In een klein percentage patiënten met een cutaan plaveiselcelcarcinoom (cPCC) ontstaat er lokale progressie zonder mogelijkheden voor curatieve chirurgie of radiotherapie of ontstaan er metastasen. cPCC heeft klinische en moleculaire kenmerken die samengaan met een grote kans op respons op behandeling met immunotherapie, zoals veel mutaties ten gevolge van zonschade. Cemiplimab is een humaan monoclonaal antilichaam gericht tegen het eiwit programmed death 1(PD-1). Remming van PD-1 kan resulteren in een anti-tumor respons door activatie van de anti-tumor T-cel respons. Cemiplimab is geregistreerd en wordt in Nederland vergoedt voor de behandeling van patiënten met een lokaal gevorderd cPCC zonder curatieve chirurgische of radiotherapeutische opties en voor patiënten met een gemetastaseerd cPCC.

In deze module worden de beschikbare literatuur en overwegingen van de werkgroep voor het starten van immunotherapie (cemiplimab) bij lokaal uitgebreid of gemetastaseerd cPCC uiteengezet.  Alleen cemiplimab wordt beschreven in deze module, omdat er tot op heden geen andere immunotherapieën voor deze patiëntpopulatie en indicatie beschikbaar zijn in Nederland. 

Er werden in totaal 26 studies geïncludeerd op basis van beoordeling van titel en abstract. Uiteindelijk zijn er na full text screening 18 studies geëxcludeerd. Specifieke redenen voor exclusie zijn beschreven in bijlage 3. De overwegingen en aanbevelingen zijn geschreven op basis van single-arm studies en expert opinion.

De literatuuranalyse is als volgt opgebouwd: 

1. Lokaal uitgebreid cPCC
2. Gemetastaseerd cPCC

Buiten de PICO om worden ook literatuur met betrekking tot onderstaande onderwerpen besproken op verzoek van de werkgroep.

3. Real world data (Nederlandse RWD)
4. Neoadjuvante behandeling
5. Ouderen (80+)
6. Transplantatiepatiënten

Beschrijving van de resultaten
De EMPOWER-CSCC 1-studie werd beschreven in verschillende artikelen en omvatte in totaal 193 patiënten (Migden 2018 en 2020, Rischin 2020 en 2021). Van 193 patiënten met uitgebreid cPCC vertoonden 89 patiënten een respons op de therapie, dit komt overeen met een ORR van 46% (95% BI: 38,9% tot 53,4%) (Rischin, 2021). Deze resultaten worden later uitgebreider besproken.

Lokaal uitgebreid cPCC
Cemiplimab registratiestudies (Migden 2018 en 2020, Rischin 2021)
EMPOWER-CSCC 1 is een niet-gerandomiseerde fase II-multicenterstudie bij volwassen patiënten met een lokaal uitgebreid of gemetastaseerd cPCC. Om voor inclusie in aanmerking te komen dienden patiënten een ECOG-performancestatus van 0-1 te hebben. Patiënten met een auto-immuunziekte, een orgaantransplantatie in de voorgeschiedenis, HIV, hepatitis B of C, of die eerder waren behandeld met PD-1- of PD-L1-remmers, werden geëxcludeerd.

De studie onderzocht de effectiviteit en veiligheid van cemiplimab in de volgende drie studiepopulaties:

Groep 2
Inclusie van patiënten met een lokaal uitgebreid cPCC (groep 2) vond plaats tussen juni 2016 en april 2018. De mediane follow-up was 9,3 maanden. In groep 2 werden 78 patiënten met lokaal uitgebreid cPCC behandeld met cemiplimab 3 mg/kg elke 2 weken gedurende maximaal 96 weken. In de effectiviteitsanalyse werd bij 34 van de 78 patiënten een objectieve respons middels onafhankelijke centrale beoordeling gerapporteerd (ORR: 44% (95%-BI: 32-55)). 10 patiënten (13%) vertoonden een complete respons en 24 patiënten (31%) een partiële respons. Progressie van ziekte werd bij negen patiënten (12%) waargenomen. Een respons werd in de meeste patiënten al bij de evaluatie na 4 weken waargenomen.

De mediane responsduur middels onafhankelijke centrale beoordeling was nog niet bereikt. Het percentage patiënten dat een respons vertoonde tijdens de evaluatie op 6 maanden was 68% (geen 95%BI). De mediane ziekteprogressievrije overleving was nog niet bereikt. De ziekteprogressievrije overleving op 12 maanden was 58% (95%-BI: 44-70). De overleving op 12 maanden was 93% (95%BI: 84-97). De patiënten kregen een mediaan aantal doses cemiplimab van 17 (1-35).

Door Rischin et al. (2021) wordt de langere follow-up data (mediane follow-up groep 2: 15.5 maanden, range: 0.8–35.6) van deze studiepopulatie beschreven. Zij rapporteerden een ORR van 44,9% (95%-BI: 33,6-56,6), met een mediane responsduur die nog niet was bereikt (95%-BI: 18,4-niet bereikt). Het percentage patiënten dat een respons vertoonden op 12 maanden was 83,2% (95%BI: 64,1-92,7).

Veiligheidsanalyse groep 2

78 patiënten met een lokaal uitgebreid cPCC werden meegenomen in de veiligheidsanalyse. Deze patiënten hadden allen minstens één dosis cemiplimab gekregen. In 99% van de patiënten werd ten minste één adverse event gerapporteerd. Deze adverse events waren meestal mild van aard (graad 1-2). De meest voorkomende bijwerkingen waren moeheid (42%), diarree (27%), jeuk (27%) en misselijkheid (22%). 44% van de patiënten ondervonden ernstige bijwerkingen (graad 3-4). De meest voorkomende ernstige bijwerkingen waren hypertensie (8%) en pneumonie (5 %). Zes patiënten (8%) staakten de behandeling vroegtijdig in verband met bijwerkingen. Het aantal behandel gerelateerde bijwerkingen graad 1-2 was 61 (78%), graad 3 was 8 (10%), graad 4 was 2 (3%) en graad 5 was 1 (1%) (Migden, 2020).

Twee patiënten kwamen te overlijden: één ten gevolge van een infectieuze pneumonie die niet werd beschouwd als een aan de behandeling gerelateerde complicatie en één aan een aspiratiepneumonie die wel werd gerelateerd aan de behandeling met cemiplimab.

Gemetastaseerd cPCC
Cemiplimab registratiestudies (Migden 2018, Rischin 2020 en 2021)
In de EMPOWER-CSCC 1 studie werden ook patiënten met gemetastaseerd cPCC geïncludeerd. Hieronder volgen de resultaten voor deze patiëntpopulatie. 

Inclusie van patiënten met een gemetastaseerd cPCC vond plaats tussen maart 2016 en januari 2017 in groep 1 en tussen juli 2017 en maart 2018 in groep 3. De mediane follow-upduur was 16,5 maanden voor groep 1 en 8,1 maanden voor groep 3. De mediane behandelduur was 65 weken in groep 1 en 34 weken in groep 3.

Groep 1

In groep 1 werden in totaal 59 patiënten met een gemetastaseerd cPCC behandeld met cemiplimab 3 mg/kg elke 2 weken gedurende maximaal 96 weken. In de effectiviteitsanalyse werd bij 29 van de 56 patiënten een objectieve respons gerapporteerd (ORR: 49,2 procent, 95% BI: 35,9-62,5). 10 patiënten vertoonden een complete respons (17%) en 19 patiënten een partiële respons (32%). Progressie van ziekte werd waargenomen bij 10 patiënten (17%). Een respons werd in de meeste patiënten al bij de evaluatie na 4 weken waargenomen. 

De mediane responsduur middels onafhankelijke centrale beoordeling was bij publicatie nog niet bereikt en dus niet gerapporteerd. Het percentage patiënten met een initiële respons die een respons vertoonde op 12 maanden was 88,9 procent (95%BI: 69,3-96,3). De mediane (centraal beoordeelde) ziekteprogressievrije overleving was niet bereikt (95% BI: 6,8-niet bereikt). De ziekteprogressievrije overleving op 12 maanden was 52,9% (95% BI: 39,0-65,0). De overleving op 12 maanden was 81,3% (95%-BI: 68,7-89,2). De patiënten kregen een mediaan aantal doses cemiplimab van 31 (range 1-48).

Door Rischin et al. (2021) wordt de additionele follow-up data (mediane follow-up groep 1: 18.5 maanden, range: 1.1–36.1) van deze studiepopulatie beschreven. Zij rapporteerden een ORR van 50,8% (95%-BI: 37,5-64,1), met een mediane responsduur die nog niet was bereikt (95%-BI: 20,7 maanden-niet bereikt). Het percentage patiënten met een initiële respons die een respons vertoonde op 12 maanden was 89,5 procent (95%BI: 70,9-96,5).

Groep 3

In groep 3 werden 56 patiënten met een gemetastaseerd cPCC behandeld met cemiplimab 350 mg elke 3 weken gedurende maximaal 54 weken (met eventuele verlenging tot 96 weken).

In de effectiviteitsanalyse werd bij 23 van de 56 patiënten een objectieve respons middels onafhankelijke centrale beoordeling gerapporteerd (ORR: 41,1 procent, 95%BI: 28,1-55,0). 3 patiënten (5,4%) vertoonden een complete respons en 20 patiënten (35,7%) een partiële respons. Progressie van ziekte werd waargenomen bij 14 patiënten (25%). Een respons werd in de meeste patiënten al bij de evaluatie na 4 weken waargenomen. De mediane responsduur middels onafhankelijke centrale beoordeling was nog niet bereikt en dus niet gerapporteerd. Het percentage patiënten met een initiële respons die een respons vertoonde op 8 maanden  was 95% (95%-BI: 69,5-99,3).

De mediane (centraal beoordeelde) ziekteprogressievrije overleving was niet bereikt (95%-BI: 3,6-niet bereikt). De ziekteprogressievrije overleving op 12 maanden was 47,4% (95%BI: 29,6-63,3). De overleving op 12 maanden was 76,1% (95%-BI: 56,9-87,6). De patiënten kregen een mediaan aantal doses cemiplimab van 12 (range 1-20).

Door Rischin et al. (2021) wordt de langere follow-up data (mediane follow-up groep 3: 17.3 maanden, range: 0.6-26.3) van deze studiepopulatie beschreven. Zij rapporteerden een ORR van 42,9% (95%BI: 29,7-56,8), met een mediane responsduur die nog niet was bereikt (95%-BI: niet bereikt-niet bereikt). Het percentage patiënten met een initiële respons die een respons vertoonde op 12 maanden was 91,7 procent (95%-BI: 70,6-97,8).

Veiligheidsanalyse groep 1 en 3

115 patiënten met gemetastaseerd cPCC werden meegenomen in de veiligheidsanalyse. Deze patiënten hadden allen minstens 1 dosis cemiplimab gekregen. In 98% van de patiënten werden één of meerdere adverse events gerapporteerd. Deze adverse events waren meestal van graad 1-2. De meest voorkomende bijwerkingen waren moeheid (27%), diarree (24%) en misselijkheid (21%). 45% van de patiënten ondervonden ernstige bijwerkingen (graad 3-4).  De meest voorkomende ernstige bijwerkingen waren anemie (6%), moeheid (4%) en pneumonitis (3%). Aan de behandeling gerelateerde toxiciteit trad op bij 12-14% van de patiënten (Migden, 2018 en Rischin, 2020).

In totaal drie patiënten (5%) uit groep 3 staakten de behandeling vroegtijdig in verband met bijwerkingen: weefselnecrose graad 3, lethargie graad 2 en psoriasis graad 3. In totaal zes patiënten uit groep 1 (10%) staakten de behandeling vroegtijdig in verband met bijwerkingen. Eén patiënt in groep 3 kwam te overlijden ten gevolge van een arteriële bloeding uit de tumor; dit werd niet beschouwd als een aan de behandeling gerelateerde complicatie.

Verlengde doseringsinterval van cemiplimab in uitgebreide cPCC

Verlengde dosering cemiplimab (Rischin, 2024)

In de eerder beschreven studie van Rischin, 2021 is later een vierde studiegroep opgezet: 63 volwassen patiënten met een uitgebreid cPCC of gemetastaseerde cPCC werden geïncludeerd in deze groep. Patiënten in groep 4 ontvingen cemiplimab 600 mg i.v. elke 4 weken gedurende maximaal 48 weken. (Rischin, 2024).

Groep 4

Patiënten werden van november 2018 tot oktober 2019 geïncludeerd in groep 4 indien er sprake was van een lokaal uitgebreid cPCC (n=24) of gemetastaseerd cPCC (n=39). De in- en exclusiecriteria waren hetzelfde als in de voorgaande groepen (groep 1-3). De mediane follow-up was 22,4 maanden. Van de 63 patiënten voltooide 43% (n=27) de geplande 48 weken behandeling en 57% (n=36) is vroegtijdig met de behandeling gestopt. De redenen voor staken waren o.a. ziekteprogressie (22%, n=14), AE’s (16%, n=10, waarvan zeven mogelijk gerelateerd aan behandeling waren), overlijden (10%, n=6, waarvan één mogelijk gerelateerd aan behandeling), door de arts besloten (2%, n=1), door de patiënt besloten (3%, n=2), terugtrekken van consent (2%, n=1) en andere redenen (8%, n=5).

De effectiviteitsanalyse volgens de onafhankelijke centrale beoordeling (ICR) was de ORR 62% (n=39; 95% BI: 49% tot 74%), waarbij 22% (n=14) van de patiënten een complete respons bereikte en 40% (n=25) een gedeeltelijke respons. De geschatte kans op een aanhoudende respons na 12 maanden was echter 84% (95% CI: 68% tot 93%). Het ziektecontrolepercentage was 78% (n=49; 95% CI: 66% tot 87%), en het percentage duurzame ziektecontrole was 76% (95% CI: 64% tot 86%). De mediane progressievrije overleving (PFS) volgens ICR en de mediane algehele overleving (OS) werden niet bereikt. Kaplan-Meier-schattingen van progressievrije overleving en de kans op algehele overleving na 12 maanden waren respectievelijk 65% (95% CI: 51% tot 76%) en 73% (95% CI: 60% tot 83%).

Veiligheidsanalyse

In totaal 52 patiënten (83%) hadden ten minste één behandelingsgerelateerde bijwerking, waarvan 10 patiënten (16%) ten minste één bijwerking van graad ≥3 hadden. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen van elke graad waren jeuk, vermoeidheid en huiduitslag. Immuungerelateerde bijwerkingen, beoordeeld door de onderzoeker, werden gerapporteerd bij 48 patiënten (76%), waarvan 10 patiënten (16%) bijwerkingen van graad ≥3 hadden. De meest voorkomende immuungerelateerde bijwerkingen, die bij ten minste 15% van de patiënten voorkwamen, waren jeuk en huiduitslag (online aanvullende tabel S3).

Alle patiënten ervoeren ten minste één adverse event, inclusief 34 patiënten (54%) die ten minste één bijwerking van graad ≥3 hadden. Deze adverse events, leidden tot overlijden bij zes patiënten (10%); deze omvatten elk één geval van pneumonie, sepsis, een cerebrovasculair accident, een myocardinfarct, een niet-gespecificeerde longstoornis en encefalopathie. Alleen de encefalopathie werd door onderzoekers als behandelingsgerelateerd beschouwd.

Langetermijn analyse EMPOWER-CSCC-1 (gecombineerde groepen)

Cemiplimab (Hughes, 2024)

In navolging van de eerder beschreven EMPOWER-CSCC-1 studie is een laatste lange-termijn analyse verschenen waarin groep 1, 2 en 3 (follow-up tot 43,4 maanden) én een primaire analyse van (de nieuwe) groep 6 werden beschreven (Hughes, 2024). In de nieuwe groep 6 werden patiënten met lokaal uitgebreid en gemetastaseerd cPCC geïncludeerd die fixed-dose cemiplimab ontvingen in dezelfde dosering als groep 3. Groep 6 is opgezet als bevestigend cohort en deze patiënten werden opgevolgd tot 19,5 maanden vanaf de datum van eerste gift cemiplimab.

In totaal werden 360 patiënten met gevorderd cPCC geïncludeerd in de groepen 1 tot en met 3 (groep 1, n=59; groep 2, n=78; groep 3, n=56) en groep 6 (n=167). De gemiddelde leeftijd in groep 6 was 76 jaar en de mediane follow up was 8,7 maanden.

In groep 6 was de ORR 44,8% (95% BI: 37,1 tot 52,8), vergelijkbaar met de ORR van 47,2% voor groep 1-3 (95% BI: 39,9-54,4). De mediane tijd tot CR voor patiënten (n=9) in groep 6 was 4,17 maanden (range, 2,0-14,5), wat korter is dan de tijd tot CR van 11,3 maanden (range, 1,8-22,8) voor patiënten (n=33) in groep 1-3.

De geschatte kans op een aanhoudende respons na 12 maanden in groep 1-3 was 88,3% (95% BI: 79,3-93,5) en voor groep 6 was de geschatte kans op een aanhoudende respons na 12 maanden 81,6% (95% BI: 62,5-91,6).

In groep 6, de mediane PFS was 14,7 maanden (95% BI: 10,4-niet te evalueren [NE]) en de mediane PFS in groep 1-3 was 22,1 maanden (95% BI: 10,4-32,3).

Veiligheidsanalyse

In groep 6 had 98,8% van de patiënten een niet specifiek-behandeling gerelateerde bijwerking en in groep 1-3 99,5%. Specifieke behandeling gerelateerde bijwerkingen zijn niet beschreven in de studie. In groep 6 staakten 23 patiënten (13,9%) de behandeling door deze bijwerkingen en in groep 1-3 waren dit 20 patiënten (10,4%).

Over het algemeen toonde de primaire analyse van groep 6 een consistente veiligheid en werkzaamheid in vergelijking met de uiteindelijke analyse van groepen 1-3.

Real world data
Cemiplimab (Verkerk, 2024)
In navolging van de studie van Migden et al. (2018) zijn in Nederland in het kader van het Drug Access Protocol (DAP) tussen februari 2021 en december 2022 151 patiënten (mediane leeftijd: 78, IQR: 72.0, 83.0) met lokaal gevorderd (n=52, 45%) of gemetastaseerde (n=99, 65.6%) cPCC’s behandeld met cemiplimab 350 mg per 3 weken. Van de 151 patiënten hadden 118 patiënten (78,1%) meetbare ziekte op baseline. Overige patiënten (n=33, 21.9%) hadden ziekte waarbij de tumorgrootte niet meetbaar was.

82 van de 151 patiënten had ≥ 16 weken een bevestigde complete respons, partiële respons of stabiele ziekte, dit resulteerde in een objectief klinisch voordeelpercentage (CBR) van 54,3% (95% BI, 46,0–62,4), met een ORR van 35,1% (95% BI, 27,5–43,3). De mediane PFS en OS waren respectievelijk 12,2 maanden (95% BI, 7,0-NR) en 24,2 maanden (95% BI, 18,8-NR).

In totaal bereikten 53 patiënten een bevestigde partiële respons of complete respons, resulterend in een ORR van 35,1% (95% BI: 27,5–43,3) over het gehele cohort. Wanneer alleen gekeken wordt naar patiënten met een meetbare ziekte, die zowel een partiële als complete respons konden bereiken in plaats van alleen complete respons, waren er 48 patiënten met een bevestigde partiële of complete respons, resulterend in een ORR van 40,7% (95% BI, 31,7-50,1).

De kans op behoud van progressievrije overleving na 12 maanden en 18 maanden staken van de behandeling was respectievelijk 94,1% (95% BI, 83,6–100) en 80,7% (95% BI, 58,3–100). De belangrijkste reden voor het definitief stopzetten van de behandeling was ziekteprogressie (54 van de 93 (58.1%) patiënten stopten met de behandeling). Overige redenen waren het optreden van behandeling gerelateerde bijwerkingen of overlijden.

In totaal warden er 86 adverse events met een graad 3 of hoger gerapporteerd in 45 van de 151 patiënten (29,8%). 42 van deze adverse events (bij 28 van de 151 patiënten, 18,5%) werden aan de behandeling toegeschreven. De meest gerapporteerde aan de behandeling gerelateerde adverse event was het afstoten van een niertransplantatie (n=4, 9.5%). Andere vaker genoemde aan de behandeling gerelateerde adverse events waren hypertensie (n=3, 4,8%) en een verhoogd gamma-GT (n=3, 4,8%). Adverse events met een fatale afloop werden gerapporteerd bij 3 patiënten: één patiënt overleed onverwachts in zijn slaap door een onbekende oorzaak, één patiënt kreeg graad 5 wanen, waarschijnlijk aan de behandeling gerelateerd, en een andere patiënt had een graad 4 neutropenie, mogelijk gerelateerd aan de behandeling. Deze laatst genoemde patiënt was echter ook bekend met een chronisch lymfatische leukemie.

Neoadjuvante therapie
Cemiplimab (Gross, 2022 en 2023 en Ferrarotto, 2021 en 2023)
Gross et al. (2022) voerden een niet-gerandomiseerde multicenter fase 2 studie uit naar de effectiviteit van cemiplimab als neo-adjuvante therapie in volwassenen met een resectabel stadium II, III of IV (M0) cPCC. Patiënten kregen cemiplimab 350mg elke 3 weken voor een maximum van 4 doseringen (voor de chirurgische ingreep met een curatieve intentie). De therapie werd gestaakt wanneer er onacceptabele bijwerkingen optraden, er sprake was van ziekteprogressie en als patiënten zelf wilde stoppen met de behandeling. Tumormetingen werden op week 6 en week 12 uitgevoerd middels CT en/of MRI.

In totaal werden er 79 patiënten geïncludeerd die behandeld werden met cemiplimab. Een pathologisch complete respons werd waargenomen in 40 patiënten (51%, 95%BI 39-62). Een pathologisch goede respons, gedefinieerd als de aanwezigheid van 10% tumormateriaal in het chirurgische materiaal, werd waargenomen in 10 patiënten (13%, 95%BI 6-22). Een objectieve respons op basis van de beeldvorming werd waargenomen in 54 patiënten (68%, 95%BI 57-78). Adverse events die werden toegeschreven aan de behandeling werden waargenomen in 57 patiënten (72%). Moeheid (28%), maculopapuleuze huiduitslag (14%) en diarree (11%) werden het meest waargenomen. Vier serieuze adverse events leidden tot een fatale uitkomst. Bij één patiënt met een exacerbatie van hartfalen werd dit toegeschreven aan de behandeling. De overige drie fatale adverse events werden door de onderzoekers niet toegeschreven aan de behandeling.

Gross et al. (2023) hebben daarnaast de follow-up en overlevingsuitkomsten beschreven. De mediane follow-up was 18,7 maanden (interkwartielafstand van 15,6-22,1) voor alle 79 patiënten. De geschatte 12 maanden event-vrije overleving was 89% (95% BI: 79-94) voor alle patiënten. Geen van 40 patiënten met een pathologische complete respons en één (10%) van 10 patiënten met een grote pathologische respons hadden een recidief. Negen van de 79 patiënten (11%) zijn overleden, met een geschatte algehele overleving na 12 maanden van 92% (95% CI 83–96).

Van de 16 patiënten die adjuvante behandeling met cemiplimab kregen, ervoeren 4 patiënten (25%) graad 3 bijwerkingen (niet specifiek behandeling gerelateerd). Er werden verder geen graad 4 bijwerkingen of behandelingsgerelateerde sterfgevallen gerapporteerd. Van de 79 patiënten die ten minste één dosis neoadjuvante cemiplimab kregen, waren er geen nieuwe

veiligheidssignalen.

Ferrarotto et al. (2021) voerden een niet-gerandomiseerde single-center fase 2 studie uit naar de effectiviteit van cemiplimab als neo-adjuvante therapie in volwassenen met een resectabel stadium III-IV cPCC. Patiënten kregen cemiplimab 350mg elke 3 weken voor een maximum van 2 cycli (voor de chirurgische ingreep met een curatieve intentie). De chirurgische ingreep was gepland ≥21 dagen na de tweede gift cemiplimab.

Beeldvorming van de nek (CT of MRI) en borstkas (CT of PET-CT), fotografie van het tumorgebied voor patiënten met een primaire tumor en afname van monsters werden uitgevoerd op de baseline en na voltooiing van neo-adjuvante immuuntherapie.

In totaal werden er 20 patiënten geïncludeerd die behandeld werden met cemiplimab. De ORR per RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) was 30% (6 van 20 patiënten: 95% BI; 11,9-54,3). In totaal 70% (14 van 20 patiënten; 95% CI; 45,7-88,1) bereikten een pathologisch complete respons (11, 55%) of een pathologisch goede respons (3, 15%) (gedefinieerd als de aanwezigheid van 10% tumormateriaal in het chirurgische materiaal).

Na 12 maanden was de ziekte-specifieke overlevingskans (DSS) 95% (95% BI: 85,9–100), de ziektevrije overlevingskans (DFS) 89,5% (95% BI: 76,7–100), en de algehele overlevingskans (OS) 95% (95% BI: 85,9–100).

Ferrarotto et al. (2023) beschreven een secundaire analyse van deze fase 2 studie. Patiënten met een pathologische complete respons (pCR) of een goede pathologische respons (MPR; ≤10% tumormateriaal) werden geclassificeerd als responders, en alle andere patiënten werden geclassificeerd als non-responders.

Bij een mediane follow-up duur van 42,3 maanden (range, 7,7-50,6) zijn 17 patiënten (85%) ziektevrij gebleven en 3 (15%) hadden een recidief. Van de responders (15 patiënten, 75%), had geen enkele patiënt een recidief (één patiënt overleed door een andere oorzaak). Van de 5 non-responders (25%) ontwikkelden drie een recidief.

Voor het gehele cohort was de DFS en eventvrije overleving 83,9% (95% BI: 68,7-100,0).

Ouderen (80+)

Cemiplimab (Yakobsen 2023, Denaro 2023, Strippoli (2021)

Yakobsen et al. (2023) voerden een retrospectieve studie uit om patiënten ouder dan 75 jaar met lokaal gevorderde of gemetastaseerde cPCC te analyseren. Patiënten (n=35) werden behandeld met PD-1-remmers (cemiplimab of pembrolizumab) tussen 2020 en 2022. De respons en bijwerkingen werden beoordeeld met iRECIST-criteria, en gegevens werden verzameld via medische dossiers.

De mediane leeftijd was 83 jaar oud. De follow-up was gemiddeld 35,6 maanden.

De PFS was 8,94 maanden (10,62 maanden bij immuungecompromitteerde patiënten vs. 7,52 bij immuuncompetente patiënten). Het ziektecontrolepercentage was 91%, met een volledige respons (CR) van 17% (waarvan 1 van 6 patiënten pembrolizumab kreeg), een gedeeltelijke respons (PR) van 51% (waarvan 2 van 18 patiënten pembrolizumab kregen) en stabiele ziekte (SD) van 23%.

Behandeling-gerelateerde bijwerkingen werden door 86% (n=30) van de patiënten ervaren, meestal van graad 1-2, zonder behandeling gerelateerde sterfgevallen. Geen enkele patiënt stopte de behandeling door de behandeling gerelateerde bijwerkingen. De behandeling werd over het algemeen goed verdragen.

Denaro et al. (2023) voerden in een tertiair centrum een retrospectieve observatiestudie uit om de effectiviteit en veiligheid van cemiplimab te evalueren bij ultra-octogenarian patiënten (≥ 90 jaar) met lokaal uitgebreid of gemetastaseerd cPCC. Real-world gegevens van 20 patiënten die tussen januari 2020 en mei 2023 met Cemiplimab werden behandeld, zijn geanalyseerd. De patiënten ondergingen een multidisciplinaire beoordeling en een geriatrische evaluatie, waaronder de G8-score en FRAIL-schaal.

De mediane leeftijd was 86,9 jaar (bereik: 80-103 jaar). De meerderheid had meerdere comorbiditeiten en polyfarmacie. De algehele respons was 65%, met 15% complete respons (n=3) en 50% gedeeltelijke respons (n=10). De mediane duur van respons was 14 maanden. Er werden geen behandeling gerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger gemeld. Bijwerkingen van graad 2, zoals diarree en vermoeidheid, kwamen bij 25% van de patiënten voor.

Behandeling werd goed verdragen, met slechts 10% die stopte vanwege niet-behandeling gerelateerde complicaties (één heupfractuur en één hartfalen).

Strippoli et al. (2021) voerden een retrospectieve cohortstudie uit in een centrum in Italië. Er werden 30 oudere patiënten geïncludeerd die behandeld werden met cemiplimab voor lokaal gevorderde (n=25) of gemetastaseerde cPCC (n=5). 

De mediane leeftijd was 81 jaar en een hoog percentage was kwetsbaar (83%). Klinische resultaten, toxiciteit, en hematologische parameters werden geëvalueerd. Behandeling met cemiplimab werd gegeven in een dosis van 350 mg elke 21 dagen, tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad. De mediane PFS was 16 maanden; 58% (n=17) van de patiënten had geen ziekteprogressie bij 10 maanden follow-up. De mediane tijd tot respons was 2 maanden (range, 1-5).

Objectieve respons trad op in 23 (77%, 95% BI: 58-90) patiënten, hiervan hadden 9 (30%, 95% BI: 14-46) een CR en 14 (47%, 95% BI: 29-65) een PR. De behandeling werd over het algemeen goed verdragen. De vaak gemelde bijwerkingen waren huidtoxiciteit (33%) en vermoeidheid (23%). Drie patiënten (10%) hadden graad 3-4 behandeling gerelateerde toxiciteit. Twee patiënten staakten de behandeling door behandeling gerelateerde toxiciteit.

Transplantatiepatiënten

Cemiplimab (Hanna 2024)

Hanna et al. (2024) voerden een fase 1, single arm studie uit om de veiligheid en effectiviteit van cemiplimab bij niertransplantatiepatiënten met gevorderde cutane plaveiselcelcarcinomen te evalueren. Niertransplantatiepatiënten worden vaak uitgesloten van immunotherapie vanwege het risico op afstoting van het getransplanteerde orgaan. De primaire uitkomstmaat was het percentage nierafstoting, terwijl secundaire eindpunten de antitumorrespons, de overleving en de duur van de respons omvatten.

Om dit risico te beperken, werd een behandelstrategie ontwikkeld waarbij 12 patiënten overstapten op een mTOR-remmer (sirolimus of everolimus) en een gestructureerd corticosteroïdenschema, waarna ze 350 mg cemiplimab i.v. kregen, eenmaal per drie weken, gedurende maximaal 2 jaar. Iedere 8 weken werd geëvalueerd met beeldvorming en monitoring van de nierfunctie en bijwerkingen.

Er waren geen gevallen van nierafstoting of transplantaatverlies. Vijf van de 11 beoordeelbare patiënten (46%) vertoonden een respons (3 complete responsen en 2 partiële responsen). De mediane progressievrije overleving was 22,5 maanden, en na drie maanden was 72% van de patiënten nog in leven. Hoewel graad 3 of ernstigere bijwerkingen voorkwamen bij vijf patiënten (42%), waaronder diarree, infecties en metabole stoornissen, werd slechts één sterfgeval gerapporteerd als gevolg van angio-oedeem en anafylaxie, waarschijnlijk veroorzaakt door de mTOR-remmer.

De resultaten suggereren dat de combinatie van een mTOR-remmer en corticosteroïden een veilige en effectieve strategie kan zijn om nierafstoting te voorkomen bij patiënten die immunotherapie ontvangen, terwijl het ook een significante antitumorrespons oplevert. Verdere studies met grotere cohorten zijn echter nodig om deze bevindingen te bevestigen.

Voor de zoekactie heeft de werkgroep zich gericht op cemiplimab, omdat dit geneesmiddel tot op heden de enige door EMA geregistreerde immunotherapie is voor deze patiëntpopulatie.

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is een systematische literatuuranalyse uitgevoerd. Voor dit onderzoek is de volgende PICO opgesteld:

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Primair (cruciaal):

• Respons (objectieve respons ratio (ORR), ziektevrije overleving (PFS), afstandsmetastase vrije overleving, overleving (OS),)
• Bijwerkingen

Secundair (belangrijk):

• Functioneel resultaat
• Kwaliteit van leven

 Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd in bijlage 2. Studies werden geïncludeerd wanneer deze overeenkwamen met de elementen van de PICO en aan de volgende in- en exclusiecriteria voldeden:

Inclusie:

• Vergelijkend onderzoek

Single-arm studies zonder controlegroep worden ook beschreven aangezien er zeer weinig gerandomiseerde studies zijn uitgevoerd naar deze behandeling. De werkgroep heeft deze single-arm studies als onmisbaar beschouwd om de overwegingen te vormen. Deze studies zijn echter niet geschikt om te beoordelen middels GRADE.