Depressie bij COPD

Beoordeeld: 03-08-2021

Uitgangsvraag

Welke niet-medicamenteuze behandeling is geschikt voor depressie bij mensen met gevorderde COPD?

Aanbeveling

Ga bij iedere patiënt met COPD na of er sprake is van depressieve klachten en maak dit bespreekbaar, waarbij een onderscheid gemaakt dient te worden tussen depressieve klachten, aanpassingsstoornis met sombere stemming en een depressieve stoornis. Hierbij is het van belang ook alert te zijn op non-verbale signalen. (1D)

Betrek de omgeving bij de anamnese en vraag hen of er veranderingen zijn in de stemming van de patiënt. (1D)

Gebruik bij twijfel over de aanwezigheid en/of rol van depressie een screeningsinstrument, zoals bijvoorbeeld de HADS, BDI, GDS of PHQ-9 als gesprekshulpmiddel. (1D)

Bepaal in overleg met de patiënt het behandeldoel (1D):

depressiepreventie
risicominimalisatie en depressiecontrole
depressiereductie

Geef educatie over depressie bij COPD als depressiepreventie. (1D)

Bepaal samen met de patiënt een vaste dagstructuur inclusief het inplannen van ontspannende activiteiten. (1D)

Overleg samen met de patiënt over niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandelopties indien bovenstaande stappen onvoldoende werkzaam zijn. Bespreek de voor- en nadelen van deze opties en kom gezamenlijk tot een beslissing. (1D)

Verwijs een patiënt met COPD en (mogelijke) depressie naar een POH-GGZ of (medisch) psycholoog voor bijvoorbeeld cognitieve gedragstherapie of visuele imaginatie, indien hij dit wenst. (1B)

Kies bij indicatie voor medicamenteuze behandeling van depressie bij mensen met COPD voor een SSRI of een tricyclisch antidepressivum (TCA), afhankelijk van de aanwezigheid van (relatieve) contra-indicaties en comorbiditeit, en potentiële bijwerkingen, eerdere ervaringen, prijs en voorkeur van de patiënt. Vanwege de lagere kans op bijwerkingen hebben de SSRI’s een voorkeur als eerste keuze middel. (2D)

Overwegingen

Bij mensen met gevorderde COPD zijn depressieve klachten vaak moeilijk te herkennen. Dat komt door het feit dat somberheid in deze fase invoelbaar is en door zowel patiënten, naasten als zorgverleners regelmatig gezien wordt als behorend bij het proces dat de patiënt doormaakt [Van den Muijsenbergh 2001]. Daarnaast is er een overlap tussen symptomen van depressie en symptomen van COPD, zoals bijvoorbeeld vermoeidheid en verminderde eetlust. Tenslotte kan gebrekkige patiënt-arts communicatie een belemmering vormen voor het tijdig en adequaat herkennen van depressieve klachten [Koelewijn 2005]. De werkgroep is dan ook van mening dat zorgverleners actief dienen te vragen naar depressieve klachten. Naast de anamnese kan een screeningsinstrument, zoals bijvoorbeeld de HADS, de Nederlandse versie van de Beck Depression Inventory (BDI-NL) of de depressieschaal van de Patient Health Questionnaire (PHQ-9) gebruikt worden als aanleiding voor een gesprek. Tevens is de werkgroep van mening dat een heteroanamnese van meerwaarde kan zijn. Indien er vervolgens een vermoeden bestaat dat er sprake is van een mogelijke aanpassingsstoornis met sombere stemming of een depressieve stoornis kan de medisch specialist of huisarts de aard, ernst en het beloop van de klachten verder uitvragen en zo nodig de patiënt doorverwijzen naar een psycholoog of psychiater. Classificatie van een aanpassingsstoornis met sombere stemming of een depressieve stoornis volgens de DSM-5 criteria vindt plaats door een bevoegde zorgverlener op basis van klinisch onderzoek en het zorgvuldig uitvragen van symptomen. De mate van disfunctioneren en lijden is uiteindelijk bepalend bij het stellen van een diagnose.

Na beoordeling of er sprake is van depressieve klachten, een aanpassingsstoornis met sombere stemming of een depressieve stoornis op basis van bovenstaand diagnostisch proces kan in overleg met de patiënt en diens naaste(n), een behandeldoel worden bepaald. De werkgroep is van mening dat op basis van de bevindingen vanuit het literatuuronderzoek en de ervaringen vanuit de klinische praktijk de behandeling en begeleiding van depressie bij mensen met gevorderde COPD kan worden ingedeeld aan de hand van onderstaande behandeldoelen:

1. Depressiepreventie

Het behandeldoel depressiepreventie is gericht op het vergroten van kennis van de patiënt en diens naaste(n) over depressieve klachten bij COPD in de palliatieve fase en het hem aanleren van vaardigheden om hiermee het (door)ontwikkelen van depressieve symptomen te voorkomen. Hierbij volgt de werkgroep de aanbevelingen van de NHG-Standaard ‘Depressie’ [NHG 2019]:

Geef voorlichting over de symptomen en de prognose.
Leg uit dat depressieve klachten vaak voorkomen bij mensen met gevorderde COPD en dat het belangrijk is om te kijken of er mogelijk beïnvloedbare factoren zijn die een rol spelen in het ontstaan van de depressieve klachten.
Maak duidelijk dat patiënten middels een actieve copingstijl en levenswijze invloed hebben op het beloop van de depressieve klachten.
Ontraad het gebruik van alcohol en drugs; onthouding bevordert het herstel.

De werkgroep is van mening dat dit behandeldoel kan worden uitgevoerd door alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor mensen met gevorderde COPD, zoals longartsen, huisartsen en specialisten ouderengeneeskunde, maar ook (long)verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten en paramedici, zoals fysiotherapeuten, ergotherapeuten en diëtisten.

2. Risicominimalisatie en depressiecontrole

Het behandeldoel risicominimalisatie en depressiecontrole is gericht op het nemen van maatregelen om de kans op het doorontwikkelen van depressieklachten tot een depressieve stoornis te verlagen. Het hanteren van een vaste dagstructuur en het bewust inplannen van ontspannende activiteiten zijn hierbij de belangrijkste aangrijpingspunten en hebben een positieve invloed op het herstel. De werkgroep is van mening dat ook dit behandeldoel kan worden uitgevoerd door alle zorgverleners betrokken bij de zorg voor mensen met gevorderde COPD.

3. Depressiereductie

Het behandeldoel depressiereductie is gericht op het verminderen van (sub)klinisch relevante depressieve symptomen welke belemmerend zijn in het dagelijks functioneren en waarbij de inzet van interventies beschreven onder behandeldoel 1 en 2 onvoldoende blijken te zijn. Dit behandeldoel zal tevens aan de orde zijn bij patiënten met reeds premorbide aanwezige stemmingsproblematiek, welke mogelijk reactief op COPD is versterkt. De werkgroep maakt in de behandeling een onderscheid tussen:

niet-medicamenteuze behandeling
medicamenteuze behandeling

Deze behandelingen kunnen in combinatie met elkaar worden toegepast. Bespreek met de patiënt welke behandeling het beste past bij de wensen en voorkeuren. De werkgroep heeft hierbij de voorkeur om de niet-medicamenteuze interventies eerder in te zetten dan de medicamenteuze interventies.

Ad A. Niet-medicamenteuze behandeling

Het bewijs dat wordt verkregen vanuit het literatuuronderzoek naar de effectiviteit van niet-medicamenteuze behandelingen van depressie bij mensen met COPD is veelal van lage tot matige kwaliteit. Het literatuuronderzoek laat zien dat psychologische interventies in het algemeen een klein maar significant effect hebben op depressie bij mensen met COPD en depressie of depressieve symptomen. De werkgroep is op basis van het literatuuronderzoek van mening dat cognitieve gedragstherapie en visuele imaginatie hierbij de voorkeur hebben. Voor deze interventies is een verwijzing naar een praktijkondersteuner huisarts geestelijke gezondheidszorg (POH-GGZ) of psycholoog geïndiceerd, waarbij de ernst van de huidige psychische klachten en hulpverleningsgeschiedenis richtinggevend zijn voor de keuze voor een POH-GGZ of psycholoog.

Het literatuuronderzoek vindt tevens een positief effect van longrevalidatie op depressieve symptomen bij mensen met COPD. Het is hierbij echter niet duidelijk welke elementen van de revalidatie dit effect bewerkstelligen. Een mogelijke verklaring is dat beweging en hieruit voortkomende verbeterde inspanningscapaciteit en meer vertrouwen in het eigen lichaam bijdraagt aan een vermindering van psychosociale klachten bij mensen met COPD [Ouellete 2017]. De werkgroep verwacht daarnaast dat het lotgenotencontact tijdens een longrevalidatietraject een positieve invloed heeft op de stemming van patiënten. De effectiviteit van zowel cognitieve gedragstherapie als longrevalidatie voor de behandeling van depressie bij mensen met COPD kan mogelijk verder worden verbeterd door beiden te integreren [Panagioti 2014]. In de palliatieve fase kan er echter een moment komen dat longrevalidatie niet meer haalbaar blijkt te zijn.

De werkgroep is tevens van mening dat in de palliatieve fase aandacht dient te zijn voor psychosociale ondersteuning van de mantelzorger. Onderzoek laat immers zien dat onvoldoende zelfmanagement van de patiënt, overbelasting van de mantelzorger en een slechte gezondheid risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van een depressieve stoornis bij zowel patiënten als hun naasten. De werkgroep volgt dan ook het advies om psychosociale interventies te richten op zowel de patiënt als de mantelzorger [Badr 2017].

Ad B. Medicamenteuze behandeling

Indien een patiënt ernstig lijdt en in het dagelijks functioneren belemmerd wordt door (sub)klinische depressieve symptomen en/of wanneer een ingezette behandeling onvoldoende effect heeft, is een psychiatrisch consult geïndiceerd, waarbij mogelijk ook medicamenteuze behandeling gestart kan worden. Elke arts die bewust bekwaam is kan medicatie voor schrijven bij depressie en naar een psychiater verwijzen als de ingezette behandeling geen effect heeft. Psychologen en verpleegkundigen en bewust onbekwame artsen kunnen overleggen met een consulent palliatieve zorg of via een (huis)arts verwijzen naar een psychiater als ze daar aanleiding voor zien.

Het literatuuronderzoek laat zien dat er weinig onderzoek verricht is naar de effectiviteit van medicamenteuze behandelingen van depressie bij mensen met COPD. Er wordt geen wetenschappelijk bewijs gevonden voor de effectiviteit van SSRI’s bij de behandeling van depressie bij mensen met COPD. Er wordt een effect gevonden van het TCA nortriptyline op depressie, doch dit is gebaseerd op één studie met methodologische beperkingen en onvoldoende precies, waardoor de waarde hiervan in twijfel wordt getrokken. Nortriptyline heeft over het algemeen meer bijwerkingen dan SSRI’s vanwege de sterk anticholinerge werking, bijvoorbeeld orthostatische hypotensie, obstipatie en droge mond. Deze bijwerkingen maken dat nortriptyline in de klinische praktijk niet als middel van voorkeur wordt gezien bij de behandeling van depressie bij mensen met een lichamelijke ziekte.

Een meta-analyse naar de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van 21 antidepressiva bij volwassenen met een depressieve episode zonder onderliggende lichamelijke ziekte toonde aan dat agomelatine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline en vortioxetine in het algemeen beter verdragen worden dan de andere antidepressiva [Cipriani 2018]. Vanwege het feit dat er weinig onderzoek is gedaan naar de medicamenteuze behandeling van depressie bij mensen met gevorderde COPD is de werkgroep van mening voor de keuze van een psychofarmacon de NHG-Standaard ‘Depressie’ [NHG 2019] te volgen. Volgens deze richtlijn wordt een TCA of een SSRI aanbevolen afhankelijk van de aanwezigheid van (relatieve) contra-indicaties en comorbiditeit, en potentiële bijwerkingen, eerdere ervaringen, prijs en voorkeur van de patiënt. Vanwege de lagere kans op bijwerkingen hebben de SSRI’s een voorkeur als eerste keuze middel. Voor details wordt verwezen naar de NHG-Standaard ‘Depressie’ [NHG 2019] of de GGZ-standaard ‘Depressieve stoornissen’ [Akwa GGZ 2018]. De werkgroep is van mening dat bij de inzet van medicamenteuze behandeling het van belang is om de ernst van de depressie over tijd te volgen om hiermee het effect van de medicatie te evalueren en bij uitblijven van effect mogelijk de keuze maken om te stoppen of een ander middel in overweging te nemen.

De werkgroep is van mening dat het bij de keuze voor een niet-medicamenteuze of medicamenteuze behandeling van depressie bij mensen met gevorderde COPD van belang is om samen met de patiënt de behandelopties te bespreken en de voor- en nadelen van deze opties te benoemen, om vervolgens gezamenlijk te bepalen welke behandeling de voorkeur heeft. Bij de keuze voor een medicamenteuze behandeling is een proefbehandeling met medicatie ook een mogelijkheid. De werkgroep is van mening dat medicamenteuze behandeling van depressie in de palliatieve fase verlichting kan geven zonder dat er zorgen hoeven te zijn over mogelijke bijwerkingen als verslaving.

Onderbouwing

Achtergrond

Depressieve klachten kunnen worden gedefinieerd als een sombere stemming, waar de patiënt hinder van ondervindt, maar waarbij niet wordt voldaan aan de criteria van een depressieve stoornis. De oorzaak voor het ontstaan van depressieve klachten is niet altijd aanwijsbaar. Meestal is er sprake van een combinatie van biologische, sociale en psychologische factoren. Indien depressieve klachten ontstaan in reactie op een aanwijsbare stressor, ernstiger zijn dan op basis van de ernst en intensiteit van deze stressor verwacht wordt en leiden tot duidelijke beperkingen in het sociaal of beroepsmatig functioneren wordt gesproken van een aanpassingsstoornis met sombere stemming. Depressieve klachten of een aanpassingsstoornis met sombere stemming kunnen zich door ontwikkelen tot een depressieve stoornis. Een depressieve stoornis is een stemmingsstoornis met als belangrijkste kernsymptomen een sombere stemming en een duidelijk verminderde interesse of plezier in (bijna) alle activiteiten, gedurende het grootste deel van de dag (zie NHG-Standaard ‘Depressie’ [NHG en GGZ-standaard ‘Depressieve stoornissen’ [Akwa GGZ 2018]). De specifieke diagnostische criteria van een aanpassingsstoornis en depressieve stoornis volgens de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) staan vermeld in tabel 1 en 2 [American Psychiatric Association 2013]. De overgang van depressieve klachten naar een depressieve stoornis kent geen exact afkappunt; er is sprake van een continuüm. Depressieve klachten of een depressieve stoornis komen voor bij 15-36% van de mensen met COPD, waarbij de prevalentie varieert als gevolg van methodologische variabiliteit en klinische diversiteit [Matte 2016]. De prevalentie neemt toe bij voortschrijdende ziekte, hetgeen mogelijk verklaard kan worden door een toename in fysieke beperkingen en sociale isolatie naarmate het ziekteproces vordert [Matte 2016].

Bij een chronische, levensbeperkende ziekte als COPD is het invoelbaar dat dit gepaard gaat met gevoelens van somberheid en verdriet. Echter, niet alle mensen met COPD rapporteren depressieve klachten of ontwikkelen een depressieve stoornis. Bekende algemene risicofactoren voor het ontwikkelen van een depressie zijn persoonsgebonden risicofactoren, zoals bijvoorbeeld een depressieve stoornis in het verleden, aanwezigheid van een andere psychische aandoening, erfelijkheid, persoonlijkheid en gezondheid; omgevingsgebonden risicofactoren, zoals sociale situatie; en levensgebeurtenissen (zie GGZ-standaard ‘Depressieve stoornissen’ [Akwa GGZ 2018]). Deze risicofactoren gelden uiteraard ook voor mensen met COPD. Ziekte-specifieke risicofactoren zijn: mate van fysieke beperkingen, zuurstoftherapie, lage BMI, ernstige dyspneu, FEV₁<50%, lage kwaliteit van leven, comorbiditeiten en roken [Maurer 2008]. Tevens laat onderzoek zien dat mensen met COPD in vergelijking met mensen met een andere chronische ziekte relatief gezien het grootste risico hebben op het ontwikkelen van een depressie [Schneider 2010]. Een mogelijke verklaring hiervoor wordt gezocht in onderliggende pathofysiologische mechanismen die bij zowel COPD als depressie betrokken zijn. Ten eerste, rokers hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van depressie vanwege inflammatoire reacties die uitgelokt worden door tabaksrook [Sinden 2010] en activatie van de nicotine-acetylcholinereceptor [Mineur 2010]. Ten tweede, COPD is een chronische inflammatoire aandoening en depressie ontstaat mogelijk als onderdeel van deze inflammatoire respons [Lee 2018]. Tenslotte speelt hypoxie mogelijk een rol bij het ontwikkelen van depressie bij COPD [Lacasse 2001].

In onderzoek naar depressie bij mensen met COPD wordt een relatie gevonden met mortaliteit, frequente van longaanvallen, lengte van ziekenhuisopname en kwaliteit van leven.

Ondanks het feit dat depressieve symptomen en depressieve stoornissen een veel voorkomende comorbiditeit vormen bij mensen met COPD worden deze symptomen vaak niet geuit door patiënten en geïdentificeerd door zorgverleners, hetgeen leidt tot onderdiagnose en onderbehandeling [Hussain 2017].

Tabel 1. DSM-5 criteria voor depressieve stoornis.

A. Vijf (of meer) van de volgende symptomen zijn binnen dezelfde periode van twee weken aanwezig geweest en wijken af van het eerdere functioneren; minstens één van de symptomen is ofwel (1) een sombere stemming, ofwel (2) verlies van interesse of plezier.
N.B Hierbij geen symptomen meetellen die duidelijk zijn toe te schrijven aan een somatische aandoening.

Sombere stemming, gedurende het grootste deel van de dag en bijna elke dag, zoals blijkt uit ofwel subjectieve mededelingen (bijvoorbeeld zich verdrietig, leeg of hopeloos voelen), ofwel observatie door anderen (bijvoorbeeld heeft tranen in de ogen).
Duidelijk verminderd(e) interesse of plezier in alle of bijna alle activiteiten, gedurende het grootste deel van de dag, bijna elke dag (zoals blijkt uit een subjectieve beschrijving of observatie door anderen).
Significant gewichtsverlies zonder dat dieet wordt gehouden, of gewichtstoename (bijvoorbeeld meer dan 5% van het lichaamsgewicht binnen één maand), of bijna elke dag een afgenomen of toegenomen eetlust.
Insomnia of hypersomnia bijna elke dag
Psychomotorische agitatie of vertraging, bijna elke dag (waarneembaar door anderen, en niet alleen subjectieve gevoelens van rusteloosheid of geremd worden).
Vermoeidheid of verlies van energie, bijna elke dag.
Gevoelens van waardeloosheid of buitensporige of onterechte schuldgevoelens (die het karakter van een waan kunnen hebben) bijna elke dag (niet alleen zelfverwijt of schuldgevoel over het ziek zijn).
Verminderd vermogen tot nadenken of concentreren, of besluiteloosheid, bijna elke dag (ofwel subjectief beschreven ofwel geobserveerd door anderen).
Recidiverende gedachten aan de dood (niet alleen de vrees om dood te gaan), recidiverende suïcidegedachten zonder een specifiek of een suïcidepoging, of een specifiek plan om suïcide te plegen

B. De symptomen veroorzaken klinisch significante lijdensdruk of beperkingen in het sociale of beroepsmatige functioneren of in het functioneren op andere belangrijke terreinen.

C. De episode kan niet worden toegeschreven aan de fysiologische effecten van een middel of een somatische aandoening.

Tabel 2. DSM-5 criteria voor aanpassingsstoornis

A. Het ontwikkelen van emotionele en gedragsmatige symptomen als reactie op (een) aanwijsbare stressor(en) die optreden binnen drie maanden na het begin van de stressor(en).

B. Deze symptomen of gedragingen zijn klinisch significant zoals blijkt uit één van de of beide volgende kenmerken:

Duidelijke lijdensdruk die niet in verhouding staat tot de ernst of intensiteit van de stressor.
Significante beperkingen in het sociale of beroepsmatige functioneren.

C. De stress-gerelateerde stoornis voldoet niet aan de criteria voor een andere psychische stoornis en is niet slechts een longaanval van een reeds bestaande psychische stoornis.

D. De symptomen zijn geen uiting van normale rouw.

E. Zodra de stressor of de gevolgen daarvan zijn verdwenen is, persisteren de symptomen niet langer dan nog eens zes maanden.

Subtypes:

Met sombere stemming.
Met angst.
Met gemengd angstige en sombere stemming.
Met een stoornis in het gedrag.
Met een gemengde stoornis van emoties en gedrag.
Ongespecificeerd.

Duur:

Acuut: symptomen duren korter dan zes maanden.
Persisterend (chronisch): Symptomen duren zes maanden of langer.

Conclusies

Niet-medicamenteuze behandeling

Matige GRADE

Er is bewijs van matige kwaliteit dat psychologische interventies in het algemeen een klein maar significant effect hebben op depressie bij patiënten met COPD en depressie of depressieve symptomen. Het bewijs is gebaseerd op een meta-analyse van 14 gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen.

[Coventry 2013]

Matige GRADE

Er is bewijs van matige kwaliteit dat cognitieve gedragstherapie een klein maar significant effect heeft op depressie bij patiënten met COPD. Het bewijs is gebaseerd op een meta-analyse van 14 gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen.

[Ma 2019]

Lage GRADE

Er is bewijs van lage kwaliteit dat relaxatie geen significant effect heeft op depressie bij patiënten met COPD. Het bewijs is gebaseerd op een meta-analyse van 3 gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen en onvoldoende precisie.

[Coventry 2013]

Matige GRADE

Er is bewijs van matige kwaliteit dat zelfmanagement training geen significant effect heeft op depressie bij patiënten met COPD. Het bewijs is gebaseerd op een meta-analyse van 5 gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen.

[Coventry 2013]

Zeer lage GRADE

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat een gepersonaliseerde interventie gericht op therapietrouw een significant effect heeft op remissie van depressie in vergelijking met gewone zorg bij patiënten met COPD en majeure depressie. Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onduidelijke precisie.

[Alexopoulos 2013]

Zeer lage GRADE

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat een gepersonaliseerde interventie gericht op therapietrouw geen significant effect heeft op depressie in vergelijking met een interventie gericht op probleemoplossing bij patiënten met COPD en depressieve stoornis. Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onduidelijke precisie.

[Alexopoulos 2016]

Lage GRADE

Er is bewijs van lage kwaliteit dat visuele verbeelding een significant effect heeft op depressie in vergelijking met progressieve relaxatie bij patiënten met matige COPD. Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onvoldoende precisie.

[Mhaske 2018]

Matige GRADE

Er is bewijs van matige kwaliteit dat longrevalidatie een significant effect heeft op depressie in vergelijking met gewone zorg bij patiënten met COPD. Het bewijs is gebaseerd op een meta-analyse van 10 gerandomiseerde studies, waarvan de meeste methodologische beperkingen hebben.

[Gordon 2019]

Medicamenteuze behandeling

Zeer lage GRADE

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat SSRI’s geen effect hebben op depressie bij patiënten met COPD. Het bewijs is gebaseerd op drie gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen, heterogene resultaten en onvoldoende precisie.

[Pollok 2018]

Lage GRADE

Er is bewijs van lage kwaliteit dat nortriptyline een significant effect heeft op depressie in vergelijking met placebo bij patiënten met COPD. Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onvoldoende precisie.

[Pollok 2018]

Samenvatting literatuur

Literatuurbespreking

Niet-medicamenteuze behandeling

De literatuurzoektocht identificeerde zes relevante systematische reviews:

Vijf reviews [Baraniak 2011, Coventry 2013, Beltman 2010, Ma 2019, Pollok 2019] evalueerden het effect van psychologische interventies op depressie bij patiënten met COPD:
- Beltman et al. deden een systematische review van gerandomiseerde studies die het effect van cognitieve gedragstherapie evalueerden bij patiënten met een somatische ziekte en depressie of depressieve symptomen [Beltman 2010]. Ze includeerden één studie met patiënten met COPD [Kunik 2007], die overigens ook door de andere reviews geïncludeerd werd. Om die reden wordt deze studie niet meer afzonderlijk besproken.
- Baraniak et al. zochten naar vergelijkende studies die patiënten met COPD includeerden, ongeacht de aanwezigheid van een onderliggende depressie of depressieve symptomen, en includeerden negen studies (gepubliceerd tot september 2009), waarvan zes gerandomiseerde studies [Baraniak 2011]. Vijf van deze studies evalueerden het effect op depressie. Twee studies [Kunik 2001, Kunik 2007] evalueerden cognitieve gedragstherapie, twee studies evalueerden psychotherapie [de Godoy 2005, Rosser 1983], en één studie evalueerde stressmanagement [Emery 1998]. Gezien deze vijf studies ook in de meer recente meta-analyses geïncludeerd werden, worden ze hier niet apart besproken.
- Coventry et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect evalueerden van interventies met een psychologische en/of leefstijl component bij patiënten met COPD [Coventry 2013]. Studies die patiënten met een medicamenteuze behandeling voor angst en/of depressie includeerden werden uitgesloten. Coventry et al. includeerden 32 studies (gepubliceerd tot april 2012), waarvan er 14 studies patiënten includeerden met depressie of depressieve symptomen.
- Ma et al. zochten naar gerandomiseerde studies die specifiek het effect van cognitieve gedragstherapie evalueerden bij patiënten met COPD (ongeacht de aanwezigheid van een onderliggende depressie of depressieve symptomen) [Ma 2019]. Ze includeerden 16 studies (gepubliceerd tot juli 2019).
- In de Cochrane review van Pollok et al. werd gezocht naar gerandomiseerde studies die het effect evalueerden van psychologische behandelingen voor depressie of depressieve symptomen bij patiënten met COPD [Pollok 2019]. Er werden 13 studies geïncludeerd (gepubliceerd tot november 2018).
Gordon et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van longrevalidatie evalueerden op depressie (en angst) bij patiënten met COPD [Gordon 2019]. Ze includeerden elf studies (gepubliceerd tot februari 2018) met een totaal van 734 patiënten. De gemiddelde FEV1 in de interventiegroep varieerde tussen 34 en 80%.

Aanvullend werden drie gerandomiseerde studies gevonden:

In een eerste studie randomiseerden Alexopoulos et al. 138 patiënten met ernstig COPD en unipolaire majeure depressie naar een gepersonaliseerde interventie (gericht op therapietrouw) (N=67) of gewone zorg (N=71) [Alexopoulos 2013, Alexopoulos 2014]. De primaire uitkomstmaat was remissie van depressie, gedefinieerd als een score van ≤ 7 op de Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD).
In een tweede studie randomiseerden Alexopoulos et al. 101 patiënten met COPD en unipolaire majeure depressie naar een gepersonaliseerde interventie (gericht op therapietrouw) (N=50) of een interventie gericht op probleemoplossing (N=51) [Alexopoulos 2016, Alexopoulos 2018]. Depressieve symptomen werden gemeten met de HRSD-schaal.
Mhaske et al. vergeleken het effect van visuele verbeelding (N=28) en progressieve relaxatie (N=28) bij 56 patiënten met matige COPD (FEV1 < 80%) en een HADS-score van 8-12 [Mhaske 2018]. Depressie werd gemeten met Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) en de Depression Anxiety Stress Scale (DASS21).

Medicamenteuze behandeling

De literatuurzoektocht identificeerde één relevante systematische review:

In de Cochrane review van Pollok et al. werd gezocht naar gerandomiseerde studies die het effect evalueerden van medicamenteuze interventies voor de behandeling van depressie bij patiënten met COPD [Pollok 2018]. Ze includeerden vier studies (gepubliceerd tot november 2018) met een totaal van 201 patiënten. Eén studie evalueerde het effect van tricyclische antidepressiva (TCA’s) [Borson 1992], drie studies evalueerden het effect van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) [Eiser 2005, He 2016, Lacasse 2004].

Aanvullend werden geen gerandomiseerde studies gevonden.

Kwaliteit van het bewijs

Niet-medicamenteuze behandeling

Drie reviews waren van goede kwaliteit [Coventry 2013, Beltman 2010, Pollok 2019]. Er werd gezocht in meerdere databases zonder restrictie, het volledige reviewproces gebeurde door twee onafhankelijke onderzoekers. Ook bij de reviews van Gordon et al. en Ma et al. gebeurde het volledige reviewproces door twee onafhankelijke onderzoekers, maar werd er een taalrestrictie toegepast [Gordon 2019, Ma 2019]. In de review van Baraniak et al. werd enkel de data-extractie deels gedaan door twee onafhankelijke reviewers en was er een beperking tot Engelstalige studies [Baraniak 2011]. Bovendien combineerden ze voor sommige uitkomsten (bv. angst) onterecht gerandomiseerde studies en niet-gerandomiseerde studies in een meta-analyse.

De gerandomiseerde studies hebben een hoog risico op bias [Mhaske 2018, Alexopoulos 2014, Alexopoulos 2016]. De randomisering en toewijzing van behandeling gebeurden op een onduidelijke manier. Blindering was onduidelijk bij Mhaske et al. en afwezig bij de twee studies van Alexopoulus et al. Twee studies voerden geen intention-to-treat analyse uit [Mhaske 2018, Alexopoulos 2014].

Medicamenteuze behandeling

De review van Pollok et al. was van goede kwaliteit [Pollok 2018]. Er werd gezocht in meerdere databases zonder restrictie, het volledige reviewproces gebeurde door twee onafhankelijke onderzoekers. De vier geïncludeerde studies waren allen dubbelblind. In geen enkele studie was de wijze van allocatie duidelijk, één studie had ook een onduidelijk randomisatieproces. Eén studie voerde geen intention-to-treat analyse uit.

Resultaten

Niet-medicamenteuze behandeling

Psychologische interventies

Coventry et al. deden een meta-analyse van 29 studies [Coventry 2013]. Het gecombineerde effect was significant in het voordeel van psychologische interventies (gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -0,28; 95%BI -0,41 tot -0,14). Ook wanneer uitsluitend studies met patiënten met een depressie of depressieve symptomen gepoold werden, bleek het effect significant (14 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = ‑0,29; 95%BI ‑0,49 tot -0,10). Specifiek wanneer een psychologische interventie gecombineerd werd met oefentherapie werd ook een significant effect gevonden (14 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -0,47; 95%BI -0,66 tot -0,28). Zelfmanagement training (5 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -0,00; 95%BI -0,17 tot 0,16), relaxatie (3 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -0,18; 95%BI -0,67 tot 0,30) en cognitieve gedragstherapie (7 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -0,17; 95%BI -0,35 tot 0,01) hadden geen significant effect.

Ma et al. deden een meta-analyse van 14 studies die het effect van cognitieve gedragstherapie evalueerden [Ma 2019]. In tegenstelling tot Coventry et al. vonden zij wel een significant effect op depressie (gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -0,29; 95%BI -0,40 tot -0,19; p < 0,001). De meta-analyse van Ma et al. is hierbij recenter en vollediger.

Pollok et al. deden drie relevante meta-analyses [Pollok 2019]. Wanneer psychologische behandelingen vergeleken werden met geen behandeling, werd een significant effect gevonden op depressieve symptomen (6 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 0,19; 95%BI 0,05 tot 0,33; p=0,009). In de subgroep van studies met enkel patiënten met een klinische depressie bleef de significantie overeind (4 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 0,20; 95%BI 0,02 tot 0,37; p=0,03). Wanneer psychologische behandelingen vergeleken werden met educatie, werd eveneens een significant effect gevonden op depressieve symptomen in het voordeel van psychologische behandeling (3 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 0,23; 95%BI 0,06 tot 0,41; p=0,01). Wanneer een psychologische behandeling werd toegevoegd aan longrevalidatie, werd net geen statistisch significant effect gevonden (2 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 0,37; 95%BI -0,00 tot 0,74; p=0,05).

Gepersonaliseerde interventie

Alexopoulos et al. evalueerden in twee gerandomiseerde studies een gepersonaliseerde interventie voor depressie, die in essentie gericht is op het bevorderen van de therapietrouw. In een eerste studie werd een significant hogere remissie van depressie gevonden in vergelijking met gewone zorg (hazard ratio = 2,18; p=0,016) [Alexopoulos 2013]. De daling in HRSD-score was na 28 weken significant groter in de actieve behandelgroep (effectgrootte = 0,53; 95%BI 0,09 tot 0,97; p=0,021). In een tweede studie werd vonden Alexopoulos et al. een vergelijkbaar effect op depressie van de gepersonaliseerde interventie en een interventie gericht op probleemoplossing (behandeling x tijd: F = 0,71; p=0,4015) [Alexopoulos 2016].

Visuele verbeelding

Mhaske et al. vonden een significant effect van visuele verbeelding in vergelijking met progressieve relaxatie op depressie, zowel gemeten met het HADS-instrument (3,45 vs. 5,30, t = 5,519, p < 0,0001) als het DASS21-instrument (6,27 vs. 8,69, t = 3,504, p=0,0011) [Mhaske 2018].

Longrevalidatie

Gordon et al. includeerden tien gerandomiseerde studies in een meta-analyse [Gordon 2019]. De meerderheid van deze studies evalueerde depressie met het HADS-instrument. Het gepoolde gestandaardiseerde gemiddelde verschil bedroeg -0,70 (95%BI -0,87 tot -0,53) in het voordeel van longrevalidatie (ten opzichte van gewone zorg), hetgeen overeenkomt met een gemiddeld verschil van -2,5 (95%BI -3,1 tot -1,9) op de HADS depressie subschaal. De meeste van deze studies hadden methodologische beperkingen. Het dient vermeld te worden dat een deel van de geïncludeerde studies overlapt met de geïncludeerde studies in de meta-analyse van Coventry et al. over de combinatie van psychologische behandeling en oefentherapie [Coventry 2013].

Medicamenteuze behandeling

SSRI’s

Pollok et al. konden twee gerandomiseerde studies [Eiser 2005, He 2016] poolen in een meta-analyse [Pollok 2018]. Er werd geen significant effect gevonden van SSRI’s op depressie (gestandaardiseerde gemiddeld verschil = 0,75; 95%BI -1,14 tot 2,64). Een derde studie [Lacasse 2004] vond een significant effect in de actieve interventiegroep (p=0,04), maar niet in de controlegroep (p=0,60). Een vergelijking tussen beide behandelgroepen werd echter niet gerapporteerd.

TCA’s

Eén studie [Borson 1992] vergeleek het effect van nortriptyline met placebo bij 30 patiënten met COPD [Pollok 2018]. Er werd een significant effect gevonden op depressie gemeten met het Hamilton Rating Scale for Depression instrument (gemiddeld verschil = -10,20; 95%BI -16,75 tot -3,65; p=0,007).

Zoeken en selecteren

Onderzoeksvraag

Om de uitgangsvraag van deze module te beantwoorden is een systematische literatuurzoektocht uitgevoerd. De onderzoeksvragen die hiervoor zijn opgesteld is PICO-gestructureerd en luiden:

1. Wat is het effect van niet-medicamenteuze behandeling op depressie bij mensen met COPD?

P: patiënten met COPD

I: niet-medicamenteuze behandeling van depressieve symptomen of depressie

C: andere interventie, placebo, geen behandeling

O: depressie

2. Wat is het effect van medicamenteuze behandeling op depressie bij mensen met COPD?

P: patiënten met COPD

I: medicamenteuze behandeling van depressieve symptomen of depressie

C: andere interventie, placebo, geen behandeling

O: depressie

Relevante uitkomstmaten

Cruciale uitkomstmaat: depressie

Zoeken en selecteren

Zoekdatum 23 december 2019

Databases OVID Medline, Embase, Cochrane Library, Cinahl

Zoeklimieten Publicatiedatum: 2009-2019

Talen: Engels en Nederland

Studie design: meta-analyses, systematic reviews, randomized controlled trials

Resultaten

Tien onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse, zeven systematische reviews en drie randomized controlled trials. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten van de tien opgenomen studies zijn weergegeven in de evidence tabel. De beoordeling van de kwaliteit is opgenomen in het GRADE profiel.

Referenties

Akwa GGZ. GGZ Standaard ‘Depressieve stoornissen’. 2018. Beschikbaar op https://www.ggzstandaarden.nl/zorgstandaarden/depressieve-stoornissen.
American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.). Arlington, VA: Author.
Alexopoulos GS, Kiosses DN, Sirey JA, Kanellopoulos D, Novitch RS, Ghosh S, et al. Personalised intervention for people with depression and severe COPD. Br J Psychiatry. 2013;202(3):235-6.
Alexopoulos GS, Kiosses DN, Sirey JA, Kanellopoulos D, Seirup JK, Novitch RS, et al. Untangling therapeutic ingredients of a personalized intervention for patients with depression and severe COPD. Am J Geriatr Psychiatry. 2014;22(11):1316-24.
Alexopoulos GS, Sirey JA, Banerjee S, Jackson DS, Kiosses DN, Pollari C, et al. Two Interventions for Patients with Major Depression and Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Impact on Dyspnea-Related Disability. Am J Geriatr Psychiatry. 2018;26(2):162-71.
Alexopoulos GS, Sirey JA, Banerjee S, Kiosses DN, Pollari C, Novitch RS, et al. Two Behavioral Interventions for Patients with Major Depression and Severe COPD. Am J Geriatr Psychiatry. 2016;24(11):964-74.
Badr H, Federman AD, Wolf M, Revenson TA, Wisnivesky JP. Depression in individuals with chronich obstructive pulmonary disease and their informal caregivers. Aging and Mental Health. 2017;21(9):975-982.
Baraniak A, Sheffield D. The efficacy of psychologically based interventions to improve anxiety, depression and quality of life in COPD: a systematic review and meta-analysis. Patient Educ Couns. 2011;83(1):29-36.
Beltman MW, Oude Voshaar RC, Speckens AE. Cognitive-behavioural therapy for depression in people with a somatic disease: Meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Psychiatry. 2010;197(1):11-9.
Borson S, McDonald GJ, Gayle T, Deffebach M, Lakshminarayan S, & VanTuinen C. Improvement in mood, physical symptoms, and function with nortriptyline for depression in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Psychosomatics. 1992;33(2):190-201.
Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, Higgins JPT, Egger M, Takeshima N, Hayasaka Y, Imai H, Shinohara K, Tajika A, Ioannidis JPA, Geddes JR. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391:1357-1366.
Coventry PA, Bower P, Keyworth C, Kenning C, Knopp J, Garrett C, et al. The effect of complex interventions on depression and anxiety in chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2013;8(4):e60532.
de Godoy DV, de Godoy RF. A randomized controlled trial of the effect of psychotherapy on anxiety and depression in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Phys Med Rehabil. 2003;84(8):1154-7.
Emery CF, Schein RL, Hauck ER, MacIntyre NR. Psychological and cognitive outcomes of a randomized trial of exercise among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Health Psychol. 1998;17(3):232-240.
Eiser N, Harte R, Spiros K et al. Effect of treating depression on quality-of-life and exercise tolerance in severe COPD. COPD 2005; 2: 233-241.
Gordon CS, Waller JW, Cook RM, Cavalera SL, Lim WT, Osadnik CR. Effect of Pulmonary Rehabilitation on Symptoms of Anxiety and Depression in COPD: A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest. 2019;156(1):80-91.
He Y, Zheng Y, Xu C, Yang H, Wang Z, Zhou L, et al. Sertraline hydrochloride treatment for patients with stable chronic obstructive pulmonary disease complicated with depression: a randomized controlled trial. The Clinical Respiratory Journal 2016;10(3):318‐25.
Hussain FA, Williams S. COPD: a proposed multidisciplinairy approach to psychological issues. British Journal of Nursing, 2017;26(20):1109-1115.
IKNL. Richtlijn ‘Depressie’, versie 2.0. 2010. Beschikbaar op https://www.pallialine.nl/depressie.
Koelewijn M, Dijksterhuis PH, Wanrooij B. Herkenning en behandeling van depressie in de palliatieve fase. Huisarts en Wetenschap. 2005;48:420-425.
Kunik ME, Azzam PN, Souchek J, Cully JA, Wray NP, Krishnan LL, et al. A practical screening tool for anxiety and depression in patients with chronic breathing disorders. Psychosomatics. 2007;48(1):16-21.
Kunik ME, Braun U, Stanley MA, Wristers K, Molinari V, Stoebner D, et al. One session cognitive behavioural therapy for elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Psychol Med. 2001;31(4):717-23.
Lacasse Y, Beaudoin L, Rousseau L, Maltais F. Randomized trial of paroxetine in end‐stage COPD. Monaldi Archives for Chest Disease 2004;61(3):140‐7.
Lacasse Y, Rousseau L, Maltais F. Prevalence of depressive symptoms and depression in patients with severe oxygen-dependent chronic obstructive pulmonary disease. J Cardiopulm Rehabil. 2001;21(2):80–86.
Lee JH, Park MA, Park MJ, Jo YS. Clinical characteristics and related risk factors of depression in patients with early COPD. International Journal of COPD. 2018;13:1583-1590.
Ma RC, Yin YY, Wang YQ, Liu X, Xie J. Effectiveness of cognitive behavioural therapy for chronic obstructive pulmonary disease patients: A systematic review and meta-analysis. Complement Ther Clin Pract. 2019;38:101071.
Matte DL, Pizzichini MMM, Hoepers ATC, Diaz AP, Karloh M, Dias M, Pizzichini E. Prevalence of depression in COPD: A systematic review and meta-analysis of controlled studies. Respiratory Medicine. 2016; 117: 154-161.
Maurer J, Rebbapragada V, Borson S, Goldstein R, Kunik ME, Yohannes AM, Hanania NA, ACCP Workshop Panel on Anxiety and Depression in COPD. Anxiety and depression in COPD: current understanding, unanswered questions, and research needs. Chest. 2008; 134(4 Suppl):43S-56S.
Mhaske M, Poovishnu DT, Jagtap V. Comparison of the effectiveness of visual imagery technique and progressive relaxation technique on anxiety and depression in subjects with moderate chronic obstructive pulmonary disease. Asian journal of pharmaceutical and clinical research [Internet]. 2018; 11(6):[318‐23 pp.].
Mineur YS, Picciotto MR. Nicotine receptors and depression: revisiting and revising the cholinergic hypothesis. Trends Pharmacol Sci. 2010;31(12):580–586.
NHG. NHG-Standaard ‘Depressie’, versie 3.1. 2019. Beschikbaar op https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/depressie#volledige-tekst.
Ouellette DR, Lavoie KL. Recognition, diagnosis, and treatment of cognitive and psychiatric disorders in patients with COPD. International Journal of COPD. 2017;12:639-650. International Journal of COPD. 2017;9:1289-1306.
Panagioti M, Scott C, Blakemore A, Coventry PA. Overview of the prevalence, impact, and management of depression and anxiety in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014;9:1289-306. doi: 10.2147/COPD.S72073.
Pollok J, van Agteren JE, Carson-Chahhoud KV. Pharmacological interventions for the treatment of depression in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;12:CD012346.
Pollok J, van Agteren JE, Esterman AJ, Carson-Chahhoud KV. Psychological therapies for the treatment of depression in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2019;3:CD012347.
Rosser R, Denford J, Heslop A, Kinston W, Macklin D, Minty K, et al. Breathlessness and psychiatric morbidity in chronic bronchitis and emphysema: a study of psychotherapeutic management. Psychol Med. 1983;13(1):93-110.
Schneider C, Jick SS, Bothner U, Meier CR. COPD and the risk of depression. Chest. 2010;137(2):341–347.
Sinden NJ, Stockley RA. Systemic inflammation and comorbidity in COPD: a result of ‘overspill’ of inflammatory mediators from the lungs? Review of the evidence. Thorax. 2010;65(10):930–936.
Van den Muijsenbergh METC. Palliatieve zorg door de huisarts [Proefschrift]. Universiteit Leiden, 2001.

Evidence tabellen

Systematische reviews

Study ID	Methods	Patient characteristics	Intervention	Results	Critical appraisal of study quality
Baraniak 2011	Design: systematic review Funding: not reported; CoI: not reported Search date: Sep 2009 Databases: Cochrane Library and MEDLINE, PsycARTICLES, PsycINFO, Web of Science Study designs: comparative studies N included studies: N=9, of which 6 RCTs	Eligibility criteria: patients with a confirmed diagnosis of COPD without co-morbidities of asthma or other significant health problems impacting psychological intervention Four studies included patients with moderate to severe COPD and one study included patients with mild to severe COPD; the remaining four studies confirmed diagnosis with spirometry, but did not report disease severity Mean age: from 66-71 years	Psychologically based interventions	CRITICAL OUTCOMES Depression: Statistically significant improvement of post- vs. pre-intervention depression scores reported in 3 RCTs (Kunik 2001, Kunik 2007, de Godoy 2005) without significant differences between intervention groups One RCT (Kunik 2001) found within group changes maintained at 44 weeks Two studies (of which one RCT: Emery 1998) did not find within group differences nor pre-/ post-differences Depression scores seemed to increase from baseline to post-intervention in one study (Rosser 1983), the greatest increase seen in the analytic psychotherapy group	Level of evidence: high risk of bias Review process partially in duplicate (only data extraction 50%) Limited to English studies Combination of different study designs in meta-analysis
Beltman 2010	Design: systematic review Funding: not reported; CoI: none Search date: Oct 2008 Databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials, PubMed and PsycINFO Study designs: RCTs N included studies: N=29 (1 with COPD patients)	Eligibility criteria: patients with somatic disease and depression or depressive symptoms, 18 years or older, without dementia or severe cognitive impairment	Cognitive–behavioural therapy	CRITICAL OUTCOMES Depression: Kunik 2008: SMD -0.03; 95%CI -0.28 to 0.23	Level of evidence: high risk of bias Review process in duplicate No language restriction
Coventry 2013	Design: systematic review Funding: funded by NIHR; CoI: authors declare not having CoI Search date: Apr 2012 Databases: CENTRAL, Medline, Embase, PsychINFO, CINAHL, ISI Web of Science, Scopus Study designs: RCTs N included studies: N=32	Eligibility criteria: Individuals with confirmed COPD Median age of 66.3 years; Most patients had moderate or severe COPD; only one study with mild to moderate COPD patients	Single or multiple component interventions that include psychological and/or lifestyle components	CRITICAL OUTCOMES Depression: Overall SMD: -0.28 (95%CI -0.41 to -0.14) Multi-component exercise training: SMD ‑0.47 (95%CI -0.66 to -0.28) CBT: SMD -0.17 (95%CI -0.35 to 0.01) Self-management education: SMD ‑0.00 (95%CI -0.17 to 0.16) Relaxation: SMD -0.18 (95%CI -0.67 to 0.30) Subgroup of samples with depression: SMD ‑0.29 (95%CI -0.49 to -0.10)	Level of evidence: high risk of bias Only 5 studies with known depression at baseline (Bucknall 2012, de Godoy 2003, Hynninen 2010, Kunik 2008, Lamers 2010), depression scores were reported in 29 studies Review process in duplicate No language restriction
Ma 2019	Design: systematic review Funding: no funding received; CoI: reported as ‘none’ Search date: July 2019 Databases: PubMed, Cochrane library, EMBASE, Web of Science and China National Knowledge Infrastructure databases Study designs: RCT N included studies: N=16	Eligibility criteria: individuals with an objective diagnosis of COPD according to pulmonary function or the GOLD criteria Male: 63% Age >=40 years Duration/follow-up: 3 weeks – 1 year	Cognitive behavioural therapy (CBT)	CRITICAL OUTCOMES Depression: SMD = -0.29 (95%CI -0.40 to -0.19; p<0.001; I² 46%) (14 studies)	Level of evidence: high risk of bias Review process in duplicate Limited to English and Chinese language
Pollok 2018	Design: systematic review Funding: NIHR; CoI: declared none Search date: Nov 2018 Databases: MEDLINE, Embase, PsycINFO, CINAHL, AMED, and the Cochrane Library trials register (CENTRAL), ClinicalTrials.gov, the ISRCTN registry, and the World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform Study designs: published and unpublished RCTs N included studies: N=4	Eligibility criteria: patients with COPD, of age 40 years or older Mean age: 58.7-71.2 years Male: 55%	Pharmacological interventions	CRITICAL OUTCOMES Depression: TCA: MD -10.20, 95%CI -16.75 to -3.65; p=0.007 SSRI: SMD 0.75, 95%CI -1.14 to 2.64; p=0.44	Level of evidence: high risk of bias Review process in duplicate No language restriction
Pollok 2019	Design: systematic review Funding: funded by NIHR; CoI: none Search date: Nov 2018 Databases: Cochrane Central Register of Controlled Trials, Ovid MEDLINE, Embase, PsycINFO, ClinicalTrials.gov, ISRCTN registry, World Health, Organization International Clinical Trials Registry Platform, grey literature databases Study designs: RCTs N included studies: N=13	Eligibility criteria: patients diagnosed with COPD and depression or depressive symptoms, aged 40 years or older	Psychological therapies (PT)	CRITICAL OUTCOMES Depression: change in depressive symptoms PT vs. no intervention: all studies: SMD 0.19, 95%CI 0.05 to 0.33; p=0.009; 6 studies, N=764 clinically depressed only: SMD 0.20, 95%CI 0.02 to 0.37, p=0.03; 4 studies, N=499 PT vs. education: SMD 0.23, 95%CI 0.06 to 0.41; p=0.010; 3 studies, N=507 PT + PR vs. PR alone: SMD 0.37, 95%CI ‑0.00 to 0.74; p=0.05; 2 studies, N=112	Level of evidence: high risk of bias Review process in duplicate No language restriction
Gordon 2019	Design: systematic review Funding: one author received Lung Foundation Australia/Boehringer-Ingelheim COPD Research Fellowship; CoI: authors declared no financial/ nonfinancial disclosures Search date: February 2018 Databases: MEDLINE (Ovid), CINAHL, PEDro, the Cochrane Library Study designs: RCTs N included studies: N=11	Eligibility criteria: patients with COPD	Pulmonary rehabilitation	CRITICAL OUTCOMES Depression: pooled SMD = -0.70 (95%CI ‑0.87 to -0.53); I² 0% program duration (< 8 vs. > 8 weeks) showed no significant difference (p=0.63)	Level of evidence: high risk of bias 11 studies included, of which 10 were pooled in a meta-analysis Review process in duplicate Limited to English studies

Primaire studies

Study ID	Methods	Patient characteristics	Intervention	Results	Critical appraisal of study quality
Alexopoulos 2013 & 2014	Design: RCT Funding: NIMH R01 HLB071992, P30 MH068638, P30 MH085943 and the Sanchez Foundation. R.S.N. partially supported by a grant from the Will Rogers Institute; CoI: One author received grant support from Forest Pharmaceuticals; has consulted to Hoffman-LaRoche, Lilly, Pfizer and Otsuka; and has served on speakers bureaus of Astra Zeneca, Avenir, Forest, Merck, Novartis and Sunovion Setting: Weill-Cornell Institute, NY; acute in-patient rehabilitation unit and patients’s home/ Community Sample size: N=138 Duration: 28 weeks	Eligibility criteria: Patients with severe COPD, meeting unipolar major depression criteria, Hamilton Rating Scale for depression score of 14 or more without other psychiatric diagnosis or sever cognitive impairment A priori patient characteristics: Mean age: 71.0 vs. 70.9 years Depression (HRSD), mean score: 19.1 vs. 19.0 FEV₁: 37.8 vs. 35.2%	Personalized intervention, 9 sessions (PID-C, N=67): The first session (30 minutes) with patients occurred prior to discharge. The remaining sessions (30 minutes) were conducted in the patients’ homes at weeks 3, 4, 8, 12, 16, 20, 24, and 26. The first session focused on alliance and evaluation of risks to treatment engagement in individual patients. Subsequent sessions consisted of clinical state review and reinforcement of plans to address treatment engagement. The care managers telephoned the patients’ physicians and informed them of the patients’ status and adherence to treatment and rehabilitation. Physicians’ recommendations for depression and COPD were given according to clinical indication and not influenced by PID-C managers vs. Treatment as usual (N=71)	CRITICAL OUTCOMES Depression: Remission of depression (HRSD ≤7): participants in the PID-C group had a significantly higher remission rate than the control group (p=0.016); HR 2.18 PID-C had a significantly greater decline in HRSD between discharge and 28 weeks (effect size at 28 weeks 0.53; 95%CI 0.09-0.97; p=0.021) and a greater decline during follow-up (p=0.018) than the control group	Level of evidence: high risk of bias Unclear randomisation and allocation concealment No blinding of patients and clinicians; blinding of outcome assessors No ITT analysis
Alexopoulos 2016 & 2018	Design: RCT Funding: NIMH grants R01 MH076829 and P30 MH085943, and by the Sanchez Foundation; Dr. Novitch is partially supported by a grant from the Will Rogers Institute; CoI: one author serves at the speakers’ bureaus of Takeda, Lundbeck, Otsuka, and Sunovion Setting: Weill Cornell Medicine Institute, NY; acute inpatient rehabilitation and community Sample size: N=101 Duration: 26 weeks	Eligibility criteria: Patients with diagnosis of COPD who meet DSM-IV criteria for unipolar major depression, Hamilton Depression Rating Scale of 20 or greater Exclusion: Patients having a DSM-IV other than unipolar major depression, significant cognitive impairment	Personalized intervention, 14 sessions over 26w (PID-C, N=50): - In-person approximately 45 min in-person sessions with patients and interaction with their physicians by telephone when needed - A manual guided care managers in evaluating barriers to adherence to physicians’ recommendations in individual patients and plans to address them - The care managers remained in telephone contact with the patients’ physicians and informed them of any changes in the patients’ status and any problems with adherence vs. Problem Solving-Adherence, 14 sessions over 26 weeks (PSA, N=51): - PSA integrates the personalized approach to adherence barriers of PID-C with development of problem solving skills. As in PID-C, the first targeted problems were related to adherence to treatment recommendations. Some adherence problems (e.g. misunderstanding, limited information) were addressed with education and direct instruction. However, hopelessness, helplessness and fatigue interfering with exercise and activities, social isolation and neglect of important relationships were addressed with problem solving skill development	CRITICAL OUTCOMES Depression: Both groups had similar course of depressive symptoms (treatment x time: p=0.4015) Post-hoc one-sided hypothesis test indicated that PID-C was as good as PSA within 2.1 points based on HDRS difference between the two groups both at week 14 (0.129, 95% one sided CI:−∞, 1.87) and at week 26 (0.4752, 95% one sided CI:−∞, 2.06)	Level of evidence: high risk of bias Unclear randomisation and allocation concealment No blinding of patients and clinicians ITT analysis done
Mhaske 2018	Design: RCT Funding: not reported; CoI: declared having no CoI Setting: Krishna Hospital, Karad, India Sample size: N=56 Duration: not reported	Eligibility criteria: Patients with moderate COPD, FEV/forced vital capacity <70% and FEV₁<80%, HADS-score 8-12, being able to communicate and listen Exclusion: receiving tricyclic antidepressants or other antipsychotic, having cardiovascular disease, uncontrolled hypertension, or evidence of evidence of neurological or musculoskeletal condition A priori patient characteristics: Mean age: 45 years Men: 69%	Visual imagery technique (VIT; N=28) vs. Progressive relaxation technique (PRT; N=28)	CRITICAL OUTCOMES Depression: DASS21 post-treatment: 6.27 vs. 8.69, t=3.504, p=0.0011 HADS post-treatment: 3.45 vs. 5.30, t=5.519, p<0.0001	Level of evidence: high risk of bias Unclear randomization and allocation method Unclear blinding (but unlikely) Higher DASS21-scores pre-treatment in VIT-group 11 lost-to-follow-up, excluded from analysis

Abbreviations: 95%CI: 95% confidence interval; BMI: body mass index; CBT: cognitive behavioral treatment; CoI: conflicts of interest; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; CRQ-M: chronic respiratory questionnaire – mastery; DAS: distractive auditory stimulus; DASS21: Depression Anxiety Stress Scale; FEV1: forced expiratory volume in 1 second; GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale; ICU: intensive care unit; IRR: incidence rate ratio; MD: mean difference; MRC: Medical Research Council; QOC: quality of communication; QOL: quality of life; RCT: randomized controlled trial; SD: standard deviation; SF-36: short form 36; SMD: standardized mean difference; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressants.

GRADE profielen

Psychological therapies

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Psychological therapy

Control

Relative
(95%CI)

Absolute

Depression

RCT

Serious¹

No serious inconsistency

No serious indirectness

No serious imprecision

None

SMD = -0.29

(-0.49 to ‑0.10)

MODERATE

CRITICAL

RCT

Serious²

No serious inconsistency

No serious indirectness

No serious imprecision

None

381

383

SMD = 0.19

(0.05 to 0.33)

MODERATE

CRITICAL

RCT

Serious³

No serious inconsistency

No serious indirectness

No serious imprecision

None

250

257

SMD = 0.23

(0.06 to 0.41)

MODERATE

CRITICAL

¹ All studies had at least some methodological problems.

² Lack of blinding of participants and/or personnel. Also, blinding of outcome assessment was not reported in most of the studies, or the primary outcome was self-rated by participants who were not blinded to treatment allocation. Allocation concealment and selective reporting were assessed at unclear risk of bias in most of the studies.

³ Lack of blinding of participants and/or personnel. Also, blinding of outcome assessment was reported in only one study or the primary outcome was self-rated by participants who were not blinded to treatment allocation. Allocation concealment was was an issue. Selective reporting was assessed at unclear risk of bias in all studies.

Psychological therapies + pulmonary rehabilitation

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Psychological therapy + PR

Control

Relative
(95%CI)

Absolute

Depression

RCT

Serious¹

No serious inconsistency

No serious indirectness

Serious²

None

SMD = 0.37

(-0.00 to 0.74)

LOW

CRITICAL

¹ Owing to the nature of the intervention, blinding of participants and research personnel, as well as blinding of outcome assessors was not feasible. The smaller study did not provide details describing methods of randomisation, allocation concealment.

² CI includes 0.5.

Multi-component exercise training

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Multi-component

Control

Relative
(95%CI)

Absolute

Depression

RCT

Serious¹

No serious inconsistency

No serious indirectness

Serious²

None

SMD = -0.47

(-0.66 to ‑0.28)

LOW

CRITICAL

¹ All studies had at least some methodological problems.
² CI includes -0.5.

Relaxation

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Relaxation

Control

Relative
(95%CI)

Absolute

Depression

RCT

Serious¹

No serious inconsistency

No serious indirectness

Serious²

None

SMD = -0.18

(-0.67 to 0.30)

LOW

CRITICAL

¹ All studies had at least some methodological problems.
² CI includes -0.5.

Cognitive behavioral treatment

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

CBT

Control

Relative
(95%CI)

Absolute

Depression

RCT

Serious¹

No serious inconsistency

No serious indirectness

No serious imprecision

None

SMD = -0.17

(-0.35 to 0.01)

MODERATE

CRITICAL

RCT

Serious¹

No serious inconsistency

No serious indirectness

No serious imprecision

None

707

718

SMD = -0.29

(-0.40 to ‑0.19)

MODERATE

CRITICAL

¹ All studies had at least some methodological problems.

Self-management training

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Self-management

Usual care

Relative
(95%CI)

Absolute

Depression

RCT

Serious¹

No serious inconsistency

No serious indirectness

No serious imprecision

None

SMD = -0.00

(-0.17 to 0.16)

MODERATE

CRITICAL

¹ All studies had at least some methodological issues.

Personalized intervention vs. usual care

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Personalized intervention

Usual care

Relative
(95%CI)

Absolute

Remission of depression

RCT

Serious¹

No serious inconsistency

No serious indirectness

Very serious²

None

HR 2.18

p=0.016

VERY LOW

CRITICAL

¹ Unclear risk of bias: unclear randomization and allocation concealment; no blinding and ITT analysis.
² No information to evaluate precision.

Personalized intervention vs. PSA

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Personalized intervention

PSA

Relative
(95%CI)

Absolute

Depression

RCT

Serious¹

No serious inconsistency

No serious indirectness

Very serious²

None

F = 0.71

p=0.4015

VERY LOW

CRITICAL

¹ Unclear risk of bias: unclear randomization and allocation concealment; no blinding.
² No information to evaluate precision.

Pulmonary rehabilitation

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

Pulmonary rehabilitation

Usual care

Relative
(95%CI)

Absolute

Depression

RCT

Serious¹

No serious inconsistency

No serious indirectness

No serious imprecision

None

289

293

SMD = -0.70

(-0.87 to ‑0.53)

MODERATE

CRITICAL

¹ High risk of bias: most studies had inadequate blinding, allocation concealment and/or ITT analysis.

Visual imagery technique

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

VIT

PMR

Relative
(95%CI)

Absolute

Depression (HADS)

RCT

Serious¹

No serious inconsistency

No serious indirectness

Serious²

None

3.45 vs. 5.30

p<0.0001

LOW

CRITICAL

¹ High risk of bias: unclear blinding, unclear randomization and allocation concealment; unclear ITT analysis.
² Small sample size; no information on change from baseline.

SSRIs

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

SSRI

Placebo

Relative
(95%CI)

Absolute

Change in depressive symptoms

RCT

Serious¹

Very serious²

No serious indirectness

Very serious³

None

SMD 0.75

(-1.14 to 2.64)

VERY LOW

CRITICAL

¹ High risk of bias: unclear randomization (1 study) and allocation concealment (2 studies).
² I² 95%, conflicting results and non-overlapping CI.

³ CI includes 0.5 at both sides.

TCA

Quality assessment

No of patients

Effect

Quality

Importance

No of studies

Design

Risk of bias

Inconsistency

Indirectness

Imprecision

Other considerations

TCA

Placebo

Relative
(95%CI)

Absolute

Change in depressive symptoms

RCT

Serious¹

No serious inconsistency

No serious indirectness

Serious²

None

MD -10.2

(-16.75 to ‑3.65)

LOW

CRITICAL

¹ High risk of bias: no information provided on allocation concealment and imbalanced dropout.
² Small sample size. Estimation of SMD: -1.03, 95%CI -1.80 to -0.25, which includes -0.5.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-08-2021

Laatst geautoriseerd : 03-08-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Actualisatie

Deze richtlijn is goedgekeurd op 3 augustus 2021. De Long Alliantie Nederland (LAN) bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van (de modules van) deze richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld. De geldigheidstermijn van de richtlijn is maximaal 5 jaar na vaststelling. Indien de richtlijn dan nog actueel wordt bevonden, wordt de geldigheidsduur van de richtlijn verlengd.

Houderschap richtlijn

De houder van de richtlijn (LAN) moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen.

IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Juridische betekenis van richtlijnen

Een richtlijn is een kwaliteitsstandaard. Een kwaliteitsstandaard beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een kwaliteitsstandaard in het Register van Zorginstituut Nederland betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de kwaliteitsstandaard beschreven zorg verzekerde zorg is.

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van elke zorgverlener, zowel BIG-geregistreerd als niet BIG-geregistreerd.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Integraal Kankercentrum Nederland
Koninklijke Nederlandsche Maatschappij tot bevordering der Geneeskunst
Long Alliantie Nederland

Geautoriseerd door:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Vereniging van Specialisten Ouderengeneeskunde
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
Koninklijke Nederlandsche Maatschappij tot bevordering der Geneeskunst
Integraal Kankercentrum Nederland
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
Ergotherapie Nederland
Nederlandse Vereniging voor Logopedie en Foniatrie
Nederlandse Vereniging van Diëtisten
Nederlands Instituut van Psychologen
Nederlandse vereniging voor professionele palliatieve zorg
Long Alliantie Nederland
Longfonds
Pharos, landelijk expertisecentrum
Kenniscentra Complex Chronische Longaandoeningen
Stichting Inhalatie Medicatie Scholing

Algemene gegevens

Financiering

Deze richtlijn is gefinancierd door IKNL. De inhoud van de richtlijnis niet beïnvloed door de financierende instantie.

Procesbegeleiding

IKNL is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg dat zich richt op het continu verbeteren van de oncologische en palliatieve zorg.

IKNL benadert preventie, diagnose, behandeling, nazorg en palliatieve zorg als een keten waarin de patiënt centraal staat. Om kwalitatief goede zorg te waarborgen ontwikkelt IKNL producten en diensten ter verbetering van de oncologische zorg, de nazorg en de palliatieve zorg, zowel voor de inhoud als de organisatie van de zorg binnen en tussen instellingen. Daarnaast draagt IKNL nationaal en internationaal bij aan de beleidsvorming op het gebied van oncologische en palliatieve zorg.

IKNL rekent het (begeleiden van) ontwikkelen, implementeren en evalueren van multidisciplinaire, evidence-based richtlijnen voor de oncologische en palliatieve zorg tot een van haar primaire taken. IKNL werkt hierbij conform de daarvoor geldende (inter)nationale kwaliteitscriteria. Bij ontwikkeling gaat het in toenemende mate om onderhoud (modulaire revisies) van reeds bestaande richtlijnen.

Doel en doelgroep

Doel

Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek en consensus. De richtlijn 'Palliatieve zorg bij COPD' geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van mensen met gevorderde COPD en beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren.

Doelpopulatie

Deze richtlijn is gericht op mensen met gevorderde COPD met palliatieve zorgbehoeften. De markering van de palliatieve fase bij mensen met gevorderde COPD wordt besproken in module ‘Palliatieve zorg bij COPD’. Als in deze richtlijn geschreven wordt over ‘gevorderde COPD’ doelen wij op mensen met gevorderde COPD en palliatieve zorgbehoeften. Ten behoeve van de leesbaarheid van de richtlijn is gekozen voor de kortere term ‘gevorderde COPD’.

Deze richtlijn is geschreven met het oog op zorg aan alle mensen met gevorderde COPD, ongeacht hun levensbeschouwing, religie of cultuur. Hierbij dient rekening gehouden te worden met de gezondheidsvaardigheden van de patiënt (onder andere het gemak waarmee geschreven tekst begrepen wordt). Wanneer een andere dan een autochtoon Nederlandse religieuze/culturele achtergrond van de patiënt invloed heeft op de beleving en keuzes in de zorg rondom het levenseinde, raadpleeg dan, naast deze richtlijn, de handreiking 'Palliatieve zorg aan mensen met een niet-westerse achtergrond' [IKNL 2011]. Tevens is er van Pharos de folder 'Lessen uit gesprekken over leven en dood' met algemene voorlichting over palliatieve zorg aan mensen met een migratieachtergrond [Pharos 2017].

Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor mensen met gevorderde COPD, zoals huisartsen, longartsen, specialisten ouderengeneeskunde, artsen voor verstandelijk gehandicapten, overige medisch specialisten, (long)verpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, physician assistants, fysiotherapeuten, ergotherapeuten, logopedisten, diëtisten, overige paramedici, apothekers, geestelijk verzorgers, IKNL-consulenten en psychologen. De inhoud van de richtlijn is ook relevant voor zorgverleners in het maatschappelijke en sociale domein en vrijwilligers en hun coördinatoren die werkzaam zijn in de palliatieve en terminale fase. Indien in de richtlijn wordt gesproken over zorgverleners rondom mensen met COPD, kunnen afhankelijk van de specifieke situatie van de patiënt alle bovengenoemde zorgverleners bedoeld worden.

Samenstelling werkgroep

Alle werkgroepleden en klankbordleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is geprobeerd rekening te houden met landelijke spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines.
Het patiëntperspectief is vertegenwoordigd door het Longfonds.

Werkgroepleden

Naam	Functie	Rol	Vereniging
Mw. dr. D.J.A. Janssen	Specialist ouderengeneeskunde en kaderarts palliatieve zorg	Voorzitter	Verenso
Mw. dr. E.M.L. Verschuur	Projectleider Compassion, onderzoeker, docent	Lid kerngroep	LAN
Dhr. F.J. Allema	Kaderhuisarts en scenarts		CAHAG (NHG)
Mw. M. Bryobhokun	Manager zorg		Longfonds
Dhr. J. Donkers	Longervaringsdeskundige		Longfonds
Mw. H.H. Eijsbroek	Openbaar apotheker		KNMP
Dhr. dr. A.de Graeff	Internist-oncoloog		NIV, Palliactief
Mw. dr. C.H.M. Houben	Psycholoog en onderzoeker		NIP/PAZ LVMP
Dhr. dr. J.W. de Jong	Longarts		NVALT
Mw. M. Liefting	Gespecialiseerd longverpleegkundige, verpleegkundige palliatieve zorg		V&VN Longverpleeg-kundigen, V&VN Palliatieve zorg
Dhr. W. van Litsenburg	Verpleegkundig specialist		V&VN Longverpleeg-kundigen
Mw. P. van Melick	Diëtist		NVD
Mw. dr. K.J.M. Mooren	Longarts		NVALT
Mw. M.E. Sackman-Gerritsen	Ergotherapeut		Ergotherapie Nederland
Mw. A.L. van der Valk	Fysiotherapeut		KNGF

Klankbordleden

Naam	Functie	Vereniging
Mw. dr. G. Boland	Projectleider programma Preventie en zorg chronische aandoeningen	Pharos
Mw. T.J. Klemmeier	Longverpleegkundige	IMIS
Mw. E. Kuin-van der Velde	Verpleegkundig specialist	V&VN Praktijkverpleegkundigen en Praktijkondersteuners
Mw. dr. A. Leendertse	Longervaringsdeskundige	Longfonds
Mw. A. van der Pouw	Verpleegkundig specialist	V&VN Verpleegkundig Specialisten, V&VN Longverpleegkundigen
Mw. F.F. Stok	Logopedist	NVLF
Mw. drs. ir. E. bij de Vaate	Longarts	Kenniscentra Complex Chronische Longaandoeningen
Dhr. dr. E.C. Vasbinder	Ziekenhuisapotheker, opleider	NVZA

Leden Pallialine.be-redactieraad (Federatie Palliatieve Zorg Vlaanderen)

Naam	Functie	Organisatie
Dhr. N. Derycke	Stafmedewerker, equipearts	Palliatieve Hulpverlening Antwerpen (PHA)
Mw. A. Janssen	Wetenschappelijk medewerker	Federatie palliatieve zorg Vlaanderen
Dhr. J. Wens	Huisarts, hoofddocent, professor general practice	Universiteit Antwerpen

Ondersteuning

Naam	Functie	Organisatie
Mw. B.C.M. Borggreve	Procesbegeleider, adviseur richtlijnen	IKNL
Mw. C.A. van den Berg	Procesbegeleider, adviseur richtlijnen	IKNL
Mw. F.E.A.H. Essers	Secretaresse	IKNL
Dhr. J. Vlayen	Literatuuronderzoeker	ME/TA

Belangenverklaringen

Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te minimaliseren zijn de leden van werkgroep gemandateerd door de wetenschappelijke en beroepsverenigingen.

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld. Deze vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaring zijn opvraagbaar via info@iknl.nl,

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen voor aanvang	Ondernomen actie	Gemelde belangen na afronding	Ondernomen actie
D. Janssen	Specialist ouderengeneeskunde / kaderarts palliatieve zorg, CIRO, Horn Universitair docent, Universiteit Maastricht, Maastricht	Geen	Consultant Mayne Pharma Sprekersvergoeding GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, Novartis Onderzoekssubsidies ZonMw, Longfonds, Stichting Stoffels-Hornstra Ontwikkelaar van de CIRO Academy workshop: Advance care planning bij chronisch long- of hartfalen	Geen	ZonMw subsidie voor onderzoeksprojecten Sprekersvergoeding Boehringer Ingelheim	Geen
E. Verschuur	Projectleider Compassion Palliatieve zorg voor mensen met COPD, LAN Opleider Trainer Adviseur/senior onderzoeker, Hogeschool Arnhem en Nijmegen	Geen	Geen	-	Geen	-
F. Allema	Huisarts	SCEN-arts NO-Overijssel (voorzitter intervisiegroep), betaald Kaderarts Astma-COPD, betaald Transmuraal Medisch Coördinator, Saxenburg ziekenhuis, Hardenberg (betaald) Namens CAHAD vertegenwoordiger in LAN onderzoek naar palliatieve zorg bij COPD-patiënt (betaald)	Nascholing aan huisartsen/POH/DA op gebied van Astma en COPD, gefinancierd door Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim en Chiesi	Geen	Nascholing aan huisartsen/POH/DA op gebied van Astma en COPD, gefinancierd door Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim en Chiesi	Geen
M. Bryobhokun	Manager zorg, Longfonds	Geen	Patiëntparticipatie bij richtlijnen uitgevoegd door de Longfonds Patiëntenorganisatie.	Geen	Patiëntparticipatie bij richtlijnen uitgevoegd door de Longfonds Patiëntenorganisatie	Geen
J. Donkers	Ervaringsdeskundige COPD Lid LED-groep Longfonds	Werkgroeplid richtlijn COPD KNGF (vacatie) Werkgroeplid COPD richtlijn NHG (vacatie)	Geen	-	Geen	-
H. Eijsbroek	Openbaar apotheker, SIR Institute for Pharmacy Practice and Policy	Geen	Partner is werkzaam bij Takeda	Geen	Partner is werkzaam bij Takeda	Geen
A. de Graeff	Internist-oncoloog UMC Utrecht Hospice-arts Academisch Hospice Demeter, De Bilt	Geen	Geen	-	Geen	-
C. Houben	Medisch psycholoog i.o. tot gezondheidszorg-psycholoog, VieCuri Medisch Centrum, Venlo	Redactielid E-PAL (betaald) Docent/trainer voor presentaties/trainingen op het gebied van palliatieve zorg, advance care planning en communicatie over zorg rondom het levenseinde (betaald)	Geen	-	Geen	-
J.W. de Jong	Longarts, Ommelander Ziekenhuis, Groningen Kaderarts Palliatieve Zorg, Ommelander Ziekenhuis, Groningen	Geen	Geen	-	Geen	-
M. Liefting	Gespecialiseerd longverpleegkundige en verpleegkundige palliatieve zorg, Vitras	Geen	Geen	-	Geen	-
W. van Litsenburg	Verpleegkundig specialist astma en COPD, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven	Verpleegkundige thuiszorg (betaald) Docent (betaald) IMIS bestuurslid Picasso voor COPD lid	Geen	-	Geen	-
P. van Melick	Resultaatverant-woordelijke diëtist, Ciro, Horn	Lid/contactpersoon van Landelijke Diëtisten Netwerk van COPD diëtisten (LDN COPD) (onbetaald)	Geen	-	Geen	-
K. Mooren	Longarts, Spaarne Gasthuis, Haarlem Palliatief arts, Spaarne Gasthuis, Haarlem	Voorzitter sectie palliatieve zorg NVALT (onbetaald) Commissielid Palliantie ZonMW (betaald)	Geen	-	Geen	-
M. Sacksman	Ergotherapeut, Liemerije	Flex docent opleiding ergotherapie, HAN (betaald) Werkgroeplid Ergotherapie bij COPD, EN (onbetaald)	Geen	-	Geen	-
A. van der Valk	Fysiotherapeut hart-vaat-long en geriatrie Praktijkhouder Fysiocompany van Mourik & van der Valk – FysioCompany de Baronie	Werkgroeplid KNGF-richtlijn COPD (vacatie) Bestuurslid LAN (vacatie) Bestuurslid regionale netwerken gericht op hart-vaat-long aandoeningen en orthopedische aandoeningen (onbetaald)	Bestuurslid LAN	Geen	Bestuurslid LAN	Geen
Klankbordlid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen voor aanvang	Ondernomen actie	Gemelde belangen na afronding	Ondernomen actie
G. Boland	Strategisch projectleider en adviseur Pharos	Geen	Geen	-	Geen	-
T. Klemmeier	Longverpleegkundige, Martini ziekenhuis, Groningen	Coördinator stichting IMIS (betaald)	Geen	-	Geen	-
E. Kuin	Praktijkverpleegkundige	Meelezen met nieuwe richtlijnen/ protocollen (onbetaald)	Geen	-	Geen	-
A. van der Pouw	Verpleegkundig specialist AGZ/ Longgeneeskunde, Rijnstate, Arnhem	Gastdocent Radboud Zorgakademie (betaald)	Geen	-	Geen	-
F. Stok	Logopedist, Maasstad Ziekenhuis, Rotterdam	Gastlessen logopedie en COPD (betaald)	Betrokken bij wetenschappelijk onderzoek over slikproblemen bij COPD	Geen	Betrokken bij wetenschappelijk onderzoek over slikproblemen bij COPD	Geen
E. bij de Vaate	Longarts, Merem, Hilversum	Medisch manager, Merem, Hilversum Bestuurslid Kenniscentra Complex Chronische Longaandoeningen	NVALT lid van sectie palliatieve zorg bij COPD, sectie COPD en sectie Astma	Geen	NVALT lid van sectie palliatieve zorg bij COPD, sectie COPD en sectie Astma	Geen
E. Vasbinder	Ziekenhuisapotheker, Franciscus Gasthuis & Vlietland, Rotterdam	Redacteur medisch/ farmaceutisch handboekje over farmacotherapie bij verschillende longziekten (betaald)	Lid commissie wetenschappelijke zaken en onderzoek van NVZA Lid SIG Longziekten van NVZA	-	Lid commissie wetenschappelijke zaken en onderzoek van NVZA Lid SIG Longziekten van NVZA	-

Inbreng patiëntenperspectief

Twee patiëntvertegenwoordigers namen (via het Longfonds) zitting in de richtlijnwerkgroep: een ervaringsdeskundige (patiënt met COPD) en een beleidsmedewerker van het Longfonds. De input van patiëntvertegenwoordigers is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.

Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:

Bij aanvang van het richtlijntraject hebben de patiëntvertegenwoordigers knelpunten aangeleverd.
Via het Longfonds en sociale media is een enquête gehouden voor het inventariseren van knelpunten.
De patiëntvertegenwoordigers waren aanwezig bij de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep.
De patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld om het patiëntperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
Pharos heeft de conceptteksten beoordeeld om het patiëntperspectief voor mensen met beperkte gezondheidsvaardigheden in de formulering van de definitieve tekst zo goed mogelijk weer te geven.
Het Longfonds is geconsulteerd in de externe commentaarronde.
Het Longfonds heeft ingestemd met de inhoud van de richtlijn.

Informatie voor patiënten en/of een patiëntsamenvatting wordt opgesteld en gepubliceerd op de daarvoor relevante sites zoals bijvoorbeeld Thuisarts en www.overpalliatievezorg.nl.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn. Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat zorgverleners de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan. Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL samen met de richtlijnwerkgroep een implementatieplan op. Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op https://iknl.nl/.

Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines. Vragen over het implementatieplan kunnen gesteld worden aan info@iknl.nl.

Werkwijze

Elke module van de richtlijn bestaat uit een richtlijntekst. De teksten naar aanleiding van de uitgangsvragen zijn opgebouwd volgens het volgende vaste stramien: uitgangsvraag en aanbevelingen, literatuurbespreking, conclusies en overwegingen. De referenties zijn aangeleverd per module (of paragraaf) en de evidence tabellen en GRADE profielen staan in de bijlagen. De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De modules die betrekking hebben op de onderwerpen palliatieve zorg bij COPD, ACP, angst, depressie, dyspneu en prikkelhoest zijn via de evidence-based systematische methodiek uitgewerkt. De modules die betrekking hebben op de onderwerpen organisatie van zorg, voorlichting, het sociale domein en zingeving & spiritualiteit zijn zonder systematisch literatuuronderzoek uitgewerkt, omdat de werkgroep verwachtte geen studies te vinden die antwoord geven op de vraag, specifiek voor de Nederlandse situatie.

De GRADE-methodiek

De modules die betrekking hebben op de onderwerpen palliatieve zorg bij COPD, ACP, angst, depressie, dyspneu en prikkelhoest zijn via de evidence-based GRADE methodiek uitgewerkt.

Selectie

Naast de selectie op relevantie werd tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht:

Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's).
Niet gerandomiseerde gecontroleerde studies (CCT's).

Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek.

Critical appraisal

De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT's starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 1).

Tabel 1. GRADE-methodiek voor het graderen van bewijs

Kwaliteit van bewijs	Onderzoeksopzet	Verlagen als	Verhogen als
Hoog (A)	Gerandomiseerde studie	Beperkingen in de onderzoeksopzet -1 ernstig -2 zeer ernstig Inconsistenties -1 ernstig -2 zeer ernstig Indirectheid -1 ernstig -2 zeer ernstig Imprecisie -1 ernstig -2 zeer ernstig Publicatiebias -1 waarschijnlijk -2 zeer waarschijnlijk	Sterke associatie + 1 sterk + 2 zeer sterk Dosis-respons relatie + 1 bewijs voor deze relatie Aanwezigheid van plausibele residuele confounding + 1 zou een aangetoond effect verminderen, of + 1 zou een onterecht effect suggereren als de resultaten geen effect laten zien
Matig (B)
Laag (C)	Observationele studie
Zeer laag (D)

Algehele kwaliteit van bewijs

Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt, is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn. Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten zijn er twee opties:

De uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs;
De uitkomstmaten wijzen in dezelfde richting (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen van de algehele kwaliteit van bewijs.

Tabel 2. Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat

Kwaliteit van bewijs	Interpretatie	Formulering conclusie
Hoog	Er is veel vertrouwen dat het werkelijk effect dicht in de buurt ligt van de schatting van het effect.	Er is bewijs van hoge kwaliteit dat... (Referenties)
Matig	Er is matig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij de schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt.	Er is bewijs van matige kwaliteit dat... (Referenties)
Laag	Er is beperkt vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect.	Er is bewijs van lage kwaliteit dat.... (Referenties)
Zeer laag	Er is weinig vertrouwen in de schatting van het effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect.	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat.... (Referenties)
Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag.

Overwegingen en aanbevelingen

Aanbevelingen in richtlijnen geven een antwoord op de uitgangsvraag. De GRADE methodiek kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionele (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van de aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin - voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten.

Tabel 3. Gradering van aanbevelingen

Sterkte aanbeveling	Cijfer
Sterke aanbeveling	1
Zwakke aanbeveling	2
Kwaliteit van de evidence	Letter
Hoog	A
Matig	B
Laag	C
Zeer laag	D

Formulering:

Sterke aanbeveling: Doe / geef / enzovoort (gebiedende wijs)
Zwakke/conditionele aanbeveling: Overweeg te doen / te geven / enzovoort

Naast het bewijs uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.

Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling

Bij de overwegingen kon men informatie kwijt over:

veiligheid (bijvoorbeeld bijwerkingen, risico’s en complicaties)
patiëntperspectief (waarden en voorkeuren van de patiënt)
professioneel perspectief (bijvoorbeeld tijdsbesparing)
beschikbaarheid, werkbaarheid en wenselijkheid van organisatie van zorg aspecten: kosten, voorzieningen, coördinatie, communicatie, gegevensverwerking, taakverdeling, verantwoordelijkheden, enzovoort
kosteneffectiviteit, hierbij wordt aandacht besteed aan het perspectief (maatschappelijk perspectief versus gezondheidszorgperspectief)

Bij overwegingen kan men denken aan alle aspecten die niet vallen onder de systematische literatuuranalyse bij de uitgangsvraag, maar wel van belang zijn bij het formuleren van de aanbeveling.

Wijzigingen

Bij het opstellen van de conceptrichtlijn zijn enkele wijzigingen in de evidence-based uitgangsvragen doorgevoerd.

Binnen de module niet-medicamenteuze behandeling van dyspneu werd onder andere gezocht naar de effecten van voorlichting en de effecten van niet-invasieve beademing op dyspneu. Tijdens het schrijven van de modules is besloten de resultaten van de onderzoeksvraag Wat is het effect van voorlichting op dyspneu bij mensen met COPD? onder te brengen bij de module Voorlichting.

Tijdens het schrijven van de submodule Niet-invasieve beademing is besloten deze submodule niet meer evidence-based, maar consensus-based te schrijven. De rationale hiervoor is beschreven in de inleiding van deze submodule.

Tijdens het schrijven van module Hoesten is besloten de uitgangsvraag te wijzigen van Welke (niet-) medicamenteuze palliatieve behandeling is geschik voor hoesten bij mensen met gevorderde COPD? te wijzigen in Welke (niet-)medicamenteuze palliatieve behandeling is geschik voor prikkelhoest bij mensen met gevorderde COPD? De rationale hiervoor is beschreven in de inleiding van deze module.

Methodiek bij de modules zonder systematisch literatuuronderzoek

Bij de modules die betrekking hebben op de onderwerpen organisatie van zorg, voorlichting, het sociale domein en zingeving & spiritualiteit is geen systematisch literatuuronderzoek verricht, omdat de werkgroep verwachtte geen studies te vinden die antwoord geven op de vraag, specifiek voor de Nederlandse situatie.

Per module waren één of meerdere werkgroepleden verantwoordelijk voor het schrijven van de samenvatting literatuur, overwegingen, conclusies en aanbevelingen. De gehele werkgroep kon schriftelijk of tijdens de plenaire bijeenkomsten commentaar geven op deze teksten en aanbevelingen. Uiteindelijk werden de definitieve aanbevelingen in de plenaire bijeenkomst geaccordeerd.

De aanbevelingen zijn uitsluitend gebaseerd op overwegingen die zijn opgesteld door de werkgroepleden op basis van kennis uit de praktijk en waar mogelijk onderbouwd door (niet systematisch) literatuuronderzoek.

De teksten zijn gebaseerd op bewijs uit de literatuur, maar de artikelen zijn niet methodologisch beoordeeld. De overwegingen staan onder een apart kopje in de richtlijntekst. Hierin wordt de context van de dagelijkse praktijk beschreven en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties.

Evaluatie

De evaluatie van de richtlijn zal worden uitgevoerd door de regiehoudende vereniging.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Bijlagen

Aanverwante richtlijnen

Richtlijnen