschillen op groepsniveau, over studies met verschillende patiëntpopulaties en operaties heen. Opioïdenconsumptie is sterk afhankelijk van tijdstip, ingreep en ernst van de pijn. Door het werken met een absolute drempelwaarde in mg (i.p.v. een relatieve drempelwaarde in %) bereiken resultaten gemeten op vroege postoperatieve tijdstippen en in studies met ingrepen met relatief lage opioïdenconsumptie vaak niet de MCID. Daarbij komt ook dat de doelgroep van de huidige richtlijn enorm varieert in lengte en gewicht (van prematuur tot adolescent). Lengte en gewicht heeft grote invloed op het analgetische effect van een specifieke dosering, waardoor alleen kijken naar milligrammen niet volstaat. Waar mogelijk is ook de relatieve reductie in procenten beschreven.
De keuze van de MCID (absoluut verschil in pijnscore of opioïdenconsumptie) heeft een bepaalde mate van willekeurigheid en is niet absoluut te zien. Ook zijn de conclusies zo geformuleerd (en geven alleen beperkt antwoord op het effect op een individuele patiënt voor een specifieke ingreep). In de literatuur worden de eindpunten pijnscores en opioïdenconsumptie separaat van elkaar weer gegeven, suggererend dat deze onafhankelijk van elkaar zijn. Echter kunnen deze twee eindpunten niet onafhankelijk van elkaar beoordeeld worden; in ieder protocol is opgenomen dat pijn behandeld moet worden. Deze separate beoordeling geeft niet altijd een adequaat antwoord op de klinische vraag naar het analgetische effect van een interventie.
Daarnaast worden multimodale componenten als aparte interventies beoordeeld, echter de klinische vraag is naar de effectiviteit als bouwsteen van een multimodale werkwijze.
Voor doseringsadviezen wordt er verwezen naar betrouwbare bronnen, zoals het farmacotherapeutisch kompas of het kinderformularium.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
||
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.